ES2272066T3 - Proceso para la manufactura de particulas con tamaño de (sub)micras por disolucion de gas comprimido y surfactantes. - Google Patents

Proceso para la manufactura de particulas con tamaño de (sub)micras por disolucion de gas comprimido y surfactantes. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la fabricación de una preparación pulverizada de un compuesto biológicamente activo de tamaño (sub)micra elegido del grupo constituido por Saquinavir, Orlistat, Isotretionoin, Sulfametoxazol, Diazepam, Moclobemide y Bosentan, que comprende las etapas de: (1) disolver dicho compuesto biológicamente activo bajo presión elevada en dimetiléter comprimido que contiene una modificador superficial elegido del grupo constituido por polietilenglicol éter de ¿lauril, -cetil, -estearil y ¿ oleilalcoholes o di-isooctilo-sulfosuccinato sódico; (2a) expandir rápidamente la solución comprimida del aso (1) precipitando así el compuesto disuelto; o (2b) rociar la solución comprimida de la etapa (1) para formar un antidisolvente elegido entre dióxido de carbono comprimido o agua conteniendo opcionalmente un modificador superficial elegido del grupo constituido por un polietilenglicol éter de ¿lauril, -acetil, -estearil y ¿oleilalcoholes o di-isooctilo-sulfosuccinato sódico, bajo vacío,presión atmosférica o presión elevada; (3) convertir opcionalmente la fase antisolvente del paso (2b) en una preparación pulverizada usando polvo de técnicas convencionales de procedimiento.

Description

Proceso para la manufactura de partículas con tamaño de (sub)micras por disolución de gas comprimido y surfactantes.
La invención proporciona un nuevo proceso para la producción de partículas con tamaño de (sub)micra de un compuesto biológicamente activo (farmacéutico).
En los últimos años se han descrito un número de diferentes procesos para producir partículas muy pequeñas de un farmacéutico (p. ej. RESS, GAS, GPS, SAS). Estos procesos se describen por ejemplo en el Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 86, Nº 8, agosto de 1997, pp. 885-890 bajo el título "Pharmaceutical Processing with Supercritical Carbon Dioxide". De tal modo que el medicamento es disuelto en un gas comprimido y posteriormente expandido de forma rápida principalmente a la presión atmosférica. Debido a las condiciones de expansión y a una energía superficial alta en el gas, las partículas de tamaño muy pequeño (más pequeñas que 1 \mum) son difíciles de obtener y manejar. Tales áreas superficiales altas sólo pueden ser tratadas mediante el uso de un modificador de superficie que disminuye la energía de la superficie. Esta acción es muy conocida desde hace mucho tiempo y se usa para la estabilización de pequeñas partículas en suspensión. (H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, "Pharmazeutische Technologie", 2. Edición, 1991, George Thieme Verlag, Stuttgart/New York, pp 419-424; y Hans Steffen, BT Gattefossé Nº 81, 1988, pp. 45-53, "Controlled Precipitation - a Method to Produce Small Drug Particles and to Increase Bioavaibility").
La solicitud Internacional WO 97/14407 describe un proceso basado en un fluido supercrítico/fluido comprimido para producir compuestos biológicamente activos que comprende los pasos de:
(1) disolver un compuesto biológicamente activo insoluble en agua en un solvente del mismo;
(2) rociar la solución del paso (1) en un gas comprimido, líquido o fluido supercrítico en presencia de un modificador de superficie dispersado en una fase acuosa.
En otra modalidad el proceso descrito en WO 97/14407 se lleva a cabo comprendiendo los pasos de:
(1) disolver un compuesto biológicamente activo insoluble en agua en un fluido comprimido;
(2) rociar el fluido comprimido del paso (1) en una fase acuosa que contiene un modificador de superficie.
El proceso descrito en WO 97/14407 puede ser difícil de llevar a cabo en una escala industrial por las siguientes razones:
- En una escala industrial es difícil de lograr una distribución uniforme de temperatura en los tubos de conexión. Debido a las variaciones en la temperatura puede ocurrir la agregación o floculación de partículas disueltas en la solución supercrítica causando el taponamiento en los tubos o las boquillas de rocío.
