CN1649580A - 包含脂肪酶抑制剂和葡甘露聚糖的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗肥胖症的组合物和方法。更具体地，本发明涉及包含脂肪酶抑制剂，磨芋或葡甘露聚糖的组合物。

Description

包含脂肪酶抑制剂和葡甘露聚糖的药物组合物
本发明涉及药物组合物及预防和治疗肥胖症的方法。更具体地，本发明涉及包含一种脂肪酶抑制剂，优选式1的化合物(奥利司他)和葡甘露聚糖的组合物，其任选地包含一种或多种药用赋形剂。
经脂肪酶抑制剂治疗的患者偶见有的不良反应是肛门漏油(油斑)和排便失禁。油斑产生于一些摄入了但不能吸收的食用脂肪在结肠中大量排泄物的物理分离。在美国专利5,447,953中，已经显示结合脂肪酶抑制剂和大量的水不溶性粗纤维，对脂肪吸收的抑制效应会增加。国际专利申请WO00/09123证明，经过结合脂肪酶抑制剂如奥利司他和少量的壳聚糖或其衍生物或盐，肛门漏油的现象会强烈下降。
已有各种不同的方法讨论控制油滴泄漏。其中这些策略有i)使用表面活性剂固定油/水界面以便防止油乳浊液在结肠内的聚集，ii)提高结肠中水的粘度以降低油滴-油滴相互作用强度和频率，由此降低聚集的可能性，iii)通过亲油性化合物的物理吸收，或iv)通过促进结肠内细菌的生长提高自然粪便量。后者所述的方法或许可以通过施用生命前的物质(如乳酸菌)或摄取发酵性的纤维作为微生物生长的基质来实现。令人吃惊的是，现在已经发现磨芋，例如磨芋粉，尤其是葡甘露聚糖在降低胃肠副作用(G1-AE)中有活性，该副作用通常是施用脂肪酶抑制剂如奥利司他或在摄入人工脂肪替代物之后能够观察到。磨芋(Amorphophallus konjnc)是一种植物，在中国和日本其块茎是一种众所周知的粮食，被称为磨芋粉。这种粉，在水里再生时，包含一种高粘度的葡甘露聚糖溶胶和可溶性淀粉。主要的可溶组分是葡甘露聚糖(式II)，一种包含D-葡萄糖和D-甘露糖的多糖，其可以被用于各种食品的成分，以及工业应用如膜，油钻井液(oil drillingfluids)，和油漆。
Figure A0380936800061
因此，本发明涉及包含脂肪酶抑制剂和葡甘露聚糖的组合物。除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和限定用于描述本发明的各种不同术语的含义和范围。术语“脂肪酶抑制剂”是指能够抑制脂肪酶例如胃和胰脂肪酶作用的化合物。例如美国专利号4,598,089中描述的奥利司他和制胰脂菌素(lipstatin)是有效的脂肪酶抑制剂。制胰脂菌素是一种微生物来源的天然产物，奥利司他是制胰脂菌素的氢化结果。其它脂肪酶抑制剂包括一类通常称为panclicins的化合物。Panclicins是奥利司他的类似物。(Mutoh等，J.Antibiot，47(12)：1369-1375(1994)。术语“脂肪酶抑制剂”还指例如在国际专利WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中所述聚合物结合的脂肪酶抑制剂。
这些聚合物其特征在于它们被一组或多组抑制脂肪酶的基团所取代。术语“脂肪酶抑制剂”还包括这些化合物的药用盐。术语“脂肪酶抑制剂”还指已在国际专利申请WO00/40569(Alizyme Therapeutics Ltd)中描述的2-氧-4氢-3，1-苯并噁嗪-4-酮，例如2-癸氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲基-2-十四烷氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，和2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮以及其它例如在国际专利申请WO01/32616，WO01/32669和WO01/32670中描述的氧杂环丁酮(oxetanones)。最优选术语“脂肪酶抑制剂”指奥利司他。奥利司他是一种已知的用于控制或者预防肥胖症和高脂血症的化合物。参见已于1986年7月1日颁发的美国专利号4,598,089，其还它公开了制备奥利司他的方法，和美国专利号6,004,996，其公开适当的药物组合物。例如国际专利申请WO00/09122和WO00/09123中描述了另外的适当的药物组合物。在欧洲专利申请公开号185,359，189,577，443,449和524,495中公开了制备奥利司他的另外方法。
