PL203804B1 - Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci spoistej, płytkowej, piankowej, gąbczastej lub ciastowatej struktury i kompozycja farmaceutyczna otrzymana tym sposobem - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci spoistej, płytkowej, piankowej, gąbczastej lub ciastowatej struktury i kompozycja farmaceutyczna otrzymana tym sposobem.

W technologii farmaceutycznej na proces formułowania wpł ywają przede wszystkim wł aś ciwoś ci fizykochemiczne samej substancji czynnej leku (wielkość i kształt cząstek, sypkość, ściśliwość, polimorfizm, zwilżalność, temperatura topnienia, trwałość, dopuszczalny okres przechowywania itp.) lub innych ważnych dodatków. Na rynku farmaceutycznym znanych jest wiele postaci dawkowanych, z których najważ niejszymi są tabletki i kapsuł ki. W celu stabilizacji bardzo wraż liwych leków, które, jak się podejrzewa, będą stosowane lub podawane doustnie lub pozajelitowo po rehydratacji, istotnym przedmiotem zainteresowania są również suche roztwory lub dyspersje (np. zawiesiny, emulsje).

Sposób przeprowadzania substancji czynnej leku w postać gotowego, rynkowego preparatu, obejmuje zazwyczaj kilka podstawowych operacji, takich jak mielenie, sortowanie, granulację na mokro lub na sucho, pastylkowanie, kapsułkowanie itp. Obecnie wiele z tych procesów przeznaczonych jest do wytwarzania dużych ilości materiału, np. w procesie tabletkowania z dużą szybkością. W tym celu do materiału przykłada się energię mechaniczną, wywieraną przez uderzenie, ciśnienie lub naprężenia ścinające. Bardzo często prowadzi to do stopienia, rozkładu lub dezaktywacji substancji czynnej. Powstałe w ten sposób złogi lub osady mogą spowodować przerwanie procesu lub nawet zniszczenie urządzeń.

W celu ułatwienia procesu wytwarzania postaci dawkowanej substancję czynną leku należ y zazwyczaj zmieszać, zhomogenizować lub poddać granulacji z różnymi zaróbkami farmaceutycznymi, takimi jak substancje poślizgowe, wypełniacze, substancje wiążące, zwiększające sypkość lub środki dyspergujące itp. Te dodatki wywierają wpływ na właściwości gotowej kompozycji, ale mogą jedynie częściowo chronić ją przed działaniem energii mechanicznej lub nawet same z siebie stwarzać problemy związane z trwałością.

Gotowa kompozycja, a także odpowiadająca jej postać dawkowana, powinny również cechować się wysoce swoistymi właściwościami przed, podczas lub po zastosowaniu. W przypadku produktów masowych (proszki, granulki, peletki, tabletki itp.) podczas przechowywania wymagana jest wysoka trwałość i zgodność. Suche zawiesiny muszą charakteryzować się odpowiednią zdolnością do dyspergowania w cieczach; tabletki powinny rozpadać się bardzo szybko, bądź bardzo powoli po połknięciu. Odpowiednia zwilżalność cząstek leku w płynach żołądkowych lub jelitowych stanowi warunek wstępny dobrej rozpuszczalności i absorpcji. Z uwagi na dozowanie objętościowe, farmaceutyczne proszki lub granulki muszą posiadać odpowiednią gęstość nasypową dla tabletkowania lub kapsułkowania. W zależności od dawki, na te ważne właściwości galenowe bardzo niekorzystny wpływ mogą wywierać nieodpowiednie fizykochemiczne właściwości substancji czynnej leku lub zaróbki (np. niska temperatura topnienia, niska rozpuszczalność itp.).

Podsumowując, sposób wprowadzania farmaceutycznie czynnego związku lub farmaceutycznie odpowiedniej(ch) zaróbki(ek) do galenowej(go) kompozycji lub preparatu stanowi najbardziej krytyczny czynnik, jaki należy kontrolować, w celu:

- maskowania niepożądanych wł a ś ciwoś ci

- stabilizacji, nadania oboję tnoś ci i ochrony krytycznego wprowadzonego zwią zku

- osią gnię cia odpowiedniej sypkoś ci i gę stoś ci dla dalszej przeróbki

- osią gnię cia niezbę dnej zdolno ś ci do dyspergowania i charakterystyki uwalniania podczas lub po zastosowaniu itp.

Dla poprawy pewnych z wymienionych właściwości dostępnych jest szereg technik; niemniej jednak nie powodują one często przezwyciężenia wszystkich problemów, a nawet mogą powodować wystąpienie nowych:

- powlekanie w zł o ż u fluidalnym nie jest odpowiednie w przypadku substancji o niskiej temperaturze topnienia, a także drobnych i lekkich cząstek o bardzo dużej powierzchni właściwej oraz w kształ cie walca lub szpilki

- proszki z procesów (współ )strą cania (np. suszenia rozpryskowego) nadal zawierają znaczną ilość reaktywnego składnika znajdującego się na powierzchni cząsteczki

- liofilizacja jest bardzo droga i nie jest odpowiednia w przypadku substancji wraż liwych na cykle zamrażanie/odmrażanie;

PL 203 804 B1

- zestalanie rozpylonego stopionego składnika, osadzanie w stopionym składniku lub wytłaczanie stopionego składnika są możliwe jedynie w przypadku składników odpornych na temperaturę.

W publikacji WO 96/40077 (Quadrant Holdings Cambridge Limited) ujawniono sposób wytwarzania cienkich matryc ze szkła spienionego, obejmujący etapy a) wytwarzania wyjściowej mieszaniny, zawierającej co najmniej jeden składnik tworzący szklaną matrycę oraz co najmniej jeden rozpuszczalnik, w tym rozpuszczalnik dla składnika tworzącego szklaną matrycę; b) odparowania większości rozpuszczalnika z mieszaniny z wytworzeniem syropu; c) wystawiania syropu na działanie ciśnienia i temperatury wystarczających do spowodowania wrzenia syropu; oraz d) ewentualnie usuwanie wilgoci resztkowej.

W publikacji WO 98/02240 (Universal Preservation Technologies) ujawniono sposób konserwowania wrażliwych biologicznych dyspersji, zawiesin, emulsji i roztworów przez wytworzenie stabilnych pian z płynnych składników, które należy odwodnić, w celu poprawy suszenia jednej lub większej liczby biologicznie czynnych substancji w postaci płynnej oraz wytworzenia łatwego do podzielenia wysuszonego produktu odpowiedniego do dalszego wykorzystywania przemysłowego. Stabilne piany wytwarza się przez częściowe usunięcie wody z wytworzeniem lepkiego płynu, a następnie poddanie pozostałej części płynu działaniu podciśnienia, co powoduje jego wrzenie w procesie dalszego suszenia w temperaturze znacznie niższej niż 100°C. Innymi słowy, do lepkich roztworów lub zawiesin biologicznie czynnych składników przykłada się zmniejszone ciśnienie w celu ich spienienia podczas wrzenia, a usuwanie pozostałej części rozpuszczalnika w procesie pienienia powoduje wytworzenie stabilnej piany o komórkach otwartych lub zamkniętych.

Niemniej jednak w obu przytoczonych publikacjach proponuje się wrzenie jako niezbędny etap w wytwarzaniu odpowiednich kompozycji. Ponadto te mieszaniny, roztwory, emulsje lub dyspersje muszą zostać wstępnie zagęszczone przez odparowanie większości rozpuszczalnika w celu otrzymania niezbędnego syropu do dalszego stosowania (niska próżnia; <4/<3,2 kPa. Następnie, po otrzymaniu syropu o odpowiedniej lepkości, przeprowadza się „spienianie” (ekspandowanie struktury) w warunkach ciśnienia i temperatury powodujących wrzenie syropu.

