WO2023188320A1 - 血管柔軟性改善用組成物、血管内皮機能改善用組成物、血小板凝集抑制用組成物、血流改善用組成物、経口組成物 - Google Patents

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WO2023188320A1
WO2023188320A1 PCT/JP2022/016683 JP2022016683W WO2023188320A1 WO 2023188320 A1 WO2023188320 A1 WO 2023188320A1 JP 2022016683 W JP2022016683 W JP 2022016683W WO 2023188320 A1 WO2023188320 A1 WO 2023188320A1
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composition
content
component
improving
catechin
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香奈 本岡
栞 上野
智康 神谷
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株式会社東洋新薬
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    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention provides a composition containing (A) catechin and (B) procyanidin B3 (hereinafter also referred to as "PB3"), the component being a component relative to the content of component (B) in the composition.
  • the present invention relates to a composition for improving platelet aggregation, a composition for inhibiting platelet aggregation, and an oral composition.
  • Lifestyle-related diseases include diseases such as hypertension, hyperlipidemia, and diabetes, as well as diseases that can be prevented by improving lifestyle habits, such as angina pectoris, myocardial infarction, and cerebral circulation disorders. It is a general term for It has become clear that one of the factors contributing to these diseases is a decrease in vascular flexibility, a decrease in vascular endothelial function, the formation of thrombus due to an increase in platelet aggregation ability, and a decrease in blood flow. Furthermore, since lifestyle-related diseases are chronic diseases, their prevention and treatment need to take a long period of time.
  • Patent Document 1 hops (Patent Document 1), chlorogenic acid (Patent Document 2), and piperine (Patent Document 3) are known.
  • the inventors of the present invention have conducted extensive research and found that by adjusting the content of (A) catechin and (B) procyanidin B3 to a specific ratio, excellent vascular flexibility and blood flow improving effects can be achieved. , it was found that vascular endothelial function improving effect and platelet aggregation suppressing effect were exhibited.
  • the invention is an invention completed based on such knowledge.
  • the outline of the present invention is as follows. [1] A composition containing (A) catechin and (B) procyanidin B3 as an active ingredient for improving vascular flexibility, the component (A) relative to the content of component (B) in the composition. A composition in which the mass ratio [(A)/(B)] of the content of is 0.60 or more and 15 or less. [2] The composition according to [1], which is a composition for improving blood vessel flexibility. [3] The mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) in the composition is 0.60 or more and 5.42 or less [1] or The composition according to [2].
  • compositions for producing a vascular flexibility improving agent or a food for improving vascular flexibility which contains component (A) catechin and (B) procyanidin B3 as an active ingredient for improving vascular flexibility. and the mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) is 0.60 or more and 15 or less.
  • mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) in the composition is 0.60 or more and 5.42 or less. Use as described.
  • a composition whose content mass ratio [(A)/(B)] is 0.60 or more and 15 or less.
  • the composition according to [6] which is a composition for improving blood flow.
  • the mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) in the composition is 0.60 or more and 5.42 or less [6] or The composition according to [7].
  • compositions for manufacturing a blood flow improving agent or a food for improving blood flow the composition containing (A) catechin and (B) procyanidin B3 as an active ingredient for improving blood flow.
  • Use of a composition in which the mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) in the composition is 0.60 or more and 15 or less.
  • the mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) in the composition is 0.60 or more and 5.42 or less.
  • a composition in which the mass ratio [(A)/(B)] of the content of is 0.60 or more and 15 or less.
  • the composition according to [11] which is a composition for improving vascular endothelial function.
  • the mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) in the composition is 0.60 or more and 5.42 or less [11] or The composition according to [12].
  • compositions for producing a vascular endothelial function improving agent or a vascular endothelial function improving food comprising (A) catechin and (B) procyanidin B3 as an active ingredient for improving vascular endothelial function.
  • a composition containing a composition in which the mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) in the composition is 0.60 or more and 15 or less. use of things.
  • the mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) in the composition is 0.60 or more and 5.42 or less. Use as described.
  • the composition according to [16] which is a composition for inhibiting platelet aggregation.
  • the mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) in the composition is 0.60 or more and 1.67 or less [16] or The composition according to [17].
  • compositions for producing a platelet aggregation inhibitor or a food for platelet aggregation inhibition the composition containing (A) catechin and (B) procyanidin B3 as an active ingredient for platelet aggregation inhibition.
  • Use of a composition in which the mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) in the composition is 0.60 or more and 15 or less.
  • the mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) in the composition is 0.60 or more and 1.67 or less. Use as described.
  • An oral composition containing (A) catechin and (B) procyanidin B3, the mass ratio of the content of component (A) to the content of component (B) in the composition [(A) /(B)] is 0.60 or more and 15 or less.
  • the mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) in the composition is 0.75 or more and 10.3 or less.
  • composition containing (A) catechin and (B) procyanidin B3, and by adjusting the content of (A) catechin and the content of (B) procyanidin B3 to a specific ratio, blood vessels It is possible to provide a composition that has an excellent flexibility-improving effect and is useful as an oral composition, and uses thereof for improving blood vessel flexibility.
  • composition containing (A) catechin and (B) procyanidin B3, and by adjusting the content of (A) catechin and the content of (B) procyanidin B3 to a specific ratio, blood vessels It is possible to provide a composition that has an excellent effect of improving endothelial function and is useful as an oral composition, and uses thereof for improving vascular endothelial function.
  • composition containing (A) catechin and (B) procyanidin B3, and by adjusting the content of (A) catechin and (B) procyanidin B3 at a specific ratio, platelet It is possible to provide a composition that has an excellent aggregation inhibiting effect and is useful as an oral composition, and uses thereof for inhibiting platelet aggregation.
  • FIG. 1 is a diagram showing the expression level of the NO synthase gene in Examples and Comparative Examples.
  • FIG. 2 is a diagram showing the production amount of prostaglandin I2 in Examples and Comparative Examples.
  • compositions for improving vascular flexibility are (A) It contains catechin and (B) procyanidin B3, and the mass ratio of the content of component (A) catechin to the content of component (B) procyanidin B3 is 0.60 or more and 15 or less.
  • the composition of the present invention may further contain other components as necessary. Further, the matters described below do not limit the present invention, and various modifications can be made within the scope of the gist of the present invention. Each component and the composition of the present invention will be explained below.
  • composition for improving blood vessel flexibility the composition for improving blood vessel flexibility, the composition used for improving blood vessel flexibility, or the food for improving blood vessel flexibility, and the oral composition of the present invention will be explained.
  • the structure of the composition described below can be applied as is to an agent for improving blood vessel flexibility and a food for improving blood vessel flexibility.
  • Improving blood vessel flexibility in the present invention means not only improving blood vessel flexibility (flexibility) but also improving arteriosclerosis.
  • Measurement methods for vascular flexibility include evaluations using blood flow-dependent vasodilation (FMD) and plethysmography in clinical trials, evaluations in non-human animal tests, and NO synthase gene evaluation using endothelial cells. Examples include evaluation using in vitro indicators such as expression level and prostaglandin I2 production level.
  • the composition of the present invention contains (A) catechins.
  • Catechin is a compound represented by the chemical formula C15H14O6, and the catechin in the present invention is (+)-catechin shown by the following chemical formula (1) or (-)-catechin shown by the chemical formula (2).
  • catechin either (+)-catechin or (-)-catechin may be used, or two types may be used in combination, but from the viewpoint of improving blood vessel flexibility, two types may be used in combination. It is preferable to use
  • the catechin of the present invention can be a synthetic substance or a plant-derived substance such as pine, tea, etc. Plant-derived substances are preferable from the viewpoint of safety during use, and pine is more preferable because it contains abundant catechin. Particular preference is given to using pine bark.
  • the blending ratio of catechins to be blended into the composition of the present invention can be appropriately set within a wide range depending on various conditions such as purpose, shape, intended use, etc.
  • the amount is preferably 0.000001 to 5.0% by mass, and blood vessel flexibility From the viewpoint of improvement effect, the amount is more preferably 0.00001 to 3.0% by mass, and particularly preferably 0.0001 to 1.0% by mass.
  • the composition of the present invention is a liquid preparation (liquid, gel, paste, jelly, yogurt, etc.)
  • the amount is preferably 0.000001 to 1.0% by mass, and 0.00001 to 0. .1% by mass is more preferred, and 0.0001 to 0.01% by mass is particularly preferred.
  • the amount of catechin in the composition of the present invention can be analyzed by HPLC.
  • the measurement can be performed using an HPLC analyzer equipped with an ultraviolet absorption detector, and the analytical column is L-Column ODS 3 ⁇ m (4.6 x 250 mm) manufactured by the Japan Chemical Evaluation and Research Organization.
  • the analytical column is L-Column ODS 3 ⁇ m (4.6 x 250 mm) manufactured by the Japan Chemical Evaluation and Research Organization.
  • a 0.1 M acetic acid aqueous solution (mobile phase A) and a 0.1 M acetic acid acetonitrile solution (mobile phase B) can be used, the column temperature can be set to 40° C., and the flow rate can be set to 1.0 mL/min.
  • Gradient conditions can be as follows.
  • Pines that can be used as sources of catechins in the present invention include, for example, French maritime pine, larch, black pine, red pine, Japanese pine, Japanese pine, Japanese pine, Japanese pine, Japanese pine, Japanese pine, white pine, Aneda pine from the Quebec region of Canada, etc. Examples include, but are not limited to, plants belonging to the order Pinus.
  • the French maritime pine Pierus pinaster
  • the French maritime pine which is a marine pine that grows on the Atlantic coast of southern France, is preferred because it has been confirmed to be safe for human consumption and contains high concentrations of catechin. .
  • the method of processing the plant-derived material is not particularly limited, and processed products such as pulverized products, squeezed products, and extracts can be used.
  • the pulverized product include powder, granules, and the like.
  • the squeezed juice or extract may be in liquid form, but it can also be used in the form of a paste or dry powder. In the case of making a paste or dry powder, it may be manufactured using only itself or may be processed together with an excipient. In the present invention, it is preferable to obtain it by extraction from the viewpoint of improving blood vessel flexibility.
  • a method for extracting a plant-derived material will be explained using a method for producing a pine bark extract as an example.
  • Pine bark extract is obtained by extracting pine bark with a solvent.
  • the solvent include, but are not limited to, water, organic solvents, and water-containing organic solvents (hydrous alcohols such as hydrous ethanol).
  • organic solvents that are generally acceptable for extracting natural product components are used, such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, butane, Acetone, hexane, cyclohexane, propylene glycol, aqueous ethanol, aqueous propylene glycol, ethyl methyl ketone, glycerin, methyl acetate, ethyl acetate, diethyl ether, dichloromethane, edible fat, 1,1,1,2-tetrafluoroethane, 1, Examples include 1,2-trichloroethene.
  • the temperature during extraction can be adjusted as appropriate from room temperature to a temperature below the boiling point of the extraction solvent.
  • water, hydrous ethanol, and hydrous propylene glycol are preferably used.
  • the extraction method is not particularly limited as long as it is a method generally accepted for extracting natural product components, and examples thereof include solid-liquid extraction methods such as heating extraction method and supercritical fluid extraction method.
  • the heating extraction method is, for example, a method in which a test substance and a solvent are brought into contact and treated at a temperature below the boiling point of the solvent to extract components contained in the test substance into the solvent.
  • a reflux extraction method may also be used.
  • the supercritical fluid extraction method is a method of performing extraction using, for example, a supercritical fluid that is a fluid that exceeds the critical point (critical temperature, critical pressure) of gas and liquid of a substance.
  • a supercritical fluid that is a fluid that exceeds the critical point (critical temperature, critical pressure) of gas and liquid of a substance.
  • the supercritical fluid include carbon dioxide, ethylene, propane, nitrous oxide (laughing gas), and carbon dioxide is preferred.
  • the supercritical fluid extraction method includes an extraction step in which a target component is extracted using a supercritical fluid, and a separation step in which the target component and the supercritical fluid are separated.
