ES2331847T3 - Uso de alquil-furanos para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes. - Google Patents
Uso de alquil-furanos para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de uno o varios alquil-furanos, sintéticos o naturales, que responden a la fórmula general siguiente:**(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R3 representan un átomo de hidrógeno, y R4 representa un radical alquilo en C1-C35, ventajosamente en C10-C22, un radical alquenilo en C1-C35, ventajosamente en C10-C22, o un radical alquinilo en C1-C35, ventajosamente en C10-C22, pudiendo dichos radicales alquilo, alquenilo y alquinilo ser sustituidos con uno o más halógeno(s) y/o con una o varias funciones seleccionadas de entre el grupo constituido por las funciones epóxido, hidroxilo (-OH), tiol (-SH), éter (-OR5), representando R5 un radical alquilo en C1-C35, ventajosamente en C10-C22, o un radical alquenilo en C1-C35, ventajosamente en C10-C22, para la preparación de un medicamento, o de una composición veterinaria, destinado a la prevención y/o al tratamiento de la diabetes, en particular de la diabetes de tipo 2.
Description
Uso de alquil-furanos para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la
diabetes.
La presente invención se refiere al uso de uno o
varios alquil-furanos, sintéticos o naturales, para
la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al
tratamiento de la diabetes, de la resistencia a la insulina y de las
dislipidemias.
La diabetes es una enfermedad crónica,
frecuentemente relacionada con otras enfermedades tales como el
sobrepeso o una dislipidemia o con un riesgo de enfermedades
cardiovasculares. La diabetes es asimismo una causa principal de la
ceguera en las personas de edad comprendida entre 25 y 74 años. Las
personas que padecen diabetes son 2 a 4 veces más susceptibles de
desarrollar unas enfermedades cardiacas y son 5 veces más
susceptibles de ser víctimas de un accidente vascular cerebral. La
diabetes se define como un estado de hiperglucemia crónica: una
glucemia en ayunas superior a 7 mmoles/l o 1,26 g/l confirma la
diabetes. Si la glucemia está comprendida entre 1,1 y 1,26 g/l, se
debe realizar una hiperglucemia provocada por vía oral. Se
distinguen dos tipos principales de diabetes, la diabetes
insulino-dependiente y la diabetes no
insulino-dependiente. Existe asimismo otra forma de
diabetes que afecta a ciertas mujeres embarazadas.
La diabetes de tipo I o
insulino-dependiente se denomina asimismo diabetes
juvenil porque se declara lo más frecuentemente en la infancia con
un pico de frecuencia a los 12 años. Afecta a entre el 10 y el 15%
de los diabéticos. Esta forma de diabetes empieza bruscamente y
progresa rápidamente. Se considera como una enfermedad
auto-inmune, es decir, provocada por el desorden del
sistema inmunitario que modifica o destruye unas células que
pertenecen al organismo. El sistema inmunitario destruye
progresivamente las células \beta de los islotes de Langerhans
del páncreas que libera por lo tanto cada vez menos insulina. Cuando
todas las células \beta están destruidas, ya no se produce más
insulina. Esto significa que la glucosa, aunque disponible en
cantidad suficiente, no se puede transportar a las células para la
producción energética. Para compensar esta deficiencia, es vital
inyectar insulina para evitar una subida de la glucemia. La insulina
no se puede tomar por vía oral, porque es desactivada por el
estómago. La causa exacta de este tipo de diabetes no se conoce.
La diabetes de tipo II o no
insulino-dependiente es la más frecuente (cerca de
90% de los casos); esta forma es menos grave que la anterior y
empieza progresivamente. Empieza generalmente en la edad adulta,
después de los 40 años, y está frecuentemente relacionada con un
sobrepeso. En la mayoría de los diabéticos de tipo 2, el páncreas
produce suficiente, incluso demasiada, insulina. En este caso, la
insulina está bien producida por el páncreas pero insuficientemente
o con retraso con relación a las necesidades, o bien el cuerpo
reacciona resistiendo a la insulina. Aunque el organismo produzca
suficiente insulina, las células no pueden reaccionar normalmente,
porque los sitios de reconocimiento situados en la superficie de la
célula están modificados. La insulina ya no es reconocida y la
glucosa ya no puede entrar en cantidad suficiente en las células
para producir energía. Como demasiada glucosa permanece en la
sangre, se produce una glucemia elevada. El páncreas, que es
responsable de la regulación del metabolismo de la glucosa, se da
cuenta y por consiguiente produce más insulina. Es el principio de
un círculo vicioso: el páncreas produce cada vez más insulina con el
fin de llevar a pesar de todo glucosa a las células. Por eso, el
diabético de tipo 2 presenta en primer lugar un índice de insulina
elevado. Los sitios de reconocimiento deben ser modificados de tal
manera que la insulina pueda ser reconocida. La mayoría de los
diabéticos de tipo 2 pueden conseguirlo gracias a una pérdida de
peso y a una actividad física más intensa. En los casos más
avanzados, resulta necesario un tratamiento mediante
com-
primidos. Estos individuos presentan un riesgo aumentado de desarrollar una enfermedad cardiaca e hipertensión.
primidos. Estos individuos presentan un riesgo aumentado de desarrollar una enfermedad cardiaca e hipertensión.
Existe también otro tipo de diabetes, la
diabetes gestacional. El término de diabetes gestacional o GDM
(Gestational Diabetes Mellitus) se reserva para cualquier mujer
embarazada cuya hiperglucemia o intolerancia a la glucosa se
desarrolla o se diagnostica por primera vez durante el embarazo y
desaparece al final del post-parto. Una mujer que
tiene una diabetes conocida y que se embaraza no entra en esta
categoría. La diabetes gestacional es frecuente y afecta al 6% de
los embarazos. Expone a la madre y al feto a numerosos riesgos,
tales como un aumento de la frecuencia de la hipertensión
gravídica, de la pre-eclampsia y de cesáreas, más
importantes por cuanto que aparece pronto, y que la hiperglucemia
está mal controlada. En el niño, aumenta el riesgo de muerte
neo-natal, de macrosomía, de traumatismo obstétrico,
de fallo respiratorio, de hipoglucemias neo-natales,
de hiperbilirrubinemia y de hipocalcemia. Además de las
complicaciones a corto plazo, las mujeres que han sufrido una
diabetes gestacional tienen, 10 a 15 años más tarde, un riesgo
aumentado de desarrollar una diabetes de tipo II. Sus niños tienen
un riesgo de obesidad y, probablemente, de diabetes a largo plazo.
Unos estudios han mostrado que los porcentajes de magnesio en el
suero y el líquido amniótico de madres diabéticas son anormalmente
bajos. Esta hipomagnesemia repercute en el feto, pudiendo provocar
unas malformaciones congénitas, así como unas hipocalcemias
neo-natales precoces. El tratamiento comprende una
dieta y después, si la glucemia no se normaliza y sobrepasa 7,8
mmoles/l tras una comida, resulta necesaria la administración de
insulina.
Además, la diabetes tiene unas consecuencias
importantes sobre la piel, en particular la diabetes de tipo 2. Es
conocido que los azúcares se unen a las proteínas mediante la
reacción de Maillard conllevando una glicación de las proteínas
(AGE) que pierden sus funcionalidades y aumentan el envejecimiento
de la piel y de los tejidos globalmente. Recientemente, se ha
demostrado que los lípidos desempeñaban una función de iniciación de
esta reacción irreversible y que unos factores genéticos
contribuían a la sensibilidad individual. Los porcentajes más
importantes de AGE se encuentran en los tejidos de baja renovación
tales como los tendones, los huesos, la piel, el cartílago y los
tejidos amiloides. Estas AGE afectan a las propiedades mecánicas de
la matriz (descenso de la elasticidad) y limita la renovación de
los tejidos. Por otra parte, se ha demostrado un aumento de las
metaloproteasas matriciales (MMP-2/3) y trastornos
graves de la microcirculación que son unos elementos esenciales en
la génesis de la úlcera diabética del pie, que es una patología que
procede por lo tanto de un defecto de cicatrización en un cuadro
inflamatorio crónico. Recientemente, se ha puesto de relieve una
reducción del agua contenida en la barrera cutánea de los diabéticos
así como una disminución de la proliferación celular epidérmica y
una modulación de la desescamación, traduciendo así un trastorno
importante de la protección de la barrera cutánea similar a la piel
envejecida, irritada o xerótica. La diabetes limita asimismo la
capacidad para reaccionar contra las infecciones bacterianas y
fúngicas, lo que puede transformar unas heridas menores en infección
grave que puede llegar hasta la amputación de un pie si no se
prescriben unos cuidados.
Una de las principales causas de la diabetes no
insulino-dependiente (diabetes de tipo 2) es la
obesidad sin que ésta esté no obstante invariablemente relacionada
con la diabetes. Las células adiposas aumentan las necesidades de
insulina y las personas obesas desarrollan una resistencia a su
acción. El porcentaje de glucemia o de azúcar en la sangre se
encuentra entonces constantemente elevado, lo que provoca la
diabetes. La obesidad puede asimismo agravar la diabetes
insulino-dependiente (diabetes de tipo 1). Se estima
que una persona obesa tiene dos veces más riesgo de padecer
diabetes que las personas cuyo peso es normal. Unos estudios
recientes, realizados por un equipo de la universidad de Laval, han
demostrado que unos ratones cuyo gen iNOS (enzima inducible de
producción del monóxido de nitrógeno) había sido genéticamente
suprimido estaban protegidos contra el desarrollo de la diabetes
asociada a la obesidad (Nat Med. 2001 Oct.;
7(10):1138-43. Targeted disruption of
inducible nitric oxide synthase protects against
obesity-linked insulin resistance in muscle.
