KR20010042566A - 압축된 기체 및 계면활성제중에 용해시킴으로써, 크기가마이크론 이하인 입자를 제조하는 방법 - Google Patents

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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
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Abstract

본 발명은 (1) 표면 개질제를 함유하는 압축된 기체, 액체 또는 초임계 유체중에, 또는 표면 개질제를 임의로 함유하는 압축된 디메틸에테르중에 생물학적으로 활성인 화합물을 승압하에 용해시키는 단계; (2a) 단계 (1)의 압축된 용액을 신속하게 팽창시켜 용해된 화합물을 침전시키는 단계; 또는 (2b) 단계 (1)의 압축된 용액을 진공, 대기압 또는 승압하에 표면 개질제를 임의로 함유하는 역용매(antisolvent)상중으로 분무하는 단계; 및 (3) 경우에 따라, 통상적인 분말 가공 기술을 사용하여 단계 (2b)의 역용매상을 분말상 제제로 전환시키는 단계를 포함하는, 마이크론 이하의 크기를 갖는 생물학적으로 활성인 화합물의 분말상 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법에 의해, 초임계 용액중에 용해된 입자의 뭉침 또는 응집의 형성이 방지되고, 또한 보조용매의 첨가가 필요하지 않아서 공업적 규모에서 현탁액의 안정성이 증가된다.

Description

압축된 기체 및 계면활성제중에 용해시킴으로써, 크기가 마이크론 이하인 입자를 제조하는 방법{PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF (SUB)MICRON SIZED PARTICLES BY DISSOLVING IN COMPRESSED GAS AND SURFACTANTS}
최근에 약물의 매우 작은 입자를 제조하는 다수의 상이한 방법이 개시되었다(예: RESS, GAS, PGSS 및 SAS). 이러한 방법들은, 예를 들면 문헌(Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 86, No. 8, August 1997, pp. 885-890; 제목 "Pharmaceutical Processing with Supercritical Carbon Dioxide")에 기재되어 있다. 문헌에 의하면, 약물은 압축된 기체에 용해되고, 이어서 대부분 신속하게 대기압으로 팽창된다. 팽창 조건 및 기체중의 고 표면 에너지로 인해, 매우 작은 입자의 크기(1㎛보다 작음)를 수득하고 취급하는 것이 어렵다. 이러한 고 표면적은 표면 에너지를 감소시키기 위한 표면 개질제를 사용함으로써 처리될 수 있다. 이러한 사실은 오래 동안 잘 알려져 있었고 현탁액에서 작은 입자를 안정화시키기 위해 사용되었다(참조: H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, "Pharmazeutische Technologie", 2. Edition, 1991, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, pp 419-424; 및 Hans Steffen, BT Gattefosse. No. 81, 1988, pp. 45-53, "Controlled Precipitation - a Method to Produce Small Drug Particles and to Increase Bioavailability").
국제 특허 공개공보 제 WO 97/14407 호에는 하기의 단계를 포함하는, 생물학적으로 활성인 화합물의 마이크론 이하의 크기를 갖는 입자를 제조하기 위한 초임계 유체/압축된 유체에 기초한 방법이 기재되어 있다:
(1) 수불용성인 생물학적으로 활성인 화합물을 그의 용매에 용해시키는 단계; 및
(2) 수성상에 분산된 표면 개질제의 존재하에 단계 (1)의 용액을 압축된 기체, 액체 또는 초임계 유체중으로 분무하는 단계.
다른 양태에서, 하기 단계를 포함하는 국제 특허 공개공보 제 WO 97/14407호에 기재된 방법이 수행되었다:
(1) 수불용성인 생물학적으로 활성인 화합물을 압축된 유체에 용해시키는 단계; 및
(2) 단계 (1)의 압축된 유체를 표면 개질제를 함유하는 수성상중으로 분무하는 단계.
