KR100940745B1 - 오를리스타트 및 아타풀지트 함유 복합제의 코팅펠렛 및 이를 이용한 제제 - Google Patents

오를리스타트 및 아타풀지트 함유 복합제의 코팅펠렛 및 이를 이용한 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비만 예방 및 치료에 사용되는 오를리스타트 제제의 부작용인 오일의 항문 유출을 방지하기 위한 오를리스타트 및 아타풀지트 함유 복합제의 코팅펠렛 및 이를 이용한 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 오를리스타트 및 아타풀지트 함유 복합제의 코팅펠렛 및 이를 이용한 제제는 리파아제에 의해 흡수되지 못한 오일의 항문 유출을 발생시키지 않기 때문에 비만 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
오를리스타트, 아타풀지트, 펠렛

Description

오를리스타트 및 아타풀지트 함유 복합제의 코팅펠렛 및 이를 이용한 제제{Coated pellet containing Orlistat and attapulgite and its preparation Formulation}
본 발명은 비만 예방 및 치료에 사용되는 오를리스타트 제제의 부작용인 오일의 항문 유출을 방지하기 위한 오를리스타트 및 아타풀지트 함유 복합제의 코팅펠렛 및 이를 이용한 제제에 관한 것이다.
비만이란 과다한 체지방을 가진 상태를 의미하며, 남자는 체지방이 체중의 25%, 여자는 체중의 30% 이상일 때, 임상적으로는 BMI(Body Mass Index:체질량지수)가 30.1 이상이며 현재 체중이 이상체중을 20% 초과하는 경우가 비만에 해당된다. 비만은 단순히 외형상의 문제가 아니라 비만이 지속됨으로써 고지혈증, 관상동맥질환, 당뇨병, 고중성지방혈증, 고혈압 등과 같은 여러 생활습관병을 유발하기 때문에 더욱 큰 문제로 제기되고 있으며 세계보건기구(WHO)에서도 비만을 질병으로 분류하고 이를 치료해야 할 대상으로 명시하고 있다.
따라서, 지금까지 많은 종류의 비만치료제가 개발되었고, 이 중 대표적인 약품으로는 스위스 호프만 라 로슈(Hoffman La Roche)사에서 개발한 제니칼(Xenical®)이 있다.
식품으로 섭취되는 지방은 그대로 장관으로 흡수되지 않고 췌장에서 분비되는 지방 가수분해제인 리파아제(Lipase)에 의해 지방산과 2-모노글리세라이드 및 글리세롤로 분해되어 소장으로부터 흡수된다. 제니칼(Xenical®)의 유효성분인 오를리스타트의 작용 원리는 췌장에서 분비되는 지방 가수분해제인 리파아제(Lipase)와 결합하여 리파아제(Lipase)가 지방분해를 하지 못하도록 저해하며, 이런 작용에 의해 분해되지 못한 지방은 소장으로부터 흡수되지 못하고 위장관을 통해 배출되어 비만을 치료하는 효과를 나타내는 것이다.
그러나, 리파아제 저해제의 섭취는 유상반점변, 복부팽만, 방귀 및 변의 빈삭, 지방/유상 분변, 유상 배변, 배변 증가 및 배변실금 등의 부작용을 유발한다.
제니칼(Xenical®) 또한 유효성분인 오를리스타트의 작용에 의해 분해되지 않은 지방에 의해 오일이 항문으로 유출되는 부작용이 나타나는데, 이러한 현상은 흡수되지 못하고 위장관에 남아있는 지방 중 액상 지방의 일부가 대장의 비흡수성 고형물 덩어리로부터 물리적으로 분리되어 일어난다.
이와 같은 부작용들은 환자에게 일상생활의 곤란함, 복용중단 등의 순응도 저하를 초래하므로(Mark Fox 등, Diseases of the Colon & Rectum, 47, 2147-2156, 2004), 이와 같은 부작용들을 감소시키려는 다양한 시도들이 지속적으로 이루어지고 있다.
예를 들어, 국제특허공개공보 WO 01/19340호에는 리파아제 저해제와 함께 1종 이상의 분산제 및 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 조성물이 개시되어 있으며, 국제특허공개공보 WO 01/19378호에는 폴리올 지방산 에스테르를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 상기의 계면활성제 또는 폴리올 지방산 에스테르류는 난용성 약물의 가용화 및 지질의 유화를 위해 사용되는 부형제로서 인체에 사용 시 그 사용량 등의 제한이 있으며, 그 효과가 미미한 것으로 나타난다.