奥利司他优选口服用药，日服药量60-720mg并分二至三次服用。其中优选是180到360mg，最优选是一个受试者日服360mg的脂肪酶抑制剂，优选将其以分剂量每天两次或特别是三次给药。受试者优选是肥胖或超重的人，即一个体重指数为25或更大的人。通常，优选脂酶抑制剂在摄食含脂肪的膳食大约1或2小时内给药。奥利司他可以以常规口服组合物方式服用，例如片剂，包衣片剂，硬和软的明胶胶囊，乳剂或混悬剂。可用于片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的载体实例有乳糖，其他糖，糖醇如山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糖糊精或其他的填料；表面活性剂如十二烷基磺酸钠，Brij96，或吐温80；崩解剂如羟基乙酸淀粉钠，玉米淀粉或其衍生物；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮；滑石；硬脂酸或其盐等。对软明胶胶囊的适当载体是，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。此外，药物制剂可包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲液，包衣剂和抗氧化剂。他们还可以包含在治疗上有价值的物质。配方可以方便地以单位剂量形式表示，并且可以通过在制药工艺中的任何已知的方法来制备。优选根据在美国专利号6,004,996的实施例中各自说明的配方来施用奥利司他。术语“磨芋粉”指水性胶质多糖，从Amorphophalluskonjac的块茎中获得。这种多年生块茎是亚洲独有的，尤其在日本种植。磨芋粉是高分子量，非电离的葡甘露聚糖，主要是由甘露糖和葡萄糖分子以1.6∶1.0的摩尔比结合。它是有少许分支的以β-1，4键结合，平均分子量从200.000到2.000.000道尔顿。沿葡甘露聚糖主链的乙酰基有助于其溶解性，平均每9-19个糖单元分布一个乙酰基。精制的磨芋粉较易溶于冷水，形成pH介于4.0至7.0之间的高粘度溶液。添加温和的碱溶液会导致形成热稳定凝胶，即使在持续加热的条件下也会抗融解。磨芋粉的纯化方法是通过大规模植物提取来完成的。磨芋块茎先经粉碎，然后将收集的葡甘露聚糖颗粒抛光以去除和抽取黏附其上的无毒的一些物质。由此方法产出的精制磨芋粉纯度高，可以提高产物的可溶性，稳定性和完整的功能性。该颗粒无味，无臭，白色。
磨芋粉和葡甘露聚糖(PROPOL，RHEOLEX)是商购产品(KyoeiKonnyaku，Inc.，Behr，Wunderlich & Co.，Provisco，FMC Biopolymers，Naturland，SiberHegner and Co.Ltd.)。其制备和应用在美国专利号3,767,424，3,973,007，4,588,589，5,486,364，5,486,364，5,733,593，5,536,521，6,126,906等中已有描述。
本文使用的术语“药用的”意思是相应的化合物从毒性的角度而言是可以接受的。
更详细地，本发明涉及药物组合物，其包含脂肪酶抑制剂和葡甘露聚糖。该组合物可任选包含一种或多种药用赋形剂。葡甘露聚糖可以以磨芋的形式提供。优选磨芋至少含有80％葡甘露聚糖，更优选地，至少90％葡甘露聚糖。葡甘露聚糖或磨芋可以以磨芋粉末如磨芋面粉的形式提供。优选脂肪酶抑制剂是奥利司他。
本发明重要的实施方案是结合了一种脂肪酶抑制剂化合物和葡甘露聚糖的药物组合物。这种药物组合物包含了治疗有效剂量的每种化合物。每剂量单位可获得两种化合物的日剂量或可含部分日剂量，例如三分之一剂量。另外，每剂量单位可含有化合物中一种的全部剂量，和另一种化合物的部分剂量。在该情形中患者将每日服用一个组合剂量单位，和只含有另一种化合物的一个或多个单位。
本发明首选的实施方案组合物包含a)0.1％-20％(w/w)的脂肪酶抑制剂，b)10-75％(w/w)磨芋，和c)0.1-90％(w/w)的一种或多种药用赋形剂。更优选组合物可包含a)0.1-10％(w/w)的脂肪酶抑制剂，b)20-75％(w/w)葡甘露聚糖，c)0.1-90％(w/w)一种和多种药用赋形剂。一种或多种药用赋形剂优选的量为5-50％，更优选是5-20％。更详细地，组合物可包含a)约5mg～约1000mg的脂肪酶抑制剂，例如奥利司他，含量约10mg～约500mg脂肪酶抑制剂，优选约20mg～约100mg脂肪酶抑制剂，例如约10mg～约360mg奥利司他，更优选地，约30mg～120mg奥利司他，更优选地，约40mg～80mg的奥利司他。和b)约0.5g～约10g葡甘露聚糖，优选约0.5g～约8g葡甘露聚糖，更优选约0.5g～约6g葡甘露聚糖。