국제 특허 공개공보 제 WO 97/14407 호에 기재된 방법은 하기와 같은 이유로 인해 공업적 규모에서 실현되기 어려울 수 있다:
- 공업적 규모에서는 연결관에서 온도를 일정하게 분포시키기 어렵다. 온도에서의 이러한 변화로 인해, 초임계 용액에 용해된 입자의 뭉침 또는 응집이 발생하여 관 또는 분무-노즐을 막히게 할 수 있다.
- 대부분의 약학 화합물의 액체 또는 초임계 CO2중의 용해도는 고압하에서도 매우 낮다. 결국, 추가의 보조용매의 사용이 제시된다. 이러한 보조용매의 대부분은 대기압하에서 액체이다. 약물을 함유하는 용액을 액상(예: 수성상)중으로 분무함으로써, 액상중의 보조용매의 분획이 증가한다. 결국, 액상중 화합물의 용해도가 또한 증가한다. 이것은 공업적 규모에서 현탁액을 불안정화시킬 수 있다.
- 추가로, 압축된 기체의 재활용은 더욱 어려워지고 보조용매의 사용으로 비용이 높아진다.
대부분의 약학 화합물에 대해 높은 용해도를 갖는 가압된 기체는 보조용매를 사용하지 않고 상기 방법이 수행되도록 한다.
본 발명은 생물학적으로 활성인 화합물(약물)의, 크기가 마이크론 이하인 입자를 제조하는 신규한 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명을 수행하기 위한 기구를 도시한다.
도 2 및 도 3은 입자의 크기 분포를 결정하기 위해 상이한 방법을 사용한 동일한 현탁액의 입자 크기 분포를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 언급된 문제점을 피하면서, 압축된 기체, 액체 또는 초임계 유체로부터 생물학적으로 활성인 화합물(약물)의 마이크론 이하의 크기를 갖는 입자를 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 방법은, 초임계 기술을 포함하는 압축된 기체 및 유체를 사용하여 좁은 크기 분포를 갖고 표면 개질제에 의해 안정화되는, 마이크론 이하의 크기를 갖는 입자를 생성시키데 기초한다.
제시된 방법은 회분식 또는 연속식으로 수행될 수 있고 광범위한 물질에 적용될 수 있다.
본 발명의 제 1 양태에서는, 압축된 디메틸에테르를 사용하여 생물학적으로 활성인 화합물을 용해시킴으로써 보조용매에 관하여 상기 언급된 문제가 해소될 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 제 2 양태에서는, 압축된 기체 용액에 표면 개질제를 첨가하여 초임계 용액을 안정화시킴으로써 상기 언급된 막힘의 문제가 해결될 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기 (1) 내지 (3)의 단계를 포함하는, 크기가 마이크론 이하인 생물학적 활성 화합물의 분말상 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다:
(1) 표면 개질제를 함유하는 압축된 기체, 액체 또는 초임계 유체중에, 또는 표면 개질제를 임의로 함유하는 압축된 디메틸에테르중에 생물학적으로 활성인 화합물을 승압하에 용해시키는 단계;
(2a) 단계 (1)의 압축된 용액을 신속하게 팽창시켜 용해된 화합물을 침전시키는 단계; 또는
(2b) 단계 (1)의 압축된 용액을 진공, 대기압 또는 승압하에 표면 개질제를 임의로 함유하는 역용매(antisolvent)상중으로 분무하는 단계; 및
(3) 경우에 따라, 통상적인 분말 가공 기술을 사용하여 단계 (2b)의 역용매상을 분말상 제제로 전환시키는 단계.
통상적인 분말 기술은, 예를 들면 분무 건조 및 냉동 건조이다.
이러한 방식으로, 표면 개질제에 의해 안정화된 마이크론 이하의 크기를 갖는 입자가 형성된다.
"마이크론 이하의 크기를 갖는 입자"라는 용어는 중간 직경(Dv 0.5)이 5nm 내지 5㎛, 바람직하게는 200nm 내지 1㎛인 입자를 나타낸다.