Sinnamon i in. (J. Dairy Sci. 40, 1957, 1036-1045) opisują właściwości nowego pełnego mleka w proszku, suszonego pod wysoką próżnią w niskiej temperaturze, w postaci ekspandowanej struktury gąbczastej. Otrzymany produkt ulega łatwo dyspergowaniu w zimnej wodzie i ma naturalny zapach po odtworzeniu w stanie świeżym. Sposób ten jednakże opracowano w celu poprawy zdolności do dyspergowania i poprawy zapachu produktów spożywczych, takich jak mleko w proszku. Niekorzystnym niezbędnym elementem w tym procesie jest również początkowy etap zagęszczania (do 50% wag. substancji stałych), konieczny dla późniejszego procesu spieniania. Wymaganą „puszystą” strukturę piankowatą można uzyskać jedynie wówczas, gdy przez to zagęszczone mleko zostaną przepuszczone pęcherzyki azotu.

Schroeder (praca doktorska pt. „Entwicklung von kompakten Darreichungsformen aus sprtthgetrockneten Milcherzeugnissen zur spontanen Rekonstitution”, 1999) opisuje głównie opracowanie technologii umożliwiającej zagęszczanie mleczarskich lub nie-mleczarskich produktów spożywczych bez zmiany pierwotnych właściwości, takich jak możliwość natychmiastowego przygotowania, uzyskanych w procesie suszenia rozpyłowego proszków, podczas ich roztwarzania. Opisany sposób suszenia próżniowego zwilżonych proszków zachodził jednakże w warunkach (50°C/5 kPa), które powodowały, że zawarta w nich woda wrzała podczas wytwarzania wymaganej struktury piankowej.

Problemem leżącym u podłoża niniejszego wynalazku jest zatem dostarczenie nowego procesu oraz nowych kompozycji, ograniczających do minimum wymienione powyżej wady.

Problem ten rozwiązano dzięki sposobowi według wynalazku, opisanemu poniżej.

Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci spoistej, płytkowej, piankowej, gąbczastej lub ciastowatej struktury, charakteryzuje się tym, że w kolejnych etapach:

a) wytwarza się roztwór lub jednorodną dyspersję cieczy i związku wybranego z grupy obejmującej jeden lub większą liczbę związków farmaceutycznie czynnych, jedną lub większą liczbę farmaceutycznie odpowiednich zaróbek oraz ich mieszaniny, a następnie

b) ekspanduje się roztwór lub jednorodną dyspersję przez obniżenie ciśnienia do 4-20 kPa, tak, że prężność par nad roztworem lub jednorodną dyspersją jest mniejsza niż prężność par pod tak obniżonym ciśnieniem,

c) stabilizuje się ekspandowany roztwór lub jednorodną dyspersję z wytworzeniem kompozycji farmaceutycznej.

W razie potrzeby następnie prowadzi się suszenie i/lub chłodzenie kompozycji.

PL 203 804 B1

Korzystnie jako związek w etapie a) stosuje się związek farmaceutycznie czynny.

Korzystnie jako związek farmaceutycznie czynny stosuje się inhibitor lipazy, a zwłaszcza orlistat.

Korzystnie jako związek farmaceutycznie czynny stosuje się oseltamiwir lub 5-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzotiofeno-4-metylo}-2,4-tiazolidynodion lub jego sól sodową.

Korzystnie wytwarza się roztwór lub dyspersję zawierające składnik obejmujący lub składnik tworzący szklaną matrycę, a zwłaszcza farmaceutycznie odpowiednią zaróbkę jako ten składnik.

Korzystnie jako składnik obejmujący lub składnik tworzący szklaną matrycę stosuje się poliol, żywicę, polimer lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnie jako poliol stosuje się węglowodan, zwłaszcza wybrany z grupy obejmującej maltodekstrynę, trehalozę, celobiozę, glukozę, fruktozę, maltulozę, izomaltulozę, laktulozę, maltozę, gentobiozę, laktozę, izomaltozę, maltytol, laktytol, erytrytol, palatynitol, ksylitol, mannitol, sorbitol, dulcytol i rybitol, trehalozę, sacharozę, rafinozę, gencjanozę, planteozę, werbaskozę, stachiozę, melezytozę, dekstran i inozytol, a ponadto jako węglowodan stosuje się zwłaszcza maltodekstrynę, maltytol lub trehalozę.

Również korzystnie jako składnik obejmujący lub składnik tworzący szklaną matrycę stosuje się żywicę, polimer lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wybrane z grupy obejmującej glikol polietylenowy, modyfikowaną lub podstawioną skrobię, modyfikowaną lub podstawioną celulozę, powidon, polialkohol winylowy, gumę arabską, karbomer, kwas alginowy, cyklodekstryny, żelatynę, gumę guar, gumę welan, gumę gellan, gumę tara, gumę z nasion grochodrzewu,; włókna, gumę karageninową, glukomannan, polimetakrylany, alginiany glikolu propylenowego, szelak, alginian sodu, tragakant, chitozan i gumę ksantanową.

Korzystnie jako podstawioną lub modyfikowaną skrobię stosuje się skrobię wstępnie żelatynizowaną lub sól sodową oktenylobursztynianu skrobi.

Korzystnie jako modyfikowaną lub podstawioną celulozę stosuje się metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, ftalan hydroksypropylometylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy lub octanoftalan celulozy.

Korzystnie wytwarza się roztwór lub dyspersję zawierające środek powierzchniowo czynny.

Korzystnie stosuje się środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej anionowe środki powierzchniowo czynne, koemulgatory, kationowe środki powierzchniowo czynne, niejonowe środki powierzchniowo czynne oraz amfoteryczne środki powierzchniowo czynne.

W szczególno ś ci stosuje się ś rodek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmują cej laurylosiarczan sodu, dokusan sodu, kazeinian sodu, sole kwasów tłuszczowych, czwartorzędowe aminy, chlorek cetylopirydyniowy, estry polioksyetylenowe kwasów tłuszczowych, estry sacharozy i kwasów tłuszczowych, alkohol cetylowy, estry kwasów tłuszczowych, alkohol cetostearylowy, cholesterol, estry sorbitanu i kwasów tłuszczowych, polisorbaty, poloksamery, bursztynian tokoferylo-glikolu polietylenowego oraz fosfolipidy.

Korzystnie wytwarza się roztwór lub dyspersję zawierające 5-95% wagowych wody lub mieszaniny woda/etanol, 1-91% wagowych orlistatu, 3,9-93,9% wagowych maltodekstryny oraz 0,1-90,1% wagowych jednej lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.

Korzystnie wytwarza się roztwór lub dyspersję zawierające 5-95% wagowych wody lub mieszaniny woda/etanol, 1-91% wagowych orlistatu, 3,9-93,9% wagowych maltodekstryny oraz 0,1-90,1% wagowych estru polioksyetylenowego kwasu tłuszczowego.

Korzystnie wytwarza się roztwór lub dyspersję zawierające 5-95% wagowych wody lub mieszaniny woda/etanol, 1-91% wagowych orlistatu, 1-91% wagowych trimyristyny, 2,9-92,9% wagowych maltodekstryny oraz 0,1-90,1% wagowych estru polioksyetylenowego kwasu tłuszczowego.

Korzystnie wytwarza się roztwór lub dyspersję zawierające 3-99,98% wagowych alkoholu izopropylenowego, 0,01-96,99% wagowych oseltamiwiru i 0,01-96,99% wagowych polimetakrylanu.

Korzystnie wytwarza się kompozycję farmaceutyczną, w której resztkowy poziom rozpuszczalnika wynosi 0,1-10% wagowych.

Korzystnie gęstość nasypowa kompozycji farmaceutycznej po wysuszeniu i rozdrobnieniu wynosi 0,1-0,9 g/cm³.

Korzystnie rozkład wielkości cząstek kompozycji farmaceutycznej po wysuszeniu i rozdrobnieniu wynosi 50-600 μm.

Korzystnie kompozycję wytwarza się bezpośrednio w ostatecznej postaci dawkowanej.

Korzystnie kompozycję wytwarza się bezpośrednio w jej opakowaniu.