  • the separation step any of extraction separation by pressure change, extraction separation by temperature change, and extraction separation using adsorbent/absorbent may be performed.
  • Supercritical fluid extraction may be performed using an entrainer addition method.
  • ethanol, propanol, n-hexane, acetone, toluene, other aliphatic lower alcohols, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ketones are added to the extraction fluid at 2 to 20 W/V. %, and by performing supercritical fluid extraction using this fluid, the solubility of target extracts such as OPC (oligomeric proanthocyanidin) and catechins in the extraction solvent is dramatically increased. This is a method for increasing the selectivity of separation or for obtaining an efficient pine bark extract.
  • OPC oligomeric proanthocyanidin
  • Supercritical fluid extraction has the advantage that it can be operated at relatively low temperatures, so it can be applied to substances that change or decompose at high temperatures. It also has the advantage that no extraction fluid remains, and because it allows the circulation of the solvent, it can be used for desolvation. It has the advantage that steps can be omitted and the process becomes simple.
  • extraction from pine bark may be performed by a liquid carbon dioxide batch method, a liquid carbon dioxide reflux method, a supercritical carbon dioxide reflux method, or the like.
  • Extraction from pine bark may be performed by combining multiple extraction methods. By combining multiple extraction methods, it is possible to obtain pine bark extracts with various compositions.
  • the pine bark extract obtained by extraction should be purified by ultrafiltration, a column method using an adsorbent carrier (Diaion HP-20, Sephadex-LH20, chitin, etc.), or a batch method. It is preferable from the aspect.
  • the pine bark extract is preferably in powder form, and more preferably in dry powder form.
  • the drying method is not particularly limited, and examples thereof include drying the pine bark extract containing a solvent by heating, sun-drying, hot air drying, freeze-drying, reduced pressure, and the like.
  • the degree of drying may be as long as it is confirmed that the solvent content of the pine bark extract has been sufficiently reduced, for example, until the solvent content is 10 wt% or less, preferably 5 wt% or less. That's about it.
  • Examples of the powdering method for obtaining the pine bark extract dry powder include a method of pulverizing and powdering the pine bark extract using a ball mill, a hammer mill, a roller mill, etc., which are methods commonly used by those skilled in the art. but not limited to. It is also possible to change the order of drying and powdering, pulverize the pine bark extract before drying, and dry the pulverized product to obtain a pine bark extract dry powder.
  • pine bark extracts may be used, and examples of commercially available pine bark extracts include Flavangenol (registered trademark; Toyo Shinyaku Co., Ltd.).
  • the composition of the present invention contains (B) procyanidin B3 (PB3).
  • Procyanidin B3 is a C4-C8 dimer of (+)-catechin and (+)-catechin.
  • the PB3) of the present invention can be a synthetic material or a plant-derived material such as pine, apple, cocoa or grapes, and from the viewpoint of safety during use, plant-derived materials are preferable, pine is more preferable, and is rich in PB3. It is particularly preferable to use pine bark because it contains For the types of pine trees and processing methods for plant-derived materials that can be used in the composition of the present invention, reference can be made to the contents described in catechin.
  • the blending ratio of PB3 to be blended into the composition of the present invention can be appropriately set within a wide range depending on various conditions such as purpose, shape, intended use, etc.
  • the amount is preferably 0.000001 to 5.0% by mass, and blood vessel flexibility From the viewpoint of improvement effect, the amount is more preferably 0.00001 to 3.0% by mass, and particularly preferably 0.0001 to 1.0% by mass.
  • the amount is preferably 0.000001 to 1.0% by mass, and 0.00001 to 0. .1% by mass is more preferred, and 0.0001 to 0.01% by mass is particularly preferred.
  • the amount of PB3 in the composition of the present invention can be analyzed by HPLC.
  • the measurement can be performed using an HPLC analyzer equipped with an ultraviolet absorption detector, and the analytical column is L-Column ODS 3 ⁇ m (4.6 x 250 mm) manufactured by the Japan Chemical Evaluation and Research Organization.
  • the analytical column is L-Column ODS 3 ⁇ m (4.6 x 250 mm) manufactured by the Japan Chemical Evaluation and Research Organization.
  • a 0.1 M acetic acid aqueous solution (mobile phase A) and a 0.1 M acetic acid acetonitrile solution (mobile phase B)
  • the column temperature can be set to 40° C.
  • the flow rate can be set to 1.0 mL/min.
  • Gradient conditions can be as follows.
  • composition of the present invention contains (A) catechin and (B) procyanidin B3, and the component (A) is based on the content of component (B) in the composition.
  • ) has an excellent vascular flexibility improving effect when the mass ratio [(A)/(B)] of the content is 0.60 or more and 15 or less.
  • the lower limit of the mass ratio of the content of component (A) to the content of component (B) [(A)/(B)] is 0.60 or more, preferably 0.70 or more. From the viewpoint of sex-improving effect, it is particularly preferable that it is 0.75 or more.
  • the upper limit of the mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) is 15 or less, preferably 12 or less, and improves blood vessel flexibility. From the viewpoint of effectiveness, it is more preferably 10.3 or less, even more preferably 7.63 or less, and particularly preferably 5.42 or less. It may be 2.11 or less or 1.67 or less.
  • composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be distinguished from other products in terms of its use in improving vascular flexibility.
  • the composition of the present invention may include
  • the scope of the present invention includes packaging, instructions, and advertising materials that indicate that they have the function of improving vascular flexibility.
  • health foods such as pharmaceuticals (including quasi-drugs), foods for specified health uses, foods with nutritional function claims, and functional foods whose efficacy has been approved by designated organizations such as foods with functional claims. I can do it.
  • So-called health foods are ⁇ helpful in maintaining the flexibility of blood vessels (the degree of dilatation of blood vessels after constriction),'' which decreases with age, ⁇ increases the degree of dilation of blood vessels after constriction,'' and ⁇ Maintain the degree of vascular expansion after tightening'', ⁇ increase vascular flexibility'', ⁇ maintain vascular flexibility'', ⁇ increase vascular suppleness'', ⁇ maintain vascular suppleness'', etc. An example of this can be shown.
  • composition for improving blood flow of the present invention and the composition used for producing a blood flow improving agent or a food for improving blood flow will be explained.
  • the composition of the composition described below can be applied as is to a blood flow improving agent or a food for improving blood flow.
  • Improving blood flow in the present invention means both improving blood fluidity and improving blood flow rate and blood volume.
  • Improving blood fluidity means reducing blood viscosity and improving blood circulation.
  • improvement in blood flow rate and blood volume means improvement in blood flow rate and blood flow rate in blood vessels.
  • Methods for measuring blood flow include evaluations by measuring blood fluidity and blood flow volume in clinical trials, evaluations in non-human animal tests, and NO synthase gene expression level and prostaglandin using endothelial cells. Examples include evaluation using in vitro indicators such as Gin I2 production amount.
  • catechins All of the preferable types of catechins mentioned above in "(1-1) Regarding catechins" apply. From the viewpoint of improving blood flow, it is preferable to use a combination of two types of catechin, (+)-catechin and (-)-catechin. Further, from the viewpoint of improving blood flow, it is preferable to include pine bark extract as a catechin source. The extraction method is as described in (1-1) above.
  • the blending ratio of catechins to be blended into the composition of the present invention can be appropriately set within a wide range depending on various conditions such as purpose, shape, intended use, etc.
  • the composition of the present invention is in the form of a solid preparation (powder, granule, granule, tablet, capsule, chewable, etc.)
  • 0.000001 to 5.0% by mass is added to improve blood flow. It is preferably from 0.00001 to 3.0% by mass, more preferably from 0.0001 to 1.0% by mass.
  • the amount is preferably 0.000001 to 1.0% by mass, and 0.00001 to 0. .1% by mass is more preferred, and 0.0001 to 0.01% by mass is particularly preferred.
  • the method for measuring the amount of catechin is as described in (1-1) above.
  • the blending ratio of PB3 to be blended into the composition of the present invention can be appropriately set within a wide range depending on various conditions such as purpose, shape, intended use, etc.
  • the amount is preferably 0.000001 to 5.0% by mass, and has a blood flow improving effect. From this point of view, the content is more preferably 0.00001 to 3.0% by mass, and particularly preferably 0.0001 to 1.0% by mass.
  • the amount is preferably 0.000001 to 1.0% by mass, and 0.00001 to 0. .1% by mass is more preferred, and 0.0001 to 0.01% by mass is particularly preferred.
  • the method for measuring the amount of PB3 is as described in (1-2) above.
  • the composition of the present invention contains (A) catechin and (B) procyanidin B3, and the component (B) is based on the content of component (B) in the composition.
  • the mass ratio [(A)/(B)] of the content of A) is 0.60 or more and 15 or less, it has an excellent blood flow improving effect.
  • the lower limit of the mass ratio of the content of component (A) to the content of component (B) [(A)/(B)] is 0.60 or more, preferably 0.70 or more, and From the point of view of improvement effect, it is particularly preferable that it is 0.75 or more.
  • the upper limit of the mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) is 15 or less, preferably 12 or less, and has a blood flow improving effect. From this point of view, it is more preferably 10.3 or less, even more preferably 7.63 or less, and particularly preferably 5.42 or less. It may be 2.11 or less or 1.67 or less.
  • composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be distinguished from other products as a product in that it can be used to improve blood flow.
  • the scope of the present invention includes products that indicate that they have the function of improving blood flow in any of the instructions, instructions, and promotional materials. For example, list so-called health foods such as pharmaceuticals (including quasi-drugs), foods for specified health uses, foods with nutritional function claims, and functional foods whose efficacy has been approved by designated organizations such as foods with functional claims. I can do it.
  • So-called health foods include foods that ⁇ help maintain blood thinness,'' ⁇ help maintain blood fluidity,'' ⁇ help maintain blood flow (platelet aggregation ability),'' and ⁇ improve blood flow.'' ”, “Maintain blood flow”, “Maintain healthy blood flow (peripheral blood flow)”, “Increase decreased peripheral blood flow to normal”, “Restore decreased blood flow (peripheral blood flow)”
  • An example of this is a display that indicates, for example, that the image is properly arranged.
  • composition for improving vascular endothelial function of the present invention and the composition used for producing the agent for improving vascular endothelial function or the food for improving vascular endothelial function will be explained.
  • the composition of the composition described below can be applied as is to an agent for improving vascular endothelial function or a food for improving vascular endothelial function.
  • the vascular endothelial function of the present invention refers to regulating vascular smooth muscle tone by releasing various vasoactive substances such as nitric oxide (NO), prostaglandin I2, and endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF). It refers to various functions related to blood vessel protection such as cell adhesion.
  • Measurement methods for vascular endothelial function include evaluations using blood flow-dependent vasodilation (FMD) and plethysmography in clinical trials, evaluations in non-human animal tests, and NO synthase gene testing using endothelial cells. Examples include evaluation using in vitro indicators such as expression level and prostaglandin I2 production level.
  • catechins All of the preferable types of catechins mentioned above in "(1-1) Regarding catechins" apply. From the viewpoint of improving vascular endothelial function, it is preferable to use a combination of two types of catechin: (+)-catechin and (-)-catechin. Furthermore, from the viewpoint of improving vascular endothelial function, it is preferable to include pine bark extract as a catechin source. The extraction method is as described in (1-1) above.
  • the blending ratio of catechins to be blended into the composition of the present invention can be appropriately set within a wide range depending on various conditions such as purpose, shape, intended use, etc.
  • the amount is preferably 0.000001 to 5.0% by mass, and has an effect of improving vascular endothelial function. It is preferable from this point of view, more preferably 0.00001 to 3.0% by mass, and particularly preferably 0.0001 to 1.0% by mass.
  • the amount is preferably 0.000001 to 1.0% by mass, and 0.00001 to 0. .1% by mass is more preferred, and 0.0001 to 0.01% by mass is particularly preferred.
  • the method for measuring the amount of catechin is as described in (1-1) above.
  • the blending ratio of PB3 to be blended into the composition of the present invention can be appropriately set within a wide range depending on various conditions such as purpose, shape, intended use, etc.