Perreault M, Marette A).
A pesar de su relación con la diabetes de tipo
II y la diabetes gestacional, la obesidad es en la actualidad el
segundo factor después del envejecimiento en la etiología de las
patologías crónicas. En 2004, aproximadamente 64% de la población
adulta americana presentaba un excedente de peso. Se estima que en
2008, 34% de los americanos adultos serán obesos. La obesidad es un
exceso de masa grasa en el cuerpo, resultado de un desequilibrio
entre la aportación calórica diaria y el consumo energético: el
organismo recibe más que gasta y por lo tanto "almacena" una
parte del excedente. Sin embargo, numerosos factores pueden reforzar
este desequilibrio, y favorecer la obesidad o por lo menos el
aumento de peso: la herencia, los hábitos alimenticios, el
sedentarismo, dejar de fumar, unos fenómenos hormonales (en
particular en los jóvenes y las mujeres), la toma de medicamentos,
y el medio socio-profesional, etc. En menos de 3
años, 650.000 nuevos casos de obesidad han sido censados en
Francia. En Europa, y según los países, el aumento del número de
personas obesas varía entre 10 y 40%. Este porcentaje récord de 40%
se alcanza en las mujeres de los Países del Este de Europa, en Túnez
donde 40% de las personas de más de 30 años presentan una obesidad.
Un fenómeno preocupante es que la obesidad infantil se dispara. Un
estudio en Francia en unos niños de 10 meses a 8 años ha mostrado
que 10% de ellos era obeso en lugar del 3% previsible. En Japón, la
obesidad en los niños ha dado un salto de 53%, en Inglaterra de 65%
para algunos intervalos de edades, y en los USA de 60%.
Esta evolución inquietante es fuente de
numerosas complicaciones con unas consecuencias endocrinas,
cardiovasculares y psicosociales (discriminación, alteración de la
calidad de vida, dolor) que requieren una atención y por lo tanto
un diagnóstico tan precoz como sea posible. Por ejemplo, el exceso
de peso aumenta el riesgo de exceso de mortalidad cardiovascular
(50 a 80%), de enfermedades asociadas con una morbidez y una
mortalidad elevada (diabetes de tipo 2 (posibilidad de descenso de
30 a 45%), hipertensión arterial, trastornos metabólicos,
articulares, vesiculares) y de algunos cánceres (colon, recto,
próstata, útero, mama y vesícula). Existe por lo tanto en la
actualidad una necesidad importante de medicamentos adaptados para
el tratamiento de la diabetes y/o de la obesidad.
El adelgazamiento pasa preferentemente por la
lucha contra el sobrepeso localizado. Este sobrepeso localizado se
materializa en forma de grasas, cuya cantidad y repartición difieren
en función del sexo. Así, el tejido adiposo presenta entre 20 y 30%
del peso corporal en la mujer y entre 10 y 15% en el hombre. La
grasa subcutánea es dos veces más gruesa en la mujer que en el
hombre. En el hombre las grasas se acumulan alrededor y por encima
de la cintura (repartición androide factor de riesgo metabólico) y
por debajo de la cintura, en la zona glúteo-femoral
en la mujer (repartición ginoide, no correlacionada con un riesgo
vascular). Una de las características de esta grasa acumulada en la
parte inferior del cuerpo que es difícil de mover. Está destinada a
asegurar las necesidades energéticas de la reproducción (embarazo y,
sobre todo, lactancia) y constituye así la reserva energética más
importante del organismo.
A nivel celular, los adipocitos son unas células
esféricas cuyo espacio intracelular está llenado con una amplia
vacuola llena de triglicéridos. Los adipocitos pueden cambiar
rápidamente de volumen. En efecto, estas células pueden alcanzar,
según las circunstancias entre 40 \mum y 120 \mum de diámetro,
lo que corresponde a un aumento de 27 veces en volumen. En ciertos
casos extremos, este aumento puede alcanzar hasta 40 veces. Así, el
adipocito es el principal actor energético del organismo puesto que
es capaz de almacenar (captación o lipogénesis) o, a la inversa,
movilizar (lipólisis) rápidamente los triglicéridos, fuentes
energéticas principales del organismo. La lipogénesis pasa por la
síntesis de los triacilgliceroles que resultan de la esterificación
del glicerol-3-fosfato por los
ácidos grasos activados; a la inversa, la lipólisis corresponde a la
hidrólisis de los triglicéridos almacenados en glicerol y en ácido
graso. Se han puesto de relieve diferentes mecanismos, que
controlan la lipólisis y la lipogénesis que hacen, por ejemplo,
intervenir unos receptores tales como los receptores
alfa-2 y/o beta-1 y
beta-2, los receptores de la adenosina de tipo A1,
de la prostaglandina E2, Y2 de tipo YY y del neuropéptido NPY, pero
también las hormonas sexuales.
Así, el conocimiento de los mecanismos de
control de la lipólisis y de la lipogénesis adipocitarias ha
mejorado claramente. Sin embargo, se siguen buscando unos agentes
activos adelgazantes porque los agentes activos adelgazantes
conocidos no son del todo satisfactorios. Existe por lo tanto en la
actualidad una real necesidad para la elaboración de composiciones
tópicas que permiten favorecer eficazmente el adelgazamiento.
La celulitis, o lipodistrofia localizada, se
caracteriza por una infiltración edematosa del tejido adiposo que
altera la estética y la harmonía de la silueta. Si, por razones
diversas, tal como una alimentación demasiado rica, la inactividad
y/o el envejecimiento, se instala un desequilibrio sustancial en el
organismo entre la lipogénesis y la lipólisis, es decir, más
precisamente si las cantidades de grasas formadas por lipogénesis
se vuelven notable y constantemente superiores a las que son
eliminadas por lipólisis, se produce entonces en los adipocitos una
acumulación de triglicéridos, que, si resulta excesiva, puede
traducirse por un sobrepeso localizado y/o progresivamente por la
aparición de una piel gruesa, de superficie frecuentemente
irregular, de aspecto denominado "piel de naranja", y de
consistencia más o menos fláccida o gelatinosa, dando por último a
la silueta un aspecto general poco agraciado. Este tejido celulítico
no perdona a los hombres pero es claramente más frecuente en las
mujeres, ya sean delgadas o gordas. Las masas grasosas se localizan
preferentemente en la mitad inferior del cuerpo, a nivel de la
cadera, de los muslos, del vientre, sin olvidar las rodillas y los
tobillos. La celulitis es el resultado en particular de un
almacenamiento de los triglicéridos en los adipocitos y de un
aumento de la viscosidad de la sustancia fundamental de la dermis,
que se traduce por una retención de agua y una disminución de los
intercambios celulares. Estos dos mecanismos provocan una compresión
de los vasos sanguíneos y linfáticos y una congestión de los
tejidos.
El documento WO 03/004484 describe unos
derivados furánicos sustituidos en posición 2 por unas funciones
alquilo que comprenden una función amida útiles en el tratamiento de
las hiperlipidemias y de la diabetes de tipo 2.
Sorprendentemente, los inventores han
descubierto que los alquil-furanos, sintéticos o
naturales tal como se definen en las reivindicaciones, podían ser
usados en el tratamiento de la diabetes.
La presente invención tiene por lo tanto por
objeto el uso de uno o más alquil-furanos,
sintéticos o naturales tal como se definen en las reivindicaciones,
para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o
al tratamiento de la diabetes, en particular de la diabetes de tipo
2.
En el marco de la presente invención, se
entiende mediante el uso del término "medicamento" tanto las
sustancias o composiciones que presentan unas propiedades curativas
o preventivas frente a unas enfermedades en el ser humano como las
composiciones veterinarias, con objetivo profiláctico o
curativo.
Los alquil-furanos según la
invención son capaces de disminuir la glucosa sanguínea (glucemia) y
aumentar la tolerancia a la glucosa. Así, se pueden usar para la
preparación de un medicamento o de complemento alimenticio o en la
alimentación corriente para la prevención y/o el tratamiento de la
diabetes y destinado a regular la lipemia y/o la glucemia y/o la
sensibilidad a la insulina.
La presente invención tiene asimismo por objeto
el uso de uno o más alquil-furanos, sintéticos o
naturales tal como se definen en las reivindicaciones, para la
preparación de un medicamento destinado a regular la lipemia y/o la
glucemia y/o la sensibilidad a la insulina. El medicamento está
destinado asimismo a disminuir la masa grasosa corporal.
La lipemia corresponde al contenido en la sangre
de lípidos totales que circulan en forma de lipoproteínas y de
ácidos grasos libres. La presencia en la sangre de esta variedad de
lípidos, asimismo denominados triglicéridos, puede ser una señal de
diabetes. Los alquil-furanos según la invención son
capaces de disminuir el porcentaje de triglicéridos circulantes.
La glucemia corresponde a la concentración de
glucosa medida en la sangre. Por debajo de cierto umbral se trata
de una hipoglucemia. Por encima de cierto umbral se trata de una
hiperglucemia. La glucemia de referencia es habitualmente la que se
mide en ayunas por la mañana. Sin embargo, puede ser útil medir
otras glucemias antes de la comida, es decir, en la comida y en la
cena, o unas glucemias después de las comidas, es decir, unas
glucemias medidas después de comer (normalmente 1 h 30 después), que
proporcionan unas indicaciones sobre las glucemias más altas en el
día.