PL 203 804 B1

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, w postaci spoistej, płytkowej, piankowej, gąbczastej lub ciastowatej struktury, charakteryzuje się tym, że została otrzymana sposobem zdefiniowanym powyżej.

Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera 0,2-10% wagowych resztkowej wody lub mieszaniny woda/etanol, 1-96% wagowych orlistatu, 3,7-98,7% wagowych maltodekstryny oraz 0,1-95,1% wagowych jednej lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.

Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera ester polioksyetylenowy kwasu tłuszczowego.

Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera 0,2-10% wagowych resztkowego alkoholu izopropylowego, 1-98,8% wagowych oseltamiwiru i 1-98,8% wagowych polimetakrylanu.

Korzystna jest kompozycja farmaceutyczna, której gęstość nasypowa po wysuszeniu i rozdrobnieniu wynosi 0,1-0,9 g/cm³.

Korzystna jest kompozycja farmaceutyczna, w której rozkład wielkości cząstek po wysuszeniu i rozdrobnieniu wynosi 50-600 μ m.

Korzystna jest kompozycja farmaceutyczna, w której resztkowy poziom rozpuszczalnika wynosi 0,1-10%.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że wytworzenie jednorodnych, odpowiednio lepkich roztworów lub dyspersji przed etapem rozprężania jest bardzo przydatne i prowadzi do osiągnięcia szeregu zalet w porównaniu ze znanymi technikami, obejmują cych: brak koniecznoś ci wstę pnego odparowania większości rozpuszczalnika w celu osiągnięcia właściwych warunków do ekspandowania koncentratu;

- proces ciągły o wysokiej wydajności;

- w etapie ekspandowania wymagana struktura podtrzymująca tworzy się natychmiast (proces ciągły) lub w ciągu kilku minut (proces periodyczny);

- ekspandowanie zachodzi nawet przy mniej krytycznych warunkach ciśnienia (>4 kPa w temperaturze otoczenia), zatem wrzenie koncentratu nie jest koniecznym warunkiem wstępnym;

- wysoce stężone kompozycje farmaceutyczne można łatwo poddać ekspandowaniu i zestalaniu w otoczce kapsułki, opakowaniu blistrowym itp. ze względu na niską objętość wypełnienia.

Do przykładowych korzyści i możliwości wynikających z właściwości fizykochemicznych i biofarmaceutycznych należą ochrona i stabilizacja farmaceutycznie czynnych związków oraz farmaceutycznie odpowiednich zaróbek podczas przetwarzania i przechowywania; wydłużenie czasu przechowywania; wyeliminowanie niezgodności; niezależnie od właściwości wyjściowych można uzyskać pożądane właściwości fizykochemiczne odpowiednio do składnika zastosowanego w procesie osadzania; osiągana morfologia lub sposób dalszej obróbki (tzn. lepsza zwilżalność, sypkość, rozpuszczalność itp.); maskowanie smaku; zmniejszenie działań ubocznych; wyższa biodostępność (zwłaszcza w przypadku farmaceutycznie czynnych związków zestalających się jako amorficzne szkło) i/lub kontrolowanie charakterystyki uwalniania.

O ile nie zaznaczono inaczej, poniższe definicje ilustrują i definiują znaczenie i zakres różnych określeń stosowanych w opisie wynalazku.

Stosowane określenie „roztwór” oznacza układ fizyczny składający się z co najmniej dwóch związków, gdzie wszystkie związki wykazują rozproszenie cząsteczkowe i tworzą jedną fazę.

Określenie „dyspersja” oznacza układ fizyczny składający się z co najmniej dwóch faz. Jedną z faz jest oś rodek dyspersyjny, w którym jeden lub wię ksza liczba zwią zków (druga lub trzecia faza) są równomiernie rozproszone.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna” oznacza, że stosowane substancje są akceptowalne z punktu widzenia toksyczności.

Określenie „wrzenie” oznacza parowanie cieczy w warunkach, gdy ciśnienie wywierane przez otoczenie na ciecz jest równoważone ciśnieniem wywieranym przez parę cieczy; w tych warunkach doprowadzenie ciepła lub obniżenie ciśnienia wywieranego przez otoczenie powoduje przejście cieczy w stan pary bez podwyż szania temperatury.

Określenie „składnik tworzący matrycę szklistą” oznacza farmaceutycznie czynne związki lub farmaceutycznie odpowiednie zaróbki, które po zestaleniu występują w stanie amorficznym.

Określenie „składnik obejmujący” oznacza substancje, którymi można powlekać, zamykać, oddzielać, chronić lub nadawać obojętność innym składnikom.

Określenie „ekspandowanie” oznacza, że roztwór lub jednorodna dyspersja zwiększa swoją objętość i powierzchnię na skutek zmiany ciśnienia; charakteryzuje się wówczas spoistą, płytkową, piankową, gąbczastą lub ciastowatą strukturą.

PL 203 804 B1

Określenie „poliol” w kontekście wynalazku oznacza substancję z grupy węglowodanów, taką jak maltodekstryna.

Określenie „żywica” dotyczy substancji składającej się z mieszaniny polisacharydów, takiej jak ksantan.

Określenie „polimer” dotyczy składnika będącego makrocząsteczką (substancją naturalną lub syntetyczną). Może to być homopolimer (np. glikol polietylenowy) lub kopolimer (np. polimetakrylan).

Określenie „inhibitor lipazy” dotyczy związku cechującego się zdolnością do hamowania działania lipaz, np. lipazy żołądkowej i trzustkowej. Np. orlistat i lipstatyna, opisane w opisie patentowym US nr 4598089 są silnymi inhibitorami lipaz. Lipstatyna jest naturalnym produktem pochodzenia drobnoustrojowego, natomiast orlistat stanowi produkt uwodorniania lipstatyny. Do innych inhibitorów lipaz należą związki z grupy określanej jako panklicyny. Panklicyny są analogami orlistatu (Mutoh i in., J. Antibiot., 47 (12): 1369-1375 (1994)). Określenie „inhibitor lipazy” dotyczy również syntetycznych inhibitorów lipazy, np. opisanych w publikacji WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Polimery te cechują się tym, że zostały podstawione jedną lub większą liczbą grup hamujących lipazę. Określenie „inhibitor lipazy” dotyczy również farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków. Określenie „inhibitor lipazy” dotyczy również 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onów, opisanych w publikacji WO 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), np. 2-decyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu, 6-metylo-2-tetradecyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu oraz 2-heksadecyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu. Określenie „inhibitor lipazy” najkorzystniej dotyczy orlistatu.

Otrzymana kompozycja farmaceutyczna to kompozycja o konsystencji stałej lub zbliżonej do żelu, korzystnie kompozycja stała.

W razie potrzeby nastę pnie przeprowadza się suszenie i/lub chł odzenie kompozycji. Sposób ten jest szczególnie użyteczny w wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych.

Korzystnie roztwór lub jednorodna dyspersja ekspanduje dzięki obniżeniu ciśnienia.

W korzystnej postaci roztwór lub jednorodną dyspersję wytwarza się z użyciem cieczy oraz farmaceutycznie czynnego związku lub farmaceutycznie odpowiedniej zaróbki. Korzystnie roztwór lub dyspersję wytwarza się przez dodanie do cieczy zarówno farmaceutycznie czynnej substancji, jak i farmaceutycznie odpowiedniej zaróbki.

Ciecz stosowana w powyższym sposobie powinna łatwo parować lub odparowywać i można ją wybrać z grupy obejmującej wodę (np. wodę oczyszczoną, dejonizowaną, destylowaną lub wyjałowioną), wodne roztwory buforowane lub izotoniczne (np. bufor wodorowęglanowy o pH 7,38), podłoże odżywcze lub bulion do hodowli (np. bulion peptonowy), alkohole (np. etanol lub alkohol izopropylowy), ketony (np. aceton), etery (np. eter dietylowy), ciekłe węglowodory (np. oktan), oleje (np. olejki eteryczne, jak olej rumiankowy) oraz substancje syntetyczne (substancje zwiększające objętość osocza, takie jak dekstrany), chociaż podane przykłady nie wyczerpują listy. W sposobie według wynalazku użyteczne mogą być również mieszaniny cieczy wymienionych powyżej. Korzystnie cieczą jest wodny roztwór buforowy i/lub izotoniczny.