  • the amount is preferably 0.000001 to 5.0% by mass, and has an effect of improving vascular endothelial function. From this point of view, the content is more preferably 0.00001 to 3.0% by mass, and particularly preferably 0.0001 to 1.0% by mass.
  • the amount is preferably 0.000001 to 1.0% by mass, and 0.00001 to 0. .1% by mass is more preferred, and 0.0001 to 0.01% by mass is particularly preferred.
  • the method for measuring the amount of PB3 is as described in (1-2) above.
  • the composition of the present invention contains (A) catechin and (B) procyanidin B3, and the component (B) is based on the content of component (B) in the composition.
  • the mass ratio [(A)/(B)] of the content of A) is 0.60 or more and 15 or less, it has an excellent effect of improving vascular endothelial function.
  • the lower limit of the mass ratio of the content of component (A) to the content of component (B) [(A)/(B)] is 0.60 or more, preferably 0.70 or more. From the point of view of functional improvement effect, it is particularly preferable that it is 0.75 or more.
  • the upper limit of the mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) is 15 or less, preferably 12 or less, and has a blood flow improving effect. From this point of view, it is more preferably 10.3 or less, even more preferably 7.63 or less, and particularly preferably 5.42 or less. It may be 2.11 or less or 1.67 or less.
  • composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be distinguished from other products as a product in that it can be used to improve vascular endothelial function.
  • the scope of the present invention includes packaging, instructions, and promotional materials that indicate that it has a function of improving vascular endothelial function.
  • health foods such as pharmaceuticals (including quasi-drugs), foods for specified health uses, foods with nutritional function claims, and functional foods whose efficacy has been approved by designated organizations such as foods with functional claims. I can do it.
  • So-called health foods include ⁇ enhancing vascular function,'' ⁇ maintaining vascular function,'' ⁇ increasing vascular endothelial function,'' ⁇ maintaining vascular endothelial function,'' and ⁇ enhancing vascular endothelial function in arteries that deteriorates with age.'' , "Maintaining the vascular endothelial function of arteries that declines with age," etc. can be exemplified.
  • Suppression of platelet aggregation in the present invention means suppressing aggregation of platelets.
  • Methods for measuring platelet aggregation include evaluations using platelet aggregation rates in clinical trials, evaluations in non-human animal tests, and evaluations using in vitro indicators such as prostaglandin I2 production.
  • catechins All of the preferable types of catechins mentioned above in "(1-1) Regarding catechins" apply. From the viewpoint of platelet aggregation inhibiting effect, it is preferable to use a combination of two types of catechin: (+)-catechin and (-)-catechin. Further, from the viewpoint of inhibiting platelet aggregation, it is preferable to include pine bark extract as a catechin source. The extraction method is as described in (1-1) above.
  • the amount is preferably 0.000001 to 5.0% by mass, and has an inhibitory effect on platelet aggregation. It is preferable from this point of view, more preferably 0.00001 to 3.0% by mass, and particularly preferably 0.0001 to 1.0% by mass.
  • the amount is preferably 0.000001 to 1.0% by mass, and 0.00001 to 0. .1% by mass is more preferred, and 0.0001 to 0.01% by mass is particularly preferred.
  • the method for measuring the amount of catechin is as described in (1-1) above.
  • the amount is preferably 0.000001 to 5.0% by mass, and has a platelet aggregation inhibiting effect. From this point of view, the content is more preferably 0.00001 to 3.0% by mass, and particularly preferably 0.0001 to 1.0% by mass. Further, for example, when the composition of the present invention is a liquid preparation (liquid, gel, paste, jelly, yogurt, etc.), the amount is preferably 0.000001 to 1.0% by mass, and 0.00001 to 0. .1% by mass is more preferred, and 0.0001 to 0.01% by mass is particularly preferred.
  • the method for measuring the amount of PB3 is as described in (1-2) above.
  • composition of the present invention contains (A) catechin and (B) procyanidin B3, and the composition of the present invention contains component (A) relative to the content of component (B) in the composition. ) is characterized in that the mass ratio [(A)/(B)] of the content is 0.60 or more and 15 or less, and has an excellent platelet aggregation inhibiting effect.
  • the lower limit of the mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) is 0.60 or more, preferably 0.70 or more.
  • the upper limit of the mass ratio [(A)/(B)] of the content of component (A) to the content of component (B) is not limited as long as it is 15 or less, but it is preferably 12 or less. , more preferably 10.3 or less, further preferably 7.63 or less, even more preferably 5.42 or less, and from the viewpoint of platelet aggregation inhibiting effect, 2.11 or less. is particularly preferred, and most preferably 1.67 or less.
  • composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be distinguished from other products as a product in that it can be used to inhibit platelet aggregation.
  • the scope of the present invention includes products that indicate in any of the instructions, instructions, and promotional materials that they have the function of inhibiting platelet aggregation. For example, list so-called health foods such as pharmaceuticals (including quasi-drugs), foods for specified health uses, foods with nutritional function claims, and functional foods whose efficacy has been approved by designated organizations such as foods with functional claims. I can do it.
  • So-called health foods include ⁇ maintaining platelet aggregation ability,'' ⁇ helping maintain blood thinness (platelet aggregation ability),'' ⁇ helping maintain blood fluidity (platelet aggregation ability),'' and ⁇ blood flow.'' An example of this is a label that says, ⁇ Helpful for maintaining ease of use (platelet aggregation ability)''.
  • the amount is more preferably 0.00002 to 6.0% by mass, and particularly preferably 0.0002 to 2.0% by mass.
  • the amount is preferably 0.000002 to 2.0% by mass, and 0.00002 to 0. .2% by mass is more preferred, and 0.0002 to 0.02% by mass is particularly preferred.
  • the daily intake amount per body weight of the composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately set depending on the mode of use and the content of use by the user.
  • the composition of the present invention is a solid preparation (powder, granule, granule, tablet, capsule, chewable, etc.)
  • it is preferably 0.2 to 6000 mg based on the user's body weight. /kg, more preferably 1 to 4000 mg/kg, and particularly preferably 2 to 2000 mg/kg from the viewpoint of improving vascular flexibility, improving vascular endothelial function, improving blood flow, and inhibiting platelet aggregation. be.
  • the composition of the present invention is a liquid preparation (liquid, gel, paste, jelly, yogurt, etc.), it is preferably 200 to 20,000 mg/kg based on the user's weight.
  • the amount is more preferably 600 to 15,000 mg/kg, and particularly preferably 1,000 to 10,000 mg/kg from the viewpoint of improving vascular flexibility, improving vascular endothelial function, improving blood flow, and inhibiting platelet aggregation.
  • the amount of the composition of the present invention per body weight per intake is not particularly limited.
  • the composition of the present invention is a solid preparation (powder, granule, granule, tablet, capsule, chewable, etc.)
  • it is preferably 0.06 to 6000 mg based on the user's body weight. /kg, more preferably 0.3 to 4000 mg/kg, and particularly preferably 0.6 to 4000 mg/kg from the viewpoint of improving vascular flexibility, improving vascular endothelial function, improving blood flow, and inhibiting platelet aggregation. It is 2000mg/kg.
  • the composition of the present invention is a liquid preparation (liquid, gel, paste, jelly, yogurt, etc.), it is preferably 66 to 20,000 mg/kg based on the user's weight. , more preferably 200 to 15,000 mg/kg, and particularly preferably 333 to 10,000 mg/kg from the viewpoint of improving vascular flexibility, improving vascular endothelial function, improving blood flow, and inhibiting platelet aggregation.
  • the daily intake amount of the composition of the present invention is not particularly limited, and for example, when the composition of the present invention is a solid preparation (powder, granule, granule, tablet, capsule, chewable, etc.) is preferably 0.01 to 300 g, more preferably 0.05 to 200 g, and particularly preferably 0.1 from the viewpoint of improving vascular flexibility, improving vascular endothelial function, improving blood flow, and inhibiting platelet aggregation. ⁇ 100g.
  • the composition of the present invention is a liquid preparation (liquid, gel, paste, jelly, yogurt, etc.), it is preferably 10 to 1000 g, more preferably 30 to 750 g, for improving vascular flexibility. From the viewpoints of action, vascular endothelial function improvement effect, blood flow improvement effect, and platelet aggregation inhibiting effect, the amount can be particularly preferably 50 to 500 g.
  • the amount of the composition of the present invention taken at one time is not particularly limited. is preferably 0.003 to 300 g, more preferably 0.01 to 200 g, particularly preferably 0.03 in terms of vascular flexibility improving effect, vascular endothelial function improving effect, blood flow improving effect, and platelet aggregation inhibiting effect. ⁇ 100g.
  • the composition of the present invention is a liquid preparation (liquid, gel, paste, jelly, yogurt, etc.), it is preferably 3.3 to 1000 g, more preferably 10 to 750 g, vascular softening agent. From the viewpoints of sex-improving effect, vascular endothelial function improving effect, blood flow improving effect, and platelet aggregation inhibiting effect, the amount can be particularly preferably 16 to 500 g.
  • composition of the present invention may be taken before meals, between meals, after meals, or at the same time as meals, but from the viewpoint of improving vascular flexibility, improving vascular endothelial function, improving blood flow, and inhibiting platelet aggregation It is preferable to take it before a meal, after a meal, or at the same time as a meal, and more preferably to take it before a meal or at the same time as a meal.
  • the composition of the present invention may contain only catechin and PB3, or may contain other components in addition to these.
  • proteins, dietary fibers such as water-soluble dietary fibers and insoluble dietary fibers, vitamins, minerals, algae, lactic acid bacteria, microorganisms such as yeast, etc. can be blended.
  • sugars such as dextrin and starch, oligosaccharides, sweeteners, acidulants, colorants, thickeners, brighteners, excipients, nutritional supplements, binders, and lubricants are added. Examples include thickeners, stabilizers, diluents, fillers, emulsifiers, food additives, seasonings, and the like. The content of these other components can be appropriately selected depending on the form of the composition of the present invention.
  • the form of the composition of the present invention is not particularly limited, and can be in any form.
  • forms suitable for oral use specifically powders, granules, granules, tablets, liquids, gels, pastes, capsules such as hard capsules and soft capsules, caplets, tablets, Forms include gel, jelly, gummy, wafer, biscuit, cookie, cake, chewable, syrup, stick, and yogurt.
  • the composition of the present invention is preferably in the form of granules, tablets, capsules, or liquids from the viewpoint of improving blood vessel flexibility, improving vascular endothelial function, improving blood flow, and inhibiting platelet aggregation. , a capsule shape is more preferable.
  • granules refer to a composition obtained by granulating powder, and may be drunk directly or dissolved in a liquid such as water.
  • gel-like refers to a composition that contains water and a thickener or gelling agent and has viscosity or elasticity.
  • the packaging form of the composition of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the dosage form, etc., but examples include blister packs such as PTP, strip packaging, heat seals, aluminum pouches, films using plastics, synthetic resins, etc. Examples include packaging, glass containers such as vials, and plastic containers such as ampoules.
  • NO synthase gene expression level ⁇ Test 1 Evaluation of NO synthase gene expression level>
  • NO nitric oxide
  • eNOS NO synthase
  • the expression level of the NO synthase gene increases, the amount of NO synthase increases and the amount of NO produced increases, so improvement of vascular flexibility, vascular endothelial function, and blood flow can be expected. From the above, by evaluating the NO synthase gene expression level, the vascular flexibility improving effect, the vascular endothelial function improving effect, and the blood flow improving effect can be evaluated.
  • Test substance was a pine bark extract containing (+)-catechin, (-)-catechin, and PB3, (-)-catechin reagent (manufactured by Nagara Science), and PB3 reagent (manufactured by ChemFaces). used. Mix these, dissolve in DMSO to the proportions shown in Table 1, and dilute with Endothelial Cell Growth Medium 2 (EGM-2) medium (manufactured by Lonza) so that the added concentration of DMSO is 0.5%. In this manner, test substances for Examples and Comparative Examples were prepared. Note that (A) catechin is the total amount of (+)-catechin and (-)-catechin.