압축된 유체가 압축된 디메틸에테르인 경우, 표면 개질제의 사용은 임의적이고, 표면 개질제는 압축된 유체[단계 (1)] 또는 역용매상에 첨가될 수 있다.
그러나, 압축된 유체가 디메틸에테르가 아닌 다른 모든 경우에는, 표면 개질제가 압축된 유체에 첨가되어야 한다.
본 발명의 방법중 단계 (1) 및 단계 (2b)에서 "표면 개질제"라는 용어는 문헌(Pharmazeutische Technologie, 4. Edition, 1993, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York)에 기재된 바와 같은 통상적인 개질제를 의미한다.
적합한 개질제의 예는 하기와 같다:
- 젤라틴, 파라핀, 콜레스테롤 에스테르 및 트리글리세라이드와 같은 천연 계면활성제;
- 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비이온성 계면활성제;
- 나트륨 도세실설페이트와 같은 음이온성 계면활성제;
- 4급 암모늄 화합물과 같은 양이온성 계면활성제;
- 바스프(BASF)에서 플루로닉(PluronicR)이라는 상표명으로 시판중인 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체;
- 테트로닉(TetronicR)이라는 상표명으로 시판중인 폴리옥사민;
- 트윈(Tween) 20, 40, 60 및 80과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르;
- 클루셀(Klucel) EF;
- 유드라지트(Eudragit) E;
- 아르락텔(Arlactel) 40;
- 카르보폴(Carbopol) 940;
- PVP K50;
- 브리즈(Brij) 96R및 에어로졸(Aerosol) OTR.
바람직한 표면 개질제는 브리즈 96R[아트라스 케미에(Atlas Chemie)에서 시판중인 라우릴알콜, 세틸알콜, 스테아릴알콜 및 올레일알콜의 폴리에틸렌글리콜에테르] 및 에어로졸 OTR[와코 준야쿠 코포레이션(Wako Junyaku Corp)에서 시판중인 소듐 디이소옥틸설포숙시네이트]이다.
상기 방법의 단계 (1) 및 단계 (2b)에서 동일한 개질제가 사용될 수 있다.
스테판(H. Steffen)의 문헌(BT Gattefosse No. 81, 1988, pp. 45-53)에 나타낸 바와 같이, 표면 개질제의 농도는 임계 마이셀 농도(Critical Micelle Concentration: CMC)에 따라 달라진다. 결국, 필요한 표면 개질제의 양은 CMC 및 입자의 표면적에 따라 달라진다.
분무 이전에 압축된 기체에 표면 개질제를 첨가하면, (i) 관, 또는 압력 강하로 인해 노즐 영역에 자발적으로 형성된 핵 및 입자가 즉시 안정화되고 그의 성장이 더욱 억제되어, 결국 막힘이 방지되고, (ii) 약물과 표면 개질제의 용액을 동일한 노즐을 통하여 동시에 분무함으로써 침전된 입자 및 표면 개질제의 혼합이 개선되고, (iii) 약물 및 표면 개질제를 둘 다 용해시키지 않는 역용매상의 사용이 가능하다는 이점이 있다.
압축된 기체, 액체 또는 초임계 액체중 표면 개질제의 존재로 인해, 하기와 같은 이점이 수득된다:
- 형성된 임의의 핵을 안정화시킴으로써 압력 및 온도의 차이가 억제된다.
- 노즐 영역에서의 압력 강하가 막힘 없이 조절될 수 있다.
- 표면 개질제가 입자 형성 영역에 매우 근접하여 위치되고 전체 액체에 분포되지 않는다.
- 액상(예: 압축된 CO2)으로 팽창된 후 현탁액의 안정화를 유지함으로써 증발될 수 있다. 따라서, 추가적인 분무 건조 단계가 더 이상 필요하지 않다.
"압축된 기체, 액체 또는 초임계 유체"라는 용어는 디메틸에테르, 이산화탄소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1내지 C6-알칸 또는 이의 혼합물을 나타낸다. 상기 알칸의 예로는 에탄, 프로판, 부탄 및 이소프로판 등이 있다.