Los alquil-furanos según la
invención son capaces de disminuir el porcentaje de triglicéridos en
el hígado y en los músculos y permiten así limitar el
almacenamiento de las grasas. Los alquil-furanos
según la invención aumentan asimismo el porcentaje sanguíneo de HDL
(high density lipoprotein = lipoproteína de alta densidad), es
decir, el colesterol bueno.
Los alquil-furanos según la
invención permiten asimismo aumentar el consumo energético (aumento
de PGC-1 en los músculos - véase el ejemplo 9).
Según la invención, dichos
alquil-furanos responden a la fórmula general
siguiente:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
representan un átomo de hidrógeno, y R_{4} representa un radical
alquilo en C_{1}-C_{35}, ventajosamente en
C_{10}-C_{22}, todavía más ventajosamente en
C_{12}-C_{20}, aún más ventajosamente en
C_{13}-C_{17}, un radical alquenilo en
C_{1}-C_{35}, ventajosamente en
C_{10}-C_{22}, todavía más ventajosamente en
C_{12}-C_{20}, aún más ventajosamente en
C_{13}-C_{17}, o un radical alquinilo en
C_{1}-C_{35}, ventajosamente en
C_{10}-C_{22}, todavía más ventajosamente en
C_{12}-C_{20}, aún más ventajosamente en
C_{13}-C_{17}, pudiendo dichos radicales
alquilos, alquenilos y alquinilos ser sustituidos por uno o varios
halógeno(s) y/o por una o varias funciones seleccionadas de
entre el grupo constituido por las funciones epóxido,
hidroxilo
(-OH), tiol (-SH), éter (-OR_{5}), representando R_{5} un radical alquilo en C_{1}-C_{35}, ventajosamente en C_{10}-C_{22}, todavía más ventajosamente en C_{12}-C_{20}, aún más ventajosamente en C_{13}-C_{17}, un radical alquenilo en C_{1}-C_{35}, ventajosamente en C_{10}-C_{22}, todavía más ventajosamente en C_{12}-C_{20}, aún más ventajosamente en C_{13}-C_{17}.
(-OH), tiol (-SH), éter (-OR_{5}), representando R_{5} un radical alquilo en C_{1}-C_{35}, ventajosamente en C_{10}-C_{22}, todavía más ventajosamente en C_{12}-C_{20}, aún más ventajosamente en C_{13}-C_{17}, un radical alquenilo en C_{1}-C_{35}, ventajosamente en C_{10}-C_{22}, todavía más ventajosamente en C_{12}-C_{20}, aún más ventajosamente en C_{13}-C_{17}.
En el marco de la presente invención, los
alquil-furanos están monosustituidos en posición 2.
Así, dichos alquil-furanos son unos
2-alquil-furanos sintéticos o
naturales que responden a la fórmula general (I) en la que R_{1},
R_{2}, R_{3} representan un átomo de hidrógeno y R_{4} no
representa ningún radical tal como se ha definido anteriormente
diferente del átomo de hidrógeno.
Según una variante ventajosa de la invención,
dichos alquil-furanos son unos
2-alquil-furanos naturales, en
particular presentes en el insaponificable de aguacate furánico, que
responde a la fórmula general (I) en la que R_{1}, R_{2},
R_{3} representan un átomo de hidrógeno y R_{4} representa un
radical seleccionado de entre el grupo constituido por los radicales
siguientes (* -R_{4}):
En el insaponificable de aguacate furánico, los
2-alquil-furanos representan entre
30% y 70% en peso de este insaponificable, con relación al peso
total del insaponificable. El aceite de aguacate puede contener
entre 2 y 4% en peso de
2-alquil-furanos, con relación al
peso total del aceite.
Según una variante ventajosa de la invención, se
usa una fracción furánica purificada del insaponificable de
aguacate, que comprende de 70 a 100% en peso, ventajosamente de 90 a
100% en peso de 2-alquil-furanos con
relación al peso total de la fracción, para la preparación de un
medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de la
diabetes, en particular de la diabetes de tipo 2.
Según otra variante ventajosa de la invención,
se usa una fracción furánica purificada del insaponificable de
aguacate, que comprende de 70 a 100% en peso, ventajosamente de 90 a
100% en peso de 2-alquil-furanos con
relación al peso total de la fracción, para la preparación de un
medicamento destinado a regular la lipemia y/o la glucemia y/o la
sensibilidad a la insulina.
El insaponificable es la fracción de un cuerpo
graso que, después de la acción prolongada de una base alcalina,
permanece insoluble en agua y puede ser extraída mediante un
disolvente orgánico. Cinco grandes grupos de sustancias están
presentes en la mayoría de los insaponificables de aceites
vegetales: hidrocarburos saturados o insaturados, alcoholes
alifáticos o terpénicos, esteroles, tocoferoles, los pigmentos
carotenoides y xantófilos. Los derivados furánicos del aceite de
aguacate son unos compuestos conocidos por el experto en la materia,
y se describen por ejemplo en Farines, M. et al., 1995, J.
of Am. Oil Chem. Soc. 72, 473. El insaponificable de aguacate rico
en lípidos furánicos ya se ha descrito para su uso en la preparación
de un medicamento que tiene una acción beneficiosa y curativa sobre
el tejido conjuntivo, en particular en el tratamiento de patologías
inflamatorias tales como la artritis, las parodontitis y la
esclerodermia. En el marco de la presente invención, para el
insaponificable de aguacate furánico, las expresiones
"alquil-furano(s)" y "lípido(s)
furánico(s)" son unas expresiones sinónimas.
El aguacate se selecciona ventajosamente de
entre las variedades Hass, Fuerte, Ettinger, Bacon, Nabal, Anaheim,
Lula, Reed, Zutano, Queen, Criola Selva, Mexicana Canta, Region
Dschang, Hall, Booth, Peterson, Collinson Red, más ventajosamente
las variedades Hass, Fuerte y Reed. Preferentemente, se considerarán
las variedades Hass, Fuerte, Ettinger y Bacon, y más ventajosamente
las variedades Hass y Fuerte.
En la fracción furánica purificada del
insaponificable de aguacate, tal como la desarrollada por los
laboratorios Expanscience (véase la solicitud internacional WO
01/21605), los 2-alquil-furanos
representan de 70 a 100% en peso, con relación al peso de la
fracción, y las proporciones relativas másicas en cada uno de los
furanos identificados se indican en la tabla 1 siguiente:
En la solicitud internacional WO 01/21605, los
laboratorios Expanscience han llevado a cabo un procedimiento
específico que permite obtener una extracción selectiva de los
lípidos furánicos del aguacate con un contenido superior a 80% en
peso de lípidos furánicos, incluso próximo a 100%. Este
procedimiento comprende las etapas que consisten en preparar un
insaponificable de aguacate, y después en someter el insaponificable
de aguacate a una etapa de destilación molecular usando unos medios
de temperatura y de presión ajustados para obtener un destilado que
comprende principalmente unos lípidos furánicos de aguacate.
Preferentemente, el insaponificable de aguacate
se prepara a partir del fruto previamente tratado térmicamente,
antes de la extracción del aceite y la saponificación, tal como se
describe en particular en la solicitud de patente
FR-91 08301. Este tratamiento térmico consiste en un
secado controlado del fruto, preferentemente fresco, durante por lo
menos cuatro horas, ventajosamente entre 24 y 48 horas, a una
temperatura preferentemente de por lo menos aproximadamente 80ºC y
preferentemente comprendida entre aproximadamente 80 y
aproximadamente 120ºC; siendo la temperatura y el tiempo de secado
dependientes uno del otro. Antes de su saponificación, el aceite se
puede enriquecer previamente con insaponificable separando una
mayoría de los constituyentes del insaponificable que se recupera
en un concentrado. Se pueden usar diferentes métodos: cristalización
mediante frío, extracción líquido-líquido,
destilación molecular. La destilación molecular es particularmente
preferida y se realiza ventajosamente a una temperatura comprendida
entre aproximadamente 180 y aproximadamente 230ºC manteniendo una
presión comprendida entre 10^{-3} y 10^{-2} mmHg. El
insaponificable de aguacate obtenido como se ha descrito
anteriormente se somete a continuación a una etapa de destilación
molecular. Esta etapa de destilación molecular se realiza con unos
medios de temperatura ajustados para una temperatura comprendida
entre 100 y 160ºC y unos medios de presión ajustados para una
presión comprendida entre 10^{-3} y 5.10^{-2} mmHg. En
particular, los medios de temperatura se ajustan para una
temperatura comprendida entre 100 y 140ºC, y los medios de presión
se ajustan para una presión comprendida entre 10^{-3} y
5\cdot10^{-2} mmHg, para obtener un destilado que comprende
principalmente unos lípidos furánicos de aguacate.
En la solicitud internacional WO 04/016106, los
laboratorios Expanscience han llevado a cabo un procedimiento que
permite obtener con un rendimiento elevado un insaponificable de
aguacate rico en lípidos furánicos, a saber, con un contenido
comprendido entre 50 y 80%, que presenta bajos contenidos en
productos pesados y en peróxidos. Este procedimiento comprende las
etapas sucesivas siguientes:
- (1)
- una etapa de deshidratación controlada de los aguacates frescos o que han sufrido unas transformaciones previas, realizada a una temperatura comprendida entre -50ºC y 75ºC,
- (2)
- una etapa de extracción del aceite de los frutos deshidratados,
- (3)
- una etapa, alternativamente,
- -a.