  • Example 2 Mass ratio of (A) catechin content to PB3 content
  • B Mass ratio of (A) catechin content to PB3 content [(A)/(B)] is 0.75.
  • B) mass ratio of the content of (A) catechin to the content of PB3 [(A)/( B)] is 10.3 (Example 2)
  • the mass ratio [(A)/(B)] of the content of (A) catechin to the content of (B) PB3 is 0.50.
  • the composition of the present invention is a composition in which the mass ratio [(A)/(B)] of the content of (A) catechin to the content of (B) PB3 is 0.60 or more and 15 or less.
  • prostaglandin I2 The production amount of prostaglandin I2 (PGI2) was evaluated.
  • PKI2 the production amount of prostaglandin I2
  • the vascular flexibility improving effect, the vascular endothelial function improving effect, the platelet aggregation suppressing effect, and the blood flow improving effect can be evaluated. Since prostaglandin I2 has a short half-life, 6-keto Prostaglandin F1 ⁇ , a metabolite of prostaglandin I2, was evaluated to evaluate the production amount of prostaglandin I2.
  • Test substance A test substance was prepared in the same manner as in “Test 1 (1) Test substance”.
  • Example 2 A group in which the mass ratio [(A)/(B)] of the content of (A) catechin to the content of PB3 is 0.75 (Example 1); ) The group (Example 2) in which the mass ratio of the content of catechins [(A)/(B)] is 10.3 is the mass ratio of the content of (A) catechins to the content of (B) PB3 [ (A)/(B)] is 0.50 (Comparative Example 1) and the mass ratio of the content of (A) catechin to the content of (B) PB3 is 20 .0 group (Comparative Example 2), an increase in prostaglandin I2 production was observed.
  • the composition of the present invention is a composition in which the mass ratio [(A)/(B)] of the content of (A) catechin to the content of (B) PB3 is 0.60 or more and 15 or less.
  • Granule 1 Granules 1 containing (A) catechin (containing (+)-catechin and (-)-catechin) and (B) PB3 were produced according to the formulation shown in Table 2.
  • the granules described in Production Example 1-3 may be taken in an amount of 3 g per day, and may be taken after being dissolved in 100 ml of a solvent such as water, or may be taken as is without being dissolved. All of the granules of Production Examples 1 to 3 are effective in improving vascular flexibility, improving vascular endothelial function, inhibiting platelet aggregation, and improving blood flow, and are useful as oral compositions.
  • Granule 2 Granules 2 containing (A) catechin (containing (+)-catechin and (-)-catechin) and (B) PB3 were produced according to the formulation shown in Table 3.
  • the granules described in Production Example 4-6 only need to be taken in an amount of 25 g per day, and can be taken after being dissolved in 200 ml of water. All of the granules of Production Examples 4 to 6 are effective in improving vascular flexibility, improving vascular endothelial function, inhibiting platelet aggregation, and improving blood flow, and are useful as oral compositions.
  • Tablets containing (A) catechin (containing (+)-catechin and (-)-catechin) and (B) PB3 were manufactured using the formulation shown in Table 4. Tablets were manufactured with a tablet diameter of 8 mm ⁇ , a tablet thickness of 4.5 mm, a weight of 250 mg, and a hardness of 5 kgf or more.
  • the tablets described in Production Example 7-9 may be taken in 1 to 2 tablets per day, and can be taken with 100 ml of water. All of the tablets of Production Examples 7 to 9 are effective in improving vascular flexibility, improving vascular endothelial function, inhibiting platelet aggregation, and improving blood flow, and are useful as oral compositions.
  • PET beverage A PET beverage containing (A) catechin (containing (+)-catechin and (-)-catechin) and (B) PB3 was produced according to the formulation shown in Table 7. Each PET drink was manufactured in a volume of 500 ml. You only need to take one bottle per day. In addition, any of the PET beverages of Production Examples 16 to 18 are effective in improving vascular flexibility, improving vascular endothelial function, inhibiting platelet aggregation, and improving blood flow, and are useful as oral compositions.
  • Yogurt containing (A) catechin (containing (+)-catechin and (-)-catechin) and (B) PB3 was produced according to the formulation shown in Table 11. Just take 150g per day. Further, all the yogurts of Production Examples 28 to 30 are effective in improving vascular flexibility, improving vascular endothelial function, inhibiting platelet aggregation, and improving blood flow, and are useful as oral compositions.
  • composition of the present invention exhibits excellent effects on improving vascular flexibility, improving vascular endothelial function, inhibiting platelet aggregation, and improving blood flow, and therefore is useful as an oral composition and has industrial utility. is expensive.

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Abstract

本発明は、（Ａ）カテキンと（Ｂ）プロシアニジンＢ３を含有する組成物であって、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下であることを特徴とする組成物に関する。本発明の組成物は、血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、血流改善作用、血小板凝集抑制作用に優れ、血管柔軟性改善用組成物、血管内皮機能改善用組成物、血流改善用組成物、血小板凝集抑制用組成物として使用できる。

Description

血管柔軟性改善用組成物、血管内皮機能改善用組成物、血小板凝集抑制用組成物、血流改善用組成物、経口組成物
本発明は、（Ａ）カテキンと、（Ｂ）プロシアニジンＢ３（Ｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎ　Ｂ３；以下、「ＰＢ３」とも言う）を含有する組成物であって、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下であることを特徴とする血管柔軟性改善用組成物、血流改善用組成物、血管内皮機能改善用組成物、血小板凝集抑制用組成物、及び経口組成物に関する。
近年、食生活やライフスタイルの変化に伴って生活習慣病が増加している。生活習慣病とは、高血圧症、高脂血症、糖尿病などの疾患に加え、狭心症、心筋梗塞、脳循環障害など生活習慣を改善することによって発病を予防することができると考えられる疾患の総称である。これらの疾患の要因の一つとして、血管柔軟性の低下や、血管内皮機能の低下、血小板凝集能の亢進による血栓の形成、血流低下が関与していることが明らかとなっている。また、生活習慣病は慢性的な疾患であるため、その予防や治療には長期間を要する必要がある。従って、長期間にわたって安全かつ作用的に、血管柔軟性改善、血流改善、血管内皮機能改善及び血小板凝集抑制する食品の開発が期待されている。そのような作用を有する食品素材として、例えば、ホップ（特許文献１）やクロロゲン酸（特許文献２）、ピペリン（特許文献３）が知られている。
ＵＳ２００６／０１４７５６８Ａ１ 特開２００３－２６１４４４ 特開２０２０－０９０５５１
しかし、本発明者らが調べたところによれば、ホップやクロロゲン酸、ピペリンによる血管柔軟性改善作用、血流改善作用、血管内皮機能改善作用及び血小板凝集抑制作用は十分とはいえない。
そこで、本発明者らは、（Ａ）カテキンと（Ｂ）プロシアニジンＢ３に着目し、これらの成分を有効活用することを課題として、種々の検討を行った。
本発明者らは、鋭意調査・研究したところ、（Ａ）カテキンの含有量と（Ｂ）プロシアニジンＢ３の含有量を特定の比率にすることにより、優れた血管柔軟性改善作用、血流改善作用、血管内皮機能改善作用及び血小板凝集抑制作用が発揮されることを見出した。発明は、かかる知見に基づき、完成された発明である。
本発明の概要は、以下の通りである。
［１］（Ａ）カテキンを含有し、（Ｂ）プロシアニジンＢ３を血管柔軟性改善の有効成分として含有する組成物であって、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物。
［２］血管柔軟性改善用組成物である、［１］に記載の組成物。
［３］前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上５．４２以下である［１］又は［２］に記載の組成物。
［４］血管柔軟性改善剤又は血管柔軟性改善用食品の製造のための組成物の使用であって、成分（Ａ）カテキンを含有し、（Ｂ）プロシアニジンＢ３を血管柔軟性改善の有効成分として含有し、成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物の使用。