药用赋形剂可选自填料，表面活性剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂，助滤剂，甜味剂和着色剂。例如组合物可包含a)约5mg～约1000mg的脂肪酶抑制剂；b)约0.5g～约10g葡甘露聚糖；以及任选药用赋形剂，其选自约0.1g～约1.0g填料，约0.05g～约5.0g的表面活性剂，约0.05g～约2.0g崩解剂，约0.02g～约5.0g粘合剂，约0.001g～约1.0g润滑剂，约0.1g～约5.0g助滤剂，约0.01g～约4.0g甜味剂，约0.001g～约0.5g着色剂。
药用赋形剂可选自填料，例如糖和/或糖醇，例如乳糖，山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糖糊精等；表面活性剂，例如十二烷基磺酸钠，TPGS，Brij96或吐温80；崩解剂，例如羧基乙酸淀粉钠，玉米淀粉和其衍生物；粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素；润滑剂例如硬脂酸或其盐；助滤剂，例如二氧化硅；甜味剂，例如天冬甜精；和/或着色剂，例如β-胡萝卜素。
本发明组合物的优选实施方案包含a)约0.1～约20％(w/w)脂肪酶抑制剂，b)10～75％(w/w)葡甘露聚糖，和任选药用赋形剂，其选自约0.1～约20％(w/w)填料，约0.1～约10％(w/w)表面活性剂，约0.1～约10％(w/w)崩解剂，约0.1～约10％(w/w)助滤剂，约0.1～约10％甜味剂，及约0.1～5％(w/w)着色剂。
更详细地，组合物可含a)约5mg～约1000mg脂肪酶抑制剂，例如奥利司他，量为约10mg～500mg脂肪酶抑制剂，优选约20mg～约100mg的脂肪酶抑制剂，例如约10mg～约360mg的奥利司他；更优选约30mg～约120mg的奥利司他，更优选约40mg～约80mg的奥利司他，及b)约0.5g～约10g葡甘露聚糖，优选约0.5g～约8g葡甘露聚糖，更优选约0.5g～约6g葡甘露聚糖。
口服剂型是本发明中使用的优选组合物，这种给药的已知药用形式有例如下面的这些：片剂，胶囊，棒(bar)，小药囊(sachet)，颗粒剂，糖浆和水性或者油性混悬剂。药用赋形剂(稀释剂和载体)在药剂师领域被人熟知。片剂可以由活性化合物与下列物质的混合物形成：填料例如磷酸钙；分解剂例如玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁；粘合剂，例如微晶纤维素或者聚乙烯吡咯烷酮和其它本领域熟知的能采用已知方法将混合物压片的任选组分。类似地，可以通过已知的方法来制备包含带有或者不带有添加的赋形剂的活性化合物的胶囊如硬或者软明胶胶囊。可以通过使用已知的方法来配制胶囊的内容物，以使其持续地释放活性化合物。例如片剂和胶囊可以方便地各自含有上述的脂肪酶抑制剂和葡甘露聚糖。
其它的口服剂型包括，例如，在存在无毒悬浮剂如羧甲基纤维素钠的含水介质中含有活性化合物的水性混悬剂，和在适当的植物油如花生油，橄榄油，或辛酸癸酸三甘油酯(myritol 318)中含有活性化合物的油性混悬剂。该活性化合物可以被配制成带有或者不带有附加的赋形剂的颗粒。这些颗粒可以被患者直接摄入或者可以在摄入之前将它们添加到适当的液体载体(例如水)中。这些颗粒可含崩解剂，例如由一种酸和碳酸盐或者碳酸氢盐形成的泡腾剂对，以促进液体介质中的分散作用。
如果需要，本发明组合物中的活性化合物可以与其它相容的药学活性组分相结合。任选地，维生素添加物可以与本发明的化合物一起被施用。
脂肪酶抑制剂和葡甘露聚糖这两种化合物可以被同时地，分开地或顺次地施用。(例如上述奥利司他和葡甘露聚糖在晚间)。优选地，在就餐期间或就餐前或后1-2小时服用这些化合物或组合物。葡甘露聚糖的服用量依赖于多种因素包括患者的年龄，情况的严重性和患者过去的病史并且在于用药医师的判断力。本发明还涉及用于治疗和预防肥胖症的上述组合物，以及制备上述组合物的方法，其包含将脂肪酶抑制剂与葡甘露聚糖和任选地一种或多种药用赋形剂混合。