- de tratamiento térmico del aceite extraído a una temperatura que puede estar comprendida entre 80 y 150ºC, eventualmente bajo atmósfera inerte, y después una etapa de concentración del aceite en su fracción insaponificable, o bien
- -b.
- de concentración del aceite en su fracción insaponificable, y de un tratamiento térmico a continuación a una temperatura que puede estar comprendida entre 80 y 150ºC, eventualmente bajo atmósfera inerte, seguida
- (4)
- de una etapa de saponificación y de extracción del insaponificable.
Se entiende más generalmente por deshidratación,
efectuada en la etapa (1) del procedimiento, el conjunto de las
técnicas conocidas por el experto en la materia y que permiten
extraer el agua de un compuesto. Entre estas técnicas se prefiere
el secado en secadoras ventiladas, en capas delgadas y bajo una
corriente de aire caliente, a una temperatura comprendida entre 70
y 75ºC, durante 8 a 36 horas. La etapa de tratamiento térmico usado
en la etapa (3) a. o b. puede realizarse en presencia o no de un
catalizador ácido, preferentemente unas alúminas ácidas. La etapa
de concentración de la etapa (3)a. o (3)b. puede ser
una cristalización en frío o una destilación molecular.
Alternativamente, la preparación de una fracción
insaponificable de aguacate compuesta por
alquil-furanos puede usar unas materias primas que
son unos coproductos procedentes de los procedimientos de extracción
de los aceites de aguacate. En particular los aceites obtenidos a
partir de los frutos frescos, sin ningún secado previo de los
frutos. Entre estos coproductos se pueden citar de manera no
exhaustiva: i) las fases grasas y ii) acuosas procedentes de los
procedimientos denominados de centrifugación, o también las
procedentes de los procedimientos denominados "enzimáticos"
que comprenden en particular una etapa de
pre-digestión enzimática de las células vegetales
de la pulpa, con el fin de facilitar la liberación de los lípidos
del fruto. Los residuos sólidos de centrifugación (residuos de
centrifugadora) que son extraídos del deburbado de los aceites en
bruto pueden constituir asimismo una materia prima interesante.
Asimismo, siempre de manera alternativa, se pueden usar las pulpas
congeladas procedentes de frutos previamente pelados y deshuesados.
Asimismo, los escapes de desodorización de los aceites de aguacate
constituyen también unas fuentes de insaponificables de aguacates y
de alquil-furanos. Además, las tortas de aguacates,
coproducidas durante la prensión mecánica en frío de los frutos
(frescos o secados) o de la extracción
líquido-sólido del aceite de aguacate con la ayuda
de un disolvente también pueden constituir, tal cual, una materia
prima alternativa. Por último, aunque pobres en aceite, los huesos
de aguacate pueden constituir potencialmente una fuente de lípidos
de aguacate, y en particular de alquil-furanos.
En el marco de la presente invención, los
alquil-furanos purificados se usan ventajosamente
según una proporción comprendida entre 0,001 y 100% en peso, y
preferentemente entre 0,5 y 60% del peso total, y de manera todavía
más adaptada de 2% a 25% en peso con relación al peso total del
medicamento. La cantidad del medicamento según la invención a
administrar depende de la gravedad y de la antigüedad de la afección
tratada. Naturalmente, el médico adaptará también la posología en
función del enfermo. Según una variante ventajosa de la invención,
la dosis terapéutica por día de alquil-furanos según
la invención está ventajosamente comprendida entre 10 mg y 30 g/día
y preferentemente entre 60 mg/día y 10 g/día, y más particularmente
entre 100 mg/día y 6 g/día, o aproximadamente entre 0,160 y 500
mg/kg/día o preferentemente entre 1 mg/kg/día y 160 mg/kg/día, o más
particularmente entre 16 mg/kg/día y 100 mg/kg/día.
En asociación con el medicamento según la
invención, ventajosamente con un efecto de sinergia, se pueden usar
unos tratamientos hipolipemiantes, tales como unos agentes quelantes
de esteroles (colestiramina), unos fibratos (fenofibrato: agonista
PPAR-Alfa), unos inhibidores de la
hmg-coA reductasa (lovastatina, simvastatina),
EPA/DHA (aceite de pescado que contiene unos Omega 3, EPA = ácido
eicosapentanoico, DHA = ácido docosahexanoico), la terapia génica,
unos tratamientos de la hipercolesterolemia de diversos orígenes
(primarios, monogénicos, poligénicos,
alfa-lipoproteinemia), unos tratamientos de las
hiperlipidemias mixtas, unos tratamientos de las
hipertrigliceridemias, unos tratamientos de las dislipidemias. Los
tratamientos admitidos generalmente pueden ser la nutrición (dieta
mediterránea y regulación de las aportaciones), la farmacología por
las resinas intercambiadoras de iones, los fibratos, las estatinas,
los aceites de pescado, los antioxidantes, los fitosteroles o
estanoles.
En asociación con el medicamento según la
invención, ventajosamente con un efecto de sinergia, se pueden usar
unos tratamientos antidiabéticos tales como unos tratamientos orales
de la diabetes, la insulinoterapia de la diabetes de tipo 2 y/o
unos tratamientos diversos tales como unos captadores de glucosa y
un páncreas artificial. Como ejemplo de tratamiento oral de la
diabetes, se puede citar la estimulación de la secreción de insulina
(sulfamida hipoglucemiante o emparentada (tolbutamida, carbutamida,
glicazida, glimepirida, glipizida), derivado de metformina,
benfluorex), la inhibición de la alfa-glucosidasa
(acarbosa y miglitol), el tratamiento de la resistencia a la
insulina (las tiazolidindionas (o glitazona), tales como
rosiglitazona y pioglitazona, o los tratamientos de la obesidad
tales como los inhibidores de la recaptura de la serotonina
(sibutramina), los inhibidores de la digestión de los lípidos
(orlistat), los agonistas del receptor beta3 adrenérgico (aumenta
la lipólisis y la termogénesis) o el aumento del uso periférico de
la glucosa por reducción de la oxidación de los ácidos grasos) o
también la insulino-secreción con el GP1, la
pramlintida, el IGF1 y los derivados de vanadio y las glinidas.
En asociación con el medicamento según la
invención, ventajosamente con un efecto de sinergia, se pueden usar
unos medicamentos destinados al tratamiento de las enfermedades
cardiovasculares (hipertensión arterial, coronaria, cerebral y
arteriopatía secundaria) y/o de las complicaciones broncopulmonares
y reumatológicas, cáncer, afección del hígado.
El medicamento según la invención puede
comprender además, en asociación, ventajosamente con un efecto de
sinergia, unas plantas o alimentos hipoglucemiantes, unos
oligoelementos, en particular el pidolato de cromo, unos
antioxidantes, los agonistas PPAR naturales o no, unos
insaponificables esterólicos o unos productos que pueden
contenerlos (insaponificables de aceites vegetales, en particular
insaponificables de aceite de soja, insaponificables de mantecas
vegetales o de materias butirosas y sus mezclas, insaponificables de
ceras naturales, insaponificables de extractos oleosos,
insaponificables de coproductos oleosos industriales,
insaponificables de extractos de cuerpos grasos de origen animal,
insaponificables de aceites marinos, insaponificables de extractos
de la materia grasa láctica, insaponificables de lípidos extraídos
de organismos unicelulares, insaponificables de los lípidos
extraídos de las algas y de los organismos marinos, etc.), unos
esteroles, unos estanoles, unos fitosteroles, unos fitostanoles,
unos tocoferoles, unos concentrados de aceites de girasol, de colza
y/o de palma, unos ácidos grasos en omega 3, 6 ó 9, y unos
nutrientes anti-grasa. Los insaponificables
"esterólicos" son unos insaponificables cuyo contenido en
esteroles, en metilesteroles y en alcoholes triterpénicos está
comprendido entre 20 y 95% en peso, preferentemente entre 45 y 65%
en peso, con relación al peso total del insaponificable. Las
plantas hipoglucemiantes que se pueden usar en el marco de la
presente invención en asociación con los
alquil-furanos se seleccionan ventajosamente de
entre el grupo constituido por el fenogreco (Trigonella
graenum), el ácido corosólico (compuesto activo de las hojas del
árbol Lagestroemia speciosa), la Gymnema sylvestre,
el zumo de fruta de momórdica (Momormodica charantia), el
eucalipto (Eucalyptus globulus), el Panax ginseng, las
hojas de arándano (Vaccinum myrtillus).
Los alquil-furanos se pueden
usar en asociación, ventajosamente con un efecto de sinergia, con
unos alimentos o unas terapias hiperglucemiantes para reequilibrar
la glucemia tales como los antiretrovirus, los glucocorticoides, los
inmunosupresores, IFN-Alfa, los esteroides sexuales,
el THS, la píldora anticonceptiva, las hormonas de crecimiento, los
simpatomiméticos, los medicamentos cardiovasculares, los diuréticos,
los Beta-bloqueantes, los inhibidores cálcicos y los
psicotrópicos.
Los alquil-furanos se pueden
usar en asociación, ventajosamente con un efecto de sinergia, con
unos medicamentos o unos alimentos hiperlipemiantes o que
proporcionan un sobrepeso para disminuir su riesgo global y/o en
asociación con unos medicamentos o unos alimentos hipolipemiantes
para disminuir el peso, influir en la glucemia y obtener un espectro
de eficacia más amplio.
Las plantas con mucílago pueden desempeñar una
función importante en el tratamiento de las hiperglucemias, puesto
que tienen un efecto favorable en el sobrepeso y las secreciones
excesivas del páncreas. Las propiedades hidrófilas de las fibras
mucilaginosas, formando un gel, disminuyen la asimilación de los
glúcidos y de los lípidos.