이와 유사한 특허로 대한민국 공개특허 제2008-102832호 및 대한민국 공개특허 제2007-103844호에서는 의약품의 부형제로 사용되는 도튜세이트소디움과 수소화피마자유, 수소화식물류 같은 완화제 및 친유성 오일흡수제를 사용하여 리파아제 저해제의 부작용인 오일의 항문유출을 방지하고자 하였으나, 그 시험결과에서 보아 알 수 있듯이 리파아제 저해제의 부작용인 오일의 항문유출에 대한 개선은 가능하나 유출자체를 막지는 못하였다.
또한, 대한민국 등록특허 제849,806호에서는 완화제나 하제로 사용되는 팽윤 성 식이섬유인 차전자를 사용하여 리파아제 저해제의 부작용인 오일의 항문유출을 방지하고자 하였으나 그 역시 오일의 항문유출이 감소하는 것으로 확인되었지 유출자체를 없게 만들지는 못하였다.
마찬가지로 대한민국 등록특허 제857,411호 및 제910,000호에서는 오를리스타트로 인한 항문의 오일누출을 개선하기 위해서 흡착제(규산알루민산마그네슘)가 방출조절제를 포함한 서방층으로 구성하거나, 1종 이상의 수용성고분자 및 분산제를 사용하였다. 하지만 그 역시 오일의 항문유출이 감소하는 것으로 확인되었지 유출자체를 없게 만들지는 못하였다.
이처럼, 종래기술에서는 리파아제 저해제의 부작용인 오일의 항문유출을 방지하고자 분산제 또는 다양한 완하제 및 하제로 사용되는 부형제 또는 약물을 사용하였으나 그 결과는 만족스럽지 못했다.
이에, 본 발명자들은 분산제 또는 다양한 완하제 및 하제가 아닌 국내 현탁제제로 시판중인 위장관 보호 및 지사제의 주성분으로 사용되는 아타풀지트를 사용하여 리파아제 저해제인 오를리스타트(Orlistat)와 복합 제조함으로서 비만치료 및 예방과 오일유출에 대한 부작용이 완전히 개선된 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 비만 예방 및 치료에 사용되는 오를리스타트 제제의 부작용인 오일의 항문 유출을 방지하기 위한 오를리스타트 제제를 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
(ⅰ) 아타풀지트를 함유하는 펠렛;
(ⅱ) 아타풀지트 펠렛상의 장용성 코팅층인 제1층; 및
(ⅲ) 제1층을 덮고 오를리스타트를 함유하는 제2층;
을 포함하는 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛 및 이를 이용한 제제를 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 펠렛은 제1층과 제2층 사이에 부형제를 함유하는 중간층을 갖는 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 아타풀지트를 함유시켜 펠렛을 제조한다. 본 발명에서 펠렛을 제조하기 위한 아타풀지트의 함량은 200~3000mg이 바람직하다. 상기 아타풀지트 펠렛은 장용층으로 제1층을 형성하여 장용펠렛을 제조한 다음, 제1층을 덮고 리파아제 저해제인 아타풀지트를 함유하는 제2층을 형성시켜 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛을 제조한다.
이때, 본 발명에 따른 펠렛은 제1층과 제2층 사이에 부형제를 함유하는 중간층을 갖는 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 펠렛, 제1층, 제2층 및 중간층을 구성하는 성분들을 상세히 설명하면 다음과 같다.
(1) 오를리스타트
오를리스타트는 테트라하이드로립스타틴(THL)으로도 알려져 있으며, 스트렙토마이세스 톡시트리시니(Streptomyces toxytricini)에 의해 분비되는 천연물질로부터 유래하는 리파아제 억제제로서, 위장관에서 식이를 통해 섭취된 지방의 분해를 저해하여 지방이 체내로 흡수되지 못하고 그대로 배출되도록 하는 효과가 있어 비만치료제로 사용되어 왔다. 오를리스타트는 1999년 전문의약품으로 FDA 승인을 받은 바 있으며, 2001년 2월부터 제니칼(Xenical®)이라는 상품명으로 국내에서도 시판되고 있다. 제니칼은 체중과 무관하게 오를리스타트 120mg을 포함하는 캡슐로서 식사와 함께 1일 3회 복용하는 것이 권장되고 있다.