本发明还涉及治疗肥胖症的试剂盒，所说的试剂盒包括a)第一组分即脂肪酶抑制剂以及b)第二组分，这是一种如上述定义地以适当口服单位剂型的葡甘露聚糖，其优选含有a)1-100剂量单位的奥利司他以及b)1-100剂量单位的葡甘露聚糖。
本发明的另一实施方案涉及到治疗肥胖症的试剂盒，所述试剂盒包含a)第一组分即脂肪酶抑制剂以及b)第二组分，口服单位剂型的葡甘露聚糖。
本发明还涉及上面定义的组合物在制备药物中的应用，这些药物用于治疗和预防肥胖症，以及上面定义的脂肪酶抑制剂在制备药物中的应用，这些药物被用于治疗和预防患者肥胖症，此人还可接受上面定义的葡甘露聚糖。葡甘露聚糖和脂肪酶抑制剂的这种使用涉及同时地，分开地或顺序地用于治疗和预防肥胖症。此外本发明涉及一种方法，该方法用于治疗需要该治疗的肥胖症，该方法包括将如上定义的治疗有效量的脂肪酶抑制剂和治疗有效量的葡甘露聚糖施用于人。该方法涉及同时地，分开地或顺序地给药化合物。本发明另外的实施方案是上面定义的脂肪酶抑制剂和葡甘露聚糖或磨芋作为联合制剂同时，分开或顺序用于治疗和预防肥胖症。本发明还涉及使用上面定义的葡甘露聚糖或磨芋在制备药物中的应用，这些药物用于治疗和预防胃肠副作用，胃肠副作用选自油斑，含脂肪/油便，排便紧迫感，增加排便和排便失禁，以及一种治疗或预防选自油斑，脂肪/油便，排便紧迫感，增加排便和排便失禁的胃肠副作用的方法。该方法用于需要这种治疗的人，包括将如上定义的有效量的的磨芋或葡甘露聚糖施用于人。此外本发明涉及如上定义的脂肪酶抑制剂和葡甘露聚糖或磨芋，其同时，分开或顺序地用于治疗和预防肥胖症。
通过参考下列实施例明可以更好的理解本发明，这些实施例是阐述了而不是限制了本发明。
附图
图1显示在3100g下分别离心磨芋试验乳剂t＝1分钟(a)和t＝300分钟(b)。离心时间t＝300分钟后，只有磨芋含量高于1.5％(w/w)的乳剂可观察到很弱的乳化稳定性。
图2显示在3100g下分别离心磨芋试验乳剂t＝1分钟(a)和t＝300分钟(b)。乳剂为不同pH值下含1.0％磨芋。在离心时间t＝300分钟后，分别在pH 6和7下观察到较小的乳剂稳定性。其他所有的乳剂中都观察到广泛的聚结。
图3：不同类型的葡甘露聚糖对游离油的减少效果，以相对对照的％表示。(数据以平均值±标准偏差表示)。
                         实施例
                    实施例1：体外实验
令人吃惊地，现已观察到葡甘露聚糖在降低胃肠副作用(G1-AE)是有活性的，在服用脂肪酶抑制剂如奥利司他后常可观察到该副作用。
通过吸收实验来检验磨芋(葡甘露聚糖的来源)与油和水的相互作用。将化合物样品接触豆油或模拟肠液(SIF，不含胰酶的磷酸缓冲液)并在37℃培养24小时。通过离心(3100g下3×5分钟)的方法将剩余液体从固体材料中分离出来。在模拟肠液中观察到聚合物显著膨胀而在豆油中无膨胀发生。磨芋吸收模拟肠液和豆油的能力经计算分别为4.8g/g，0.5g/g。对油的低结合量说明它的亲油性弱。
通过离心的方法探测磨芋对乳剂聚结行为的稳定性。通过这种体外的方法，检测了浓度和pH依赖的乳剂稳定性。这些稳定性的研究结果列于表1和2。磨芋的使用低于0.5％(w/w)显示乳剂很不稳定引起油/水相迅速分离(表1)。甚至当磨芋量达到1.0％(w/w)，乳剂仍非常不稳定，离心10分钟后获得明显相分离。只有当乳剂含磨芋超过1.0％(w/w)时，显示离心时间超过t＝300分钟以后，中等稳定的乳剂才部分损坏(图1)。
表1不同浓度c和不同离心时间t下磨芋试验乳剂的稳定性
 c(％w/w)     磨芋乳剂稳定性t/min
  1     10     40     70     100     130     160     220     300
    0.01   l*     l     l     l     l     l     l     l     l
    0.1   l     l     l     l     l     l     l     l     l
    0.5   l     l     l     l     l     l     l     l     l
    1.0   m     m     l     l     l     l     l     l     l
    1.5   h     m     m     m     m     m     m     m     m
    2.0   h     m     m     m     m     m     m     m     m