Los oligoelementos que se pueden usar en el
marco de la presente invención en asociación con los
alquil-furanos se seleccionan ventajosamente de
entre el grupo constituido por el magnesio, el cromo, el selenio, y
sus mezclas. Los antioxidantes que se pueden usar en el marco de la
presente invención en asociación con los
alquil-furanos se seleccionan ventajosamente de
entre el grupo constituido por el zinc, el ácido lipoico, solo o en
asociación con la vitamina B12, las vitaminas C, los flavonoides
(té verde, etc.), el betacaroteno, el licopeno o la luteína, las
sustancias anti-glucación tales como la carnosina,
la N-acetil-cisteína, las
isoflavonas de soja y las proteínas de soja.
Se ha demostrado un aumento del estrés oxidante
en la diabetes a través de una variedad de mecanismos inducidos por
el aumento de los niveles de azúcar en la sangre. Además, se piensa
que este aumento del estrés oxidante contribuye al desarrollo de
las complicaciones diabéticas tales como lesiones sobre los vasos
grandes y pequeños (macro y micro-angiopatía).
Los medicamentos a base de sulfonilureas y de
glinidas ayudan al páncreas a producir más insulina. Las
sulfonilureas aumentan los niveles de insulina durante varias
horas. Las glinidas, que se toman con las comidas, aumentan los
niveles de insulina durante un tiempo más corto que las
sulfonilureas. Una glucemia baja es uno de los efectos posibles de
estos tratamientos. Los medicamentos a base de inhibidores de las
alfa-glucosidasas ralentizan la digestión y la
absorción de los almidones y de los azúcares, lo que provoca un
descenso de la glucemia después de las comidas. Entre los efectos
secundarios habituales provocados por estos tratamientos, se citan
los gases y la sensación de hinchado; sin embargo, las dosis se
pueden aumentar de manera muy gradual para reducir estos efectos
secundarios. Los medicamentos a base de biguanidas (metformina)
actúan principalmente sobre el hígado. Impiden esencialmente que el
hígado fabrique nuevos azúcares cuando no es necesario. Los
medicamentos con biguanida pueden producir unos efectos secundarios,
de los cuales los más corrientes son los dolores de estómago y las
náuseas. Para reducir los efectos secundarios, se aconseja tomar las
biguanidas con las comidas.
Los medicamentos a base de activadores de la
sensibilidad a la insulina o tiazolidindionas (TZD, pioglitazona,
rosiglitazona), que son unos agonistas PPAR, son unos nuevos tipos
de tratamiento. Este nuevo tipo de tratamiento oral se describe
como un activador de la sensibilidad a la insulina, o también TZD.
Estos medicamentos tratan la resistencia a la insulina, una de las
principales causas de diabetes. La resistencia a la insulina es una
situación en la que el organismo no usa correctamente la insulina
que produce. Reduciendo la resistencia a la insulina, un TZD
permite que la insulina, fabricada o administrada, funcione más
eficazmente, y contribuye así a reducir el aumento peligroso de la
glucemia. Entre los efectos secundarios posibles de los TZD, se
pueden citar el aumento de peso, la formación de edemas (retención
de agua) y una ligera anemia.
Los medicamentos hipolipemiantes que se pueden
usar en el marco de la presente invención en asociación con los
alquil-furanos se seleccionan ventajosamente de
entre el grupo constituido por los medicamentos hipolipemiantes de
la familia de las estatinas o de la familia de los fibratos
(agonistas de PPAR\alpha). Los medicamentos antiobesidad que se
pueden usar en el marco de la presente invención en asociación con
los alquil-furanos se seleccionan ventajosamente de
entre el grupo constituido por el orlistat (Xenical®) y la
sibutramina (Reductyl® o Sibutral®). Los antiguos medicamentos
anorexígenos (las anfetaminas, la fenfluramina) ya no se usan puesto
que tenían demasiados efectos secundarios. En Francia, sólo dos
medicamentos han recibido la autorización de lanzamiento comercial
para el tratamiento de la obesidad: el orlistat (Xenical®) y la
sibutramina (Reductyl® o Sibutral®). El orlistat (Xenical®) es un
medicamento que tiene por efecto poner trabas a la enzima
responsable de la absorción de las grasas en el tubo digestivo.
Impide así la absorción de aproximadamente 30% de las grasas
alimenticias (triglicéridos), lo que equivale a una reducción
calórica de 150 a 200 calorías/día para una aportación diaria de
1.800 calorías. Las grasas no absorbidas son eliminadas en las
heces. La sibutramina (Reductyl® o Sibutral®) es una molécula que
actúa sobre unos neuromediadores del cerebro que desempeñan una
función a nivel del control de la toma de alimentos. Tiene como
propiedad reforzar la sensación de saciedad y disminuir la toma de
alimentos.
Los nutrientes antigrasa que se pueden usar en
el marco de la presente invención en asociación, ventajosamente con
un efecto de sinergia con los alquil-furanos se
seleccionan ventajosamente de entre el grupo constituido por unos
nutrientes bloqueadores de la absorción de las grasas, tales como el
quitosán, que es una fibra extraída del exoesqueleto de los
crustáceos, unos nutrientes capaces de aumentar la termogénesis
("quemadores de grasa") tales como la efedrina (hierba china
Ma Huang), la cafeína, la teína y el citrus aurantium, el CLA
(ácido linoleico conjugado procedente de cártamo preferentemente),
los aceites de pescados ricos en omega 3, de palma de cactus
captadores de lípidos, los extractos secos de los nutrientes capaces
de regular el apetito ("inhibidores del apetito") tales como
la L-fenilalanina y la L-tirosina,
unos nutrientes capaces de regular la glucemia, tales como unos
minerales, por ejemplo el cromo o el vanadio o el magnesio, o la
hierba ayurvédica Gymnema sylvestre, unos inhibidores de la
lipogénesis, tales como el ácido hidroxicítrico extraído de
Garcinia cambodgia y unos nutrientes capaces de transportar
unas grasas tales como la L-carnitina.
El complemento alimenticio puede comprender en
peso entre 0,001 y 100% de alquil-furanos según la
invención. En un alimento, las concentraciones que se pueden
utilizar en alquil-furanos puros pueden estar
comprendidas entre 0,001 y 10% en peso, con relación al peso total
del alimento.
La composición nutracéutica según la invención
puede comprender además, en asociación, ventajosamente con un
efecto de sinergia, unas plantas hipoglucemiantes, unos
oligoelementos, unos antioxidantes, unos nutrientes antigrasa, unos
insaponificables esterólicos o unos productos que los pueden
contener, unos esteroles, unos estanoles, unos fitosteroles, unos
fitostanoles, unos tocoferoles, unos concentrados de aceites de
girasol, de colza y/o de palma, unos ácidos grasos en omega 3, 6 ó
9, tal como se han descrito anteriormente.
El medicamento según la invención se puede
formular en forma de diferentes preparaciones adaptadas a una
administración oral o tópica. La composición nutracéutica según la
invención se puede formular en forma de diferentes preparaciones
adaptadas a una administración oral o en forma de un alimento.
Cuando el medicamento o la composición
nutracéutica se administran per os, se pueden administrar en
formas unitarias o multidosis de administración en mezcla con unos
soportes farmacéuticos, cosméticos o alimenticios adecuados
conocidos por el experto en la materia. Las formas unitarias de
administración apropiadas comprenden en particular los comprimidos
eventualmente rompibles, las cápsulas blandas, los polvos, los
granulados y las disoluciones o suspensiones orales. Las formas
multidosis de administración apropiadas comprenden en particular
las gotas bebibles, las emulsiones y los jarabes. Durante la
preparación de comprimidos, los alquil-furanos
según la invención se mezclan con un vehículo aceptable tal como en
particular la gelatina, el talco, el almidón, la lactosa, el
estearato de magnesio, la goma arábiga, o sus análogos. Los
comprimidos se pueden revestir eventualmente, es decir, ser
recubiertos con varias capas de sustancias diversas tales como
sacarosa, con el fin de facilitar la toma o la conservación. Los
comprimidos pueden presentar asimismo una formulación más o menos
compleja destinada a modificar la velocidad de liberación del
principio activo. La liberación del principio activo de dicho
comprimido se puede acelerar, ralentizar o retrasar en función de la
absorción deseada. Se obtiene una preparación en cápsulas blandas
mezclando los alquil-furanos según la invención con
un diluyente. La mezcla así obtenida se vierte en las cápsulas
blandas o duras. Una preparación en forma de jarabe puede contener
los alquil-furanos según la invención conjuntamente
con un edulcorante, ventajosamente acalórico, un agente saborizante
y un colorante apropiado. Los polvos o los granulados dispersables
en agua pueden comprender los alquil-furanos según
la invención en mezcla con unos agentes de dispersión o unos agentes
humectantes, unos agentes de puesta en suspensión, tal como la
polivinilpirrolidona, o unos edulcorantes o unos correctores del
sabor.
Según una variante de la presente invención, el
medicamento puede estar destinado a un uso externo tópico. Por otro
lado, puede contener un soporte farmacéuticamente aceptable. El
medicamento según la invención puede presentarse en cualquier forma
galénica usada habitualmente para una aplicación externa tópica.
