BRPI0309406B1 - composição farmacêutica, processo para preparar a referida composição, kit para tratamento de obesidade e uso da referida composição na fabricação de composições úteis para o tratamento e prevenção de obesidade - Google Patents

Abstract

"composição farmacêutica, processo de preparação, kit e métodos para tratamento de obesidade, utilização de composição e inibidor de lípases, inibidor de lípases e glucomanan ou konjac e utilização dos mesmos e método de tratamento". a presente invenção refere-se a composições e métodos para o tratamento de obesidade. mais particularmente, a invenção refere-se a uma composição que compreende um inibidor de lípases, e konjac ou glucomanan.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA PREPARAR A REFERIDA COMPOSIÇÃO, KIT PÃRA TRATAMENTO DE OBESIDADE E ÜSQ

m REFERIDA COMPOSIÇÃO MA FABRICAÇÃO DE COMPOSIÇÕES ÚTEIS PÃSA O TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE OBESIDADE

Refere-se a presente invenção se a composições e a métodos para o tratamento e prevenção de obesidade. Mais particularmente/ a invenção refere-se a uma composição que compreende um inibidor de lípases, pré féréntemente um composto da fórmula I (orlistat), (l) e glucomanan, opcionalmente contendo um ou mais excipi-entes farmaceuticarnente aceitáveis.

Efeitos adversos ocasionalmente observados em pacientes tratados com inibidores de lípases compreendem o vazamento anal de óleo (enodoaraento oleoso) e a incontinência fecal. O enodoamento oleoso resulta da separação física de algumas das gorduras dietéticas ingeridas, mas não absorvidas provenientes do grosso da massa fecal no cólon.

Na patente U.S. N° 5.447,953 foi mostrado que, pela combinação de um inibidor de lípases com quantidades substanciais de fibras brutas insolúveis na, o efeito de inibição na absorção de gordura pode ser aumentado. 0 Pedido de Patente Internacional WO 00/09123 demonstra que pela combinação de um inibidor de lipases, tal como orlistat, com baixas quantidades de chitosan ou um derivado ou um sal do mesmo, o fenômeno de vazamento anel de óleo pode ser fortemente reduzido .

Foram várias as abordagens discutidas para se controlar o vazamento de óleo. Entre essas estratégias estão: i) o uso de um agente tensoativo para estabilizar a interface óleo /solvente com a finalidade de impedir a coalescência da emulsão de óleo no cólon, ii) aumentar a viscosidade da água no cólon para reduzir a intensidade e freqüência das interações de goticulas com goticulas e por essa redução a probabilidade de coalescência, iii) absorção fisica de óleo por um composto lipófilo, ou iv) aumento da massa fecal natural ao facilitar-se o crescimento bacteriano no cólon. A última abordagem pode ser conseguida seja pela administração de material pré-biótico (por exemplo, lactobaci-lo) ou pela ingestão de fibras fermentáveis que atuem como substratos para crescimento bacteriano.