- La solubilidad de la mayoría de los compuestos farmacéuticos en líquido o CO_{2} supercrítico es muy baja aún bajo alta presión. Por lo tanto, se propone el uso de cosolventes adicionales. La mayor parte de estos cosolventes son líquidos bajo presión atmosférica. Rociando la solución que contiene el producto farmacéutico en la fase líquida (p. ej. fase acuosa) la fracción del cosolvente en la fase líquida aumenta. Por lo tanto la solubilidad del compuesto en la fase líquida también aumenta. Esto puede desestabilizar la suspensión en una escala industrial.
- Además, el reciclado del gas presurizado se torna más difícil y caro usando un cosolvente.
Un gas presurizado con una alta solubilidad para la mayor parte de los compuestos farmacéuticos supone permitir que el proceso sea efectivo sin el uso de los cosolventes.
Así, el objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo proceso para la producción de partículas con tamaño de (sub)micra de un compuesto biológicamente activo elegido del grupo constituido por Saquinavir, Orlistat, Isotretionoin, Sulfametoxazol, Diazepam, Moclobemide y Bosentan (farmacéutico) a partir de un éter dimetílico comprimido que contiene un modificador superficial elegido del grupo constituido por éter de polietilenglicol de -lauril, -acetil, -estearil y -oleilalcoholes o di-isooctilo-sulfosuccinato sódico, evitando las dificultades antes citadas.
La WO-A-9521688 describe la preparación de partículas a partir de un gas supercrítico. Sin embargo, dichas partículas no son partículas submicronizadas. Este documento también elude ilustrar el empleo de dimetiléter y del modificador superficial de conformidad con el invento.
La US-A-4.734.227 se refiere a la preparación de películas poliméricas o de polvos de tamaño submicrónico. Sin embargo, la US-A-4.734.227 no describe el empleo de dimetiléter, ni el empleo de los modificadores superficiales específicos antes citados ni el empleo de un antidisolvente.
La US-A-3.998.753 se refiere a técnicas de secado por pulverización convencionales sin el recurso a fluidos supercríticos o comprimidos, cuya técnica es bien conocida pero tiene casi nada que hacer con las técnicas de secado por pulverización con fluidos supercríticos/comprimidos. Además, este documento no se refiere a la preparación de partículas submicronizadas.
Si bien Pharm. Acta. Helv., 66, nº 5-6, 1991, páginas 170-173 hace referencia a artículos previos relativos a la preparación de polvos submicronizados, el propio documento no se refiere a la preparación de polvos submicronizados, sino a micronización utilizando fluidos supercríticos. Además no describe el uso de dimetiléter, ni el uso de modificadores superficiales de reivindicación específica, ni el uso de un antidisolvente.
Al igual que para la WO-A-9816204, de la que es propietario la peticionaria, no describe el uso de un modificador superficial elegido entre:
- un polietilenglicol éter de -lauril, -cetil, -estearil y -oleilalcoholes, o
- un di-isooctilsulfosuccinato sódico.
Los procesos de la presente invención se basan en el uso de dimetiléter comprimido, junto con el modificador superficial antes citado incluyendo tecnología supercrítica produciendo partículas con un tamaño de (sub)micra que tienen un tamaño de distribución reducido y se estabilizan mediante un modificador de superficie.
El proceso sugerido puede ser realizado ya sea por partidas o continuamente y es aplicable a un amplio rango de sustancias.
En un primer aspecto de la invención ahora se ha encontrado que los problemas antes mencionados en relación al cosolvente pueden ser evitados mediante el uso de dimetiléter comprimido para aclarar el compuesto biológicamente activo.
En un segundo aspecto de la invención ahora se ha encontrado que los problemas antes mencionados de taponamiento pueden ser evitados mediante la estabilización de la solución supercrítica por la adición de un modificador de superficie (antes citado) en la solución del gas comprimido.