*l＝低稳定性：油和水形成两个明显清晰分离相；m＝中度稳定性：乳剂部分损坏；h＝高度稳定性：没有聚结的迹象，光学上不透明稳定的乳剂
图1显示了在3100g下分别离心t＝1分钟(a)和t＝300分钟(b)后磨芋乳剂的检测。离心时间达到t＝300分钟后，只有磨芋的含量高于1.5％(w/w)的乳剂会观察到弱的乳化稳定性。
为了研究在不同pH值下乳剂的稳定性，制备了恒定磨芋浓度c＝1.0％(w/w)的试验乳剂，pH值从4至9(表2)。在两个极端pH4和9下，均观察到被检乳剂很差的乳化作用，导致油相瞬时分层。而当pH＝8时，离心时间很短少于30分钟时仍会引起乳剂的完全损坏，乳剂在pH＝5时显示稍高的稳定性。此时，当离心时间高于60分钟观察到聚结。根据乳剂的稳定性观察到最适的pH是中性稍偏酸(pH6-7)。
表2在不同pH值和离心时间下磨芋试验乳剂的稳定性。
    pH     磨芋乳剂稳定性t/min
    1     30     60     120     300
    4     l*     l     l     L     l
    5     m     m     m     L     l
    6     m     m     m     M     m
    7     m     m     m     M     m
    8     m     l     l     L     l
    9     l     l     l     L     l
*l＝低稳定性：油和水形成两个明显地清晰的分离相；m＝中度稳定性：乳剂部分损坏；h＝高度稳定性：没有聚结的迹象，光学上不透明稳定的乳剂
图2显示在3100g下分别离心t＝1分钟(a)和t＝300分钟(b)后磨芋试验乳剂。乳剂为不同的pH值下含1.0％(w/w)磨芋。在离心t＝300分钟后，分别在pH6和7条件下观察到较小的乳剂稳定性，其他所有的乳剂都观察到广泛的聚结。
制备含有0.01％，0.1％，0.5％，1.0％，1.5％，和2.0％(w/w)的磨芋溶液溶于不含胰酶的模拟肠液(SIF)，其模拟肠液是根据USP XXII 1789页(pH＝7.5，磷酸二氢钾缓冲液)制备的。在18g这种溶液中加入2g豆油(FLUKA，85471)使油终浓度占水相的10％w/w。豆油未经纯化其使用可被接受。随后使用Miccra匀浆装置在2800rpm(水平E)下匀浆1分钟制备乳剂。以未添加表面活性剂的豆油和磷酸盐缓冲液的混合物作为参考。以尼罗红(nile red)将乳剂染色，随后在光学显微镜下的分析表明乳剂是水包油型的。在使用Galai CIS-1仪器制备即刻后的中型液滴尺寸分析产生典型的20-30μm的值。将高度约95mm直径约1.7mm(玻璃厚0.8mm)的玻璃毛细管用事先预备的乳剂通过注射器充至约6.5cm，然后以最大速度5000rpm离心(Eppendorf，离心机5403，转头号16A4-44)，其离心力相当于3100g(玻璃毛细管的底部)。为记录脱乳化作用的过程，在限定的时间间隔(t＝1，10，40，70，100，130，160，220，300min)中断离心过程，将毛细管置于光学扫描器下以透过率的方式操作(Bio-Rad GS-700成像光密度计)。毛细管的间距通过家制(house-made)样品支架保持不变。所有的测量在室温下进行。
                      实施例2：体内实验
为检测能够改善与奥利司他治疗相联系的与油相关的副作用的物质，发展了一种急性人模型。
在连续的三餐中(三餐试验)，健康志愿者接受奥利司他或者联合服用试验物质。在这些三餐检验中使用改良奥利司他配方诱导了70-80％脂肪排泄。给志愿者问卷以记录副作用。与油相关的最严重的副作用是油斑(无控制的油泄漏)。在急性模型中，这种副作用很难以精确量化，但在一些志愿者中观察到脂肪从成型的粪便中自发的分离。这些被称为游离油的脂肪(主要包含甘油三酯)，被分离出来并称重。
游离油的数量被用作油斑的代表标记，因为这被认为是油斑出现所必需的。
已实施两例临床研究来调查许多物质对胃肠副作用的改进作用。其表明志愿者对于与奥利司他相关的胃肠副作用显示出个体敏感性。因此，每个志愿者以他自己为对照(单独以奥利司他治疗)。对奥利司他相关副作用显示弱敏感性的志愿者不包括在测试评价内。和对比值(仅服用奥利司他)相比，当游离油的数量降低至少50％时此用于该志愿者物质被认为是阳性。