［５］前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上５．４２以下である［４］に記載の使用。
［６］（Ａ）カテキンを含有し、（Ｂ）プロシアニジンＢ３を血流改善の有効成分として含有する組成物であって、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物。
［７］血流改善用組成物である、［６］に記載の組成物。
［８］前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上５．４２以下である［６］又は［７］に記載の組成物。
［９］血流改善剤又は血流改善用食品の製造のための組成物の使用であって、（Ａ）カテキンを含有し、（Ｂ）プロシアニジンＢ３を血流改善の有効成分として含有する組成物であって、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物の使用。
［１０］前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上５．４２以下である［９］に記載の使用。
［１１］（Ａ）カテキンを含有し、（Ｂ）プロシアニジンＢ３を血管内皮機能改善の有効成分として含有する組成物であって、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物。
［１２］血管内皮機能改善用組成物である、［１１］に記載の組成物。
［１３］前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上５．４２以下である［１１］又は［１２］に記載の組成物。
［１４］血管内皮機能改善剤又は血管内皮機能改善用食品の製造のための組成物の使用であって、（Ａ）カテキンを含有し、（Ｂ）プロシアニジンＢ３を血管内皮機能改善の有効成分として含有する組成物であって、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物の使用。
［１５］前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上５．４２以下である［１４］に記載の使用。
［１６］（Ａ）カテキンを含有し、（Ｂ）プロシアニジンＢ３を血小板凝集抑制の有効成分として含有する組成物であって、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物。
［１７］血小板凝集抑制用組成物である、［１６］に記載の組成物。
［１８］前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１．６７以下である［１６］又は［１７］に記載の組成物。
［１９］血小板凝集抑制剤又は血小板凝集抑制用食品の製造のための組成物の使用であって、（Ａ）カテキンを含有し、（Ｂ）プロシアニジンＢ３を血小板凝集抑制の有効成分として含有する組成物であって、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物の使用。
［２０］前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１．６７以下である［１９］に記載の使用。
［２１］（Ａ）カテキンと（Ｂ）プロシアニジンＢ３を含有する経口組成物であって、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である経口組成物。
［２２］前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．７５以上１０．３以下である［２１］に記載の組成物。
［２３］松樹皮抽出物を含有する、［１］～［３］、［６］～［８］、［１１］～［１３］、［１６］～［１８］、［２１］～［２２］のいずれかに記載の組成物。
［２４］前記組成物が松樹皮抽出物を含有する、［４］、［５］、［９］、［１０］、［１４］、［１５］、［１９］及び［２０］のいずれかに記載の使用。
本発明によれば、（Ａ）カテキンと（Ｂ）プロシアニジンＢ３を含有する組成物であり、（Ａ）カテキンの含有量と（Ｂ）プロシアニジンＢ３の含有量を特定の比率にすることにより、血管柔軟性改善作用に優れ、経口組成物として有用な組成物及びそれを血管柔軟性改善に用いる用途を提供することができる。
本発明によれば、（Ａ）カテキンと（Ｂ）プロシアニジンＢ３を含有する組成物であり、（Ａ）カテキンの含有量と（Ｂ）プロシアニジンＢ３の含有量を特定の比率にすることにより、血流改善作用に優れ、経口組成物として有用な組成物及びそれを血流改善に用いる用途を提供することができる。
本発明によれば、（Ａ）カテキンと（Ｂ）プロシアニジンＢ３を含有する組成物であり、（Ａ）カテキンの含有量と（Ｂ）プロシアニジンＢ３の含有量を特定の比率にすることにより、血管内皮機能改善作用に優れ、経口組成物として有用な組成物及びそれを血管内皮機能改善に用いる用途を提供することができる。
本発明によれば、（Ａ）カテキンと（Ｂ）プロシアニジンＢ３を含有する組成物であり、（Ａ）カテキンの含有量と（Ｂ）プロシアニジンＢ３の含有量を特定の比率にすることにより、血小板凝集抑制作用に優れ、経口組成物として有用な組成物及びそれを血小板凝集抑制に用いる用途を提供することができる。
図１は、実施例及び比較例におけるＮＯ合成酵素遺伝子の発現量を示す図である。 図２は、実施例及び比較例におけるプロスタグランジンＩ２の産生量を示す図である。
本発明の血管柔軟性改善用組成物、血流改善用組成物、血管内皮機能改善用組成物、血小板凝集抑制用組成物、血管柔軟性改善剤又は血管柔軟性改善用食品の製造に用いる組成物、血流改善剤又は血流改善用食品の製造に用いる組成物、血管内皮機能改善剤又は血管内皮機能改善用食品の製造に用いる組成物、血小板凝集抑制剤又は血小板凝集抑制用食品の製造に用いる組成物、経口組成物（以下、まとめて「本発明の組成物」とも記載する。但し、特に断りがある場合には、特定用途の組成物について述べている。）は、（Ａ）カテキンと（Ｂ）プロシアニジンＢ３を含有し、成分（Ｂ）プロシアニジンＢ３の含有量に対する成分（Ａ）カテキンの含有量の質量比が０．６０以上１５以下である。これは、本発明の血管柔軟性改善剤、血管柔軟性改善用食品、血流改善剤、血流改善用食品、血管内皮機能改善剤、血管内皮機能改善用食品、血小板凝集抑制剤、血小板凝集抑制用食品においても同様である。本発明の組成物は、さらに必要に応じて、その他の成分を含有し得る。また、以下に説明する事項は、本発明を限定するものでなく、本発明の主旨の範囲内で種々改変することができる。以下、各成分及び本発明の組成物について説明する。
＜１．血管柔軟性改善用途について＞
　まず、本発明の血管柔軟性改善用組成物、血管柔軟性改善剤又は血管柔軟性改善用食品に用いる組成物及び経口組成物を説明する。以下に説明する組成物の構成は、そのまま、血管柔軟性改善剤、血管柔軟性改善用食品にも適用することができる。
本発明の血管柔軟性改善とは、血管の柔軟性（しなやかさ）の改善の他、動脈硬化の改善も意味する。血管柔軟性の測定方法としては、臨床試験での血流依存性血管拡張反応（ＦＭＤ）やプレチスモグラフィによる評価の他、ヒト以外の動物試験での評価や、内皮細胞を用いたＮＯ合成酵素遺伝子発現量やプロスタグランジンＩ２産生量などのｉｎ  ｖｉｔｒｏの指標での評価が挙げられる。
（１－１）カテキンについて
本発明の組成物は、（Ａ）カテキンを含有する。カテキンとは、化学式Ｃ１５Ｈ１４Ｏ６で表される化合物であり、本発明におけるカテキンとは、下記化学式（１）で示す（＋）‐カテキン、または化学式（２）で示す（－）‐カテキンである。カテキンとしては、（＋）‐カテキン、（－）‐カテキンのいずれを使用してもよく、２種を組み合わせて使用してもよいが、血管柔軟性改善作用の点から、２種を組み合わせて使用することが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
本発明のカテキンは、合成物や松、茶などの植物由来物を用いることができ、使用時の安全性の観点から植物由来物が好ましく、カテキンを豊富に含むことから、松がより好ましく、松樹皮を用いることが特に好ましい。
本発明の組成物に配合されるカテキンの配合割合としては、目的や形状、使用対象等の様々な条件に応じて、広範囲でその配合割合を適宜設定できる。例えば、本発明の組成物が固形剤（粉末状、粒状、顆粒状、錠状、カプセル状、チュアブル状など）である場合には、０．０００００１～５．０質量％が好ましく、血管柔軟性改善作用の点から、０．００００１～３．０質量％がより好ましく、０．０００１～１．０質量％が特に好ましい。また、例えば、本発明の組成物が液剤（液状、ジェル状、ペースト状、ゼリー状、ヨーグルト状など）である場合には、０．０００００１～１．０質量％が好ましく、０．００００１～０．１質量％がより好ましく、０．０００１～０．０１質量％が特に好ましい。
本発明の組成物におけるカテキンの量は、ＨＰＬＣにて分析することが出来る。例えば、紫外部吸収検出器付きＨＰＬＣ分析装置により測定することができ、分析カラムは一般財団法人化学物質評価研究機構製のＬ－Ｃｏｌｕｍｎ　ＯＤＳ　３μｍ（４．６×２５０ｍｍ）を用い、移動相の液媒として、０．１Ｍ酢酸水溶液（移動相Ａ）、０．１Ｍ酢酸アセトニトリル溶液（移動相Ｂ）を用い、カラム温度は４０℃、流量１．０ｍＬ／分とすることができる。グラジエント条件は以下の通りとすることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
本発明においてカテキンの由来として使用できる松は、例えば、フランス海岸松、カラマツ、クロマツ、アカマツ、ヒメコマツ、ゴヨウマツ、チョウセンマツ、ハイマツ、リュウキュウマツ、ウツクシマツ、ダイオウマツ、シロマツ、カナダのケベック地方のアネダなどのマツ目に属する植物が挙げられるが、これらに限定されない。これらの中でも、食用として安全性が確認されており、カテキンを高濃度で含有している観点から、南仏の大西洋沿岸などに生育している海洋性松であるフランス海岸松（Ｐｉｎｕｓ　ｐｉｎａｓｔｅｒ）が好ましい。
植物由来物の加工方法は特に限定されず、粉砕物、搾汁、抽出物等の処理物を使用することができる。粉砕物としては、粉末、顆粒等が挙げられる。搾汁や抽出物は、液状であってもよいが、ペースト状や乾燥粉末として用いることもできる。ペースト状や乾燥粉末とする場合は、そのもののみを用いて製造しても良いし、賦形剤と共に加工しても良い。本発明においては、血管柔軟性改善作用の観点から、抽出により得ることが好ましい。以下、松樹皮抽出物の製造方法を例として植物由来物の抽出方法を説明する。
松樹皮抽出物は、松樹皮を溶媒で抽出して得られる。溶媒としては、例えば、水、有機溶媒、含水有機溶媒（含水エタノールなどの含水アルコール）が挙げられるが、これらに限定されない。抽出に用いる有機溶媒としては、通常天然物成分を抽出するのに際して許容される有機溶媒が用いられ、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ブタン、アセトン、ヘキサン、シクロヘキサン、プロピレングリコール、含水エタノール、含水プロピレングリコール、エチルメチルケトン、グリセリン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、食用油脂、１，１，１，２－テトラフルオロエタン、１，１，２－トリクロロエテンなどが挙げられる。これらの溶媒は１種を単独で、又は２種以上を組合せて用いられ得る。抽出の際の温度は、室温から抽出溶媒の沸点以下の温度まで、適宜調整することができる。本発明においては、カテキンを効率的に抽出する観点から、水、含水エタノール及び含水プロピレングリコールが好ましく用いられる。
抽出方法は、通常天然物成分を抽出するのに際して許容される方法であれば特に限定されないが、例えば、加温抽出法、超臨界流体抽出法などの固液抽出法が挙げられる。
加温抽出法は、例えば、被験物質と溶媒とを接触させ、溶媒の沸点以下の温度などで処理して、被験物質に含まれる成分を溶媒に抽出する方法である。還流抽出法であってもよい。
超臨界流体抽出法は、例えば、物質の気液の臨界点（臨界温度、臨界圧力）を超えた状態の流体である超臨界流体を用いて抽出を行う方法である。超臨界流体としては、二酸化炭素、エチレン、プロパン、亜酸化窒素（笑気ガス）などが挙げられるが、好ましくは二酸化炭素である。
超臨界流体抽出法では、目的成分を超臨界流体によって抽出する抽出工程と、目的成分と超臨界流体を分離する分離工程とを行う。分離工程では、圧力変化による抽出分離、温度変化による抽出分離、吸着剤・吸収剤を用いた抽出分離のいずれを行ってもよい。
エントレーナー添加法による超臨界流体抽出を行ってもよい。この方法は、抽出流体に、例えば、エタノール、プロパノール、ｎ－ヘキサン、アセトン、トルエン、その他の脂肪族低級アルコール類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類を２～２０Ｗ／Ｖ％程度添加し、この流体を用いて超臨界流体抽出を行うことによって、ＯＰＣ（ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ　ｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎ：オリゴメリック・プロアントシアニジン）、カテキン類などの目的とする抽出物の抽出溶媒に対する溶解度を飛躍的に上昇させる、又は分離の選択性を増強させる方法であり、効率的な松樹皮抽出物を得る方法である。
超臨界流体抽出法は、比較的低い温度で操作できるため、高温で変質・分解する物質にも適用できるという利点、抽出流体が残留しないという利点、溶媒の循環利用が可能であるため、脱溶媒工程などが省略でき、工程がシンプルになるという利点がある。
松樹皮からの抽出は、上述の抽出法以外に、液体二酸化炭素回分法、液体二酸化炭素還流法、超臨界二酸化炭素還流法などにより行ってもよい。
松樹皮からの抽出は、複数の抽出方法を組み合わせてもよい。複数の抽出方法を組み合わせることにより、種々の組成の松樹皮抽出物を得ることが可能となる。
抽出により得られた松樹皮抽出物は、限外濾過、吸着性担体（ダイヤイオンＨＰ－２０、Ｓｅｐｈａｄｅｘ－ＬＨ２０、キチンなど）を用いたカラム法、バッチ法などにより精製を行うことが安全性の面から好ましい。
松樹皮抽出物は、保存性や加工性の観点から、粉末状のものであることが好ましく、乾燥粉末状のものであることがより好ましい。乾燥手段は特に限定されず、例えば、溶媒を含む松樹皮抽出物を、加温、日干し、熱風乾燥、凍結乾燥、減圧などによる乾燥手段を挙げることができる。乾燥の程度は、松樹皮抽出物の溶媒含有量が十分に低下したことが確認されるまでの程度であればよく、例えば、溶媒含有量が１０ｗｔ％以下、好ましくは５ｗｔ％以下となるまでの程度である。
松樹皮抽出物乾燥粉末を得るための粉末化の方法としては、例えば、当業者が通常用いる方法であるボールミル、ハンマーミル、ローラーミルなどにより、松樹皮抽出物を粉砕及び粉末化する方法が挙げられるが、これらに限定されない。乾燥と粉末化の順序を入れ替えて、乾燥前の松樹皮抽出物を予め粉砕しておき、この粉砕物を乾燥して松樹皮抽出物乾燥粉末とすることもできる。