Surpreendentemente, descobriu-se agora que o konjac, por exemplo, farinha de konjac, e especialmente glucomanan são ativos na redução de eventos adversos gastrintestinais (GI-AE) comumente observados depois da administração de um inibidor de lipases, tal como orlistat ou depois da ingestão de substitutos de gorduras artificiais. 0 konjac (Amorphophallus konjac) é uma planta, cuja tuberosidade é a fonte de um produto alimentício amplamente conhecido na China e no Japão, a saber, farinha de konjac. Esta farinha compreende um sol de glucomanan altamente viscoso e amidos solúveis quando reconstituídos na água. 0 constituinte solúvel principal é glucomanan (fórmula II), um polissacarídeo compreendido de D-glicose e D-manose, que é de utilidade como um ingrediente em vários produtos alimentícios, bem como em aplicações industriais, tais como películas, fluidos de perfuração oleosos e tintas. M = D-Manose, G = D-Glicose Consequentemente, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende um inibidor de lípases e glucomanan. A nâo ser que de outro modo indicado, as definições seguintes sâo expostas para ilustrar e definirem o significado e escopo dos vários termos usados para descreverem a invenção neste contexto. O termo "inibidor de lípases" refere-se aos compostos que sâo capazes de inibirem a açao de lípases, por exemplo, as lípases gástricas e pancreáti-cas. Por exemplo, orlistat e lipstatin, conforme des- critos na patente U.S. N° 4.598.089 são potentes inibidores de lipases. O lipstatin é um produto de origem microbiana natural, e o orlistat é o resultado de uma hidrogenação de lipstatin. Outros inibidores de lipases incluem uma classe de compostos comumente referidos como panciclinas. As panciclinas são análogos de orlistat Mutoh et al., 1994). O termo "inibidor de lipases" refere-se também a inibidores de lipases de aglutinação de polímeros, por exemplo, descritos no Pedido de Patente Internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estes polímeros são caracterizados pelo fato de que eles foram substituídos com um ou mais grupos que inibem as lipases. O termo "inibidor de lipases" também compreende os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. O termo "inibidor de lipases" também se refere a 2-oxi-4H-3,l-benzoxazin-4-onas que foram descritas no Pedido de Patente Internacional WO 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), por exemplo, 2-decicloxy-6-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona, 6-metil-2-tetratdeciloxi-4H-3,l-benzoxazin-4-ona, e 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona e outras oxetanonas descritas, por exemplo, nos Pedidos de Patentes Internacionais WO 01/32616, WO 01/32669 e WO 01/32670. Com maior preferência, o termo "inibidor de lipases" refere-se a orlistat. O orlistat é um composto conhecido de utilidade para o controle ou prevenção de obesidade e hi-perlipidemia. Vide a patente U.S. N° 4.598.089, conce- dida em 1 de julho de 1986, que também expõe processos para produzir orlistat e a patente U.S. N° 6.004.996, a qual expõe composições farmacêuticas apropriadas. Outras composições farmacêuticas que são adequadas encontram-se descritas, por exemplo, por exemplo, nos Pedidos de Patentes Internacionais WO 00/09122 e WO 00/09123. Processos adicionais adequados para a preparação de orlistat encontram-se expostos nas publicações dos Pedidos de Patentes Internacionais Nos. 185.359, 189.577, 443.449 e 524.495. O orlistat é preferentemente administrado oralmente a partir de 60 a 720 mg por dia em doses divididas em duas ou três vezes por dia. Preferem-se neste contexto que de 180 a 360 mg, com maior preferência, 360 mg por dia, de um inibidor de lipase sejam administrados a um indivíduo, de preferência, em doses divididas em duas ou, particularmente, três vezes por dia. O indivíduo é preferentemente um ser humano obeso ou muito pesado, isto é, um ser humano com um índice de massa corpórea de 25 ou maior. De uma maneira geral, prefere-se que o inibidor de lipase seja administrado dentro de uma ou duas horas da ingestão de um alimento que contém gordura. O orlistat pode ser administrado ao ser humano em composições orais convencionais, tais como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura e macia, emulsões ou suspensões. Exemplos de veículos que poderão ser utilizados para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura são lactose, outros açúcares e álcoois de açúcares, tais como sorbitol, manitol, maltodextrina, ou outros enchimentos; agentes tensoativos tais como sulfato lauril de sódio, Brij 96, ou Tween 80; desintegrantes tais como glicolato de amido de sódio, amido de milho ou os seus derivados; polímeros tais como povidone, crospovidone; talco; ácido esteárico ou os seus sais e assemelhados. Os veículos adequados para as cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ce-ras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, e assemelhados. Além disso, os preparados farmacêuticos poderão conter agentes de preservação, solubilizantes, agentes de estabilização, agentes de umedecimento, agentes emulsionadores, agentes adoçantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, sais para variação da pressão osmótica, amortecedores, agentes de revestimento e antioxidantes. Eles também poderão conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas. Convenientemente, as formulações poderão estar presentes na forma de dosagem unitária e poderão ser preparadas por meio de quaisquer processos conhecidos na técnica farmacêutica. Preferentemente, o orlistat é administrado de acordo com a formulação conhecida nos Exemplos e na patente U.S. N° 6.004.996, respectivamente. O termo "farinha de konjac" refere-se a um polissacarídeo hidrocolóide que é obtido a partir dos tubérculos das espécies Amorphophallus konjac. O tu- bérculo perene é único para a Ásia e especialmente cultivado no Japão. A farinha de konjac é um glucomanan não iônico, de alto peso molecular, que consiste principalmente de moléculas de manose e glicose combinadas em uma relação molar de 1,6:1,0. É um polissacarideo altamente ramificado conectado por ligações beta 1-4 e tem um peso molecular médio que varia de 200.000 a 2.000.000 daltons. Os grupos acetilo ao longo da espinha dorsal de glucomanan contribuem para a sua solubi-lidade e estão localizados, em média, a cada 9 a 19 unidades de açúcar. A farinha de konjac refinada é facilmente solúvel em água fria e forma uma solução altamente viscosa com um pH entre 4,0 e 7,0. A adição de uma solução alcalina suave resulta na formação de um gel estável ao calor que resiste à fusão, mesmo sob condições de aquecimento prolongadas. O processo de purificação para a farinha de konjac é realizado em usinas de extração em grande escala. Os tubérculos de konjac são primeiro pulverizados, e então as partículas de glucomanan coletadas são polidas a fim de desalojar e extrair os materiais nocivos que aderem às mesmas. Este processo proporciona uma farinha de konjac refinada com alto grau de pureza que aperfeiçoa a solubilida-de, estabilidade e funcionalidade global do produto. As partículas são sem gosto, inodoras e de cor branca. A farinha de konjac e glucomanan (PRO-POL®, RHEOLEX®) são produtos disponíveis comercialmente (Kyoei Konnyaku, Inc., Behr, Wunderlich & Co., Pro- visco, FMC Biopolymers, Naturland, SiberHegner and Co. Ltd.) . A preparação e uso foram descritos, por exemplo, nas patentes U.S. N°s 3.767.424, 3.973.007, 4.588.589. 5.486.364, 5.486.364, 5.733.593, 5.536.521, 6.126.906, e outras.

Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa que os compostos correspondentes são aceitáveis sob o ponto de vista de toxicidade.

De maneira mais detalhada, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de lipases e glucomanan. Opcionalmente esta composição poderá conter um ou mais excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis. O glucomanan pode ser proporcionado na forma de konjac. Preferentemente, o konjac contém pelo menos 80% de glucomanan, com maior preferência pelo menos 90% de glucomanan. O glucomanan ou konjac podem ser proporcionados na forma de pó de konjac, por exemplo, farinha de konjac. Preferentemente, o inibidor de lipases é orlistat.

As composições farmacêuticas que incorporam um composto de um inibidor de lipases e glucomanan são concretizações importantes da presente invenção. Essas composições farmacêuticas compreendem uma quantidade terapeuticamente efetiva de cada um dos compostos. Cada unidade de dosagem pode obter as doses diárias dos dois compostos ou pode conter uma fração da dose diária, tal como um terço das doses. De uma maneira al- ternativa, cada unidade de dosagem pode conter a totalidade da dose de um dos compostos, e uma fração da dose do outro composto. Nesse caso, o paciente tomará diariamente uma das unidades de dosagem de combinação, e uma ou mais unidades daquelas que contêm apenas o outro composto.

Em uma concretização preferida da presente invenção, a composição compreende: a) 0,1 a 20% (p/p) de inibidor de lipases, b) 10 a 75% (p/p) de konjac, e c) 0,1 a 90% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceu-ticamente aceitáveis. Com maior preferência, uma composição pode compreender: a) 0,1 a 10% (p/p) de inibidor de lipases, b) 20 a 75% (p/p) de glucomanan e c) 0,1 a 90% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceutica-mente aceitáveis. Com maior preferência, a quantidade de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis é de 5 a 50%, com maior preferência de 5 a 20%. Com maiores detalhes, a composição pode conter: a) de cerca de 5 a cerca de 1000 mg de inibidor de lipases, por exemplo, orlistat, em uma quantidade de, por exemplo, cerca de 10 até cerca de 500 mg de inibidor de lipases, preferentemente entre cerca de 20 até cerca de 100 mg de inibidor de lipases, por exemplo, entre cerca de 10 até cerca de 360 mg de orlistat, com maior preferência entre cerca de 30 até cerca de 120 mg de orlistat, com maior preferência entre cerca de 40 até cerca de 80 mg de orlistat, e b) cerca de 0,5 até cerca de 10 g de glucomanan, preferentemente entre cerca de 0,5 até cer- ca de 8 g de glucomanan e, com maior preferência entre cerca de 0,5 até cerca de 6 g de glucomanan.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em enchimentos, em agentes tensoativos, em desin-tegrantes, em aglutinantes, em lubrificantes, em inten-sificadores de fluência, em adoçantes, e em corantes; por exemplo, uma composição poderá compreender: a) cerca de 5 até cerca de 1000 mg de inibidor de lípases; b) cerca de 0,5 até cerca de 10 g de glucomanan; e opcionalmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo de cerca de 9,1 até cerca de 10 g de enchimentos, cerca de 0,05 até cerca de 5,0 g de agentes tensoativos, cerca de 0,05 até cerca de 2,0 g de desintegrantes, cerca de 0,02 até cerca de 5,0 g de aglutinante, cerca de 0,001 até cerca de 1,0 g de lubrificantes, cerca de 0,1 até cerca de 5,0 g de in-tensificadores de fluência, cerca de 0,01 até cerca de 4,0 g de adoçantes, e cerca de 0,001 até cerca de 0,5 g de corantes.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados a partir do grupo que consiste de enchimentos, por exemplo, açúcares e/ou álco-ois de açúcares, por exemplo, lactose, sorbitol, mani-tol, maltodextrina, e outros; agentes tensoativos, por exemplo, sulfato lauril de sódio, PPGS, Brij 95 ou Tween 80; desintegrantes, por exemplo, glicolato de amido de sódio, amido de maisena ou os seus derivados; aglutinante, por exemplo, povidona, povidona transversa, álcoois de polivinilo, hidroxipropilmetilcelulose; lubrificantes, por exemplo, ácido esteárico ou os seus sais; intensificadores de fluência, por exemplo, bióxi-do de silício; adoçantes, por exemplo, aspartame; e/ou corantes, por exemplo, β-caroteno.

Em uma concretização preferida da presente invenção a composição compreende: a) cerca de 0,1 até cerca de 20% (p/p) de inibidor de lípases; b) 10 até cerca de 75% (p/p) de glucomanan; e opcionalmente exci-pientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo de cerca de 0,1 até cerca de 20% (p/p) de enchimentos, cerca de 0,1 até cerca de 10% (p/p) de agentes tensoativos, cerca de 0,1 até cerca de 10% (p/p) de desintegrantes, cerca de 0,1 até cerca de 10% (p/p) de aglutinante, cerca de 0,1 até cerca de 10% (p/p) de lubrificantes, cerca de 0,1 até cerca de 10% (p/p) de intensificadores de fluência, cerca de 0,1 até cerca de 10% (p/p) de adoçantes, e cerca de 0,1 até cerca de 5% (p/p) de corantes.