"생물학적으로 활성인 화합물"이라는 용어는, 예를 들면 하기 기재된 약물을 포함한다:
치료 범주 INN(International Nonproprietary Name: 국제적인 비독점적 명칭)
불안제거제 디아제팜, 브로마제팜
항우울제 모클로베미드
마취제 미다졸람
항바이러스제 간시클로비르, 잘시타빈, 넬피나비르 메실레이트
단백질 분해효소 억제제 사퀴나비르, 넬피나비르
소염제 나프록센, 테녹시캄, 케토롤락
항균제 세프트리악손, 티메토프림, 설파메톡사졸
항말라리아제 메플로퀸
항고혈압제 실라자프릴
항지루제 이소트레티노인
칼슘 조절제 칼시트리올
지방 분해효소 억제제 오를리스타트
항파킨슨병약 톨카폰
항관절염성약 미코페놀레이트 모페틸
항트롬빈제 라미피반
내피 길항제 보센탄
역용매는 약물이 불량하게 용해되는 임의의 용매일 수 있다. 예를 들면, 역용매는 물 또는 압축된 CO2일 수 있다.
단계 (1) 또는 단계 (2b)의 온도는 각각 독립적으로 0 내지 250℃, 바람직하게는 20 내지 60℃의 범위이다.
단계 (1)의 압력은 2 ×105내지 500 ×105Pa, 바람직하게는 2 ×105내지 300 ×105Pa이고, 단계 (2b)의 압력은 0.05 ×105내지 500 ×105Pa, 바람직하게는 1 ×105내지 200 ×105Pa이고, 가장 바람직하게는 3 ×105내지 100 ×105Pa이다.
바람직하게는 단계 (1) 및 단계 (2b)의 압력은 동일하지 않다. 압력의 차이는 입자 크기를 조절하기 위해 사용된다.
본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 추가로 설명된다.
도 2는 광자 상관 분광법(Photon Correlation Spectroscopy: PCS)[배치(batch) 번호 1051/30]; Rec 7; 각도 90; KCps 931.3; ZAve 254.7; Poly 0.031; 다중 각도를 사용한 사퀴나비르의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 3은 레이져 회절(배치 번호 1051/30); 개질제 에어로졸 OT; 디메틸에테르; 초점 50mm를 사용한 사퀴나비르의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1은 하기 기재된 바와 같다:
약물(및 경우에 따라 표면 개질제)을 용해시키기 위한 6L들이의 고압 용기(3)가, 배출관을 통해 침전 장치로서 사용되는 4L들이 고압 용기(8)에 연결된다. 고형 약물(및 존재하는 경우 고형의 표면 개질제)을 함유하지만 압축된 유체 및 약물(및 경우에 따라 표면 개질제)의 자유 유동을 가능하게 하고/유체 용액을 가압하는 두 개의 소결판(sinter plate)(5)으로 밀폐된 컨테이너(container)(4)가 용해 장치(3)에 장착된다. 측관 라인(1)은 침전 장치(8)를 예비 가압하도록 한다. 두 개의 용기(3 및 8)의 온도는 두 개의 온도 조절 장치(TC1 및 TC2)에 의해 각각 독립적으로 조절된다. 모든 관은 가열 테이프로 가열된다. 두 개의 용기(3 및 8)중의 압력은 두 개의 압력 조절기(7 및 10)를 사용하여 조절된다. 노즐(9)을 통하는 유속은 유속계(11)를 사용하여 측정된다. 팽창 노즐은 두께 1.5mm, 직경 0.1mm의 레이져로 구멍이 뚫린 오리피스(orifice)를 포함한다. 오리피스의 하류 말단은 V-형상으로 역으로 구멍이 뚫린다.