松樹皮抽出物は市販されているものでもよく、市販の松樹皮抽出物としては、例えば、フラバンジェノール（登録商標；株式会社東洋新薬）などが挙げられる。
（１－２）ＰＢ３について
本発明の組成物は、（Ｂ）プロシアニジンＢ３（ＰＢ３）を含有する。プロシアニジンＢ３は、（＋）‐カテキンと（＋）‐カテキンとがＣ４－Ｃ８結合した二量体である。本発明のＰＢ３）は、合成物や松、リンゴ、ココアやブドウなどの植物由来物を用いることができ、使用時の安全性の観点から植物由来物が好ましく、松がより好ましく、ＰＢ３を豊富に含むことから、松樹皮を用いることが特に好ましい。本発明の組成物に使用できる松の種類や植物由来物の加工方法は、カテキンに記載した内容を参照できる。
本発明の組成物に配合されるＰＢ３の配合割合としては、目的や形状、使用対象等の様々な条件に応じて、広範囲でその配合割合を適宜設定できる。例えば、本発明の組成物が固形剤（粉末状、粒状、顆粒状、錠状、カプセル状、チュアブル状など）である場合には、０．０００００１～５．０質量％が好ましく、血管柔軟性改善作用の点から、０．００００１～３．０質量％がより好ましく、０．０００１～１．０質量％が特に好ましい。また、例えば、本発明の組成物が液剤（液状、ジェル状、ペースト状、ゼリー状、ヨーグルト状など）である場合には、０．０００００１～１．０質量％が好ましく、０．００００１～０．１質量％がより好ましく、０．０００１～０．０１質量％が特に好ましい。
本発明の組成物におけるＰＢ３の量は、ＨＰＬＣにて分析することが出来る。例えば、紫外部吸収検出器付きＨＰＬＣ分析装置により測定することができ、分析カラムは一般財団法人化学物質評価研究機構製のＬ－Ｃｏｌｕｍｎ　ＯＤＳ　３μｍ（４．６×２５０ｍｍ）を用い、移動相の液媒として、０．１Ｍ酢酸水溶液（移動相Ａ）、０．１Ｍ酢酸アセトニトリル溶液（移動相Ｂ）を用い、カラム温度は４０℃、流量１．０ｍＬ／分とすることができる。グラジエント条件は以下の通りとすることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（１－３）（Ａ）／（Ｂ）比率
本発明の組成物は、（Ａ）カテキンと（Ｂ）プロシアニジンＢ３を含有し、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下であることで、優れた血管柔軟性改善作用を有する。成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］の下限としては０．６０以上であり、０．７０以上であることが好ましく、血管柔軟性改善作用の点から、０．７５以上であることが特に好ましい。また、成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］の上限としては１５以下であり、１２以下であることが好ましく、血管柔軟性改善作用の点から、１０．３以下であることがより好ましく、７．６３以下であることが更に好ましく、５．４２以下であることが特に好ましい。２．１１以下又は、１．６７以下であってもよい。
本発明の組成物は、血管柔軟性改善に用いられる点において、製品として他の製品と区別することができるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、本発明に係る製品の本体、包装、説明書、宣伝物のいずれかに血管柔軟性改善作用の機能がある旨を表示したものが本発明の範囲に含まれる。例えば、医薬品（医薬部外品を含む）や、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等の所定機関より効能の表示が認められた機能性食品などのいわゆる健康食品等を挙げることができる。いわゆる健康食品においては、「加齢とともに低下する血管の柔軟性（血管を締め付けた後の血管の拡張度）維持に役立つ」、「血管を締め付けた後の血管の拡張度を高める」、「血管を締め付けた後の血管の拡張度を維持する」、「血管柔軟性を高める」、「血管柔軟性を維持する」、「血管のしなやかさを高める」、「血管のしなやかさを維持する」等を表示したものを例示することができる。
＜２．血流改善用途について＞
次いで、本発明の血流改善用組成物及び、血流改善剤又は血流改善用食品の製造に用いる組成物を説明する。以下に説明する組成物の構成は、そのまま、血流改善剤又は血流改善用食品にも適用することができる。
本発明の血流改善とは、血液の流動性の改善と、血液流速及び血液量の改善との両方を意味する。血液流動性の改善とは、血液粘度を低下させて血液循環を改善させることを意味する。一方、血液流速及び血液量の改善とは、血管内における血液流速及び血液流量の改善を意味する。血流の測定方法としては、臨床試験での血液の流動性や血流量の測定による評価の他、ヒト以外の動物試験での評価や、内皮細胞を用いたＮＯ合成酵素遺伝子発現量やプロスタグランジンＩ２産生量などのｉｎ  ｖｉｔｒｏの指標での評価が挙げられる。
（２－１）カテキンについて
好ましいカテキンの種類は、上記「（１－１）カテキンについて」で述べたことが全て該当する。血流改善作用の点から、カテキンとしては、（＋）‐カテキン、（－）‐カテキンの２種を組み合わせて使用することが好ましい。また血流改善作用の観点から、カテキン源として松樹皮抽出物を含むことが好ましい。抽出方法は上記（１－１）で述べた通りである。
本発明の組成物に配合されるカテキンの配合割合としては、目的や形状、使用対象等の様々な条件に応じて、広範囲でその配合割合を適宜設定できる。本発明の組成物が固形剤（粉末状、粒状、顆粒状、錠状、カプセル状、チュアブル状など）である場合には、０．０００００１～５．０質量％が、血流改善作用の点から好ましく、０．００００１～３．０質量％がより好ましく、０．０００１～１．０質量％が特に好ましい。また、例えば、本発明の組成物が液剤（液状、ジェル状、ペースト状、ゼリー状、ヨーグルト状など）である場合には、０．０００００１～１．０質量％が好ましく、０．００００１～０．１質量％がより好ましく、０．０００１～０．０１質量％が特に好ましい。カテキンの量の測定方法は上記（１－１）で述べた通りである。
　（２－２）ＰＢ３について
好ましいＰＢ３の種類は、上記「（１－２）ＰＢ３について」で述べたことが全て該当する。
本発明の組成物に配合されるＰＢ３の配合割合としては、目的や形状、使用対象等の様々な条件に応じて、広範囲でその配合割合を適宜設定できる。本発明の組成物が固形剤（粉末状、粒状、顆粒状、錠状、カプセル状、チュアブル状など）である場合には、０．０００００１～５．０質量％が好ましく、血流改善作用の点から、０．００００１～３．０質量％がより好ましく、０．０００１～１．０質量％が特に好ましい。また、例えば、本発明の組成物が液剤（液状、ジェル状、ペースト状、ゼリー状、ヨーグルト状など）である場合には、０．０００００１～１．０質量％が好ましく、０．００００１～０．１質量％がより好ましく、０．０００１～０．０１質量％が特に好ましい。ＰＢ３の量の測定方法は上記（１－２）で述べた通りである。
（２－３）（Ａ）／（Ｂ）比率について
本発明の組成物は、（Ａ）カテキンと（Ｂ）プロシアニジンＢ３を含有し、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下であることで、優れた血流改善作用を有する。成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］の下限としては０．６０以上であり、０．７０以上であることが好ましく、血流改善作用の点から、０．７５以上であることが特に好ましい。また、成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］の上限としては１５以下であり、１２以下であることが好ましく、血流改善作用の点から、１０．３以下であることがより好ましく、７．６３以下であることが更に好ましく、５．４２以下であることが特に好ましい。２．１１以下又は、１．６７以下であってもよい。
本発明の組成物は、血流改善に用いられる点において、製品として他の製品と区別することができるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、本発明に係る製品の本体、包装、説明書、宣伝物のいずれかに血流改善作用の機能がある旨を表示したものが本発明の範囲に含まれる。例えば、医薬品（医薬部外品を含む）や、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等の所定機関より効能の表示が認められた機能性食品などのいわゆる健康食品等を挙げることができる。いわゆる健康食品においては「血液のサラサラ度の維持に役立つ」、「血液の流動性の維持に役立つ」、「血液の流れやすさ（血小板凝集能）の維持に役立つ」、「血流を改善する」、「血流を維持する」、「健やかな血流（末梢血流）を保つ」、「低下した末梢の血流量を上昇させて正常に戻す」「低下した血流（末梢血流）を正常に整える、等を表示したものを例示することができる。
＜３．血管内皮機能改善用途について＞
次いで、本発明の血管内皮機能改善用組成物及び、血管内皮機能改善剤又は血管内皮機能改善用食品の製造に用いる組成物を説明する。以下に説明する組成物の構成は、そのまま、血管内皮機能改善剤又は血管内皮機能改善用食品にも適用することができる。
本発明の血管内皮機能とは、一酸化窒素（ＮＯ）、プロスタグランジンＩ２、内皮由来過分極因子（ＥＤＨＦ）といった種々の血管作動性物質を放出することで血管平滑筋緊張を調整するほか、細胞接着など血管保護に関わる様々な機能を意味する。血管内皮機能の測定方法としては、臨床試験での血流依存性血管拡張反応（ＦＭＤ）やプレチスモグラフィによる評価の他、ヒト以外の動物試験での評価や、内皮細胞を用いたＮＯ合成酵素遺伝子発現量やプロスタグランジンＩ２産生量などのｉｎ  ｖｉｔｒｏの指標での評価が挙げられる。
（３－１）カテキンについて
好ましいカテキンの種類は、上記「（１－１）カテキンについて」で述べたことが全て該当する。血管内皮機能改善作用の点から、カテキンとしては、（＋）‐カテキン、（－）‐カテキンの２種を組み合わせて使用することが好ましい。また血管内皮機能改善作用の観点から、カテキン源として松樹皮抽出物を含むことが好ましい。抽出方法は上記（１－１）で述べた通りである。
本発明の組成物に配合されるカテキンの配合割合としては、目的や形状、使用対象等の様々な条件に応じて、広範囲でその配合割合を適宜設定できる。本発明の組成物が固形剤（粉末状、粒状、顆粒状、錠状、カプセル状、チュアブル状など）である場合には、０．０００００１～５．０質量％が好ましく、血管内皮機能改善作用の点から好ましく、０．００００１～３．０質量％がより好ましく、０．０００１～１．０質量％が特に好ましい。また、例えば、本発明の組成物が液剤（液状、ジェル状、ペースト状、ゼリー状、ヨーグルト状など）である場合には、０．０００００１～１．０質量％が好ましく、０．００００１～０．１質量％がより好ましく、０．０００１～０．０１質量％が特に好ましい。カテキンの量の測定方法は上記（１－１）で述べた通りである。
　（３－２）ＰＢ３について
好ましいＰＢ３の種類は、上記「（１－２）ＰＢ３について」で述べたことが全て該当する。
本発明の組成物に配合されるＰＢ３の配合割合としては、目的や形状、使用対象等の様々な条件に応じて、広範囲でその配合割合を適宜設定できる。本発明の組成物が固形剤（粉末状、粒状、顆粒状、錠状、カプセル状、チュアブル状など）である場合には、０．０００００１～５．０質量％が好ましく、血管内皮機能改善作用の点から、０．００００１～３．０質量％がより好ましく、０．０００１～１．０質量％が特に好ましい。また、例えば、本発明の組成物が液剤（液状、ジェル状、ペースト状、ゼリー状、ヨーグルト状など）である場合には、０．０００００１～１．０質量％が好ましく、０．００００１～０．１質量％がより好ましく、０．０００１～０．０１質量％が特に好ましい。ＰＢ３の量の測定方法は上記（１－２）で述べた通りである。
（３－３）（Ａ）／（Ｂ）比率について
本発明の組成物は、（Ａ）カテキンと（Ｂ）プロシアニジンＢ３を含有し、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下であることで、優れた血管内皮機能改善作用を有する。成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］の下限としては０．６０以上であり、０．７０以上であることが好ましく、血管内皮機能改善作用の点から、０．７５以上であることが特に好ましい。また、成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］の上限としては１５以下であり、１２以下であることが好ましく、血流改善作用の点から、１０．３以下であることがより好ましく、７．６３以下であることが更に好ましく、５．４２以下であることが特に好ましい。２．１１以下又は、１．６７以下であってもよい。
本発明の組成物は、血管内皮機能改善に用いられる点において、製品として他の製品と区別することができるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、本発明に係る製品の本体、包装、説明書、宣伝物のいずれかに血管内皮機能改善作用の機能がある旨を表示したものが本発明の範囲に含まれる。例えば、医薬品（医薬部外品を含む）や、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等の所定機関より効能の表示が認められた機能性食品などのいわゆる健康食品等を挙げることができる。いわゆる健康食品においては「血管機能を高める」、「血管機能を維持する」、「血管内皮機能を高める」、「血管内皮機能を維持する」、「加齢によって衰える動脈の血管内皮機能を高める」、「加齢によって衰える動脈の血管内皮機能を維持する」、等を表示したものを例示することができる。
＜４．血小板凝集抑制用途について＞
次いで、本発明の血小板凝集抑制用組成物及び、血小板凝集抑制剤の製造に用いる組成物を説明する。以下に説明する組成物の構成は、そのまま、血小板凝集抑制剤又は血小板凝集抑制用食品にも適用することができる。
本発明の血小板凝集抑制とは、血小板の凝集を抑制することを意味する。血小板凝集の測定方法としては、臨床試験での血小板凝集率による評価の他、ヒト以外の動物試験での評価や、プロスタグランジンＩ２産生量などのｉｎ  ｖｉｔｒｏの指標での評価が挙げられる。
（４－１）カテキンについて
好ましいカテキンの種類は、上記「（１－１）カテキンについて」で述べたことが全て該当する。血小板凝集抑制作用の点から、カテキンとしては、（＋）‐カテキン、（－）‐カテキンの２種を組み合わせて使用することが好ましい。また血小板凝集抑制作用の観点から、カテキン源として松樹皮抽出物を含むことが好ましい。抽出方法は上記（１－１）で述べた通りである。