De uma maneira mais detalhada, a composição poderá conter: a) de cerca de 5 até cerca de 1000 mg de inibidor de lípases, por exemplo, orlistat, em uma quantidade de, por exemplo, cerca de 10 até cerca de 500 mg de inibidor de lípases, preferentemente entre cerca de 20 até cerca de 100 mg de inibidor de lípases, por exemplo, entre cerca de 10 até cerca de 360 mg de orlistat, com maior preferência entre cerca de 30 até cerca de 120 mg de orlistat, com maior preferência entre cerca de 40 até cerca de 80 mg de orlistat, e b) entre cerca de 0,5 até cerca de 10 g de glucomanan, preferentemente entre cerca de 0,5 até cerca de 8 g de glucomanan, e com maior preferência entre cerca de 0,5 até cerca de 6 g de glucomanan.

As formas de dosagem oral são as composições preferidas para o uso na presente invenção e estas são as formas farmacêuticas conhecidas para essa administração, por exemplo, comprimidos, cápsulas, barras, sachés, granulados, xaropes e suspensões aquosas ou oleosas. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis (diluentes e veículos) são conhecidos na técnica farma-cológica. Os comprimidos podem ser formados a partir de uma mistura dos compostos ativos com enchimentos, por exemplo, fosfato de cálcio; agentes de desintegração, por exemplo, amido de milho, agentes de lubrificação, por exemplo, estearato de magnésio; aglutinantes, por exemplo, celulose microcristalina ou polivinilpir-rolidona e outros ingredientes opcionais conhecidos na técnica para permitir a formação da mistura em comprimidos por meio de processos conhecidos. De forma assemelhada, cápsulas, por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou macia, contendo o composto ativo, com ou sem excipientes adicionados, podem ser preparadas por meio de métodos conhecidos. O conteúdo da cápsula pode ser formulado utilizando-se métodos conhecidos de modo a proporcionar liberação sustentada do composto ativo.

Por exemplo, os comprimidos e cápsulas podem, cada um deles, convenientemente conter as quantidades de inibidor de lípases e glucomanan tais como descritas anteriormente .

Outras formas de dosagem para administração oral incluem, por exemplo, suspensões aquosas que contêm os compostos ativos em um meio aquoso na presença de um agente de suspensão não tóxico, tal como car-boximetilcelulose de sódio, e suspensões oleosas que contêm os compostos ativos em um óleo vegetal adequado, por exemplo, óleo de araquis, óleo de oliva ou myritol 318. 0 composto ativo pode ser formulado em granulados com ou sem excipientes adicionais. Os granulados podem ser ingeridos diretamente pelo paciente ou eles podem ser adicionados a um veiculo liquido adequado (por exemplo, água) antes da ingestão. Os granulados podem conter desintegrantes, por exemplo, um par efervescente formado a partir de um ácido e de um sal de carbonato ou de bicarbonato, para facilitar a dispersão no meio liquido.

Nas composições de acordo com a presente invenção os compostos ativos poderão, se desejado, ser associados com outros ingredientes farmacologicamente ativos compatíveis. Opcionalmente, suplementos vitamí-nicos poderão ser administrados com os compostos da presente invenção.

Os dois compostos, inibidor de lípases e glucomanan, podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou sucessivamente (por exemplo, o orlis-tat como descrito anteriormente e o glucomanan de noite) . Preferentemente, os compostos ou composições são administrados durante uma refeição ou 1-2 horas antes ou depois de uma refeição. A quantidade de glucomanan a ser administrada dependerá de um número de fatores, os quais incluem a idade do paciente, a seriedade da condição e o passado histórico médico do paciente, e situa-se dentro do critério do médico que realiza a administração . A invenção também se relaciona com composições tais como descritas anteriormente para o uso no tratamento e prevenção de obesidade e a um processo para a preparação de uma composição tal como descrita anteriormente, que compreende misturar um inibidor de lipases com glucomanan e opcionalmente um ou mais excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis. A invenção refere-se igualmente a um kit para o tratamento de obesidade, e com o kit compreendendo: a) um primeiro componente que é um inibidor de lipases e b) um segundo componente que é glucomanan tal como definido anteriormente, por exemplo, em uma forma de dosagem unitária oral, compreendendo preferencialmente: a) de 1 a 100 unidades de doses de orlistat e b) de 1 a 100 unidades de doses de um glucomanan.