Ventajosamente, según la presente invención, el medicamento se
presenta en forma de una disolución acuosa, hidroalcohólica u
oleosa, de una emulsión aceite en agua o agua en aceite o múltiple,
de un gel acuoso u oleoso, de un producto anhidro líquido, pastoso
o sólido, o de una dispersión de aceite en una fase acuosa con la
ayuda de esférulas, pudiendo ser las esférulas unas nanopartículas
poliméricas tales como las nanoesferas y las nanocápsulas o mejor
unas vesículas lipídicas de tipo iónico y/o no iónico. El
medicamento puede ser más o menos fluido, presentarse en forma de
crema blanca o teñida, de pomada, de leche, de loción, de ungüento,
de suero, de pasta, de espuma, de aerosol o de barra.
El medicamento según la presente invención puede
por otro lado contener los adyuvantes habituales en el campo
farmacéutico y/o cosmético tales como los agentes gelificantes
hidrófilos o lipófilos, los agentes activos hidrófilos o lipófilos,
los conservantes, los antioxidantes, los disolventes, los perfumes,
las cargas, los filtros químicos o minerales, los pigmentos, los
agentes quelantes, los absorbentes de olores, las aguas termales y
las materias colorantes. Las cantidades de estos diferentes
adyuvantes son las usadas habitualmente en farmacéutica, y por
ejemplo están comprendidas entre 0,01% y 20% en peso, con relación
al peso total del medicamento. Estos adyuvantes, según su
naturaleza, se pueden introducir en la fase grasa, en la fase
acuosa, en las vesículas lipídicas y/o en las nanopartículas.
Cuando el medicamento según la presente
invención es una emulsión, la proporción de la fase grasa puede
estar comprendida entre 5% y 80% en peso, y preferentemente entre
5% y 50% en peso, con relación al peso total de la composición. Los
aceites, los emulsionantes y los coemulsionantes usados en la
composición en forma de emulsión se seleccionan de entre los usados
habitualmente en el campo considerado. El emulsionante y el
coemulsionante están presentes en la composición en una proporción
comprendida entre 0,3% y 30% en peso, y preferentemente entre 0,5%
y 20% en peso, con relación al peso total de la composición. Entre
los aceites que se pueden utilizar según la presente invención, se
pueden citar en particular los aceites minerales, otros aceites de
origen vegetal (aceite de albaricoque, aceite de girasol, de
ciruela), los aceites de origen animal, los aceites de síntesis,
los aceites siliconados y los aceites fluorados
(perfluoropoliéteres). Unos alcoholes grasos, tales como el alcohol
cetílico, unos ácidos grasos, o unas ceras tales como la cera de
abejas se pueden utilizar asimismo como materias grasas según la
presente invención. Entre los emulsionantes y los coemulsionantes
que se pueden utilizar según la presente invención, se pueden citar
en particular los ésteres de ácidos grasos y de polietilenglicol,
tales como el estearato de PEG-40 o el estearato de
PEG-100, los ésteres de ácidos grasos y de poliol,
tales como el estearato de glicerilo y el triestearato de sorbitán.
Entre los agentes gelificantes hidrófilos que se pueden utilizar
según la presente invención, se pueden citar en particular los
polímeros carboxivinílicos (carbómero), los copolímeros acrílicos
tales como los copolímeros de acrilato/alquilacrilato, las
poliacrilamidas, los polisacáridos, las gomas naturales o las
arcillas. Entre los agentes gelificantes lipófilos, se pueden citar
en particular las arcillas modificadas tales como las bentonas, las
sales metálicas de ácidos grasos, la sílice hidrófoba y los
polietilenos.
Los modos de administración, las posologías y
las formas galénicas óptimas de los compuestos y de las
composiciones según la invención se pueden determinar según los
criterios generalmente tenidos en cuenta en el establecimiento de
un tratamiento farmacéutico, veterinario, o nutracéutico, adaptado a
un paciente o a un animal como por ejemplo la edad o el peso
corporal del paciente o del animal, la gravedad de su estado
general, la tolerancia al tratamiento, los efectos secundarios
observados, el tipo de piel.
Según una variante de la presente invención, se
pueden incorporar, sin ninguna restricción, los
alquil-furanos de la presente invención en la
comida, las bebidas y los nutracéuticos, incluso en los productos
lácteos (quesos, mantequilla, leche u otras bebidas lácteas,
mezclas y pastas para untar a base de productos lácteos, helados y
yogures), los productos a base de grasa (margarinas, pastas para
untar, mahonesas, materias grasas para cocinar, aceites para freír
y vinagretas), los productos a base de cereales compuestos por
semillas tales como el pan y las pastas, ya estén estos alimentos
cocinados, cocidos al horno o transformados, los dulces (chocolate,
caramelos, chicles, postres, capas, sorbetes, glaseados y otras
guarniciones), las bebidas alcoholizadas o no (refrescos u otras
bebidas no alcoholizadas, zumos de frutas, complementos dietéticos,
sustitutos de comida en forma de bebida tales como los
comercializados con la marca Boost^{TM} y Ensure^{TM}) y
productos diversos (huevos, alimentos transformados tales como las
sopas, las salsas listas para usar para pastas, platos preparados y
otros productos del mismo tipo). La composición de la presente
invención se puede incorporar directamente y sin ninguna
modificación en los alimentos, los nutracéuticos o las bebidas
gracias a unas técnicas tales como la combinación, la infusión, la
inyección, la mezcla, la absorción, el amasado y la pulverización.
Es posible asimismo para el consumidor aplicar directamente la
composición sobre los alimentos o en la bebida antes de la
ingestión. Estos modos de administración son simples y
económicos.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente
invención.
\newpage
Ejemplo de referencia
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
\newpage
Ejemplo de referencia
3
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
7
\newpage
Ejemplo de referencia
8
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensaya la fracción furánica purificada del
insaponificable de aguacate, comercializado por los laboratorios
Expanscience con la denominación Avocadofurane® (AV102) que contiene
98% en peso de
8-11-cis-cis-heptadecadienil-2-furano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron unos ratones adultos (de 6 semanas de
edad) de sexo masculino engordados con una dieta rica en materias
grasas y en azúcares (HF/HS high fat/high sucrose). La alimentación
con la dieta HF/HS empieza en ratones de 6 semanas de edad y
continúa a lo largo de la duración del estudio. El estudio se lleva
a cabo según 2 direcciones:
- -
- prevención: la administración del producto empieza desde el inicio de la alimentación con la dieta rica en azúcares y en materias grasas;
- -
- intervención (curativa): el producto se administra 12 semanas tras el inicio de la dieta rica en azúcares y en materias grasas.
Duración total del tratamiento (prevención e
intervención): 23 semanas.
Cada grupo experimental comprende 10 ratones. En
el marco del estudio, se realizan 8 grupos experimentales:
- - 2 grupos de control:
- control negativo: los ratones reciben una alimentación normal control positivo: los ratones reciben una alimentación HF/HS
- - 2 grupos de referencia:
- dieta HF/HS + TZD (tiazolidindiona (Rosiglitazona), agonista PPAR\alpha) a 10 mg/kg/día
- \quad
- dieta HF/HS y al cabo de 12 semanas TZD a 10 mg/kg/día
- - 2 grupos de tratamiento:
- dieta HF/HS + 0,1% en peso de AV102, con relación al peso total de la dieta
- \quad
- dieta HF/HS + AV102 a una concentración másica de 0,25%
\vskip1.000000\baselineskip
Cada estudio empieza el D-7 (es
decir, 7 días entes del inicio de la dieta alimenticia rica en
azúcar y en materia grasa) con un análisis de la tolerancia a la
glucosa mediante un ensayo de tolerancia a la glucosa
intra-peritoneal para una parte de los animales
(n=5) o bien mediante un ensayo de sensibilidad a la insulina
intravenosa para la otra parte de los animales (n=5). El D=5, se
efectúan unas extracciones de sangre con el fin de obtener los
valores en condiciones basales de todos los parámetros lipídicos y
lipoproteínicos, y después los ratones se reparten de manera
aleatoria, independientemente de su peso. El peso de cada ratón y
la cantidad de alimentos absorbida se miden dos veces por semana. En
las semanas 3, 8, 15 y 23, se recoge la sangre tras un ayuno que
dura toda la noche. En las semanas 12 y 18, una parte de los
animales (n=5) se somete a un ensayo de tolerancia a la glucosa
intra-peritoneal, y la otra parte (n=5) se somete a
un ensayo de sensibilidad a la insulina intravenosa. En la semana
19, las materias fecales se recogen para análisis de la composición
en lípidos (medición de los triglicéridos). En la semana 14 (aspecto
preventivo) y en la semana 20 (aspecto preventivo y curativo), se
realiza un análisis Dexascan sobre los animales anestesiados para
medir su densidad mineral ósea, el peso del esqueleto y el contenido
en grasa. En las semanas 21 y 22, el desgaste energético se mide
mediante calorimetría indirecta. Al final del estudio (semana 23),
los animales se sacrifican y se recuperan sus hígados, intestinos,
tejidos adiposos y músculos, que son pesados, congelados y
conservados a una temperatura de -80ºC para unos análisis
suplementarios. El hígado y los tejidos adiposos se preparan
asimismo con vistas a análisis histológicos.
En las semanas 3, 8, 15 y 23, se realizan los
análisis sanguíneos siguientes: lípidos contenidos en el plasma
(colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL (colesterol
"bueno", High Density Lipoprotein), colesterol LDL (colesterol
"malo", Low Density Lipoprotein), ácidos grasos libres);
glucosa e insulina; leptina; TNF-\alpha;
transaminasas y fosfatasa alcalina (toxicidad hepática). Después, se
analizan: el perfil de las lipoproteínas (mediante cromatografía
por exclusión de tamaño); apolipoproteína A1; la composición
lipídica del hígado (triglicéridos del hígado, colesterol y ácidos
grasos libres); análisis histológico del hígado y de los tejidos
adiposos; coloración de los lípidos acumulados en el hígado.