(2) 아타풀지트
아타풀지트는 크림색 내지 회색의 점토광물로서 기다란 사슬형태의 결정구조를 가지고 있다. 물에 분산시킬 경우 이 결정들은 매우 안정하며 팽윤성을 보이지는 않으나 올가미처럼 서로 엉키기 때문에 매우 뛰어난 농밀성 및 부유성을 보여 물을 젤과 같은 상태로 만드는 특성이 있고 의약품으로는 상당히 널리 사용되며, 설사를 멈추게 하는 지사제 현탁액류로 많이 판매되고 있는 위장관 보호제에 주성분으로 사용된다.
(3) 기타 첨가제 또는 부형제
본 발명의 펠렛은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 기타 첨가제 및 부형제를 포함할 수 있는데, 이러한 추가적인 기타 첨가제 및 부형제로는 결합제, 붕해제, 활택제, 희석제, 계면활성제, 제피제 등을 포함할 수 있다.
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 젤라틴, 전분, 수크로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필알킬셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
상기 붕해제는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 알긴산나트륨, 라우릴황산나트륨, 초산폴리비닐, 알긴산, 겔화전분, 에칠셀룰로오스, 규산마그네슘알루미늄 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
상기 활택제는 스테아린산, 스테아린산염, 탈크, 수소화식물유, 카나우바확스, 경질무수규산, 규산마그네슘, 경화유, 수소화식물유, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골, 미리스틴산아이소프로필, 인산수소칼슘, 산화티탄, 활성등을 포함하며, 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
상기 희석제는 유당, 덱스트린, 만니톨, 솔비톨, 전분, 미결정셀룰로오스, 인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘 및 당류 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
상기 계면활성제는 폴리옥시에칠렌-소르비탄-지방산 에스테르류;모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 오레일의 에스테르(폴리소르베이트), 소르비탄 지방산 에스테르류; 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미틸, 소르비탄 모노스테아릴, 폴리옥시에틸렌 -폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물; 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 스테아린 산 에스테르, 소듐 디옥틸설포석시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트, 및 글리세릴의 모노-, 디- 및 트리-에스테르의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-에스테르 또는 유리 폴리에틸렌 글리콜 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
상기 제피제는 제피제 내에 결합제, 살포제, 붕해촉진제, 시광제 및 차광제를 포함하며, 제피제는 젤라틴, 메칠 및 에칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필에칠셀룰로오스, 폴리에칠렌글리콜, 메칠히드록시에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 초산비닐의 공중합체, 유드라짓, 유드라짓 엘 및 에스, 폴리비닐아세틸디메칠아미노아세테이트(AEA), 알파-메칠-5-비닐피리딘-메칠아크릴레이트-메칠아크릴릭-애시드 코폴리머(MPM), 초산프탈산세룰로오스, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 스티렌과 말레인산의 중합체 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
상기 첨가제들은 필요에 따라 오를리스타트 코팅층 및 아타풀지트 펠렛을 포함한 복합제제에 선택적으로 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명의 펠렛은 통상의 방법에 따라 정제 또는 캡슐제의 제형으로 제제화 될 수 있다. 예를 들어, 펠렛에 활택제 및 기타 약제학적 첨가제 등을 첨가하여 펠 렛의 형태로 경질캡슐에 충전하거나, 타정에 필요한 약제학적 첨가제 등을 첨가하여 정제로 타정하고, 필요에 따라 통상적인 코팅방법에 따라 코팅제로 제조하여 제품화할 수도 있다.