전형적인 실험은, (i) 목적하는 양의 약물 및 (경우에 따라) 표면 개질제를 컨테이너(4)에 넣고, (ii) 소결판(5)에 의해 컨테이너를 밀폐하고 이를 용기에 넣고, (iii) 역용매(경우에 따라 표면 개질제와 함께)를 침전 장치(8)에 첨가하고, (iv) 두 개의 용기(3 및 8)를 목적하는 압력 수준으로 가압하고, (v) 용기 및 관을 목적하는 온도 수준으로 온도 조절하는 것으로 구성된다.
전체 시스템은 평형화되고(예를 들면, 90분), 이 후 추가의 압축된 유체를 용기(3)중으로 펌핑함으로써 분무 단계가 시작된다. 용해실(3)중의 압력이 증가하면 압력 조절기(7)에 의해 분무 장치에 대한 밸브가 열려 분무가 개시된다. 제 1 용기(3) 및 제 2 용기(8) 사이의 압력차는 압력 조절기(10)에 의해 조절된다. 노즐(9)을 통하는 유속은 펌프의 유속(2)을 조정함으로써 조절된다. 전체 실험중, 두 용기(3 및 8)의 온도 및 압력은 일정하게 모니터링된다.
용해 장치(3)중으로 약물(및 경우에 따라 표면 개질제)을 연속적으로 조절되게 공급하고, 압축된 유체중에 상기 물질을 용해시키고, 침전 장치(8)의 역용매상중으로 용액을 분무하여, 연속 방법을 수행할 수 있다. 현탁액은 지속적으로 침전 장치로부터 제거되고 새로운 역용매(경우에 따라 표면 개질제 함유)에 의해 치환된다.
약 1㎛의 매우 작은 입자의 입자 크기 분포는 정확히 결정하기가 매우 어렵다. 원칙적으로는, 광자 상관 분광법(PCS) 및 레이져 회절의 두 가지의 상이한 방법이 통상적으로 사용된다. 광자 상관 분광법은 통상적으로 마이크론 이하의 현탁액 및 에멀젼의 특징화를 위해 사용된다. 측정법의 원리(입자의 움직임)로 인해 3 내지 5㎛보다 큰 입자는 이 방법에 의해서는 측정될 수 없다. 레이져 회절을 이용하면, 작은 입자(〉0.1㎛) 뿐만 아니라 더 큰 입자(2mm 이하)가 동시에 특징화될 수 있다. 이로 인해 광의 회절은 작은 회절각에서 측정된다. 매우 작은 입자의 경우, 상기 방법은 입자를 통한 광의 전달로 인해 입자 크기를 과대 평가하는 경향이 있다. 이러한 두 가지 방법에 의한 입자 크기에 대한 과대 및 과소 평가의 영향은, PCS(도 2) 및 레이져 회절(도 3)에 의해 측정된 동일한 현탁액의 입자 크기 분포를 나타내는 도 2 및 도 3에서 증명된다.
크기가 마이크론 이하인 입자를 형성하는 방법의 성능을 평가하기 위해서는, 미세한 입자 이외에 큰 입자의 분획물이 형성되지 않음을 보이는 것이 중요하다. 굵은 입자의 분획물의 형성은 노즐의 막힘 후에 특히 관찰된다(예를 들면, 개질제 없이 압축된 기체에 용해된 화합물의 팽창). 굵은 입자의 존재를 검출할 수 있기 위하여, 레이져 회절이 선택되어 전체 현탁액을 특징화한다. 그의 폭넓은 동적 범위로 인해, 레이져 회절은 PCS 방법에 의해서는 관측될 수 없는 2mm 이하의 입자를 검출할 수 있다. 레이져 회절은 입자 크기를 과대 평가하는 경향이 있기 때문에(도 2 및 3), 레이져 회절에 의해 결정된 모든 입자 크기는 너무 큰 것으로 간주될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 레이져 회절은 입자 크기에 대한 상이한 공정 변수의 영향을 나타내기에 충분히 민감한 것으로 입증된다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시한다.