葡甘露聚糖是以磨芋粉做检测。磨芋粉从树(Amorphophallus konjac)根获得的，并且这是葡甘露聚糖的天然来源。在急性副作用模型中，以4g/餐的剂量检测该物质。在受检的五个志愿者中，与未用葡甘露聚糖相比，四个志愿者游离油产生下降了至少50％(见表3)。以葡甘露聚糖/奥利司他治疗的志愿者脂肪排泄未下降(与仅以奥利司他治疗相比，数据未显示)，暗示葡甘露聚糖和奥利司他之间无相互作用。未见有与葡甘露聚糖治疗相关的主要的AEs报道。
表3：磨芋(葡甘露聚糖)结果
    葡甘露聚糖(磨芋；4g/餐)     游离油产生(g/周)
    奥利司他     奥利司他+磨芋
    检测1     119     80
    检测2     391740     1686
  阳性/总(50％＜对照)     4/5
                    实施例3：体内研究II
体外实验的结果进一步被在小鼠模型中进行的体内研究所支持。本实验基于观察，即在高脂肪营养和奥利司他或其他脂肪酶抑制剂处理下的小鼠，理毛时排出的游离油在皮毛上的分布。检测了几种类型和配方的葡甘露聚糖降低或消除游离油的生产能力，获得的结果见图3。
                  实施例4：奥利司他药物组合物
A)
成分     数量mg/胶囊
奥利司他     120.00
微晶纤维素(AVICEL PH-101)     93.60
羧基乙酸淀粉钠(PRIMOJEL)     7.20
十二烷基硫酸钠     7.20
聚乙烯吡咯烷酮(Povidone K-30)     12.00
滑石     0.24
合计     240.24mg
步骤：
1.以合适混合器混合奥利司他，微晶纤维素和羧基乙酸淀粉钠。
2.将聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠溶液在净化水的溶液里粒化。
3.将粒化物质经过挤压机，并且将压出物通过造球机以形成小球。
4.将小球在30℃干燥。
5.加入滑石并混合。
6.填入硬明胶胶囊。
B)
    成分     数量mg/胶囊
奥利司他     60
微晶纤维素     46.8
羧基乙酸淀粉钠     3.6
十二烷基硫酸钠     3.6
聚乙烯吡咯烷酮     6.0
滑石     0.12
合计     120.12mg
步骤：
1.以合适混合器混合奥利司他，微晶纤维素，羧基乙酸淀粉钠。
2.将聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠溶液在净化水的溶液里粒化。
3.将粒化物质经过挤压机，并且将压出物通过造球机以形成小球。
4.将小球在30℃干燥。
5.加入滑石并混合。
6.填入硬明胶胶囊。
C)
    成分     数量mg/胶囊
奥利司他     60     120
乳糖     40     80
微晶纤维素     60     120
羧基乙酸淀粉钠     5.7     11.40
十二烷基硫酸钠     20     40
聚乙烯吡咯烷酮     10     20
滑石     0.2     0.4
合计     195.9mg     391.8mg
步骤：
1.以合适混合器混合奥利司他，乳糖，微晶纤维素和羧基乙酸淀粉钠。
2.将聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠溶液在净化水的溶液里粒化。
3.将粒化物质经过挤压机，并且将压出物通过造球机以形成小球。
4.将小球在30℃干燥。
5.加入滑石并混合。
6.填入硬明胶胶囊。
    实施例5：葡甘露聚糖药物组合物
组合物：
    成分     数量g/咀嚼片
葡甘露聚糖     1.5g
山梨糖醇     1.1g
无水乳糖     0.376g
滑石     0.16g
硬脂酰富马酸钠     0.064g
合计     3.2g
步骤：
1.在合适的混合器内混合葡甘露聚糖，山梨糖醇和乳糖。
2.将粉末混合物通过一个筛网。
3.加入滑石和硬脂酰富马酸钠并混合。
4.直接将粉状混合物压成咀嚼片。
    实施例6：葡甘露聚糖药物组合物
组合物：
    成分     数量g/小药囊
葡甘露聚糖     4g
天冬甜精     0.5g
β-胡萝卜素     0.001g
合计     4.501g
步骤：
1.将葡甘露聚糖充入合适的高剪切混合器。
2.使天冬甜精和β-胡萝卜素在净化水中的溶液/胶状悬浮剂粒化。