본 발명은 비만 예방 및 치료에 사용되는 오를리스타트 제제의 부작용인 오일의 항문 유출을 방지하여 부작용이 완전히 개선된 비만의 예방 또는 치료용 오를리스타트 제제를 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 성분인 아타풀지트는 인체에 흡수되지 않는 특성을 가지고 있어 복용에 따른 독성 등 안전성에 있어서도 위험성이 없는 장점을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 2층 펠렛의 제조
1. 아타풀지트 함유 펠렛의 제조
아타풀지트 100mg, 미결정셀룰로오스 40mg, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘 40mg을 30메쉬 채망에 통과시켜 스피드믹서에 넣고 5분간 혼합하여 아타풀지트 혼합물을 제조하였다. 따로 준비한 용기에 포비돈 50mg, 소디움라우릴설페이트 20mg, 폴리소르베이트 80 100mg을 넣고 40% 에탄올 0.8mL에 용해하여 결합액을 제조하였다. 제조된 결합액을 상기 혼합물과 함께 스피드믹서에 넣고 3분간 연합하여 연합물을 제조한 후, 연합물을 압출성형기에 통과시키고 압출물을 스페로나이저(spheronizer)에서 작업하여 펠렛을 형성시켜 60℃ 열풍건조기에서 건조한 후 펠렛을 제조하였다.
2. 장용층인 제1층을 갖는 아타풀지트 장용펠렛의 제조
유드라짓 L-100 200mg, 폴리에칠렌글리콜6000 40mg, 탈크 50mg을 에탄올 4mL에 교반 용해하여 상기 1에서 제조된 펠렛에 Fluid bed flo-coater system(Yenchen, Taiwan)을 사용하여 약 28℃에서 코팅하여 아타풀지트 펠렛상의 장용성 코팅층인 제1층을 형성시킨 아타풀지트 장용펠렛을 제조하였다.
3. 오를리스타트 함유 제2층을 갖는 복합제 펠렛의 제조
오를리스타트 120mg, 히드록시프로필메칠셀룰로오스180mg, 탈크 60mg을 에탄올 3.6mL에 교반 용해하여 오를리스타트를 포함한 주성분 코팅액을 제조하였다. 위 2에서 제조된 아타풀지트 장용펠렛에 Fluid bed flo-coater system(Yenchen, Taiwan)을 사용하여 약 28℃에서 주성분 코팅액으로 코팅하여 제1층을 덮고 오를리 스타트를 함유하는 제2층을 함유하는 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛을 제조하였다.
<실시예 2 내지 5> 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 2층 펠렛의 제조
상기 실시예 1과 같은 방법으로 하기 표 1에 기재된 아타풀지트와 오를리스타트의 조성으로 하여 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛을 제조하고 각각 실시예 2 내지 5로 하였다.
Figure 112009063331616-pat00001
<실시예 6> 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 3층 펠렛의 제조
1. 아타풀지트 함유 펠렛의 제조
아타풀지트 100mg, 미결정셀룰로오스 40mg, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘 40mg을 30메쉬 채망에 통과시켜 스피드믹서에 넣고 5분간 혼합하여 아타풀지트 혼합물을 제조하였다. 따로 준비한 용기에 포비돈 50mg, 소디움라우릴설페이트 20mg, 폴리소르베이트 80 100mg 을 넣고 40% 에탄올 0.8mL에 용해하여 결합액을 제조하였다. 제조된 결합액을 상기 혼합물과 함께 스피드믹서에 넣고 3분간 연합하여 연합물을 제조한 후 연합물을 압출성형기에 통과시키고 압출물을 스페로나이저(spheronizer)에서 작업하여 펠렛을 형성시켜 60℃ 열풍건조기에서 건조한 후 펠렛을 제조하였다.
2. 장용층인 제1층을 갖는 아타풀지트 장용펠렛의 제조
유드라짓 L-100 200mg, 폴리에칠렌글리콜6000 40mg, 탈크 50mg을 에탄올 4mL에 교반 용해하여 앞서 상기 1에서 제조된 펠렛에 Fluid bed flo-coater system(Yenchen, Taiwan)을 사용하여 약 28℃에서 코팅하여 아타풀지트 펠렛상의 장용성 코팅층인 제1층을 형성시킨 아타풀지트 장용펠렛을 제조하였다.
3. 부형제를 함유하는 아타풀지트 중간층 펠렛의 제조
계면활성제인 폴리소르베이트 80 100mg, 히드록시프로필메칠셀룰로오스150mg, 탈크 50mg 을 에탄올 3mL에 교반 용해하여 계면활성제 코팅액을 제조하고 위 2에서 제조된 아타풀지트 장용펠렛에 Fluid bed flo-coater system(Yenchen, Taiwan)을 사용하여 약 28℃에서 코팅하여 아타풀지트 펠렛상의 장용성 코팅층인 제1층을 덮는 중간층 펠렛을 제조하였다.