실시예 1
액체 이산화탄소 및 디메틸에테르중의 약물의 용해도
다수의 약물의 용해도 비교를 하기와 같이 수행하였다.
약품 약 3 내지 5g을 단일축 압축기로 가볍게 압축하여 안정한 현탁액의 형성을 방지하였다. 이러한 압축된 분말을 사파이어 유리컵(30mL 체적)을 갖춘 압력실에 두었다. 압력실의 온도를 수욕에 의해 조절하였다. 이어서, 압력실의 압력을 상응하는 기체를 사용하여 증가시키고 1 내지 3시간 동안 평형화시켰다. 평형화된 후에, 칭량된 샘플(1mL)을 일정한 압력 및 온도 조건하에서 칭량된 체적을 갖는 고압의 라인을 사용하여 꺼냈다. 이 샘플을 각각의 화합물에 대한 양호한 용해도를 갖는 액체로 팽창시켰다. 이후에 샘플 컨테이너를 동일한 액체로 세척하여 샘플 컨테이너중의 물질의 잔류물을 수집하였다.
액체를 제거한 후에 용해도(G/V)를 HPLC 또는 중량 측정에 의해 결정하였다.
액체 이산화탄소 및 디메틸 에테르중의 약물의 용해도
약물 용해도(CO2)[%(g/V)] 조건[℃/bar)] 용해도(DME)[%(g/V)] 조건[℃/bar]
오를리스타트(THL) 0.6 30℃/100bar 17.8 20℃/4.5bar
이소트레티노인 0.3 45℃/200bar 6.0 45℃/200bar
설파메톡사졸 0.1 45℃/140bar 5.4 45℃/140bar
사퀴나비르 〈0.1 45℃/200bar 〉10 25℃/100bar
디아제팜 0.15 45℃/200bar 〉10 45℃/200bar
모클로베미드 0.35 45℃/200bar 3.7 45℃/200bar
보센탄 〈0.1 45℃/200bar 9.0 45℃/200bar
실시예 2
오를리스타트(테트라하이드로립스타틴 THL)의 팽창 - 분무 시간의 영향
두 개의 소결판을 갖춘 컨테이너에 150g의 고형 THL 및 75g의 브리즈 96을 6L 체적을 갖는 오토클레이브에 담았다. 오토클레이브를 수욕에 의해 40℃로 유지시켰다. 이어서, 오토클레이브를 200bar의 압력까지 CO2로 충전하고 90분 동안 평형화시켰다.
상기 오토클레이브를 가열된 고압의 라인을 통해 제 2 오토클레이브로 연결하고, 40℃로 유지시켰다. 이 제 2 오토클레이브는 4L의 체적을 가졌다. 용해된 THL을 상기 제 2 오토클레이브의 수용액 1.25L(0.06% = 1 CMC)에 분무하였다. 이에 따라, 추가의 기체를 펌핑함으로써 제 1 오토클레이브의 압력을 200bar로 일정하게 유지시켰다(계면활성제가 없는 CO2중의 THL 용액의 다양한 농도의 브리즈 96을 갖는 수용액으로의 수회의 시험 분무는 노즐의 막힘으로 인해 성공적이지 않았다. 안정화를 위해 소량의 계면활성제(1 CMC)를 첨가하지 않았다).
90분, 150분 및 180분의 분무 후에, 입자 크기 분포를 위한 샘플을 꺼냈다. 180분 후에 전량의 THL/브리즈를 제 1 컨테이너로부터 제거하였다(최종 현탁액중 약 12%의 THL). 이는 고형물 농도의 5 내지 8%가 제조 범위에서 수득가능해야 함을 의미한다.
하기 기재된 바와 같이, THL의 결과의 입자 분포는 전체 시험에 대하여 거의 일정하게 유지되었다(하기 표를 참조). 이는 계면활성제에 의한 핵의 안정화가 높은 고형물 농도까지 매우 효과적임을 나타낸다. 이러한 사실은 효과적인 공정을 위한 필수 조건이다.