Uma outra concretização da presente invenção refere-se a um kit para o tratamento de obesidade, sendo que o referido kit compreende: a) um primeiro componente que é um inibidor de lípases; e b) um segundo componente que é glucomanan em formas de dosagem unitária oral. A presente invenção também se refere ao uso de uma composição tal como definida anteriormente na manufatura de medicamentos de utilidade para o tratamento e prevenção de obesidade e ao uso de um inibidor de lipases tal como definido anteriormente na manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com glucomanan tal como definido anteriormente. Este uso de glucomanan e de inibidor de lipases refere-se ao uso simultâneo, separado ou sucessivo para o tratamento e prevenção de obesidade. Além disso, a invenção refere-se a um método de tratamento de obesidade em um ser humano com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao ser humano de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de lipases e uma quantidade terapeuticamente efetiva de glucomanan tal como definido anteriormente. 0 método refere-se à administração simultânea, separada ou sucessiva dos compostos. Uma outra concretização da presente invenção consiste em um inibidor de lipases e glucomanan ou konjac tal como definido anteriormente como um preparado combinado para uso simultâneo, separado ou sucessivo para o tratamento e prevenção de obesidade. A invenção também se refere ao uso de glucomanan ou konjac tal como definido anteriormente, na manu- fatura de medicamentos de utilidade para o tratamento e prevenção de efeitos colaterais gastrintestinais selecionados a partir do grupo de enodoamento oleoso, fezes gordurosas /oleosas, urgência fecal, defecação aumentada e incontinência fecal e a um método de tratamento ou prevenção de efeitos colaterais gastrintestinais selecionados a partir do grupo de enodoamento oleoso, fezes gordurosas /oleosas, urgência fecal, defecação aumentada e incontinência fecal em um ser humano com necessidade desse tratamento, o qual compreende a administração ao ser humano de uma quantidade terapeuticamente efetiva de konjac ou glucomanan tal como definido anteriormente. Além disso, a invenção refere-se igualmente a um inibidor de lipases e glucomanan ou konjac, tais como definidos anteriormente, para uso simultâneo, separado ou sucessivo para o tratamento e prevenção de obesidade. A invenção será mais bem compreendida pela referência aos exemplos seguintes que ilustram, mas não limitam a invenção descrita neste contexto.

FIGÜRAS A Figura 1 mostra emulsões de teste de konjac depois de centrifugação a 3100 g para t= 1 minuto (a) e t= 300 minutos (b) , respectivamente. Depois de um tempo de centrifugação de t= 300 minutos, somente para emulsões contendo konjac em concentrações superiores a 1,5% (p/p) é que se observa uma estabilização de emulsionamento fraca. A Figura 2 mostra emulsões de teste de konjac depois de centrifugação a 3100 g para t= 1 minuto (a) e t= 300 minutos (b), respectivamente. As emulsões continham 1,0% (p/p) konjac sob diferentes valores de pH. Depois de um tempo de centrifugação de t= 300 minutos, observou-se estabilização de emulsão minima sob pH 6 e 7, respectivamente. Para todas as outras emulsões observou-se coalescência extensa. A Figura 3: O efeito de redução de óleo livre de diferentes tipos de glucomanan em % relativa a controles (dados como forma ± SE).

EXEMPLOS

Exemplo 1: Estudos in vitro Surpreendentemente, observou-se agora que o glucomanan é ativo na redução de efeitos adversos gastrintestinais (GI-AE) comumente observados depois da administração de um inibidor de lipases, tal como or-listat. A interação de konjac (fonte de glucomanan) com óleo e água foi examinada por um teste de absorção. Amostras do composto foram colocadas em contacto com ou óleo de soja ou fluido intestinal simulado (SIF, amortecedor de fosfato sem pancreatina) e incubadas durante 24 horas a 37°C. O liquido remanescente foi separado do material sólido por meio de centrifugação (3x5 minutos a 3100 g). Enquanto no SIF foi observado intumescimento do polimero, no óleo de soja não ocorreu qualquer intumescimento. A capacidade de ab- sorçâo de konjac do SIF e do óleo de soja foi calculada para 4,8 g/g e 0,5 g/g, respectivamente. A baixa quantidade de aglutinação de óleo demonstra sua fraca lipo-filicidade. O comportamento de coalescência das emulsões estabilizadas com konjac foi avaliado utilizando-se um método centrífugo. Com este método- in vitro, examinaram-se a concentração e estabilidades de emulsão dependentes de pH. Os resultados destes estudos de estabilidade encontram-se listados nas Tabelas 1 e 2. O uso de konjac em menos do que 0,5% (p/p) revelou emulsões muito instáveis que resultaram em rápida separação de fase de óleo /água (Tabela 1). Mesmo sob concentrações de konjac de 1,0% (p/p), as emulsões permaneceram um tanto instáveis e a separação da fase transparente foi obtida depois de 10 minutos de centrifugaçâo. Somente as emulsões que continham mais de 1,0% (p/p) de konjac exibiram, depois de tempos de centrifugação de até t= 300- minutos, estabilidade média com a emulsão parcialmente fragmentada (Figura 1).