4. 오를리스타트 함유 제2층을 갖는 복합제 펠렛의 제조
오를리스타트 120mg, 히드록시프로필메칠셀룰로오스180mg, 탈크 60mg을 에탄올 3.6mL에 교반 용해하여, 오를리스타트를 포함한 주성분 코팅액을 제조하였다. 위 3에서 제조된 아타풀지트 중간층 펠렛에 Fluid bed flo-coater system(Yenchen, Taiwan)을 사용하여 약 28℃에서 주성분 코팅액으로 코팅하여 중간층을 덮고 오를리스타트를 함유하는 제2층을 형성시킨 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛을 제조하였다.
< 실시예 7 내지 10> 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 3층 펠렛의 제조
상기 실시예 6과 같은 방법으로 하기 표 2에 기재된 아타풀지트와 오를리스타트의 조성으로 하여 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛을 제조하고 각각 실시예 7 내지 10으로 하였다.
Figure 112009063331616-pat00002
< 비교예 1> 오를리스타트 및 아타풀지트 함유 복합과립의 제조
아타풀지트 100mg, 미결정셀룰로오스 40mg, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘 40mg을 30메쉬 채망에 통과시켜 스피드믹서에 넣고 5분간 혼합하여 아타풀지트 혼합물을 제조하였다. 따로 준비한 용기에 포비돈 50mg, 히드록시프로필셀룰로오스 5mg 및 소디움라우릴설페이트 20mg, 폴리소르베이트 80 100mg을 넣고 30% 에탄올 0.8mL에 용해하여 결합액을 제조하였다.
제조된 결합액을 상기 아타풀지트 혼합물과 함께 스피드믹서에 넣고 3분간 연합하여 연합물을 제조한 후 오실레이터에 30메쉬 채망을 사용하여 제립하고 열풍건조기를 이용하여 60℃로 건조하여 아타풀지트 과립을 제조하였다.
따로 오를리스타트 120mg, 미결정셀룰로오스 93.60mg 및 전분글리콜산나트륨7.20mg을 혼합하여 오를리스타트 혼합물을 제조한다. 정제수 0.3mL에 포비돈 12.00mg 및 소디움 라우릴 설페이트7.20mg을 녹여 앞서 제조된 오를리스타트 혼합물에 넣어 과립을 제조하였다. 과립을 오실레이터에 30메쉬 채망을 사용하여 제립하고 열풍건조기에서 30℃로 건조하여 오를리스타트 과립을 제조하였다.
상기 아타풀지트 과립과 오를리스타트 과립을 함께 더블콘 믹서에 넣고, 탈크 10mg을 첨가하여 약 5분간 교반시켜 오를리스타트 및 아타풀지트 함유 복합과립을 제조하였다.
< 비교예 2 내지 5> 오를리스타트 및 아타풀지트 함유 복합과립의 제조
상기 비교예 1과 같은 방법으로 하기 표 3에 기재된 오를리스타트와 아타풀지트의 조성으로 하여 오를리스타트 및 아타풀지트 함유 복합과립을 제조하고 각각 비교예 2 내지 5로 하였다.
Figure 112009063331616-pat00003
< 비교예 6> 오를리스타트 및 차전자 함유 복합과립의 제조
대한민국 등록특허 제849,806호의 실시예 5에 기재된 방법과 동일한 방법으로 오를리스타트 및 차전자 함유 복합과립을 제조하여 비교예 6으로 하였다.
<비교예 7> 오를리스타트 및 도큐세이트 소듐 함유 조성물의 제조
대한민국 공개특허공보 제2008-102832호의 실시예 5에 기재된 방법과 동일한 방법으로 오를리스타트 및 도큐세이트 소듐 함유 조성물을 제조하여 비교예 7로 하였다.
< 비교예 8> 오를리스타트 및 수소화 피마자유 함유 복합과립의 제조
대한민국 공개특허공보 제2007-103844호의 실시예 15에 기재된 방법과 동일한 방법으로 오를리스타트 및 수소화 피마자유 함유 복합과립을 제조하여 비교예 8로 하였다.