Jednorodna dyspersja może mieć postać koloidu, zolu, żelu, ciekłego kryształu, emulsji, pasty, zawiesiny lub maści.

Roztwory lub jednorodne dyspersje można wytworzyć przez wlanie cieczy lub mieszaniny cieczy do mieszalnika planetarnego (lub porównywalnego), a następnie rozpuszczenie i/lub zdyspergowanie farmaceutycznie czynnego(ych) związku(ów) lub farmaceutycznie odpowiedniej(ch) zaróbki(ek) w cieczy lub mieszaninie cieczy aż do wytworzenia jednorodnej dyspersji. W trakcie mieszania z cieczą lub mieszaniną cieczy dany(e) składnik(i) może(gą) być w stanie suchym, rozpuszczonym, zdyspergowanym lub stopionym. Równocześnie lub następnie można dodać inne związki, zaróbki lub ciecze.

Alternatywnie roztwory lub jednorodne dyspersje można wytworzyć przez umieszczenie farmaceutycznie czynnego związku(ów), farmaceutycznie odpowiedniej zaróbki(ek) lub ich mieszaniny w mieszalniku planetarnym (lub porównywalnym), a następnie zwilżenie, rozpuszczenie i/lub zdyspergowanie składnika(ów) w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników aż do wytworzenia roztworu lub jednorodnej dyspersji. Równocześnie lub następnie dodać można inne związki, zaróbki lub ciecze.

W celu poprawy jednorodności roztworu lub dyspersji, zwłaszcza gdy zawartość substancji stałych jest wysoka, proces dyspergowania można wspomóc z zastosowaniem np. mieszalnika statycznego, mikrofluidyzatora, homogenizatora, urządzenia ugniatającego, dużych sił ścinających, ultradźwięków, młynka do maści lub innych znanych urządzeń. Lepkość tego jednorodnego roztworu lub mieszaniny może być niska lub wysoka, pod warunkiem, że masa nadaje się do podawania lub rozprowadzania.

PL 203 804 B1

Roztwór lub dyspersję przeprowadza się w ekspandowaną strukturę przez ekspozycję na zmianę ciśnienia, w szczególności pod próżnią, a następnie suszy się metodą kontaktową, konwekcyjnie, promieniowaniem, ultradźwiękami, prądami wysokiej częstotliwości, suchym (gorącym lub zimnym) gazem lub z pomocą pewnych środków suszących, takich jak rozpuszczalniki organiczne, żel krzemionkowy itp. W szczególności, jednorodny roztwór lub dyspersję zazwyczaj pompuje się, rozprowadza lub rozmieszcza na płycie, sicie, pasie, walcu itp. lub w osłonce kapsułki, opakowaniu blistrowym, fiolce, słoiku, strzykawce lub innej odpowiedniej postaci. Następnie niemal natychmiast (w procesie ciągłym) lub po krótkim czasie (w procesie periodycznym) kontrolowana zmiana ciśnienia prowadzi do uzyskania tej ekspandowanej struktury. Warunki niskiego ciśnienia w granicach 4-20 kPa są odpowiednie do osiągnięcia doskonałej gęstości otrzymanego zestalonego składnika. W zależności do zastosowanej cieczy lub mieszaniny cieczy oraz wybranej temperatury ekspandowanie można prowadzić przez dostosowanie warunków ciśnienia w taki sposób, by ten jednorodny roztwór lub dyspersja nie zawrzały. W zależności od stosowanej kompozycji, równocześnie lub po ustabilizowaniu tej ekspandowanej struktury warunki ciśnienia mogą ulec zmianie, zmienić się może temperatura, lub w celu uzyskania pożądanego resztkowego poziomu rozpuszczalnika moż na zastosować dowolny znany sposób suszenia. Suszenie może być procesem wewnętrznym lub zewnętrznym i może zachodzić przez wibrację, fluidyzację lub w dowolny inny sposób, albo z zastosowaniem dowolnej znanej techniki pozwalającej na usunięcie cieczy, rozpuszczalnika lub nasyconej fazy gazowej. Opisane powyżej zmiany temperatury i/lub ciśnienia mogą zachodzić w kilku etapach (w procesie periodycznym) lub w odmiennych strefach (w procesie ciągłym), gdzie można zastosować ostateczny etap chłodzenia.

W celu uzyskania żądanego kształtu, gęstości i stabilności tej ekspandowanej struktury konieczne jest uniknięcie wrzenia cieczy. Wysuszona i ewentualnie ochłodzona struktura cechuje się długim okresem przechowywania i można ją łatwo ciąć, kruszyć, mleć lub rozdrabniać na proszek do postaci sypkiego proszku, który z jednej strony zapewnia łatwość dalszej obróbki, jak np. granulację na mokro lub na sucho, granulację w stopie, pastylkowanie, tabletkowanie, prasowanie, wytwarzanie peletek, kapsułkowanie lub dowolnego rodzaju proces wypełniania, a z drugiej strony ma doskonałą zdolność roztwarzania w zimnych lub hartowanych cieczach lub płynach ustrojowych, przy zachowaniu właściwości i skuteczności osadzonych farmaceutycznie czynnych związków lub farmaceutycznie odpowiednich zaróbek. Opisany nowy sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznych stwarza również możliwość tworzenia ekspandowanej struktury o wystarczającej gęstości bezpośrednio w gotowym preparacie lub opakowaniu gotowym do użytku.

Początkowy proces tworzenia i suszenia tej ekspandowanej struktury można prowadzić periodycznie (np. w suszarce próżniowej) lub w sposób ciągły (np. na próżniowej taśmie suszącej) lub z zastosowaniem innych znanych technik.

W korzystnej postaci zwią zkiem z etapu a) jest zwią zek farmaceutycznie czynny. W innej korzystnej postaci związkiem z etapu a) jest farmaceutycznie odpowiednia zaróbka.

W etapie a) roztwór lub jednorodną dyspersję można wytworzyć przez zmieszanie farmaceutycznie czynnego związku oraz cieczy lub mieszaniny cieczy w ilości wystarczającej do wytworzenia roztworu lub jednorodnej dyspersji.

Opisany powyżej sposób jest szczególnie przydatny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. Odpowiednie farmaceutycznie czynne związki, jakie można zastosować w tym procesie, nie ograniczają się do żadnej szczególnej grupy. Opisany powyżej sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznych powinien być zasadniczo potężnym narzędziem wówczas, gdy podczas lub po opracowaniu stosowanych farmaceutycznie produktów (tzn. leków, medykamentów, witamin, środków medycznych) występują problemy natury fizykochemicznej, technicznej, galenowej lub biofarmaceutycznej. Niemniej jednak szczególnie korzystne związki do stosowania w powyższym procesie stanowią inhibitory lipazy, korzystnie orlistat.

Orlistat, inhibitor lipazy żołądkowo-jelitowej, znany również jako orlistat, jest znanym związkiem użytecznym w zwalczaniu lub zapobieganiu otyłości i hiperlipidemii. Patrz opis patentowy US nr 4598089, w którym ujawniono również sposoby wytwarzania orlistatu, oraz opis patentowy US nr 6004996, w którym ujawniono odpowiednie kompozycje farmaceutyczne. Inne odpowiednie kompozycje farmaceutyczne opisano np. w publikacjach WO 00/09122 i WO 00/09123.

Innymi przykładami farmaceutycznie czynnych związków są inhibitory neuraminidazy, np. oseltamiwir i substancje zwiększające wrażliwość na insulinę, np. 5-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzotiofeno-4-metylo}-2,4-tiazolidynodion lub jego sól sodowa. Związki te są znane i opisane np. odpowiednio w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 96912404.9 i 99117934.2 oraz w WO 94/27995.