また本発明の組成物が固形剤（粉末状、粒状、顆粒状、錠状、カプセル状、チュアブル状など）である場合には、０．０００００１～５．０質量％が好ましく、血小板凝集抑制作用の点から好ましく、０．００００１～３．０質量％がより好ましく、０．０００１～１．０質量％が特に好ましい。また、例えば、本発明の組成物が液剤（液状、ジェル状、ペースト状、ゼリー状、ヨーグルト状など）である場合には、０．０００００１～１．０質量％が好ましく、０．００００１～０．１質量％がより好ましく、０．０００１～０．０１質量％が特に好ましい。カテキンの量の測定方法は上記（１－１）で述べた通りである。
（４－２）ＰＢ３について
好ましいＰＢ３の種類は、上記「（１－２）ＰＢ３について」で述べたことが全て該当する。
本発明の組成物が固形剤（粉末状、粒状、顆粒状、錠状、カプセル状、チュアブル状など）である場合には、０．０００００１～５．０質量％が好ましく、血小板凝集抑制作用の点から、０．００００１～３．０質量％がより好ましく、０．０００１～１．０質量％が特に好ましい。また、例えば、本発明の組成物が液剤（液状、ジェル状、ペースト状、ゼリー状、ヨーグルト状など）である場合には、０．０００００１～１．０質量％が好ましく、０．００００１～０．１質量％がより好ましく、０．０００１～０．０１質量％が特に好ましい。ＰＢ３の量の測定方法は上記（１－２）で述べた通りである。
（４－３）（Ａ）／（Ｂ）比率について
本発明の組成物は（Ａ）カテキンと（Ｂ）プロシアニジンＢ３を含有し、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下であることを特徴とすることで、優れた血小板凝集抑制作用を有する。成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］の下限としては０．６０以上であり、０．７０以上であることが好ましい。また、成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］の上限としては１５以下であれば、限定されないが、１２以下であることが好ましく、１０．３以下であることがより好ましく、７．６３以下であることが更に好ましく、５．４２以下であることがより更に好ましく、血小板凝集抑制作用の点から、２．１１以下であることが特に好ましく、１．６７以下であることが最も好ましい。
本発明の組成物は、血小板凝集抑制に用いられる点において、製品として他の製品と区別することができるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、本発明に係る製品の本体、包装、説明書、宣伝物のいずれかに血小板凝集抑制作用の機能がある旨を表示したものが本発明の範囲に含まれる。例えば、医薬品（医薬部外品を含む）や、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等の所定機関より効能の表示が認められた機能性食品などのいわゆる健康食品等を挙げることができる。いわゆる健康食品においては「血小板凝集能を維持する」、「血液のサラサラ度（血小板凝集能）の維持に役立つ」、「血液の流動性（血小板凝集能）の維持に役立つ」、「血液の流れやすさ（血小板凝集能）の維持に役立つ」、等を表示したものを例示することができる。
＜その他（各用途に共通）＞
本発明の組成物に配合される（Ａ）カテキンと（Ｂ）ＰＢ３の合計量の配合割合としては、特に制限はなく、目的や形状、使用対象等の様々な条件に応じて、広範囲でその配合割合を適宜設定できる。例えば、本発明の組成物が固形剤（粉末状、粒状、顆粒状、錠状、カプセル状、チュアブル状など）である場合には、０．０００００２～１０質量％が好ましく、血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、血流改善作用及び血小板凝集抑制作用の点から、０．００００２～６．０質量％がより好ましく、０．０００２～２．０質量％が特に好ましい。また、例えば、本発明の組成物が液剤（液状、ジェル状、ペースト状、ゼリー状、ヨーグルト状など）である場合には、０．０００００２～２．０質量％が好ましく、０．００００２～０．２質量％がより好ましく、０．０００２～０．０２質量％が特に好ましい。
本発明の組成物の体重当たりの１日の摂取量は特に限定されず、使用態様や使用者の使用内容などに応じて適宜設定できる。例えば、本発明の組成物が固形剤（粉末状、粒状、顆粒状、錠状、カプセル状、チュアブル状など）である場合には、使用者の体重を基準として、好ましくは０．２～６０００ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは１～４０００ｍｇ／ｋｇであり、血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、血流改善作用及び血小板凝集抑制作用の点から、特に好ましくは２～２０００ｍｇ／ｋｇである。また、例えば、本発明の組成物が液剤（液状、ジェル状、ペースト状、ゼリー状、ヨーグルト状など）である場合には、使用者の体重を基準として、好ましくは２００～２００００ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは６００～１５０００ｍｇ／ｋｇであり、血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、血流改善作用及び血小板凝集抑制作用の点から、特に好ましくは１０００～１００００ｍｇ／ｋｇである。
本発明の組成物の体重当たりの１回の摂取量についても同様に特に限定されない。例えば、本発明の組成物が固形剤（粉末状、粒状、顆粒状、錠状、カプセル状、チュアブル状など）である場合には、使用者の体重を基準として、好ましくは０．０６～６０００ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは０．３～４０００ｍｇ／ｋｇであり、血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、血流改善作用及び血小板凝集抑制作用の点から、特に好ましくは０．６～２０００ｍｇ／ｋｇである。また、例えば、本発明の組成物が液剤（液状、ジェル状、ペースト状、ゼリー状、ヨーグルト状など）である場合には、使用者の体重を基準として、好ましくは６６～２００００ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは２００～１５０００ｍｇ／ｋｇであり、血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、血流改善作用及び血小板凝集抑制作用の点から、特に好ましくは３３３～１００００ｍｇ／ｋｇである。
本発明の組成物の１日の摂取量は特に限定されず、例えば、本発明の組成物が固形剤（粉末状、粒状、顆粒状、錠状、カプセル状、チュアブル状など）である場合には、好ましくは０．０１～３００ｇ、より好ましくは０．０５～２００ｇ、血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、血流改善作用及び血小板凝集抑制作用の点から、特に好ましくは０．１～１００ｇとすることができる。また、例えば、本発明の組成物が液剤（液状、ジェル状、ペースト状、ゼリー状、ヨーグルト状など）である場合には、好ましくは１０～１０００ｇ、より好ましくは３０～７５０ｇ、血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、血流改善作用及び血小板凝集抑制作用の点から、特に好ましくは５０～５００ｇとすることができる。
本発明の組成物の１回の摂取量は特に限定されず、例えば、本発明の組成物が固形剤（粉末状、粒状、顆粒状、錠状、カプセル状、チュアブル状など）である場合には、好ましくは０．００３～３００ｇ、より好ましくは０．０１～２００ｇ、血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、血流改善作用及び血小板凝集抑制作用の点から、特に好ましくは０．０３～１００ｇとすることができる。また、例えば、本発明の組成物が液剤（液状、ジェル状、ペースト状、ゼリー状、ヨーグルト状など）である場合には、好ましくは３．３～１０００ｇ、より好ましくは１０～７５０ｇ、血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、血流改善作用及び血小板凝集抑制作用の点から、特に好ましくは１６～５００ｇとすることができる。
本発明の組成物は食前、食間、食後、食事と同時のいずれにおいて摂取しても良いが、血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、血流改善作用及び血小板凝集抑制作用の点から、食前、食後又は食事と同時に摂取することが好ましく、食前又は食事と同時に摂取することがより好ましい。
本発明の組成物には、カテキンとＰＢ３のみを含むものであってもよいし、これらに加えて、その他の成分を含有してもよい。前記のその他の成分としては、例えば、タンパク質、水溶性食物繊維、不溶性食物繊維等の食物繊維、ビタミン類、ミネラル類、藻類、乳酸菌、酵母等の微生物等を配合することができる。更に必要に応じて通常食品分野で用いられる、デキストリン、でんぷん等の糖類、オリゴ糖類、甘味料、酸味料、着色料、増粘剤、光沢剤、賦形剤、栄養補助剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、希釈剤、増量剤、乳化剤、食品添加物、調味料等を挙げることができる。これらその他の成分の含有量は、本発明の組成物の形態等に応じて適宜選択することができる。
本発明の組成物の形態は特に限定されず、任意の形態とすることができる。例えば、経口的な使用に適した形態、具体的には、粉末状、粒状、顆粒状、錠状、液状、ジェル状、ペースト状、ハードカプセルやソフトカプセルのようなカプセル状、カプレット状、タブレット状、ゲル状、ゼリー状、グミ状、ウエハース状、ビスケット状、クッキー状、ケーキ状、チュアブル状、シロップ状、スティック状、ヨーグルト状などの各形態が挙げられる。本発明の組成物は、血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、血流改善作用及び血小板凝集抑制作用の点から、顆粒状、錠状、カプセル状、液状が好ましく、顆粒状、錠状、カプセル状がより好ましい。ここで、顆粒状とは粉末を造粒した組成物のことを言い、直接飲用してもよく、水などの液体に溶かして飲用してもよい。また、ジェル状とは水と増粘剤又はゲル化剤を含有し、粘性又は弾性を有する組成物のことを言う。
本発明の組成物の包装形態は特に限定されず、剤形などに応じて適宜選択できるが、例えば、ＰＴＰなどのブリスターパック、ストリップ包装、ヒートシール、アルミパウチ、プラスチックや合成樹脂などを用いるフィルム包装、バイアルなどのガラス容器、アンプルなどのプラスチック容器などが挙げられる。
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではなく、本発明の課題を解決し得る限り、本発明は種々の態様をとることができる。
＜試験１　ＮＯ合成酵素遺伝子発現量の評価＞
本試験では、一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素遺伝子発現量について評価した。血管内皮でＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ）によりＮＯが産生し、拡散されて血管平滑筋に届くと、筋肉が弛緩されて血管が拡張する。ＮＯ合成酵素遺伝子発現量が増加すると、ＮＯ合成酵素量が増加し、ＮＯ産生量が増加するため、血管柔軟性改善、血管内皮機能改善、及び血流改善が期待できる。以上より、ＮＯ合成酵素遺伝子発現量を評価することで、血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、及び血流改善作用の評価ができる。
（１）被験物質
被験物質として、（＋）‐カテキンと（－）‐カテキン、ＰＢ３を含有する松樹皮抽出物と、（－）‐カテキン試薬（長良サイエンス製）、ＰＢ３試薬（ＣｈｅｍＦａｃｅｓ製）を使用した。これらを混合し、表１の割合となるように、ＤＭＳＯで溶解し、添加濃度でＤＭＳＯが０．５％になるようにＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　Ｃｅｌｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｍｅｄｉｕｍ　２（ＥＧＭ－２）培地（Ｌｏｎｚａ製）で希釈することで、実施例及び比較例の被験物質を調製した。なお、（Ａ）カテキンは（＋）‐カテキンと（－）‐カテキンの合計量である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（２）細胞培養
ヒト臍帯静脈内皮細胞（Ｌｏｎｚａ製）をＥＧＭ－２培地で培養した。コラーゲンコートされた９６ウェルプレートに前記の細胞を１×１０4ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように１００μＬ／ｗｅｌｌで播種し、３７℃、５容量％ＣＯ2インキュベーター内で、２４時間前培養した。各ｗｅｌｌより培地を除去後、表１の被験物質含有培地を１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、２４時間培養した。
（３）ＮＯ合成酵素遺伝子発現量の測定
各ｗｅｌｌより培地を除去後、ＰＢＳで１回洗浄し、ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ製）を用いてＲＮＡを回収した。得られたＲＮＡより、Ｏｎｅ　Ｓｔｅｐ　ＴＢＧｒｅｅｎ（登録商標）　ＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ　ＲＴ－ＰＣＲ　ＫｉｔＩＩ（Ｔａｋａｒａ製）を用いてリアルタイムＰＣＲを実施した。ＮＯＳ３（ｅＮＯＳ）のプライマー（Ｔａｋａｒａ製）を用いて、ＮＯＳ３（ｅＮＯＳ）の遺伝子発現量を測定した。内在性コントロールとして、ＧＡＰＤＨのプライマー（ＱＩＡＧＥＮ製）を用いて、ＧＡＰＤＨの遺伝子発現量を測定した。
（４）ＮＯ合成酵素遺伝子発現量の評価
（Ｂ）ＰＢ３の含有量に対する（Ａ）カテキンの含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が２０．０である群（比較例２）の発現量を１とした場合の、ＮＯ合成酵素遺伝子発現量の相対値を算出した。結果を図１に示す。