<비교예 9> 1종 이상의 부형제를 포함한 오를리스타트 과립의 제조
대한민국 등록특허공보 제910,000호에 기재된 과립 중에서 가장 효과가 좋은 것으로 기재되어 있는 실시예 5에 기재된 방법과 동일한 방법으로 오를리스타트 및 부형제 함유 복합과립을 제조하여 비교예 9로 하였다.
<비교예 10> 속방층과 서방층을 갖는 오를리스타트 서방정의 제조
대한민국 등록특허공보 제857,411호의 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로 오를리스타트를 포함하는 속방출성부와 규산 알루미늄 마그네슘인 흡착제를 포함하는 서방출성부를 갖는 오를리스타트 서방정을 제조하여 비교예 10으로 하였다.
<대조예 1> 오를리스타트 단일 펠렛의 제조
혼합기에 오를리스타트 120mg, 미결정셀룰로오스 93.60mg 및 전분글리콜산나트륨 7.20mg을 혼합하여 오를리스타트 혼합물을 제조하였다. 정제수 0.3mL에 포비돈 12.00mg 및 소디움 라우릴 설페이트 7.20mg을 녹여 위 오를리스타트 혼합물에 넣어 과립을 제조하였다. 과립을 압출성형기에 통과시키고 압출물을 스페로나이저(spheronizer)에서 작업하여 펠렛을 형성시킨 다음 펠렛을 30℃에서 건조한 후 탈크 0.24mg을 첨가하여 오를리스타트 펠렛을 제조하여 대조예로 하였다.
<실험예 1> 지방변 확인시험
1. 준비
본 발명에 따른 실시예 1 내지 10, 비교예 1 내지 5 및 종래기술인 비교예 6 내지 10의 오를리스타트 제제를 사용하여 오를리스타트 제제의 부작용인 오일의 항문 유출 정도를 알아보기 위해 지방변 확인시험을 하였다.
실험동물로는 체중 140 ~ 160g인 SD계 웅성 랫트를 사용하였으며, 하기 표 4와 같이 실험군을 설정하고 각 실험군 당 웅성 랫트를 5마리씩 배치하였고, 하기 표 4에 기재되어 있는 바와 같이, 각 실험군 SD계 웅성 랫트에 매일 오전에 올리브 오일(1mL/마리), 다이어트식이 정상사료 및 오를리스타트로서 6mg/kg 해당량을 5일간 매일 오전에 반복 투여하였다.
다이어트 식이로는 단백질 20 중량%, 지방(에테르 추출) 4.5 중량%, 지방(산 가수분해) 5.4 중량%, 섬유소(조) 4.7 중량%, Nitrogen-free extract 54.8 중량%, 미네랄 6 중량%, 비타민 4.6중량%로 구성된 정상사료(Normal diet; LaDiet, 미국 PicoLab® Rodent Diet 20 #5053)를 사용하였다.
Figure 112009063331616-pat00004
2. 실험 방법
각 실험군 SD계 웅성 랫트에 매일 오전에 올리브 오일(1mL/마리), 다이어트식이 정상사료 및 오를리스타트로서 6mg/kg 해당량을 5일간 매일 경구투여용 존데(sonde)를 이용하여 매일오전 10시에 순차적으로 경구투여 하였다.
지방변에 대한 평가는 5일간 매일 오전에 분변을 채취하여 기름종이에 묻은 분변의 오일면적을 가시화하여 도 1a, 도 1b 및 도 1c에 나타내었으며, 그 정도를 0부터 4점까지 전체를 5단계로 나누어 수치화하여, 수치화된 점수를 실험군 내에서 모두 합산하여 수치로 표시하여 표 5 및 도 2로 나타내었다.
Figure 112009063331616-pat00005
3. 평가
가. 대조군 평가
도 1a, 표 5 및 도 2에서 알 수 있듯이, 올리브오일만을 투여한 군의 경우 오일 유출이 전혀 나타나지 않았고, 올리브오일과 대조예의 조성물을 함께 투여한 2군의 경우 오일의 항문유출이 5마리 모두에서 5일간 심한정도(4점)로 지속적으로 관찰되었다.
특히 대조예는 현재 스위스 호프만 라 로슈(Hoffman La Roche)사에서 개발한 제니칼(Xenical®)을 재현실험한 것으로서, 현재 시판품은 비만 예방 및 치료에 사용되나 부작용인 오일의 항문 유출이 매우 심한 제제임을 확인하였다.