PL 203 804 B1

W korzystnej postaci wynalazku powyż sze roztwory lub dyspersje zawierają ponadto skł adnik obejmujący lub składnik tworzący szklaną matrycę. Korzystnie składnikiem obejmującym lub składnikiem tworzącym szklaną matrycę jest poliol, żywica, polimer lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Składnikiem obejmującym lub składnikiem tworzącym szkląną matrycę może być związek farmaceutycznie czynny, silnie zdyspergowany w postaci krystalicznej odpowiednio zestalonej w stanie amorficznym, albo farmaceutycznie odpowiednia zaróbka, korzystnie poliol, np. węglowodan. Składnik obejmujący lub składnik tworzący matrycę może być amorficzny, albo częściowo lub całkowicie krystaliczny.

Węglowodan jako farmaceutycznie odpowiednią zaróbkę można wybrać z grupy obejmującej np.: maltodekstrynę, trehalozę, celobiozę, glukozę, fruktozę, maltulozę, izomaltulozę, laktulozę, maltozę, gentobiozę, laktozę, izomaltozę, maltytol, laktytol, erytryt, palatynitol, ksylitol, mannitol, sorbitol, dulcytol i rybitol, sacharozę, rafinozę, gencjanozę, planteozę, werbaskozę, stachiozę, melezytozę, dekstran, a także inozytol, aczkolwiek powyższe przykłady nie wyczerpują wszystkich możliwości. W korzystnej postaci węglowodanem jest maltodekstryna. W innej korzystnej postaci węglowodanem jest trehaloza. W jeszcze innej korzystnej postaci wę glowodanem jest maltytol. Określenie „maltodekstryna” korzystnie dotyczy np. Glucidex Roquette, określenie „trehaloza” dotyczy korzystnie np. Trehalose Merck, a okreś lenie mannitol dotyczy korzystnie np. Maltisorb Roquette.

Inne farmaceutycznie odpowiednie do stosowania zaróbki mogą być wybrane z grupy obejmującej: polimery, żywice i ich sole, takie jak glikol polietylenowy; modyfikowaną lub podstawioną skrobię (np. skrobię wstępnie żelatynizowaną, hydroksyetyloskrobię, sól sodową oktenylobursztynianu skrobi, inulinę itp.); modyfikowaną lub podstawioną celulozę (np. metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetylocelulozę sodową, octanoftalan celulozy itp.); powidon; polialkohol winylowy; gumę arabską; karbomer; kwas alginowy; cyklodekstryny; żelatynę; gumę guar; gumę welan; gumę gellan; gumę tara, gumę z nasion grochodrzewu; włókna (np. pektyna); gumę karageninową; glukomannan; polimetakrylany; alginiany glikolu propylenowego; szelak; alginian sodu, gumę tragakantowo-ksantanową oraz chitozan, aczkolwiek przedstawione przykłady nie wyczerpują wszystkich możliwości.

Niektóre z wymienionych składników mogą być całkowicie amorficzne; mogą one również występować w stanie częściowo lub całkowicie krystalicznym.

Opisany powyżej sposób jest również przydatny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych, przy czym zgodnie z opisanym powyżej sposobem wytwarza się farmaceutycznie odpowiednią zaróbkę. Dla tego rodzaju sposobu można ogólnie wybrać dowolną farmaceutycznie odpowiednią zaróbkę ze wszystkich możliwych grup substancji pomocniczych, które pomagają przetworzyć farmaceutycznie czynny związek w postać gotowego preparatu, modyfikować lub optymalizować jego skuteczność, zmieniać właściwości, immobilizować cząsteczki lub zachowywać trwałość. Wynalazek umożliwia poprawę żądanych właściwości obojętnej, farmaceutycznie odpowiedniej zaróbki, a także maskowanie niepożądanych właściwości. Niektóre z korzystnych grup farmaceutycznie odpowiednich zaróbek obejmują takie związki jak rozpuszczalniki, solubilizatory, substancje zwiększające rozpuszczanie, środki tworzące sole, (lotne) sole, bufory, środki musujące, środki stabilizujące, substancje tworzące żele, środki powierzchniowo czynne, lipidy, kwasy tłuszczowe, przeciwutleniacze, substancje zapewniające synergizm, środki chelatujące, środki konserwujące, wypełniacze, napełniacze, nośniki, adsorbenty, substancje wiążące, substancje rozsadzające, substancje smarujące i poślizgowe, środki rozdzielające, substancje zwiększające płynięcie, substancje powlekające, substancje spowalniające uwalnianie, substancje barwiące, pigmenty, substancje regulujące/maskujące zapach i smak, substancje zwiększające resorpcję, substancje regulujące zawartość wilgoci, flokulanty itp.

Wynalazek dotyczy zwłaszcza powyższego sposobu, w których farmaceutycznie czynny związek jest wybrany z grupy obejmującej np. cząsteczki, leki, witaminy, substancje mineralne, pierwiastki śladowe, enzymy, komórki, surowice, szczepionki, białka, wirusy, bakterie, kwasy nukleinowe, kompleksy, liposomy lub nanocząstki, aczkolwiek przedstawione przykłady nie wyczerpują listy.

Wynalazek dotyczy zwłaszcza sposobu, w którym roztwór lub dyspersja zawiera środek powierzchniowo czynny. Środki powierzchniowo czynne w rozumieniu niniejszego wynalazku oznaczają farmaceutycznie odpowiednie zaróbki o właściwościach emulgujących, stabilizujących, solubilizujących, zwilżających, zapobiegających pienieniu się lub ułatwiających rozprowadzanie. Te substancje pomocnicze mają charakter amfifilowy i wpływają na napięcie powierzchniowe pomiędzy różnymi fazami. Określenie „środki powierzchniowo czynne” obejmuje anionowe środki powierzchniowo czynne lub koemulgatory (tzn. detergenty, sulfoniany, laurylosiarczan sodu, dokusan sodu, kazeinian sodu, sole kwasów tłuszczowych), kationowe środki powierzchniowo czynne (np. aminy czwartorzędowe,

PL 203 804 B1 chlorek cetylopirydyniowy), niejonowe środki powierzchniowo czynne (np. estry polioksyetylenowe kwasów tłuszczowych, np. stearynian polioksylu 40, estry sacharozy i kwasów tłuszczowych, alkohol cetylowy, estry kwasów tłuszczowych, alkohol cetostearylowy, cholesterol, estry sorbitanu i kwasów tłuszczowych, polisorbaty, poloksamer, bursztynian tokoferylo-glikolu polietylenowego) oraz amfoteryczne środki powierzchniowo czynne (np. fosfolipidy, amfolity, białka). W korzystnej postaci środkiem powierzchniowo czynnym jest ester polioksyetylenowy kwasu tłuszczowego. W innej korzystnej postaci środkiem powierzchniowo czynnym jest fosfolipid. Korzystnie środek powierzchniowo czynny wybrany jest z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, dokusan sodu, kazeinian sodu, sole kwasów tłuszczowych, czwartorzędowe aminy, chlorek cetylopirydyniowy, estry polioksyetylenowe kwasów tłuszczowych, estry sacharozy i kwasów tłuszczowych, alkohol cetylowy, estry kwasów tłuszczowych, alkohol cetostearylowy, cholesterol, estry sorbitanu i kwasów tłuszczowych, polisorbaty, poloksamery, bursztynian tokoferyloglikolu polietylenowego oraz fosfolipidy.