Así, la invención establece un proceso para la fabricación de una preparación pulverizada de un compuesto biológicamente activo de tamaño (sub)micra elegido del gripo constituido por Saquinavir, Orlistat, Isotretionoin, Sulfametoxazol, Diazepam, Moclobemide y Bosentan, que comprende las etapas de:
(1) disolver dicho compuesto biológicamente activo bajo presión elevada en dimetiléter comprimido, que contiene un modificador de superficie elegido del grupo constituido por éter de polietilenglicol de -lauril, -cetil, -estearil y -oleilalcoholes o di-isooctilo-sulfosuccinato sódico;
(2a) expandir rápidamente la solución comprimida del paso (1) precipitando así el compuesto disuelto; o
(2b) rociar la solución comprimida de la etapa (1) para formar un antidisolvente elegido entre dióxido de carbono comprimido o agua conteniendo opcionalmente un modificador superficial elegido del grupo constituido por un polietilenglicol éter de -lauril, -cetil, -estearil y -oleilalcoholes o di-isooctilo-sulfosuccinato sódico, bajo vacío, presión atmosférica o presión elevada;
(3) convertir opcionalmente la fase antisolvente del paso (2b) en una preparación pulverizada usando polvo de técnicas convencionales de procesamiento.
Las técnicas convencionales de pulverización son por ejemplo el secado por aspersión y el secado por congelación.
De esta manera se lleva a cabo la formación de partículas con tamaño de (sub)micra estabilizadas mediante un modificador de superficie.
El término "partículas con tamaño de (sub)micra" comprende partículas que tienen un diámetro promedio de (Dm 0,5) de 5 nm a 5 \mum, preferiblemente de 200 nm a 1 \mum.
Modificadores de superficies preferidos de acuerdo con el invento son Brij 96® (polietilenglicoléter de lauril, -cetil-,
estearil- y oleilalcoholes, disponibles por Atlas Chemie) y Aerosol OT® (sodio di-isooctilsulfosucinato disponible por Wako Junyaku Corp).
En el paso (1) y el paso (2) del proceso el mismo modificador puede ser usado.
Como se muestra mediante H. Steffen (BT Gattefossé Nº 81, 1998, pp. 45-53), la concentración del modificador de superficie depende de la concentración de micelas crítica (CMC). La cantidad del modificador de superficie no necesita necesariamente por lo tanto de la MCM y el área de superficie de las partículas.
Debido a la presencia de un modificador de superficie en el gas comprimido, líquido o líquido supercrítico, se obtienen las siguientes ventajas:
- Las diferencias de la presión y la temperatura se oponen mediante la estabilización de cualquier núcleo formado.
- La caída de presión en la región de la boquilla puede ser adecuada sin taponamiento.
- El modificador de superficie es localizado muy cerca de la región de la formación de la partícula y no está distribuido en el líquido total.
- Es posible expandir en una fase líquida (p. ej. CO_{2} comprimido), que es evaporada, cuando se mantiene la estabilización de la suspensión. Así, el paso adicional del secado por aspersión no es necesariamente largo.
El término "compuesto biológicamente activo" incluye p. ej. farmacéuticos como los listados abajo:
Categoría terapéutica INN (nombre internacional del propietario)
Ansiolítico
Diazepam, Bromazepam
Antidepresivo
Moclobemida
Anestésico
Midazolam
Antiviral
Ganciclovir, Zalcitabina,
\quad
Nelfinavir mesilato
Inhibidor proteinaza
Saquinavir, Nelfinavir
Anti-inflamatorio
Naproxen, Tenoxicam, Ketorolac
Antibacterial
Ceftriaxona,
\quad
Timetoprim
\quad
Sulfametoxazol
Antimalarial
Mefloquina
Antihipertensivo
Cilazapril
Antiseborréico
Isotretinoin
Regulador de calcio
Calcitriol
Inhibidor lipasa
Orlistat
Antiparkinson
Tolcapone
Antiartrítico
Mycofenolato mofetil
Antitrombótico
Lamifiban
Antagonista endotelin
Bosentan
El antisolvente es agua o CO_{2} comprimido.
La temperatura en los pasos (1) o (2b) son independientes en el rango de 0-250ºC, preferiblemente entre 20-60ºC.