나. 본 발명에 따른 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛 평가
본 발명에 따른 실시예 1 내지 5인 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 2층 펠렛을 투여한 실험군 3 내지 7은 위장관 내에서 배출된 오를리스타트가 리파아제를 저해하여 분해되지 않은 지방을 아타풀지트가 흡착하여 지방변을 개선함으로서 지방의 항문유출이 시험한 군내 5마리 모두에서 전혀 관찰되지 않음을 도 1b, 표 5 및 도 2에서 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명에 따른 실시예 6 내지 10인 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 3층 펠렛을 투여한 실험군 8 내지 12 역시 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 2층 펠렛과 유사하게 지방의 항문유출 정도를 실험한 실험군 내 5마리 모두에서 전혀 관찰되지 않음을 도 1b, 표 5 및 도 2에서 동일하게 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛으로 제제화 하여 비만 예방 및 치료에 사용되는 경우에는 종래기술과는 달리 부작용인 오일의 항문 유출이 일어나지 아니하여 매우 우수한 비만 예방 및 치료제로 유용하게 이용될 수 있다.
다. 아타풀지트와 오를리스타트 단순 복합 과립의 평가
오를리스타트 함유제제에 아타풀지트를 혼합하여 과립으로 제조한 다음 본 발명에 따른 펠렛과 동일한 작용을 나타내는지 여부를 확인하였다.
비교예 1 내지 5(실험군 13 내지 17)에서는 본 발명과는 달리 30% 내지 100%의 지방유출이 도 1c, 표 5 및 도 2에서 확인되었다.
특히 비교예 1 내지 5는 본 발명의 특징인 아타풀지트를 함유시킨 과립을 제조하더라도 통상의 과립에 함유되어 있는 아타풀지트는 본 발명에서 목적하는 효과를 얻을 수 없음을 알 수 있다.
따라서, 오를리스타트 함유제제에서 아타풀지트를 단순히 혼합한다 하여도 비만 예방 및 치료에 사용되는 경우에는 종래기술과 마찬가지로 부작용인 오일의 항문 유출이 발생됨을 알 수 있다.
라. 종래기술에 의한 재현실험의 평가
1) 실험군 18은 대한민국 등록특허 제849,806호의 실시예 5에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조된 비교예 6인 오를리스타트 및 차전자 함유 복합과립에 관한 지방유출 여부를 확인한 실험으로서, 도 1c, 표 5 및 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 지방변 점수는 36으로 다른 종래기술을 평가한 비교예 7 내지 10 보다 좋지만, 비교예 6 역시 오를리스타트 함유제제 투여시의 부작용인 오일의 항문 유출을 억제하지는 못하였음을 알 수 있다.
2) 실험군 19는 대한민국 공개특허공보 제2008-102832호의 실시예 5에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조된 비교예 7인 오를리스타트 및 도큐세이트 소듐 함유 조성물에 관한 지방유출 여부를 확인한 실험으로서, 도 1c, 표 5 및 도 2에서 확인되는 바와 같이, 지방변 점수는 50으로 비교예 7 역시 오를리스타트 함유제제 투여시의 부작용인 오일의 항문 유출을 억제하지 못하였다.
3) 실험군 20은 대한민국 공개특허공보 제2007-103844호의 실시예 15에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조된 비교예 8인 오를리스타트 및 수소화 피마자유 함유 복합과립에 관한 지방유출 여부를 확인한 실험으로서, 도 1c, 표 5 및 도 2에서 지방변 점수는 100으로 다른 종래기술과는 달리 오를리스타트 함유제제 투여시의 부작용인 오일의 항문 유출을 전혀 억제하지 못하였다.
4) 실험군 21은 대한민국 등록특허공보 제910,000호에 기재된 실시예 중에서 가장 효과가 좋은 것으로 기재되어 있는 실시예 5에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조된 비교예 9인 오를리스타트 및 부형제 함유 복합과립에 관한 지방유출 여부를 확인한 실험으로서, 도 1c, 표 5 및 도 2에서 알 수 있듯이 지방변 점수는 75로 다른 종래기술과 마찬가지로 오를리스타트 함유제제 투여시의 부작용인 오일의 항문 유출을 거의 억제하지 못하였다.