레이져 회절에 의해 결정된 입자 크기 분포
분무 시간 Dv 0.1[㎛] Dv 0.5[㎛] Dv 0.9[㎛]
90분 0.6 1.4 2.9
150분 0.4 1.5 3.5
180분 0.9 2.1 4.5
실시예 3
사퀴나비르의 팽창 - 결과의 입자 크기에 대한 제 1 컨테이너에서의 압력의 영향
두 개의 소결판을 갖는 컨테이너중의 50g의 고형 사퀴나비르 및 25g의 에어로졸 OT를 6L의 체적을 갖는 오토클레이브에 담았다. 오토클레이브를 수욕에 의해 40℃의 온도로 유지시켰다. 이어서, 오토클레이브를 상이한 압력까지 DME로 충전하고 90분 동안 평형화시켰다.
오토클레이브를 가열된 고압 라인을 통해 제 2 오토클레이브로 연결하고 25℃, 5bar로 유지시켰다. 상기 제 2 오토클레이브는 4L의 체적을 가졌다. 용해된 사퀴나비르/에어로졸 OT를 1.21L의 순수한 물로 채워진 제 2 오토클레이브로 분무하였다. 이에 따라, 추가의 기체를 펌핑함으로써 제 1 오토클레이브의 압력을 일정하게 유지시켰다(계면활성제가 없는 DME중의 사퀴나비르 용액의 계면활성제의 다양한 농도를 갖는 수용액으로의 수회의 시험 분무는 노즐의 막힘으로 인해 성공적이지 않았다).
20분의 분무 후에 입자 크기 분포를 위한 샘플을 꺼냈다(최종 현탁액중 약 4%의 사퀴나비르).
사퀴나비르의 결과의 입자 크기 분포는 제 1 컨테이너에 적용된 압력에 의해 조절될 수 있었다(하기 표 참조). 이것은 이론적으로 제시된 바와 같이 과포화가 공정중 매우 일정하게 유지될 수 있고 생성된 입자 크기와 연관됨을 나타낸다. 또한, 계면활성제에 의한 핵의 안정화가 매우 효과적이었다. 이러한 사실은 또한 효과적이고 조절된 공정을 위한 필수조건이다.
노즐 직경은 0.1mm이었다. 통상적으로 공지된 바와 같이, 입자 크기의 추가의 감소는 노즐 직경을 감소시킴으로써 수득될 수 있다.
레이져 회절에 의해 결정된 입자 크기 분포
압력 Dv 0.1[㎛] Dv 0.5[㎛] Dv 0.9[㎛]
50bar 0.5 3.8 6.4
100bar 1.0 2.1 4.5
200bar 0.9 1.5 2.4
280bar 0.4 0.8 1.7
실시예 4
사퀴나비르의 팽창 - 계면활성제의 영향
두 개의 소결판을 갖는 컨테이너중의 50g의 고형 사퀴나비르 및 5g의 브리즈 96을 6L의 체적을 갖는 오토클레이브에 담았다. 오토클레이브를 수욕에 의해 40℃의 온도로 유지시켰다. 이어서, 오토클레이브를 DME에 의해 200bar까지 충전시키고 90분 동안 평형화시켰다.
오토클레이브를 가열된 고압 라인을 통해 제 2 오토클레이브로 연결하고 25℃, 5bar로 유지시켰다. 이러한 제 2 오토클레이브는 4L의 체적을 가졌다. 용해된 사퀴나비르/브리즈 96을 순수한 물 1.21L로 채워진 제 2 오토클레이브로 분무하였다. 이에 따라, 추가의 기체를 펌핑함으로써 제 1 오토클레이브의 압력을 일정하게 유지시켰다.
20분의 분무 후에, 입자 크기 분포를 위한 샘플을 꺼냈다(최종 현탁액중 약 4%의 사퀴나비르).