Tabela 1. Estabilidade de emulsões de teste de konjac sob várias concentrações "c" e tempos de centrlfugação T|\ tf *1 = baixa estabilidade: óleo e água formam duas fases distintas claramente separadas; m = estabilidade média: emulsão· parcialmente fragmentada; h = alta estabilidade: emulsão· estável, nenhuma indicação de coales-cência, opticamente não transparente, A Figura 1 ilustra emulsões de teste de konjac depois de centrifugaçâo a 3100 g para t = 1 minuto (a) e t = 300 minutos (b), respectivamente. Depois de tempos de centrifugaçâo de t - 300 minutos, somente para emulsões que continham konjac em concentrações mais altas do que 1,5% (p/p) observou-se uma estabilização de emulsionamento fraca.

Com a finalidade de se investigar a estabilidade da emulsão· sob diferentes valores de pH, prepararam-se emulsões de teste com uma concentração de konjac constante de c = 1.0% (p/p) cobrindo uma faixa de pB de 4 a 9 (Tabela 2). Nos valores de pH extremos de 4 e 9 observou-se um emulsionamento muito pobre das emulsões de teste, resultando na formação de camada instantânea da fase oleosa. Enquanto sob pH = 8 tempos de centrifugaçâo menores do que 30 minutos também conduzissem a ruptura completa da emulsão, emulsões sob pH = 5 revelaram estabilidade um pouco mais elevada. Neste caso, a coalescência ocorreu em tempos de centrifu-gação mais elevados do que 60 minutos, O pH ótimo em termos de estabilidade de emulsão foi observado sob valores de pH levemente ácido para neutro (pH 6-7).

Tabela 2, Estabilidade de emulsões de teste de konjac sob vários valores de pH e tempos de centrifugaçâo t. *1 = baixa estabilidade: óleo e água formam duas fases distintas claramente separadas; m = estabilidade média: emulsão parcialmente fragmentada; h = alta estabilidade: emulsão estável, nenhuma indicação de coalescência, opticamente não transparente. A Figura 2 mostra emulsões de teste de konjac depois de centrifugaçâo a 3100 g para t = 1' mi- nuto (a) e t = 300 minutos (b) , respectivamente. As emulsões continham 1,0 % (p/p) de konjac sob diferentes valores de pH. Depois de centrifugação para t = 300 minutos observou-se estabilização das emulsões mínima sob pH 6 e 7, respectivamente. Para todas as outras emulsões observou-se coalescência extensa.

Prepararam-se soluções de konjac com concentrações de 0,01%, 0,1%, 0,5%, 1,0%, 1,5% e 2,0% (p/p) em um fluido intestinal simulado (SIF) sem pan-creação de acordo com o USP XXII, p. 1789 (pH = 7,5, amortecedor de diidrogenfosfato de sódio). A 18 g de tal solução adicionaram-se 2 g de óleo de soja (FLUKA, 85471) proporcionando uma concentração de óleo final com relação à fase aquosa de 10% p/p. O óleo de soja não foi purificado e foi usado tal como recebido. As emulsões foram então preparadas utilizando-se um aparelho de homogeneização Miccra a 28.000 rpm (nível E) e um tempo de homogeneização de 1 minuto. Como uma referência, misturas de óleo de soja e amortecedor de fosfato foram usadas sem adição de agente tensoativo. Tingimento da emulsão com vermelho "nile" e subseqüente análise sob um microscópio óptico revelou que as emulsões eram do tipo óleo-em-água. Análise de dimensão de gotícula mediana imediatamente após a preparação utilizando-se um aparelho Galai CIS-1 proporcionou valores de tipicamente 20-30 μιη. Capilares de vidro de altura de cerca de 95 mm e um diâmetro de cerca de 1,7 mm (espessura de vidro cerca de 0,8 mm) foram preenchidos até cerca de 6,5 cm com as emulsões pré-preparadas por meio de uma seringa e centrifugadas a uma velocidade máxima de 5000 rpm (Eppendorf, Centrifuge 5403, Rotor No 16A4-44) que corresponde a uma força centrifuga de 3100 g (fundo do capilar de vidro). A fim de se registrar o processos de desemulsionamento, o processo de centrifu-gação foi interrompido a intervalos de tempo definidos (t = 1, 10, 40, 70, 100, 130, 160, 220, 300 minutos) e os capilares colocados em um explorador óptico operando na modalidade de transmissão (Bio-Rad GS-700 Imaging Densitometer). A distância entre os capilares foi mantida constante por meio de um suporte de amostra de construção doméstica. Todas as medições foram conduzidas sob temperatura ambiente.

Exemplo 2: Estudos in vivo I

Para testar substâncias que irão melhorar os efeitos colaterais relacionados com óleo associados com o tratamento de orlistat, desenvolveu-se um modelo humano intenso.