W szczególności opisany powyżej sposób dotyczy roztworów i dyspersji zawierających 3-99,99% wag. rozpuszczalnika(ów) i 0,01-97% wag. farmaceutycznie czynnego związku(ów) lub 0,01-97% wag. farmaceutycznie odpowiedniej zaróbki(ek). Wynalazek dotyczy również opisanego powyżej sposobu, w którym lub dyspersja zawiera 3-99,98% wag. rozpuszczalnika(ów), 0,01-96,99% wag. farmaceutycznie czynnego związku(ów) oraz 0,01-96,99% wag. farmaceutycznie odpowiedniej zaróbki(ek). Opisane powyżej roztwory lub dyspersje mogą również zawierać 3-99,98% wag. rozpuszczalnika, 0,01-96,99% wag. farmaceutycznie czynnego związku i 0,01-96,99% wag. poliolu. Korzystniej opisane powyżej roztwory lub dyspersje można wytworzyć z 3-99,97% wag. rozpuszczalnika, 0,01-96,98% wag. farmaceutycznie czynnego związku, 0,01-96,98% wag. poliolu i 0,01-96,98% wag. środka powierzchniowo czynnego. Wynalazek dotyczy również powyższych sposobów, w których dyspersja zawiera roztwór lub dyspersja zawiera 3-99,98% wag. rozpuszczalnika, 0,01-96,99% wag. farmaceutycznie odpowiedniej zaróbki i 0,01-96,99% wag. poliolu oraz sposobów, w których roztwór lub dyspersja zawiera 3-99,98% wag. wody lub mieszanin woda/etanol, 0,01-96,99% wag. fosfolipidu i 0,01-96,99% wag. maltodekstryny. Wynalazek dotyczy również powyższych sposobów, w których roztwór lub dyspersja zawiera 3-99,98% wag. rozpuszczalnika, 0,01-96,99% wag. farmaceutycznie czynnego związku oraz 0,01-96,99% wag. farmaceutycznie odpowiedniej zaróbki. Wynalazek dotyczy ponadto powyższych sposobów, w których roztwór lub dyspersja zawiera 5-95% wag. wody lub mieszaniny woda/etanol, 1-91% orlistatu, 3,9-93,9% maltodekstryny oraz 0,1-90,1% wag. jednej lub większej liczby farmaceutycznie odpowiednich zaróbek, jak opisano powyżej. Szczególnie korzystna postać wynalazku dotyczy sposobu, w którym roztwór lub dyspersja składa się z 5-95% wag. rozpuszczalnika, korzystnie wody lub mieszaniny woda/etanol, 1-91% wag. orlistatu, 3,9-93,9% wag. maltodekstryny i 0,1-90,1% wag. estru polioksyetylenowego kwasu tłuszczowego. Inna korzystna postać wynalazku dotyczy powyższych sposobów, w których roztwór lub dyspersja zawiera 5-95% wag. wody lub mieszaniny woda/etanol, 1-91% wag. orlistatu, 1-91% wag. lipidów, korzystnie trimirystyny, 2,9-92,9% wag. maltodekstryny i 0,1-90,1% wag. estru polioksyetylenowego kwasu tłuszczowego. Wynalazek dotyczy również powyższych sposobów, w których roztwór lub dyspersja zawiera 3-99,98% wag. alkoholu izopropylowego, 0,01-96,99% wag. oseltamiwiru i 0,01-96,99% wag. polimetakrylanu.

Powyższy sposób dotyczy szczególnie wytwarzania kompozycji, w których roztwór lub dyspersję wytwarza się przez wlanie rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników do mieszarki, np. mieszarki planetarnej lub innego odpowiedniego znanego urządzenia mieszającego, ewentualnie dodanie środka powierzchniowo czynnego lub innych odpowiednich zaróbek i ich rozprowadzenie w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników. Po osiągnięciu jednorodnego zdyspergowania farmaceutycznie czynnego związku(ów) lub farmaceutycznie odpowiedniej zaróbki(ek) w płynie otrzymuje się gotowy roztwór lub dyspersja, ewentualnie przez dodanie poliolu lub innych odpowiednich zaróbek oraz ciągłe mieszanie, miksowanie, skrobanie lub ugniatanie. W zależności od lepkości można zoptymalizować rozbicie aglomeratów cząstek przez np. zastosowanie homogenizatora lub młynka do maści. Wewnętrzne rozmiary cząstek można kontrolować dyfrakcją laserową lub za pomocą „grindometru” (bloku metalowego z rowkiem z podziałką oraz zgarniakiem). Kolejność etapów przetwarzania jest zmienna i można ją odpowiednio modyfikować. Lepkość roztworów lub dyspersji można zwiększać lub zmniejszać przez dodanie jednej lub większej liczby farmaceutycznie odpowiednich zaróbek.

W korzystnej postaci wynalazku ekspandowanie można prowadzić w temperaturze w zakresie 20-35°C pod zmniejszonym ciśnieniem 4-20 kPa, korzystniej 4-6 kPa. Można to uzyskać przez rozprowadzenie roztworu lub jednorodnej dyspersji na płytkach lub korzystniej na sitach, siatkach lub sieciach i umieszczenie w suszarce próżniowej (lub innym odpowiednim znanym urządzeniu), pracującej

PL 203 804 B1 w temperaturze 20-35°C. W odniesieniu do wybranej temperatury zmniejszenie ciśnienia do wartości w zakresie 4-20 kPa lub korzystniej 4-6 kPa, prowadzi do wytworzenia pożądanej gęstej, ekspandowanej struktury bez wrzenia. Oczywiście w zależności od zastosowanego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników zmieniać się mogą warunki temperatury i ciśnienia, pod warunkiem, że nie dochodzi do wrzenia odparowującej cieczy w etapie ekspandowania. Według wynalazku, równolegle z lub po zestaleniu ekspandowanej struktury przeprowadzić można ewentualnie etap suszenia i/lub chłodzenia przez zmianę warunków temperatury i/lub ciśnienia.

Proces suszenia może być procesem wewnętrznym lub zewnętrznym, a temperatura suszenia może być wyższa lub niższa od temperatury ekspandowania. Ciśnienie suszenia może być wyższe lub niższe od ciśnienia ekspandowania. Suszenie można wspomóc próżnią, ogrzewaniem, sublimacją, wibracją, fluidyzacją, promieniowaniem, kontaktem, konwekcją, sonifikacją, wysoką częstotliwością, suchym (gorącym lub zimnym) gazem lub za pomocą pewnych środków suszących (np. rozpuszczalników organicznych, żelu krzemionkowego itp.) lub dowolną inną, dobrze znaną techniką, pomagającą usunąć płyn, rozpuszczalnik lub nasyconą fazę gazową. Według wynalazku po ekspandowaniu i opcjonalnie suszeniu struktury zastosować można dodatkowy etap chłodzenia. Temperatura chłodzenia może być wyższa lub niższa od 0°C oraz niższa od temperatury suszenia. Proces chłodzenia może być procesem wewnętrznym lub zewnętrznym. Oczywiście ekspandowanie, ewentualnie suszenie i/lub chłodzenie struktury przeprowadza się w kilku etapach (proces periodyczny) lub w różnych strefach (proces ciągły). Proces ciągły można stosować z wykorzystaniem próżniowej taśmy suszącej, próżniowego walca suszącego lub innych odpowiednich urządzeń, znanych fachowcom.

Kompozycje wytwarzane sposobem według wynalazku można charakteryzować na podstawie prób, objętości, gęstości (korzystnie gęstości nasypowej pokruszonego składnika), rozkładu wielkości cząstek, pomiarów powierzchni, wilgotności względnej, resztkowego poziomu rozpuszczalnika, zawartości substancji stałej, zwilżalności, rozpuszczalności, stabilności, czasu rozpadu, charakterystyki uwalniania, dyfrakcji promieni rentgenowskich, dynamicznej sorpcji pary, mikrokalorymetrii, termograwimetrii, różnicowej kolorymetrii skaningowej itp. Korzystnie ekspandowane, wysuszone i rozdrobnione kompozycje, wytwarzane sposobem według wynalazku cechują się resztkowym poziomem rozpuszczalnika w zakresie 0,1-99,9%, korzystniej w zakresie 1-10%, najkorzystniej w zakresie 2-5% wag.. Gęstość nasypowa wynosi 0,1-0,9, korzystniej 0,2-0,8, najkorzystniej 0,3-0,6 g/cm³. Rozkład wielkości cząstek tych kompozycji, wyrażona jako „d” (63,2%) może wynosić 50-600, korzystniej 200-400 μm.