5) 실험군 22는 대한민국 등록특허공보 제857,411호의 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조된 비교예 10인 오를리스타트를 포함하는 속방출성부와 규산 알루미늄 마그네슘인 흡착제를 포함하는 서방출성부를 갖는 오를리스타트 서방정에 관한 지방유출 여부를 확인한 실험이다.
비교예 10은 본 발명의 펠렛과 가장 유사하다. 본 발명에서 펠렛으로 제조되는 아타풀지트는 비교예 10에서 서방출성부를 형성하는 흡착제인 규산 알루미늄 마그네슘과 유사 물질에 속하는 광물질이다. 다만, 본 발명은 아타풀지트 펠렛을 장용펠렛으로 한 것임에 대하여 비교예 10은 서방출성부로 형성시킨 점과 비교예 10은 오를리스타트 함유층을 속방출성부로 한 것에 차이가 있다.
도 1c, 표 5 및 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 본 발명과의 제형의 설계 차이와 아타풀지트와 규산 알루미늄 마그네슘의 물성치의 차이로 인하여 본 발명에 따른 실시예는 전혀 오일의 항문 유출이 발생되지 않았지만 비교예 10은 지방변 점수가 40으로서 오일의 항문 유출을 충분히 억제하지 못했음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명은 시판품 또는 종래기술과는 달리 오를리스타트 함유제제 투여시의 부작용인 오일의 항문 유출이 전혀 발생되지 않는 것으로서, 오를리스타트 함유제제의 부작용을 방지할 수 있는 매우 뛰어난 제제임을 확인할 수 있다.
아울러, 본 발명에서 사용되는 아타풀지트는 인체에 흡수되지 않는 특성 때문에 위험성이 없다는 것이 알려져 있어 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛을 함유하는 제제는 안전성이 확보된 제제라 사료된다.
도 1은 대조군, 실시예 및 비교예에 관한 지방변 확인시험 결과를 나타낸 사진으로서,
도 1a는 올리브 오일 또는 올리브오일 및 대조예 1 투여군에 관한 것이며,
도 1b는 본 발명에 다른 실시예를 나타낸 것이고,
도 1c는 종래기술을 재현 실험한 비교예를 나타낸 것이다.
도 2는 대조군, 실시예 및 비교예에 관한 지방변 확인시험 결과를 지방변 평가점수로 나타낸 그래프이다.

Claims (14)

  1. (ⅰ) 아타풀지트를 함유하는 펠렛;
    (ⅱ) 아타풀지트 함유 펠렛상의 장용성 코팅층인 제1층; 및
    (ⅲ) 제1층을 덮고 오를리스타트를 함유하는 제2층;
    을 포함하는 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 제1층은 장용층으로서 유드라짓(메타아크릴산 코폴리머)을 함유하는 것을 특징으로 하는 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛.
  4. 제 1 항에 있어서, 제2층은 오를리스타트 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 함유하는 것을 특징으로 하는 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛.
  5. 제 1 항에 있어서, 제1층과 제2층 사이에 중간층을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 기재된 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛을 함유하는 정제.
  8. 제 1 항에 기재된 아타풀지트와 오를리스타트 복합제의 펠렛을 함유하는 캡슐제.
  9. (ⅰ) 아타풀지트를 함유하는 펠렛의 제조단계;
    (ⅱ) 아타풀지트 함유 펠렛상에 제1층으로 장용성 코팅층 형성단계; 및
    (ⅲ) 제1층을 덮고 제2층으로 오를리스타트 함유층의 형성단계;
    를 포함하는 아타풀지트와 오를리스타트 복합제 펠렛의 제조방법.
  10. 삭제
  11. 제 9 항에 있어서, 제1층은 유드라짓(메타아크릴산 코폴리머)이 함유된 장용코팅액을 사용하여 장용층인 제1층을 형성시키는 것을 특징으로 하는 아타풀지트와 오를리스타트 복합제 펠렛의 제조방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 제2층은 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 함유하는 제2층을 형성시키는 것을 특징으로 하는 아타풀지트와 오를리스타트 복합제 펠렛의 제조방법.
  13. 제 9 항에 있어서, 제1층과 제2층 사이에 중간층을 더 형성시키는 것을 특징으로 하는 아타풀지트와 오를리스타트 복합제 펠렛의 제조방법.
  14. 삭제
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