La presión en el paso (1) es 2-500 x 10^{5} Pa, preferiblemente 2-300 x 10^{5} Pa y la presión en el paso (2b) es 0,05-500 x 10^{5} Pa, preferiblemente 1-200 x 10^{5} Pa, más preferiblemente 3-100 x 10^{5} Pa.
Preferiblemente la presión en el paso (1) y en el paso (2b) no es la misma. La diferencia de presión es usada para controlar el tamaño de la partícula.
La invención es explicada adicionalmente con referencia a las figuras incluidas en las que:
- La fig. 1 es una representación esquemática de un aparato que lleva a cabo la presente invención;
- La figura 2 y la figura 3 muestra la distribución del tamaño de la partícula de la misma suspensión pero usando diferentes métodos para determinar la distribución del tamaño de la partícula.
La figura 2 muestra la distribución del tamaño de la partícula de Saquinavir usando Espectrografía de Correlación de fotón (lote nº 1051/30); Rec 7, ángulo 90; KCps 931,3; Z promedio 254,7; Poli 0,031; ángulo múltiple.
La figura 3 muestra la distribución del tamaño de la partícula de Saquinavir usando un Láser de difracción (lote nº 1051/30); Aerosol OT modificado; dimetiléter; foco 50 mm.
La figura 1 es descrita como sigue:
En un recipiente de 6 l de alta presión (3) para disolver la sustancia del medicamento (y opcionalmente el modificador de superficie) se conecta vía un tubo de salida a un recipiente de 4 litros a presión alta (8) que se usa como la unidad de precipitación. La unidad de disolución (3) se equipa con un contenedor (4) cerrado con dos placas de aglutinación (5) que retienen la sustancia sólida del medicamento (y el modificador de superficie sólido presente) pero permitiendo el libre flujo del fluido comprimido y el medicamento (y opcionalmente el modificador de superficie) a través de la solución del fluido compresible. Una línea de paso (1) permite pre-presurizar la unidad de precipitación (8). La temperatura de los dos recipientes (3) y (8) se controlan independientemente uno de otro por dos termostatos TC1 y TC2. Todos los tubos se calientan mediante una cinta calefactora. La presión en los dos recipientes (3,8) se controla usando dos reguladores de presión (7,10). El promedio del flujo a través de la boquilla (9) se mide con un metro (11). La expansión de la boquilla tiene un espesor de 1,5 mm, el orificio se perfora con un láser de 0,1 mm de diámetro. El extremo del orificio aguas abajo se ensancha en forma de V.
Un experimento característico consiste en:
(i) cargar el contenedor (4) con la cantidad deseada de sustancia del medicamento y (opcionalmente) un modificador de superficie.
(ii) cerrar el contenedor con las placas de aglutinación (5) y se introduce dentro del recipiente,
(iii) adicionar el antisolvente (opcionalmente al mismo tiempo con el modificador de superficie) a la unidad de precipitación (8),
(iv) se presurizan los dos recipientes (3) y (8) en los niveles de presión deseados, y
(v) los recipientes y los tubos se ponen térmicamente en los niveles de temperatura deseada.
El sistema total se equilibra (p. ej. durante 90 min), después que el proceso de rocío se inicia mediante el bombeo adicional de un fluido comprimido dentro del recipiente (3). El aumento de la presión en la cámara de disolución (3) se fuerza el regulador de presión (7) para abrir la válvula de la unidad de rocío para así iniciar el rocío. La diferencia de presión entre el primer (3) y el segundo recipiente (8) se controla por medio de un regulador de presión (10). El causal del flujo a través de la boquilla (9) se controla mediante el ajuste del promedio del flujo de la bomba (2). Durante el experimento completo, la temperatura y la presión en los dos vasos (3,8) se monitorean constantemente.
Un proceso continuo puede llevarse a cabo continuamente, controlando la alimentación de la sustancia del medicamento (y opcionalmente el modificador de superficie) dentro de la unidad de disolución (3), disolviendo ésta en el fluido comprimido y rociando la solución dentro de la fase antisolvente en la unidad de precipitación (8). La suspensión es eliminada continuamente de la unidad de precipitación y se reemplaza por un nuevo antisolvente (que contiene opcionalmente un modificador de superficie).