（Ｂ）ＰＢ３の含有量に対する（Ａ）カテキンの含有量の質量比（Ｂ）ＰＢ３の含有量に対する（Ａ）カテキンの含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．７５である群（実施例１）及び（Ｂ）ＰＢ３の含有量に対する（Ａ）カテキンの含有量の質量比（Ｂ）ＰＢ３の含有量に対する（Ａ）カテキンの含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が１０．３である群（実施例２）は、（Ｂ）ＰＢ３の含有量に対する（Ａ）カテキンの含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．５０である群（比較例１）及び（Ｂ）ＰＢ３の含有量に対する（Ａ）カテキンの含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が２０．０である群（比較例２）と比べて、ＮＯ合成酵素遺伝子発現量の増加が認められた。従って、このことから、本発明の組成物は（Ｂ）ＰＢ３の含有量に対する（Ａ）カテキンの含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物を摂取することにより、ＮＯ合成酵素遺伝子発現量の増加作用が発揮されることで、血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、及び血流改善作用が発揮され、経口組成物として有用であることが示唆された。
＜試験２　プロスタグランジンＩ２産生量の評価＞
本試験では、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）産生量について評価した。血管内皮でプロスタグランジンＩ２が産生し、拡散されて血管平滑筋に届くと、筋肉が弛緩されて血管が拡張する。プロスタグランジンＩ２産生量が増加することで、血管柔軟性改善、血管内皮機能改善、血小板凝集抑制、及び血流改善が期待できる。以上より、プロスタグランジンＩ２産生量を評価することで、血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、血小板凝集抑制作用、及び血流改善作用の評価ができる。プロスタグランジンＩ２は半減期が短いため、プロスタグランジンＩ２産生量の評価として、プロスタグランジンＩ２の代謝産物である６－ｋｅｔｏ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｆ１αを評価した。
（１）被験物質
「試験１（１）被験物質」と同様に、被験物質を調製した。
（２）細胞培養
「試験１（２）細胞培養」と同様に、細胞を培養した。
（３）プロスタグランジンＩ２産生量の測定
各ｗｅｌｌより培地を回収し、６－ｋｅｔｏ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｆ１α　ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｙｍａｎ製）を用いて培地中の６－ｋｅｔｏ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｆ１α量を測定した。
（４）プロスタグランジンＩ２産生量の評価
（Ｂ）ＰＢ３の含有量に対する（Ａ）カテキンの含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が２０．０である群（比較例２）の発現量を１とした場合の、プロスタグランジンＩ２産生量の相対値を算出した。結果を図２に示す。
（Ｂ）ＰＢ３の含有量に対する（Ａ）カテキンの含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．７５である群（実施例１）及び（Ｂ）ＰＢ３の含有量に対する（Ａ）カテキンの含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が１０．３である群（実施例２）は、（Ｂ）ＰＢ３の含有量に対する（Ａ）カテキンの含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．５０である群（比較例１）及び（Ｂ）ＰＢ３の含有量に対する（Ａ）カテキンの含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が２０．０である群（比較例２）と比べて、プロスタグランジンＩ２産生量の増加が認められた。従って、このことから、本発明の組成物は（Ｂ）ＰＢ３の含有量に対する（Ａ）カテキンの含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物を摂取することにより、プロスタグランジンＩ２産生量の増加作用が発揮されることで、血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、血小板凝集抑制作用、及び血流改善作用が発揮され、経口組成物として有用であることが示唆された。
（製造例）
実施例の結果に基づいて、以下に本発明の製造例を示す。
［製造例１－３：顆粒剤１］
表２の配合にて、（Ａ）カテキン（（＋）‐カテキンと（－）‐カテキンを含有）と（Ｂ）ＰＢ３を含有する顆粒剤１を製造した。製造例１－３に記載の顆粒剤は、１日あたり３ｇを摂取すればよく、１００ｍｌの水などの溶媒に溶かして摂取してもよく、溶かさずにそのまま摂取してもよい。製造例１－３のいずれの顆粒剤も、血管柔軟性改善、血管内皮機能改善、血小板凝集抑制、及び血流改善に有効であり、経口組成物として有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
［製造例４－６：顆粒剤２］
表３の配合にて、（Ａ）カテキン（（＋）‐カテキンと（－）‐カテキンを含有）と（Ｂ）ＰＢ３を含有する顆粒剤２を製造した。製造例４－６に記載の顆粒剤は、１日あたり２５ｇを摂取すればよく、２００ｍｌの水などに溶かして摂取することができる。製造例４－６のいずれの顆粒剤も、血管柔軟性改善、血管内皮機能改善、血小板凝集抑制、及び血流改善に有効であり、経口組成物として有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
［製造例７－９：錠剤］
表４の配合にて、（Ａ）カテキン（（＋）‐カテキンと（－）‐カテキンを含有）と（Ｂ）ＰＢ３を含有する錠剤を製造した。錠剤は、錠径８ｍｍφ、錠厚４．５ｍｍ、重量２５０ｍｇ、硬度５ｋｇｆ以上で製造した。製造例７－９に記載の錠剤は１日あたり１～２粒を摂取すればよく、１００ｍｌの水などと共に摂取することができる。製造例７－９のいずれの錠剤も、血管柔軟性改善、血管内皮機能改善、血小板凝集抑制、及び血流改善に有効であり、経口組成物として有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
［製造例１０－１２：ハードカプセル］
表５の配合の内容物をゼラチン又はヒドロキシプロピルセルロースを含む被膜で被包することで、（Ａ）カテキン（（＋）‐カテキンと（－）‐カテキンを含有）と（Ｂ）ＰＢ３を含有するハードカプセルを製造した。ハードカプセルは１粒３００ｍｇで製造した。１日あたり１～２粒を摂取すればよく、１００ｍｌの水などと共に摂取することができる。また、製造例１０－１２のいずれのハードカプセルも、血管柔軟性改善、血管内皮機能改善、血小板凝集抑制、及び血流改善に有効であり、経口組成物として有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
［製造例１３－１５：ソフトカプセル］
表６の配合の内容物を、ゼラチンを含む被膜で被包することで、（Ａ）カテキン（（＋）‐カテキンと（－）‐カテキンを含有）と（Ｂ）ＰＢ３を含有するソフトカプセルを製造した。ソフトカプセルは１粒３００ｍｇで製造した。１日あたり１～２粒摂取すればよく、１００ｍｌの水などと共に摂取することができる。また、製造例１３－１５のいずれのソフトカプセルも、血管柔軟性改善、血管内皮機能改善、血小板凝集抑制、及び血流改善に有効であり、経口組成物として有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
［製造例１６－１８：ＰＥＴ飲料］
表７の配合にて、（Ａ）カテキン（（＋）‐カテキンと（－）‐カテキンを含有）と（Ｂ）ＰＢ３を含有するＰＥＴ飲料を製造した。ＰＥＴ飲料は１本５００ｍｌで製造した。１日あたり１本摂取すればよい。また、製造例１６－１８のいずれのＰＥＴ飲料も、血管柔軟性改善、血管内皮機能改善、血小板凝集抑制、及び血流改善に有効であり、経口組成物として有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
［製造例１９－２１：チョコレート］
表８の配合にて、（Ａ）カテキン（（＋）‐カテキンと（－）‐カテキンを含有）と（Ｂ）ＰＢ３を含有するチョコレートを製造した。１日あたり30ｇを摂取すればよい。また、製造例１９－２１のいずれのチョコレートも、血管柔軟性改善、血管内皮機能改善、血小板凝集抑制、及び血流改善に有効であり、経口組成物として有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
［製造例２２－２４：ゼリー］
表９の配合にて、（Ａ）カテキン（（＋）‐カテキンと（－）‐カテキンを含有）と（Ｂ）ＰＢ３を含有するゼリーを製造した。１日あたり１５０ｇを摂取すればよい。また、製造例２２－２４のいずれのゼリーも、血管柔軟性改善、血管内皮機能改善、血小板凝集抑制、及び血流改善に有効であり、経口組成物として有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
［製造例２５－２７：グミ］
表１０の配合にて、（Ａ）カテキン（（＋）‐カテキンと（－）‐カテキンを含有）と（Ｂ）ＰＢ３を含有するグミを製造した。１日あたり４ｇを摂取すればよい。また、製造例２５－２７のいずれのグミも、血管柔軟性改善、血管内皮機能改善、血小板凝集抑制、及び血流改善に有効であり、経口組成物として有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
［製造例２８－３０：ヨーグルト］
表１１の配合にて、（Ａ）カテキン（（＋）‐カテキンと（－）‐カテキンを含有）と（Ｂ）ＰＢ３を含有するヨーグルトを製造した。１日あたり１５０ｇを摂取すればよい。また、製造例２８－３０のいずれのヨーグルトも、血管柔軟性改善、血管内皮機能改善、血小板凝集抑制、及び血流改善に有効であり、経口組成物として有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
本発明の組成物は、優れた血管柔軟性改善作用、血管内皮機能改善作用、血小板凝集抑制作用、及び血流改善作用を発揮することから、経口組成物として有用であり、産業上の有用性は高い。

Claims (17)

  1. （Ａ）カテキンを含有し、（Ｂ）プロシアニジンＢ３を血管柔軟性改善の有効成分として含有する組成物であって、
    前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物。
  2. 血管柔軟性改善用組成物であって、
    前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上５．４２以下である請求項１に記載の組成物。
  3. 血管柔軟性改善剤又は血管柔軟性改善用食品の製造のための組成物の使用であって、
    成分（Ａ）カテキンを含有し、（Ｂ）プロシアニジンＢ３を血管柔軟性改善の有効成分として含有し、
    成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物の使用。
  4. 前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上５．４２以下である請求項３に記載の使用。
  5. （Ａ）カテキンを含有し、（Ｂ）プロシアニジンＢ３を血流改善の有効成分として含有する組成物であって、
    前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物。
  6. 血流改善用組成物であって、
    前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上５．４２以下である請求項５に記載の組成物。
  7. 血流改善剤又は血流改善用食品の製造のための組成物の使用であって、
    （Ａ）カテキンを含有し、（Ｂ）プロシアニジンＢ３を血流改善の有効成分として含有する組成物であって、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物の使用。
  8. 前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上５．４２以下である請求項７に記載の使用。
  9. （Ａ）カテキンを含有し、（Ｂ）プロシアニジンＢ３を血管内皮機能改善の有効成分として含有する組成物であって、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物。
  10. 血管内皮機能改善用組成物であって、
    前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上５．４２以下である請求項９に記載の組成物。
  11. 血管内皮機能改善剤又は血管内皮機能改善用食品の製造のための組成物の使用であって、
    （Ａ）カテキンを含有し、（Ｂ）プロシアニジンＢ３を血流改善の有効成分として含有する組成物であって、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物の使用。
  12. 前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上５．４２以下である請求項１１に記載の使用。
  13. （Ａ）カテキンを含有し、（Ｂ）プロシアニジンＢ３を血小板凝集抑制の有効成分として含有する組成物であって、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物。
  14. 血小板凝集抑制用組成物であって、
    前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１．６７以下である請求項１３に記載の組成物。
  15. 血小板凝集抑制剤又は血小板凝集抑制用食品の製造のための組成物の使用であって、
    （Ａ）カテキンを含有し、（Ｂ）プロシアニジンＢ３を血小板凝集抑制の有効成分として含有する組成物であって、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下である組成物の使用。
  16. 前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１．６７以下である請求項１５に記載の使用。
  17. （Ａ）カテキンと（Ｂ）プロシアニジンＢ３を含有する経口組成物であって、前記組成物中の成分（Ｂ）の含有量に対する成分（Ａ）の含有量の質量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．６０以上１５以下であることを特徴とする経口組成物。
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