브리즈 96(이온성 계면활성제가 아님)에 의해 안정화된 사퀴나비르의 결과의 입자 크기 분포를 에어로졸 OT(이온성 계면활성제, 실시예 3 참조)에 의해 수득된 결과와 비교하였다.
레이져 회절에 의해 결정된 입자 크기 분포
계면활성제 Dv 0.1[㎛] Dv 0.5[㎛] Dv 0.9[㎛]
에어로졸 OT 0.9 1.5 2.4
브리즈 96 0.7 1.4 3.0

Claims (15)

  1. (1) 표면 개질제를 함유하는 압축된 기체, 액체 또는 초임계 유체중에, 또는 표면 개질제를 임의로 함유하는 압축된 디메틸에테르중에 생물학적으로 활성인 화합물을 승압하에 용해시키는 단계;
    (2a) 단계 (1)의 압축된 용액을 신속하게 팽창시켜 용해된 화합물을 침전시키는 단계; 또는
    (2b) 단계 (1)의 압축된 용액을 진공, 대기압 또는 승압하에 표면 개질제를 임의로 함유하는 역용매(antisolvent)상중으로 분무하는 단계; 및
    (3) 경우에 따라, 통상적인 분말 가공 기술을 사용하여 단계 (2b)의 역용매상을 분말상 제제로 전환시키는 단계를 포함하는,
    마이크론 이하의 크기를 갖는 생물학적으로 활성인 화합물의 분말상 제제의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    압축된 기체가 이산화탄소인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    압축된 디메틸에테르를 사용하여 생물학적으로 활성인 화합물을 용해시키는(단계 1) 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (1) 또는 단계 (2b)의 온도가 각각 독립적으로 0 내지 250℃, 바람직하게는 20 내지 60℃인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (1)의 압력이 2 ×105내지 500 ×105Pa, 바람직하게는 2 ×105내지 300 ×105Pa이고, 단계 (2b)의 압력이 0.05 ×105내지 500 ×105Pa, 바람직하게는 1 ×105내지 200 ×105Pa이고, 가장 바람직하게는 3 ×105내지 100 ×105Pa인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    단계 (1) 및 단계 (2) 사이에 압력 차이가 존재하고, 상기 압력 차이를 사용하여 입자 크기를 조절하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    표면 개질제가 라우릴알콜, 세틸알콜, 스테아릴알콜 및 올레일알콜의 폴리에틸렌글리콜에테르 또는 소듐 디이소옥틸설포숙시네이트인 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    입자가 5nm 내지 5㎛, 바람직하게는 200nm 내지 1㎛의 중간 직경(Dv 0.5)을 갖는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    생물학적으로 활성인 화합물이 단백질 분해효소 억제제, 지방 분해효소 억제제, 항지루제, 항균제, 불안제거제, 항우울제 및 내피 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    단백질 분해효소 억제제가 사퀴나비르이고; 지방 분해효소 억제제가 오를리스타트이고; 항지루제가 이소트레티노인이고; 항균제가 설파메톡사졸이고; 불안제거제가 디아제팜이고; 항우울제가 모클로베미드이고; 내피 길항제가 보센탄인 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    역용매상이 물 또는 압축된 CO2인 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    역용매상이 압축된 CO2이고, 상기 역용매상을 대기압하에 증발시킴으로써 분말상 제제를 수득하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    회분식으로 수행하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    (1) 생물학적으로 활성인 화합물 및 경우에 따라 표면 개질제를 용해 장치로 조절되게 공급하는 단계;
    (2) 상기 생물학적으로 활성인 화합물을 압축된 유체에 용해시키고 침전 장치에서 상기 용액을 역용매상중으로 분무하는 단계; 및
    (3) 침전 장치로부터 현탁액을 연속적으로 제거하고 표면 개질제를 임의로 함유하는 새로운 역용매에 의해 상기 현탁액을 치환하는 단계를 포함하는,
    연속적으로 수행하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 방법을 이용하여 수득할 수 있는 약학 제제.
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