Voluntários saudáveis receberam orlistat sozinho ou em combinação com a substância de teste durante 3 refeições consecutivas (teste de 3 refeições) . As formulações de orlistat modificadas usadas nestes testes de 3 refeições induziram excreção 70-80% gordurosa. Deu-se um questionário aos voluntários para registrarem os efeitos colaterais. O efeito colateral relatado sobre óleo mais sério é o enodoamento oleoso (perda de óleo descontrolada). Este efeito colateral é difícil de quantificar com precisão em um modelo intenso, entretanto, em alguns voluntários, observou-se uma separação espontânea de gordura em relação às fezes formadas. Esta quantidade de gordura, chamada óleo livre (contendo principalmente triglicérides) foi isolada e pesada. A quantidade de óleo livre foi usada como um marcador representante para o enodoamento oleoso quando isto é considerado necessário para o aparecimento de enodoamento oleoso.

Realizaram-se dois estudos clínicos para se investigarem os efeitos modificadores de eventos adversos gastrintestinais de numerosas substâncias. Afigura-se que os voluntários apresentaram uma sensibilidade individual aos efeitos colaterais gastrintestinais relacionados com orlistat. Conseqüentemente, usou-se cada voluntário como seu próprio controle (tratamento somente com orlistat). Os voluntários que exibiram uma fraca sensibilidade aos efeitos colaterais relacionados com orlistat foram excluídos da avaliação de teste. Para um determinado voluntário, uma substância é considerada como positiva quando a quantidade de óleo livre é reduzida em pelo menos 50%, em comparação com o valor de controle (somente orlistat).

Glucomanan foi testado como pó de konjac. O pó de konjac é obtido a partir da raiz de uma árvore (Amorphophallus konjac) e esta é a fonte de glucomanan natural. Esta substância foi testada no modelo de efeito colateral intenso sob a dosagem de 4 g /refeição. Entre os 5 voluntários testados 4 tiveram uma diminuição de pelo menos 501 do óleo livre gerado sem glucomananocamadas (vide Tabela 3). Os voluntários tratados com glucomanan / orlistat não tiveram decréscimo de excreção gordurosa (em comparação com os voluntários testados somente com orlistat, dados não ilustrados) sugerindo nenhuma interação de glucomanan coro orlistat. Não foi reportado qualquer AE importante relacionado coto o tratamento de glucomanan.

Tabela 3: Resultados de Κοπή ac (Glucomanan) Exemplo 3: Estudos In vivo II

Os resultados provenientes de estudos in vitro foram ainda confirmados por estudos realizados com um modelo de camundongo in vivo. A experiência é baseada na observação de que camundongos sob uma dieta de alto teor de gordura com orlistat ou outro tratamento de inibidor de lípases distribuem, o· óleo livre ex- cretado sobre sua pele enquanto tratados. Diversos tipos e formulações de glucomanan foram examinados quanto à sua capacidade de reduzirem, ou de eliminarem a produção de óleo livre. Os resultados obtidos estão ilustrados na Figura 3.

Exemplo 4; Composições Farmacêuticas de Orlistat ÒL

Procedimento: 1. Misturam-se orlistat, celulose microcristalina, e glicolato de amido de sódio em um misturador adequado. 2. Granula-se com uma solução de polivinilpirroli-dona e sulfato lauril de sódio, em água purificada . 3. Faz-se passar a granulação através de um extru-sor e faz-se passar o extrudado através de um esferificador para formar pelotas. 4. Secam-se as pelotas a 30°C. 5. Adiciona-se talco e mistura-se. 6. Preenche-se em cápsulas de gelatina dura.

II

Procedimento: 1. Misturam-se orlistat, celulose microcristalina, e glicolato de amido de sódio em um misturador adequado, 2. Granula-se com uma solução de polivinilpirroli- dona e sulfato lauril de sódio, em água purificada . 3. Faz-se passar a granulação através de um extru-sor e faz-se passar o extrudado através de um esferificador para formar pelotas. 4. Secam-se as pelotas a 30°€, 5. Adiciona-se talco e mistura-se. 6. Preenche-se em cápsulas de gelatina dura. Çi Procedimento: 1. Misturara-se orlistat, lactose, celulose micro- cristalina e glicolato de amido de sódio em um misturador adequado. 2. Granula-se cora uma solução de polivínilpírroli-dona e sulfato lauril de sódio, em água purificada . 3. Faz-se passar a granulação através de um extru- sor e faz-se passar o extrudado através de ura esferificador para formar pelotas. 4. Secam-se as pelotas a 30°C. 5. Adiciona-se talco e mistura-se. 6. Preenche-se em cápsulas de gelatina dura.

Exemplo 5: Composições farmacêuticas de Glucomanarv Composição: Procedimento: 1, Misturam-se glucomanan, sorbitol e lactose em um misturador adequado. 2, Faz-se passar a mistura através de uma peneira. 3. Adiciona-se talco e fumarato estearilico de sódio e misturam-se. 4. Comprime-se diretamente a mistura de pó para um comprimido mastigávei.

Exemplo 6: Composições Farmacêuticas de Glucomannan Composição: Procedimento: 1. Coloca-se glucomanan era ura misturador de alto cisalhamento adequado. 2. Granula-se coto uraa solução / suspensão coloidal de aspartame e beta-caroteno em água purificada. 3. Secam-se os grânulos a 60°C. 4. Faz-se passar a granulaçao seca através de uma peneira. 5. Preenche-se em sachés.