3.将颗粒在60℃干燥。
4.将干燥的颗粒通过一个筛网。
5.装入小药囊。
    实施例7：葡甘露聚糖药物组合物
组合物：
    成分     数量g/咀嚼片
葡甘露聚糖     0.5g
乳糖     0.5g
微晶纤维素     1.31g
十二烷基硫酸钠     0.09g
羧基乙酸淀粉钠     0.3g
聚乙烯吡咯烷酮     0.15g
滑石     0.15g
合计     3.0g
步骤：
1.在合适的混合器内混合葡甘露聚糖，乳糖，微晶纤维素，羧基乙酸淀粉钠。
2.在纯水中溶解十二烷基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。
3.使液体粒化。
5.将粒化物质经过挤压机，并且将压出物通过造球机以形成小球。
6.将小球在65℃干燥。
7.加入滑石并混合。
8.将小球压成咀嚼片。
    实施例8：奥利司他/葡甘露聚糖药物组合物
组合物
    成分     数量g/咀嚼片
奥利司他     0.06g
葡甘露聚糖     0.75g
乳糖     0.5g
微晶纤维素     1.31g
十二烷基硫酸钠     0.09g
羧基乙酸淀粉钠     0.3g
聚乙烯吡咯烷酮     0.15g
滑石     0.15g
合计     3.31g
步骤：
1.在合适的混合器内混合奥利司他，葡甘露聚糖，乳糖，微晶纤维素，羧基乙酸淀粉钠。
2.将十二烷基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮溶于纯水。
3.将液体粒化。
5.将颗粒通过挤压机，并将压出物通过造球机形成小球。
6.将小球在最高35℃条件下干燥。
9.加入滑石并混合。
10.将小球压成咀嚼片。
    实施例9：奥利司他/葡甘露聚糖药物组合物
组合物：
    成分     数量g/小药囊
奥利司他     0.12g
葡甘露聚糖     4g
蔗糖     2.8g
β-胡萝卜素     0.001g
二氧化硅     0.5g
合计     7.421g
步骤：
1.在合适的混合器内混合奥利司他，葡甘露聚糖，蔗糖。
2.以几个比例与β-胡萝卜素和二氧化硅的混合物混合。
3.装入小袋。
    实施例10：奥利司他/葡甘露聚糖药物组合物
组合物
        成分     数量g/咀嚼片
奥利司他     0.12g
葡甘露聚糖     2.0g
羧基乙酸淀粉钠     0.1g
微晶纤维素     0.2g
十二烷基硫酸钠     0.03g
交联聚乙烯吡咯烷酮     0.1g
天冬甜精     0.15g
滑石     0.15g
硬脂酸镁     0.03g
合计     2.85g
步骤：
1.在合适的混合器内混合奥利司他，葡甘露聚糖，微晶纤维素，羧基乙酸淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮。
2.使十二烷基硫酸钠和天冬甜精在净化水的溶液/胶体混悬剂中粒化。
3.将颗粒通过一个筛网。
4.将颗粒在30℃干燥。
5.使干燥颗粒通过一个筛网。
6.和滑石，硬脂酸镁混合。
7.压成咀嚼片

Claims (36)

1.一种药物组合物，其包含脂肪酶抑制剂和葡甘露聚糖。
2.权利要求1的组合物，其包含一种或者多种药用赋形剂。
3.权利要求1或2的组合物，其包含磨芋。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述磨芋含有至少80％葡甘露聚糖。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述磨芋至少包含90％葡甘露聚糖。
6.按照权利要求3-5的药物组合物，其中所述磨芋或葡甘露聚糖是磨芋面粉。
7.按照权利要求1-6的药物组合物，其中所述脂肪酶抑制剂是奥利司他。
8.按照权利要求1-7的药物组合物，其中所述组合物包含
a)0.1-20％(w/w)的脂肪酶抑制剂，
b)10-75％(w/w)的磨芋，和
c)0.1-90％的一种或多种药用赋形剂。
9.按照权利要求8的药物组合物，其包含
a)0.1-10％(w/w)的脂肪酶抑制剂，
b)20-75％(w/w)的葡甘露聚糖，
c)0.1-90％的一种或多种药用赋形剂。
10.按照权利要求1-9中任何一项的药物组合物，其包含
a)约5mg-约1000mg的脂肪酶抑制剂，
b)约0.5g-约10g葡甘露聚糖。