Wynalazek dotyczy zwłaszcza kompozycji farmaceutycznej, zawierającej 0,2-10% wag. resztkowej wody lub mieszanin woda/etanol, 1-96% wag. orlistatu, 3,7-98,7% wag. maltodekstryny lub mannitolu i 0,1-95,1% wag. jednej lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, jak opisano powyżej, np. estru polioksyetylenowego kwasu tłuszczowego. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej 0,2-10% wag. resztkowego alkoholu izopropylowego, 1-98,8% wag. oseltamiwiru oraz 1-98,8% wag. polimetakrylanu.

Powyższe kompozycje charakteryzują się resztkowym poziomem rozpuszczalnika w zakresie 0,1-99,9% wag., korzystniej w zakresie 0,2-10% wag., a najkorzystniej w zakresie 1-5% wag. Gęstość nasypowa wynosi 0,1-0,9, korzystniej 0,2-0,8, a najkorzystniej 0,3-0,6 g/cm³. Rozkład wielkości cząstek tych kompozycji, którą można wyrazić jako „wartość d” (63,2%) wynosi 50-600, korzystniej 200-400 μm.

Kompozycje wytwarzane opisanym powyżej sposobem mogą być dmuchane, cięte, rozdrabniane, przesiewane, mielone, siekane, rozcierane lub poszarpane na (sypki) proszek. Proszek można mieszać, łączyć, miksować, granulować, tabletkować lub poddawać obróbce wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie czynnych związków lub farmaceutycznie odpowiednich zaróbek. Kompozycjom można nadać postać pyłu, aerozolu, proszku, granulki, peletki, tabletki, drażetki, kapsułki, suchego roztworu, suchego syropu, suchej emulsji, suchej zawiesiny lub inną postać, znaną fachowcom.

Kompozycje wytwarzane sposobem według wynalazku można bezpośrednio wytworzyć odpowiednio w gotowym preparacie i postaci dawkowanej, a korzystniej bezpośrednio w opakowaniu. Postać dawkowaną może być wybrana z grupy obejmującej kserożel, tabletki lub kapsułki, aczkolwiek podane przykłady nie wyczerpują wszystkich możliwości. Postać dawkowaną można również bezpośrednio wytworzyć w jej opakowaniu. Opakowanie może być wybrane z grupy obejmującej: opakowanie blistrowe, fiolkę, słoik, saszetkę lub strzykawkę, aczkolwiek podane przykłady nie wyczerpują wszystkich możliwości. Gotowym produktem odpowiednio do sposobów według wynalazku może być lek, medykament, witamina, napój do roztwarzania lub urządzenie medyczne, aczkolwiek podane przykłady nie wyczerpują wszystkich możliwości.

PL 203 804 B1

Orlistat podaje się korzystnie doustnie w ilości 60-720 mg dziennie w dawkach podzielonych, 2-3 razy dziennie. Korzystnie jest, gdy inhibitor lipazy podaje się pacjentowi w ilości 120-360 mg, najkorzystniej 120-180 mg, korzystnie w dawkach podzielonych 2 bądź, szczególnie, 3 razy dziennie. Pacjentem jest korzystnie człowiek otyły lub z nadwagą, czyli człowiek, którego wskaźnik masy ciała wynosi 25 lub powyżej. Ogólnie korzystne jest, by inhibitor lipazy podawać w czasie około jednej lub dwóch godzin od spożycia posiłku zawierającego tłuszcz. Ogólnie w przypadku podawania inhibitora lipazy określonego powyżej korzystne jest, aby leczenie stosować u osoby z wyraźnym wywiadem rodzinnym czynnościowej niestrawności i której wskaźnik masy ciała wynosi 25 lub powyżej.

Kompozycje według wynalazku znajdują zastosowanie do wytwarzania leków, medykamentów, witamin, urządzeń medycznych itp. użytecznych w leczeniu i profilaktyce wymienionych powyżej chorób.

Wynalazek zostanie poniżej szczegółowo zilustrowany poniższymi przykładami.

P r z y k ł a d 1

A) Dyspergowanie

Przykład ten przedstawia kompozycję według wynalazku, zawierającą orlistat jako farmaceutycznie czynny związek. Ilość rozpuszczalnika niezbędną do wytworzenia jednorodnej dyspersji wyrażono jako procent suchej masy (wagowo). Wyjściowej zawartości rozpuszczalnika w surowcach nie brano pod uwagę. Kompozycję tę stosowano dla poprawy sypkości, zwilżalności, zdolności do tworzenia dyspersji, skuteczności i stabilności farmaceutycznie czynnego związku. Ponadto umożliwiło to łatwą dalszą przeróbkę do postaci proszku, odpowiednio w kapsułkach lub tabletkach (przez zmniejszenie ilości maltodekstryny do 80% oraz mieszanie otrzymanego proszku z 3% glikolu polietylenowego):

Orlistat 10,0% wag.

Trimirystyna 5,0% wag.

Stearynian polioksylu 40 2,0% wag.

Maltodekstryna_83,0% wag.

Woda 22,5% wag.

B) Ekspandowanie

Za pomocą strzykawki 100 g jednorodnej dyspersji rozprowadzono na sicie (wielkość oczek 0,5 mm) w postaci ścieżek. Sito umieszczono w suszarce próżniowej (Heraeus VT 5050 EK), ustawionej na temperaturę 25°C. Ciśnienie w komorze obniżono do 4 kPa (Leybold Heraeus TRIVAC D8B, COMAT AG DPI 700). Po 5 minutach ekspandowanie struktury zakończyło się.

C) Suszenie

Poprzez pomiar temperatury masy i komory (AOiP PJN 5210) warunki te utrzymywano przez około 30 minut. Następnie przy tych samych warunkach ciśnienia podwyższono temperaturę w komorze do 50°C. Proces zatrzymano po łącznie 90 minutach, gdy temperatura masy osiągnęła pożądaną granicę 35°C. Resztkową zawartość rozpuszczalnika można dostosować do odpowiedniej wartości, potrzebnej do dalszej obróbki.

P r z y k ł a d 2

A) Dyspergowanie

Przykład ten przedstawia kompozycję według wynalazku, zawierającą oseltamiwir jako farmaceutycznie czynny związek. Ilość rozpuszczalnika niezbędną do wytworzenia jednorodnej dyspersji wyrażono jako procent suchej masy (wagowo). Wyjściowej zawartości rozpuszczalnika w surowcach nie brano pod uwagę. Kompozycję tę stosowano dla zamaskowania smaku, poprawy stabilności i okresu przechowywania, zmniejszenia działań ubocznych oraz zapobieżenia niezgodnościom:

Oseltamiwir 10,0% wag.

Polimetakrylan_90,0% wag.

Alkohol izopropylowy 80,0% wag.

B) Ekspandowanie

Porcję 100 g jednorodnej dyspersji rozprowadzono na płytce w postaci ścieżek. Płytkę umieszczono w suszarce próżniowej (Heraeus VT 5050 EK). Przy temperaturze otoczenia ciśnienie obniżono do 6 kPa (Leybold Heraeus TRIVAC D8B, COMAT AG DPI 700). Po 5 minutach ekspandowanie struktury zakończyło się.

C) Suszenie

Utrzymując te same warunki temperatury i ciśnienia ekspandowaną strukturę suszono przez czas łącznie 180 minut.

PL 203 804 B1

P r z y k ł a d 3

A) Dyspergowanie

Przykład ten przedstawia kompozycję według wynalazku, zawierającą fosfolipid jako farmaceutycznie odpowiednią zaróbkę. Ilość rozpuszczalnika niezbędną do wytworzenia jednorodnej dyspersji wyrażono jako procent suchej masy (wagowo). Wyjściowej zawartości rozpuszczalnika w surowcach nie brano pod uwagę. Kompozycję tę stosowano dla przezwyciężenia problemów związanych ze stabilnością i niezgodnościami:

Lecytyna 30,0% wag.

Maltodekstryna_70,0% wag.

Woda 40,0% wag.