Exemplo 7: Composições Farmacêuticas de Glucomanan Composição: Procedimento: 1. Misturam-se orlistat, glucomanan, lactose, celulose microcristalina, glicolato de sódio amido em um misturador adequado. 2. Dissolvem-se o sulfato laurílico de sódio e po~ livinil pirrolidona em água purificada. 3. Granula-se com o líquido. 5. Faz-se passar a granulação através de um extru-sor e faz-se passar o extrudado através de um esferificador para formar pelotas redondas. 6. Secam-se as pelotas a 65°C. 7. Adiciona-se talco e mistura-se. 8. Comprimem-se as pelotas para se obterem compri- midos mastigáveis.

Exemplo 8: Composições Farmacêuticas de Orlistat /Glucomanan Composição: Procedimento: 1. Misturam-se glucomanan, lactose, celulose micro-cristalina, glicolato de sódio amido em um misturador adequado. 2. Dissolvem-se o sulfato laurílico de sódio e po-lívinil pirrolidona em água purificada. 3. Granula-se com o liquido. 5. Faz-se passar a granulação através de um extru-sor e faz-se passar o extrudado através de ura esferificador para formar pelotas redondas. 6, Secam-se as pelotas a 65°C. 9. Adiciona-se talco e mistura-se. 10. Comprimem-se as pelotas para se obterem comprimidos mastigáveis.

Example 9: Composições Farmacêuticas de Orlistat /Glucomanan Composição: Procedimento: 1. Misturam-se orlistat, glucomanan, sacarose em um misturador adequado. 2. Misturam-se em várias partes com a mistura de beta-caroteno e bióxido de silício. 3. Preenche-se em sachés.

Exemplo 10: Composições Farmacêuticas de Orlistat /Glucomanan Composição: Procedimento: 1. Misturara-se orlistat, glucomanan, celulose mi -crocristaüna, glicolato de sódio amido e cros-povidona em um misturador adequado. 2. Granula-se cora uma solução /suspensão coloidal de sulfato laurílico de sódio e aspartame em água purificada. 3. Faz-se passar a granulaçâo através de uma peneira . 4. Seca-se o granulado a 30°C. 5. Fazem-se passar os grânulos secos através de uma peneira. 6. Mistura-se com talco è estearato de magnésio. 7 Comprimem-se os comprimidos mastigáveis.

REIVINDICAÇÕES

Claims (22)

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende de 5 a 1000 mg de orlistat e de 0,5 a 10 g de glucomanan.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o glucomanan é fornecido na forma de konjac.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o konjac contém pelo menos 80% de glucomanan.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o konjac contém pelo menos 90% de glucomanan.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizada pelo fato de que o konjac ou glucomanan é fornecido na forma de farinha de konjac.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,5 a 8 g de glucomanan.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,5 a 6 g de glucomanan.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste em enchimentos, agentes tensoativos, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, intensificadores de fluência, adoçantes e corantes.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende: a) de 5 a 1000 mg de orlistat; b) de 0,5 a 10 g de glucomanan; e opcionalmente, excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo de 0,1 a 10 g de enchimentos, de 0,05 a 5,0 g de agentes tensoativos, de 0,05 a 2,0 g de desintegrantes, de 0,02 a 5,0 g de aglutinante, de 0,001 a 1,0 g de lubrificantes, de 0,1 a 5,0 g de intensificadores de fluência, de 0,01 a 4,0 g de adoçantes, e de 0,001 a 0,5 g de corantes.

11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende: a) de 0,1 a 20% (p/p) de orlistat; b) de 10 a 75% (p/p) de glucomanan; e, opcionalmente, excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo de 0,1 a 20% (p/p) de enchimentos, de 0,1 a 10% (p/p) de agentes tensoativos, de 0,1 a 10% (p/p) de desintegrantes, de 0,1 a 10% (p/p) de aglutinante, de 0,1 a 10% (p/p) de lubrificantes, de 0,1 a 10% (p/p) de intensif icadores de fluência, de 0,1 a 10% (p/p) de adoçantes, e de 0,1 a 5% (p/p) de corantes.

12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que compreende de 10 a 500 mg de orlistat.

13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que compreende de 20 a 100 mg de orlistat.

14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que compreende de 10 a 360 mg de orlistat.

15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que compreende de 30 a 120 mg de orlistat.

16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende de 40 a 80 mg de orlistat.

17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,5 a 8 g de glucomanan.

18. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,5 a 6 g de glucomanan.

19. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que se destina ao uso no tratamento e prevenção de obesidade.

20. Processo para preparar uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que compreende misturar orlistat com glucomanan e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

21. Kit para tratamento de obesidade, caracterizado pelo fato de que o referido kit compreende: a) um primeiro componente que tem de 5 a 1000 mg de orlistat e b) um segundo componente que tem de 0,5 a 10 g de glucomanan nas formas de dosagens unitárias orais.

22. Uso de uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de composições úteis para o tratamento e prevenção de obesidade.