11.按照权利要求10的药物组合物，其包含约0.5g-约8g的葡甘露聚糖。
12.按照权利要求11的组合物，其包含约0.5g-约6g的葡甘露聚糖。
13.按照权利要求1-12中任何一项的药物组合物，其中所述药用赋形剂选自填料，表面活性剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂，助滤剂，甜味剂和着色剂。
14.按照权利要求1-13中任何一项的组合物，其包含
a)约5mg-约1000mg的脂肪酶抑制剂；
b)约0.5g-约10g葡甘露聚糖；和
任选的药用赋形剂，该药用赋形剂选自约0.1g-约10g填料，约0.05g-约5.0g表面活性剂，约0.05g-2.0g崩解剂，约0.02g-约5.0g粘合剂，约0.001g-约1.0g润滑剂，约0.1g-约5.0g助滤剂，约0.01g-约4.0g甜味剂，和约0.001g-约0.5g着色剂。
15.按照权利要求1-14中任何一项的组合物，其包含
a)约0.1-约20％(w/w)的脂肪酶抑制剂；
b)10-约75％(w/w)的葡甘露聚糖；
和任选的药用赋形剂，该赋形剂选自约0.1-约20％(w/w)的填料，约0.1-约10％(w/w)的表面活性剂，约0.1-约10％(w/w)的崩解剂，约0.1-约10％(w/w)的粘合剂，约0.1-约10％(w/w)的润滑剂，约0.1-约10％(w/w)的助滤剂，约0.1-约10％(w/w)的甜味剂，和约0.1-约5％(w/w)的着色剂。
16.按照权利要求13-15的组合物，其中所述脂肪酶抑制剂是奥利司他。
17.按照权利要求1-16中任何一项的组合物，其包含约10mg-约500mg的脂肪酶抑制剂。
18.按照权利要求1-17中任何一项的组合物，其包含约20mg-约100mg的脂肪酶抑制剂。
19.按照权利要求1-18中任何一项的组合物，其包含约10mg-约360mg的奥利司他。
20.按照权利要求1-19中任何一项的组合物，其包含约30mg-约120mg的奥利司他。
21.按照权利要求1-20中任何一项的组合物，其包含约40mg-约80mg的奥利司他。
22.按照权利要求1-21中任何一项的组合物，其包含约0.5g-约8g的葡甘露聚糖。
23.按照权利要求1-22中任何一项的组合物，其包含约0.5g-约6g葡甘露聚糖。
24.按照权利要求1-23中任何一项的组合物，其用于治疗和预防肥胖症。
25.制备按照权利要求1-24中任何一项的组合物的方法，其包含混合脂肪酶抑制剂和葡甘露聚糖以及任选一种或多种药用赋形剂。
26.治疗肥胖症的试剂盒，所述试剂盒包含口服单位剂量形式的a)第一组分，脂肪酶抑制剂和b)第二组分，葡甘露聚糖。
27.按照权利要求1-26中任何一项的组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和预防肥胖症。
28.权利要求1-27中任何一项所定义的脂肪酶抑制剂在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和预防患者肥胖症，该患者也接受权利要求1-27中任何一项所定义的葡甘露聚糖的治疗。
29.按照权利要求28的应用，其用于同时，分开，或顺次用于治疗和预防肥胖症。
30.一种治疗需要该治疗的人的肥胖症的方法，其包含将如权利要求1-23中任何一项所定义的治疗有效量的脂肪酶抑制剂和治疗有效量的葡甘露聚糖施用于人。
31.按照权利要求30的方法，其用于同时，分开或者顺次的用药。
32.如权利要求1-23所定义的脂肪抑制剂和葡甘露聚糖或者磨芋，其用于同时，分开或者顺次的用于治疗和预防肥胖症。
33.如权利要求1-23所定义的脂肪抑制剂和葡甘露聚糖或者磨芋，其作为联合制剂用于同时，分开或顺次的用于治疗和预防肥胖症。
34.如权利要求1-23中任何一项所定义的葡甘露聚糖或者磨芋在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和预防胃肠副作用，该副作用选自油斑，含脂肪/油腻粪便，排便紧迫感，增加通便和排便失禁。
35.一种治疗或者预防需要该治疗的人的胃肠副作用的方法，所述副作用选自油斑，含脂肪/油腻粪便，排便紧迫感，增加通便和排便失禁，该方法包含对人施用治疗有效量的权利要求1-23中任何一项定义的磨芋或者葡甘露聚糖。
36.如上所述的本发明。
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