Es muy difícil determinar con precisión la distribución del tamaño de partículas muy pequeñas de aproximadamente 1 \mum. En principio estos son dos métodos diferentes comúnmente usados, Espectrografía de Correlación de fotón (PCS) y láser de difracción. La espectroscopia de correlación de fotón es usada comúnmente por caracterización de suspensiones y emulsiones con tamaño de submicra. Debido al principio de medición (movimiento de partículas) de las partículas más grandes que 3 a 5 \mum, éstas no pueden ser vistas con este método. Con el láser de difracción las partículas pequeñas (> 0,1 \mum) así como también partículas grandes (hasta de 2 mm) pueden ser caracterizadas en paralelo.
Así, la difracción de la luz es medida en ángulos de difracción pequeños. Para partículas muy pequeñas el método tiende a sobrestimar el tamaño de la partícula debido a la transición de la luz a través de las partículas. Este efecto de sobre y desestimación del tamaño de la partícula por los dos métodos es demostrado en la figura 2 y en la figura 3 mostrando la distribución del tamaño de la partícula de la misma suspensión, medida con PCS (figura 2), y con el láser de difracción (figura 3).
Para estimar el desarrollo de un proceso para la formación de partículas con tamaño de (sub)micra, es importante mostrar que -además de las finas partículas- no se forman fracciones de partículas grandes. La formación de fracciones de partículas toscas se observan especialmente después del taponamiento de la boquilla (p. ej. la expansión de un compuesto disuelto en un gas comprimido sin modificador). Por ser capaz para detectar la presencia de partículas toscas, el láser de difracción se selecciona para caracterizar la suspensión total. Con esta gama dinámica, el láser de difracción permite la detección de partículas de hasta 2 mm que no pueden ser vistas por los métodos PCS. Desde que el láser de difracción sirve para sobrestimar el tamaño de la partícula (figura 2,3), todos los tamaños de la partícula determinados por el láser de difracción pueden ser consideradas en cuanto a su tamaño. Sin embargo está comprobado que el láser de difracción por ser suficientemente sensible muestra la influencia de los diferentes parámetros en los procesos del tamaño de la partícula.
Los siguientes ejemplos explican la invención con mayor detalle, por ejemplo comparando las solubilidades de las sustancias farmacéuticas en dimetil éter (de conformidad con el invento) y en dióxido de carbono (no de conformidad con el invento) (Ejemplo 1).
Ejemplo 1 Las solubilidades de sustancias de medicamento farmacéutico en dióxido de carbono líquido y éter de dimetilo
La comparación de solubilidades de un número de sustancias de medicamento farmacéutico se realiza como
sigue:
Aproximadamente 3-5 g del producto del medicamento se comprime ligeramente a una presión uniaxial para evitar la formación de una suspensión estable. Así el polvo comprimido se dio en una cámara de presión con cristal de zafiro (30 ml de volumen). La temperatura de la cámara de presión se controla mediante un baño de agua. Cuando la presión en la cámara se incrementa se usa el gas correspondiente y se equilibra durante 1-3 horas. Después de equilibrar una muestra definida (1,0 ml) se funde bajo condiciones de presión y temperatura constante usando una alta línea de presión con un volumen definido. Esta muestra se expande dentro de un líquido con buena solubilidad para el respectivo compuesto. La muestra del contenedor se enjuaga más tarde con el mismo líquido para recoger los residuos de la sustancia en el recipiente de muestras.
La solubilidad (G/V) se determina mediante HPLC o gravimétricamente después de la separación del líquido.
Solubilidades de las sustancias del medicamento farmacéutico en dióxido de carbono líquido y éter de
dimetilo.
100
Ejemplo 2 Expansión de Orlistat (Tetrahidrolipstatin THL)- influencia del tiempo de rocío (no de acuerdo con el invento)
150 g de THL sólido y 75 g de Brij 96 en un contenedor con dos placas de aglutinación se cargan dentro de un autoclave que tiene un volumen de 6 l. La autoclave se mantiene a una temperatura de 40ºC con un baño de agua. Después el autoclave se llena con CO_{2} hasta una presión de 200 bar se equilibra durante 90 min.