\vskip1.000000\baselineskip
Las dosis de AV102 teóricamente absorbidas por
los ratones son de 160 mg/kg/día de AV102 al 0,1% (ratones de 25 g
que comen 4 g de alimento/día) y de 400 mg/kg/día (ratones de 25 g
que comen 4 g de alimento/día). Las dosis efectivamente ingeridas
por los ratones en fase de intervención y en fase de prevención se
indican en la tabla 2 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha verificado que los diferentes tratamientos
no influían sobre la alimentación normal de los ratones. Se ha
observado asimismo una disminución del peso de los ratones sometidos
a la dieta HF/HS con AV102 (0,1% ó 0,25%). Los resultados se indican
en la tabla 3 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En la tabla 4 siguiente, se indica la proporción
del peso de los ratones sometidos a las diferentes dietas HF/HS
(dieta normal/dieta HF/HS sola/dieta HF/HS con TZD y dieta HF/HS con
AV102 al 0,1% o al 0,25%) después de 20 semanas de tratamiento con
relación al peso de estos ratones antes del tratamiento (semana 0 en
prevención, semana 12 en intervención)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo de prevención: se observa un
consumo casi normal de los ratones sometidos a la dieta HF/HS con
AV102 al 0,1% (\pm 3,7 gramos). Se observa un consumo normal hasta
el D56 y después, una ligera disminución y una vuelta a la
normalidad al final del tratamiento para los ratones sometidos a la
dieta HF/HS con AV102 al 0,25%, sin ningún impacto sobre los
resultados (consumo medio 3 g; ídem TZD).
Grupo de intervención: se observa un
impacto de los principios activos y sobre todo del AV102 al 0,25% (4
g grupo control, 3 g TZD AV102 al 0,1%, 2,5 AV102 al 0,25%).
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo de prevención: en los ratones
sometidos a la dieta HF/HS con AV102 al 0,1%, se observa una
disminución de 11% de peso de dichos ratones; así, se obtiene un
retorno a un peso normal. En los ratones sometidos a la dieta HF/HS
con AV102 al 0,25%, se observa una disminución de 32% del peso de
dichos ratones: al final del tratamiento, el peso de estos ratones
es inferior al peso de los ratones con una dieta normal.
- \ding{212}
- AV102 se opone al aumento de peso y adelgaza fuertemente bajo una dieta rica en lípidos y en azúcares, a partir de los primeros días de tratamiento para una concentración de 0,25%.
Grupo de intervención: Sometidos a la
dieta HF/HS sola, los ratones engordan 12%. La adición de TZD a la
alimentación no hace adelgazar a los ratones con sobrepeso. La
adición de AV102 al 0,1% en la alimentación hace adelgazar a los
ratones 11% con un retorno a un peso normal. La adición de AV102 al
0,25% en la alimentación hace adelgazar a los ratones 33%, es decir,
una pérdida consecuente de peso con relación a la normalidad.
- \ding{212}
- AV102 hace adelgazar a los ratones inicialmente con sobrepeso según un efecto dosis/tiempo (casi inmediato) que puede conducir a un adelgazamiento notable.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han analizado los diferentes porcentajes
sanguíneos de colesterol y de sus diferentes fracciones usando un
método HPLC.
S = semana – TG = triglicéridos – FAA = ácidos
grasos libres
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo de prevención: se observa una
disminución significativa del colesterol total, de los porcentajes
de colesterol HDL después de 3, 8, 15 y 23 semanas de tratamiento
con TZD. Los porcentajes de colesterol LDL (low density lipoprotein
= lipoproteína de baja densidad) tienden asimismo a disminuir en
este grupo. Este aumento se observa asimismo en unos perfiles
lipoproteínicos plasmáticos que muestran una disminución de las
fracciones del colesterol HDL, LDL y VLDL (very low density
lipoprotein = lipoproteína de muy baja densidad) en las semanas 8 y
15.
El colesterol total aumenta en los ratones
tratados con AV102 al 0,1% después de 3 y 15 semanas de tratamiento
y en los ratones tratados con AV102 al 0,25% después de 3, 15 y 23
semanas de tratamiento. Los perfiles lipoproteínicos, en las semanas
8 y 15, muestran un aumento de la fracción de colesterol HDL y una
disminución de las fracciones de colesterol LDM y VLDL en los
ratones tratados con AV102 con las dos dosis.
Los porcentajes plasmáticos de triglicéridos
disminuyen significativamente después de 8 semanas de tratamiento
con TZD y AV102 al 0,1%, pero no se observa ninguna disminución
suplementaria después de 15 y 23 semanas de tratamiento con estos
productos. Se observa una disminución significativa de los
porcentajes de colesterol después de 3, 8, 15 y 23 semanas de
tratamiento con AV102 al 0,25%.
Los porcentajes de ácidos grasos libres no
varían de manera significativa.
Grupo de intervención: se observa una
disminución del colesterol total, de los porcentajes de colesterol
HDL y LDL después de 3 y 11 semanas de tratamiento con TZD. Los
perfiles lipoproteínicos de estos ratones muestran asimismo una
disminución de las fracciones de colesterol HDL y VLDL después de 3
semanas de tratamiento.
El colesterol total tiende a aumentar en los
ratones tratados durante 3 y 11 semanas con AV102 con las dos dosis.
Los perfiles lipoproteínicos de los ratones tratados con AV102 al
0,25% durante 11 semanas muestran un aumento de la fracción de
colesterol LDL y una disminución de las fracciones de colesterol HDL
y VLDL.
Los porcentajes de triglicéridos disminuyen
significativamente en los ratones tratados con AV102 al 0,25%
después de 3 y 11 semanas. No se observa ningún cambio del
porcentaje de triglicéridos con TZD y AV102 al 0,1%.
Los porcentajes de ácidos grasos libres
disminuyen después de 10 semanas de tratamiento con AV102 con las
dos dosis.
\newpage
Así, el Avocadofurane, sobre todo al 0,25%:
- \bullet
- previene el aumento y disminuye muy significativamente los triglicéridos en fase de prevención o de intervención
- \bullet
- aumenta el colesterol total, el HDL disminuye (LDL, VLDL)
El TZD no tiene o tiene poca acción sobre los
TG, pero disminuye el colesterol total
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo de prevención: Los porcentajes de
glucosa disminuyen en cada grupo tratado después de 3 semanas. En
las semanas 8, 15 y 23, esta disminución se observa todavía para los
ratones tratados con AV102, con las dos dosis de tratamiento; por el
contrario, esta disminución ya no se observa para los ratones
tratados con TZD.
TZD disminuye la hiperglucemia
"constitutiva" con una vuelta a la normalidad. AV102, a la
dosis de 0,25%, interviene de manera muy significativa y de manera
más eficaz que el TZD.
Si se observa el porcentaje de evolución de la
glucemia de los diferentes grupos con relación a la glucemia del
grupo de dieta normal a 3 y 23 semanas, el conjunto de los
principios activos tiene una acción sobre la hiperglucemia provocada
por la dieta rica. AV102 es el compuesto cuya actividad efecto/dosis
se prolonga a lo largo del estudio de manera muy significativa.
Grupo de intervención: Los porcentajes de
glucosa disminuyen significativamente después de 3 y 11 semanas de
tratamiento con TZD y AV102 al 0,25%.
\vskip1.000000\baselineskip
IPGTT = ensayo de diagnóstico de la diabetes con
la glucemia en ayunas (Intraperitoneal Glucose Tolerance Test).
Se ha observado una prevalencia de la
perturbación de la tolerancia a la glucosa muy elevada en los niños
obesos. Además, esta prevalencia está frecuentemente acompañada por
una resistencia a la insulina.
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo:
- -
- ratón en ayunas
- -
- medición de la glucemia a T0
- -
- inyección intra-peritoneal de glucosa
- -
- medición de la glucemia 15, 30, 45, 60, 90, 120 y 180 min. después de la inyección
- -
- cinética realizada en las semanas 1, 12 y 18 en prevención y 18 en intervención.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo de prevención: los resultados del
ensayo IPGTT muestran una disminución de la AUC (area under curve =
área bajo la curva) en los ratones sometidos a la dieta HF/HS +
AV102 a una concentración de 0,25%, en las semanas 12 y 18. No
existe ninguna disminución significativa de la AUC en los ratones
sometidos a la dieta HF/HS con TZD.
La dieta HF/HS aumenta la resistencia a la
glucosa. TZD: disminuye la resistencia a la glucosa: curva
intermedia entre HF/HS y dieta normal a 12 semanas. A las 18
semanas, TZD anula completamente los efectos de HF/HS con un retorno
a una cinética normal. AV102 al 0,1% y al 0,25%: disminución
significativa y de manera más importante que TZD de la resistencia a
la glucosa frente a HF/HS a las 12 y 18 semanas. En esta fecha, la
curva está por debajo de la cinética normal.
Grupo de intervención: los resultados del
ensayo IPGTT tienen el mismo perfil que los resultados observados en
el grupo de prevención: una disminución de la AUC se observa en los
ratones tratados con AV102 al 0,25% durante 6 semanas.