La autoclave se conecta a una segunda autoclave vía una línea de presión de alto calentamiento, manteniéndose a 40ºC. Esta segunda autoclave tiene un volumen de 4 l. El THL disuelto se rocía dentro de 1,25 l de una solución acuosa (0,06% = 1 CMC) de esta segunda autoclave. De tal moco que la presión de la primer autoclave se conserve constante a 200 bar mediante el bombeo adicional de gas.
(Varias pruebas rociando una solución de THL en CO_{2} sin surfactante en una solución acuosa con varias concentraciones de Brj 96, no fueron exitosas debido al taponamiento de la boquilla. La pequeña cantidad de surfactante (1 CMC) no se adiciona por estabilización.
Después de 90, 150 y 180 min de rocío, se retiró una muestra para distribución de tamaño de partícula. Después de 180 minutos la cantidad total de THL/BRJ se retira del primer recipiente (\approx 12% de THL en la suspensión final). Esto significa que debe obtenerse una concentración sólida de 5-8% en una producción a escala.
Como se lista abajo, la distribución resultante del tamaño de la partícula de THL se mantiene al menos constante a través del ensayo completo (ver la tabla abajo). Esto muestra que la estabilización del núcleo con el surfactante es muy efectiva hasta una alta concentración de sólidos. Este factor es un prerrequisito para un proceso efectivo.
Distribuciones del tamaño de la partícula determinadas con disfracción de láser.
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Expansión de Saquinavir - Influencia de la presión en el primer contenedor en el tamaño resultante de la partícula (de conformidad con el invento)
Se cargan 50 g de Saquinavir sólido y 25 g de Aerosol OT en un recipiente con dos placas de aglutinación dentro de un autoclave que tiene un volumen de 6 l. El autoclave se mantiene a una temperatura de 40ºC con un baño de agua. Después la autoclave se llena con DME hasta diferentes presiones y se equilibra durante 90 minutos.
La autoclave se conecta a una segunda autoclave vía una línea de alta presión de calentamiento, manteniéndose a 25ºC, 5 bar. Esta segunda autoclave tiene un volumen de 4 l. El Saquinavir/Aerosol OT disuelto se rocía dentro de una segunda autoclave llena con 1,21 de agua pura. Así, la presión del primer autoclave se mantiene constante mediante el bombeo adicional de gas.
(Varias pruebas rociando una solución de Saquinavir en DME sin surfactante dentro de una solución acuosa con varias concentraciones de surfactante, no fueron exitosas debido al taponamiento de la boquilla).
Después de 20 minutos de rocío se retira una muestra para distribución del tamaño de partícula (\approx 4% de Saquinavir en la suspensión final).
La distribución del tamaño de la partícula resultante de Saquinavir puede ser controlada por la presión aplicada en el primer contenedor (ver la tabla de abajo). Esto muestra teóricamente que como se propuso, la supersaturación puede mantenerse constante durante el proceso y su relación con el tamaño resultante de la partícula. También la estabilización del núcleo con el surfactante es muy efectiva. Este factor es también un prerrequisito para un proceso efectivo y controlado.
El diámetro de la boquilla es de 0,1 mm. Como comúnmente se conoce, una disminución adicional del tamaño de la partícula puede ser obtenida por disminución del diámetro de la boquilla.
Distribuciones del tamaño de la partícula determinadas con difracción de láser.
102 
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Ejemplo 4 Expansión de Saquinavir - Influencia del surfactante (de conformidad con el invento)
Se cargan 50 g de Saquinavir sólido y 5 g de Brj 96 en un contenedor con dos placas de aglutinación dentro de un autoclave que tiene un volumen de 6 l. El autoclave se mantiene a una temperatura de 40ºC con un baño de agua. Después el autoclave se llena con DME hasta los 200 bar y se equilibra durante 90 minutos.
El autoclave se conecta a una segunda autoclave vía una línea de alta presión de calentamiento, manteniéndose a 25ºC, es decir a 5 bar. Esta segunda autoclave tiene un volumen de 4 l. El Saquinavir/Brj 96 disuelto se rocía dentro de una segunda autoclave llena con 1,2 l de agua pura. Así, la presión del primer autoclave se mantiene constante por bombeo de un gas adicional.
Después de 20 min de rociar, se retiró una muestra para distribución del tamaño de la partícula.
(Saquinavir en la suspensión final \approx 4%).
La distribución resultante del tamaño de partícula de Saquinavir estabilizada con Brj 96 (surfactante no iónico) es comparable con el resultado obtenido con Aerosol OT (surfactante iónico, ver Ejemplo 3).
Distribuciones del tamaño de partícula determinadas con difracción de láser.
103

Claims (8)

1. Un procedimiento para la fabricación de una preparación pulverizada de un compuesto biológicamente activo de tamaño (sub)micra elegido del grupo constituido por Saquinavir, Orlistat, Isotretionoin, Sulfametoxazol, Diazepam, Moclobemide y Bosentan, que comprende las etapas de:
(1) disolver dicho compuesto biológicamente activo bajo presión elevada en dimetiléter comprimido que contiene una modificador superficial elegido del grupo constituido por polietilenglicol éter de -lauril, -cetil, -estearil y -oleilalcoholes o di-isooctilo-sulfosuccinato sódico;
(2a) expandir rápidamente la solución comprimida del aso (1) precipitando así el compuesto disuelto; o
(2b) rociar la solución comprimida de la etapa (1) para formar un antidisolvente elegido entre dióxido de carbono comprimido o agua conteniendo opcionalmente un modificador superficial elegido del grupo constituido por un polietilenglicol éter de -lauril, -acetil, -estearil y -oleilalcoholes o di-isooctilo-sulfosuccinato sódico, bajo vacío, presión atmosférica o presión elevada;
(3) convertir opcionalmente la fase antisolvente del paso (2b) en una preparación pulverizada usando polvo de técnicas convencionales de procedimiento.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la temperatura en el paso (1) o (2b) está independientemente en el rango de 0 a 250ºC, preferiblemente de 20-60ºC.
3. Un proceso de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde la presión en el paso (1) es 2-500 x 10^{5} Pa, preferiblemente 2-300 x 10^{5} Pa y la presión en el paso (2b) es 0,05-500 x 10^{5} Pa, preferiblemente 1-200 x 10^{5} Pa, más preferiblemente 3-100 x 10^{5} Pa.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde una diferencia de presión existe entre el paso (1) y el paso (2), dicha diferencia de presión se usa para controlar el tamaño de la partícula.
5. Un proceso de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde las partículas tienen un diámetro promedio (Dv 0,5) de 5 nM a 5 \mum, preferiblemente de 200 nM a 1 \mum.
6. Un proceso de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-5; caracterizado porque la fase antisolvente es CO_{2} comprimido y la preparación pulverizada es obtenida por la evaporación de la fase antisolvente a la presión atmosférica.
7. Un proceso de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el proceso es realizado por partidas.
8. Un proceso de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el proceso es realizado continuamente comprendiendo los siguientes pasos de:
(1) controlar la alimentación de un compuesto biológicamente activo elegido del grupo constituido por Saquinavir, Orlistat, Isotretionoin, Sulfametoxazol, Diazepam, Moclobemide y Bosentan, y un modificador superficial elegido del grupo constituido por polietilenglicol éter de -lauril, -cetil, -estearil y -oleilalcoholes o di-isooctilo-sulfosuccinato sódico en una unidad de disolución;
(2) disolver dicho compuesto biológicamente activo en un dimetiléter comprimido y rociar la solución en un antidisolvente elegido entre dióxido de carbono comprimido o agua en una unidad de precipitación;
(3) separar continuamente la suspensión de la unidad de precipitación y sustituir la suspensión por nuevo antidisolvente elegido del dióxido de carbono comprimido o agua conteniendo opcionalmente un modificador superficial elegido del grupo constituido por un polietilenglicol éter de -lauril, -cetil, -estearil y -oleilalcoholes o di-isooctilo-sulfosuccinato sódico.
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