La dieta HF/HS induce una fuerte resistencia a
la glucosa. TZD no interviene sobre la resistencia a la glucosa
establecida y conferida por una dieta rica. AV102 al 0,1% y al 0,25%
interviene de manera muy significativa y con un efecto dosis sobre
esta resistencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los diabéticos tienen un aumento de la
resistencia a la insulina que conlleva una hiperglucemia. IPIST =
Intra Insuline Sensitive Test = ensayo de la sensibilidad
intra-peritoneal a la insulina.
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo:
- -
- ratón en ayunas
- -
- medición de la glucemia a T0
- -
- inyección intra-peritoneal de insulina
- -
- medición de la glucemia 0, 15, 30, 45, 60, 90 min. después de la inyección
- -
- cinética realizada en las semanas 1 y 12 en prevención.
\vskip1.000000\baselineskip
La dieta HF/HS disminuye la sensibilidad a la
insulina. TZD restablece la sensibilidad a la insulina (15 min.). Se
observa un aumento significativo de la sensibilidad a la insulina en
los ratones tratados con AV102 al 0,1% y al 0,25%).
Los diferentes resultados se resumen en la tabla
6 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
S = semana
\vskip1.000000\baselineskip
En conclusión (impacto sobre el metabolismo de
la glucosa), el avocadofurane permite: disminuir la glucemia del
ratón pre-diabético; paliar la perturbación de la
tolerancia a la glucosa inducida por la dieta HF/HS y restablecer la
sensibilidad a la insulina. El avocadofurane permite regular el
metabolismo de la glucosa de manera más importante que TZD en el
ratón pre-diabético y obeso.
\vskip1.000000\baselineskip
Las transaminasas (ALAT y ASAT) no están
modificadas por los diferentes tratamientos. Se observa un aumento
de ALP (fosfatasa alcalina) en todos los grupos. Es particularmente
importante en el grupo AV102 al 0,25%. Se debe observar que en los
grupos de control, ALP disminuye de manera muy significativa durante
el estudio, reflejando sin duda alguna la disminución del "turn
over" óseo relacionado con el envejecimiento de los animales.
\newpage
El aumento de ALP plasmática en los grupos TZD y
AV102, que además se puede considerar como muy modesto, no parece
ser el reflejo de una toxicidad hepática, dado que las demás enzimas
hepáticas (ALAT y ASAT) no están modificadas por los diferentes
tratamientos. Este resultado estaría más correlacionado con la
disminución de la densidad ósea demostrada por dexascan.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo de prevención: La masa de grasa
corporal de los animales disminuye significativamente para AV102 a
314 \pm 72 mg/kg/día (14 y 20 semanas) y a 136 \pm 24 mg/kg/día
(20 semanas). El TZD no tiene ningún efecto sobre este parámetro. Se
observa asimismo una disminución de la leptina para las dos dosis de
AV102.
Grupo de intervención: La masa de grasa
corporal disminuye después de 8 semanas de tratamiento con AV102 a
183 \pm 42 mg/kg/día, pero no a 94 \pm 10 mg/kg/día. No se
observa ningún efecto sobre la leptina.
\vskip1.000000\baselineskip
- \sqbullet
- Densidad ósea: Disminución en prevención (para las dos dosis) a las 14 y 20 semanas, así como en intervención (AV102 al 0,25%).
- \sqbullet
- Temperatura corporal: ningún cambio durante la fase de prevención. Ligero aumento en intervención para TZD y AV102.
- \sqbullet
- Consumo energético (calorimetría): ninguna modificación.
- \sqbullet
- Triglicéridos: disminución significativa con AV102 en el hígado y los músculos (prevención; AV102 al 0,25% e intervención; AV102 al 0,25%). En prevención, aumento en las heces para AV102 al 0,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo de prevención: se observa una disminución
significativa (>TZD) del peso de los tejidos adiposos marrones
con AV102 (efecto dependiente de la dosis). No se observa ningún
cambio del peso del hígado en valores absolutos. Siempre en valores
absolutos, se observa una disminución de la masa muscular para TZD y
AV102 (AV102>TZD).
Grupo de intervención: en los ratones
tratados con AV102 al 0,25%, se observa una disminución
significativa del peso del tejido adiposo marrón. En valores
absolutos, no se observa ningún cambio del peso del hígado. Cuando
se comparan los valores absolutos de la masa muscular, no se observa
ninguna diferencia significativa entre los diferentes grupos.
\vskip1.000000\baselineskip
En prevención y en intervención, se observa una
disminución de la acumulación de los lípidos en el hígado para los
ratones tratados con AV102 al 0,25%.
Marcado de las mitocondrias: se observa un
aumento del marcado para todos los grupos tratados frente a HF/HS.
El efecto más destacable es para AV102 al 0,25% en intervención.
\newpage
En el hígado, las expresiones ARNm de 8 genes se
determinan en 5 ratones de cada grupo mediante análisis
Q-RT-PCR en tiempo real. Los
resultados se proporcionan en la tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
ACO = acetyl coA oxidase =
acetil-coA oxidasa
PEPCK = phosphoenolpyruvate carboxykinase =
fosfoenolpiruvato de carboxiquinasa
GSH-S-transferase =
Glutatión-S-transferasa
CYP7A1 = Citocromo P450 7A1
ME = enzima málica, FAS = síntesis de los ácidos
grasos, ACC = acetil-CoA carboxilasa
\vskip1.000000\baselineskip
AV102 al 0,25% activa los agonistas PPAR\alpha
y PPAR\gamma in vivo. AV102 al 0,25%, tal como TZD, activa
asimismo PXR. Por último, AV102 al 0,25% aumenta la expresión de las
enzimas implicadas en el metabolismo de los lípidos y de la glucosa
para normalizar los efectos patológicos inducidos por la dieta
HF/HS.
En los tejidos adiposos marrones (BAT = Brown
adipose tissue) y en los músculos, se ha determinado la expresión
ARNm de 3 genes en 5 ratones de cada grupo mediante análisis
Q-RT-PCR en tiempo real. Los
resultados se indican en la tabla 8.
\vskip1.000000\baselineskip
UCP-1 = Uncoupling
protein-1 = proteína-1 no
acoplada
PGC-1 =
co-activador-1 PPAR\gamma
MCPT-1 =
Muscle-type carnitine
palmitoyltransferase-1
\vskip1.000000\baselineskip
El AV102 al 0,25% favorece la
beta-oxidación en los BAT. Además, un aumento de la
expresión de PGC-1 en los músculos puede contribuir
a un aumento de las mitocondrias en los músculos.
\vskip1.000000\baselineskip
El AV102: previene el aumento de peso bajo
HF/HS, disminuye el peso de los ratones obesos a dieta HF/HS,
disminuye los TG en el hígado y en los músculos, disminuye la
glucosa sanguínea y aumenta la tolerancia a la glucosa, tiene unos
efectos sobre el colesterol que son contradictorios pero mejora el
colesterol bueno y disminuye el colesterol malo, induce la
expresión de los genes diana PPAR\alpha y \gamma en el hígado y
en el tejido adiposo marrón. En el músculo tiende a aumentar el
PGC-1, lo que podría explicar el aumento del marcado
de las mitocondrias en el músculo. Además, el AV102 es bien
tolerado.
En conclusión, una dieta enriquecida en furano
permite limitar el riesgo de sobrepeso o de obesidad, de diabetes de
tipo 2 y de dislipidemia; esto debería traducirse por un descenso
concomitante del riesgo cardiovascular.
En el ser humano, las dosis que se pueden prever
son de aproximadamente 60 mg/día de AV102 o aproximadamente 0,86
mg/kg/día de AV102 o aproximadamente 2,8\cdot10^{-6}
moles/kg/día de AV102.
Claims (4)
1. Uso de uno o varios
alquil-furanos, sintéticos o naturales, que
responden a la fórmula general siguiente:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
representan un átomo de hidrógeno, y R_{4} representa un radical
alquilo en C_{1}-C_{35}, ventajosamente en
C_{10}-C_{22}, un radical alquenilo en
C_{1}-C_{35}, ventajosamente en
C_{10}-C_{22}, o un radical alquinilo en
C_{1}-C_{35}, ventajosamente en
C_{10}-C_{22}, pudiendo dichos radicales
alquilo, alquenilo y alquinilo ser sustituidos con uno o más
halógeno(s) y/o con una o varias funciones seleccionadas de
entre el grupo constituido por las funciones epóxido, hidroxilo
(-OH), tiol (-SH), éter (-OR_{5}), representando R_{5} un
radical alquilo en C_{1}-C_{35}, ventajosamente
en C_{10}-C_{22}, o un radical alquenilo en
C_{1}-C_{35}, ventajosamente en
C_{10}-C_{22}, para la preparación de un
medicamento, o de una composición veterinaria, destinado a la
prevención y/o al tratamiento de la diabetes, en particular de la
diabetes de tipo
2.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque dichos alquil-furanos
son unos 2-alquil-furanos naturales,
presentes en particular en el insaponificable de aguacate furánico,
que responde a la fórmula general (I), en la que R_{1}, R_{2},
R_{3} representan un átomo de hidrógeno, y R_{4} representa un
radical seleccionado de entre el grupo constituido por los
siguientes radicales (*-R_{4}):
3. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque los
2-alquil-furanos naturales proceden
de una fracción furánica purificada del insaponificable de
aguacate.
4. Uso de uno o varios
alquil-furanos, sintéticos o naturales, de fórmula
(I) tal como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3, para la preparación de un medicamento, o de una composición
veterinaria, destinado a regular la lipemia y/o la glucemia y/o la
sensibilidad a la insulina.
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