B) Ekspandowanie

100 g jednorodnej dyspersji naniesiono na sito (wielkość sita 0,5 mm) w postaci ścieżek. Sito umieszczono w podciśnieniowej suszarce wysokotemperaturowej (Heraeus VT 5050 EK). Przy temperaturze otoczenia ciśnienie w komorze obniżono do 4 kPa (Leybold Heraeus TRIVAC D8B, COMAT AG DPI 700). Po 5 minutach ekspandowanie struktury zakończyło się.

C) Suszenie

Poprzez pomiar temperatury masy i komory (AOiP PJN 5210) warunki te utrzymywano przez około 30 minut. Następnie przy tych samych warunkach ciśnienia podwyższono temperaturę w komorze do 35°C. Proces zatrzymano po łącznie 120 minutach.

P r z y k ł a d 4:

Bezpośrednio wytwarzana postać dawkowana

A) Dyspergowanie

Przykład ten przedstawia kompozycję placebo i jej bezpośrednie wytwarzanie w postaci dawkowanej według wynalazku, zawierającej maltodekstrynę i hydroksypropylometylocelulozę jako farmaceutycznie odpowiednie zaróbki. Ilość rozpuszczalnika niezbędną do wytworzenia jednorodnej dyspersji wyrażono jako procent suchej masy (wagowo). Wyjściowej zawartości rozpuszczalnika w surowcach nie brano pod uwagę. Kompozycję tę stosowano dla wykazania możliwości wytwarzania, stabilności oraz jednorodności masy bezpośrednio wytwarzanych postaci dawkowanych w opakowaniu blistrowym:

Maltodekstryna 20,0% wag.

Hydroksypropylometyloceluloza_20,0% wag.

Woda 60,0% wag.

B) Ekspandowanie

Porcję 50 g jednorodnej dyspersji wlano (dawka: 325 mg suchej masy) do otworów wykonanego z PVC opakowania blistrowego na tabletki. Po pokryciu sitem (wielkość oczek 0,5 mm) opakowania blistrowe umieszczono w suszarce próżniowej (Heraeus VT 5050 EK). W temperaturze otoczenia ciśnienie w komorze obniżono do 10 kPa (Leybold Heraeus TRIVAC D8B, COMAT AG DPI 700). Po 15 minutach ekspandowanie struktury zakończyło się.

C) Suszenie

Poprzez pomiar temperatury masy i komory (AOiP PJN 5210) podwyższono następnie temperaturę w komorze do 50°C na czas około 120 minut.

Wysuszone spienione tabletki łatwo wypadały po odwróceniu opakowania blistrowego, charakteryzowały się gładką powierzchnią, dobrą stabilnością fizyczną, niską kruchością i zadowalającą jednorodnością masy (n = 10; mv = 323,7 mg; sd = ± 2,6%).

Claims (36)

1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci spoistej, płytkowej, piankowej, gąbczastej lub ciastowatej struktury, znamienny tym, że w kolejnych etapach:

a) wytwarza się roztwór lub jednorodną dyspersję cieczy i związku wybranego z grupy obejmującej jeden lub większą liczbę związków farmaceutycznie czynnych, jedną lub większą liczbę farmaceutycznie odpowiednich zaróbek oraz ich mieszaniny, a następnie

b) ekspanduje się roztwór lub jednorodną dyspersję przez obniżenie ciśnienia do 4-20 kPa, tak że prężność par nad roztworem lub jednorodną dyspersją jest mniejsza niż prężność par pod tak obniżonym ciśnieniem,

PL 203 804 B1

c) stabilizuje się ekspandowany roztwór lub jednorodną dyspersję z wytworzeniem kompozycji farmaceutycznej.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e następnie prowadzi się suszenie i/lub chłodzenie kompozycji.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako związek w etapie a) stosuje się związek farmaceutycznie czynny.

4. Sposób wedł ug zastrz. 1-3, znamienny tym, ż e jako zwią zek farmaceutycznie czynny stosuje się inhibitor lipazy.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako inhibitor lipazy stosuje się orlistat.

6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako związek farmaceutycznie czynny stosuje się oseltamiwir lub 5-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzotiofeno-4-metylo}-2,4-tiazolidynodion lub jego sól sodową.

7. Sposób wedł ug zastrz. 1-6, znamienny tym, ż e wytwarza się roztwór lub dyspersję zawierające składnik obejmujący lub składnik tworzący szklaną matrycę.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako składnik obejmujący lub składnik tworzący szklaną matrycę stosuje się farmaceutycznie odpowiednią zaróbkę.

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako składnik obejmujący lub składnik tworzący szklaną matrycę stosuje się poliol, żywicę, polimer lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako poliol stosuje się węglowodan.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się węglowodan wybrany z grupy obejmującej maltodekstrynę, trehalozę, celobiozę, glukozę, fruktozę, maltulozę, izomaltulozę, laktulozę, maltozę, gentobiozę, laktozę, izomaltozę, maltytol, laktytol, erytrytol, palatynitol, ksylitol, mannitol, sorbitol, dulcytol i rybitol, trehalozę, sacharozę, rafinozę, gencjanozę, planteozę, werbaskozę, stachiozę, melezytozę, dekstran i inozytol.

12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako węglowodan stosuje się maltodekstrynę.

13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako węglowodan stosuje się maltytol.

14. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako węglowodan stosuje się trehalozę.

15. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się żywicę, polimer lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wybrane z grupy obejmującej glikol polietylenowy, modyfikowaną lub podstawioną skrobię, modyfikowaną lub podstawioną celulozę, powidon, polialkohol winylowy, gumę arabską, karbomer, kwas alginowy, cyklodekstryny, żelatynę, gumę guar, gumę welan, gumę gellan, gumę tara, gumę z nasion grochodrzewu; włókna, gumę karageninową, glukomannan, polimetakrylany, alginiany glikolu propylenowego, szelak, alginian sodu, tragakant, chitozan i gumę ksantanową.

16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako podstawioną lub modyfikowaną skrobię stosuje się skrobię wstępnie żelatynizowaną lub sól sodową oktenylobursztynianu skrobi.

17. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako modyfikowaną lub podstawioną celulozę stosuje się metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, ftalan hydroksypropylometylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy lub octanoftalan celulozy.

18. Sposób według zastrz. 1-17, znamienny tym, że wytwarza się roztwór lub dyspersję zawierające środek powierzchniowo czynny.

19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że stosuje się środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej anionowe środki powierzchniowo czynne, koemulgatory, kationowe środki powierzchniowo czynne, niejonowe środki powierzchniowo czynne oraz amfoteryczne środki powierzchniowo czynne.

20. Sposób według zastrz. 18 albo 19, znamienny tym, że stosuje się środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, dokusan sodu, kazeinian sodu, sole kwasów tłuszczowych, czwartorzędowe aminy, chlorek cetylopirydyniowy, estry polioksyetylenowe kwasów tłuszczowych, estry sacharozy i kwasów tłuszczowych, alkohol cetylowy, estry kwasów tłuszczowych, alkohol cetostearylowy, cholesterol, estry sorbitanu i kwasów tłuszczowych, polisorbaty, poloksamery, bursztynian tokoferylo-glikolu polietylenowego oraz fosfolipidy.

21. Sposób według zastrz. 1-20, znamienny tym, że wytwarza się roztwór lub dyspersję zawierające 5-95% wagowych wody lub mieszaniny woda/etanol, 1-91% wagowych orlistatu, 3,9-93,9% wagowych maltodekstryny oraz 0,1-90,1% wagowych jednej lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.

PL 203 804 B1

22. Sposób według zastrz. 1-20, znamienny tym, że wytwarza się roztwór lub dyspersję zawierające 5-95% wagowych wody lub mieszaniny woda/etanol, 1-91% wagowych orlistatu, 3,9-93,9% wagowych maltodekstryny oraz 0,1-90,1% wagowych estru polioksyetylenowego kwasu tłuszczowego.

23. Sposób według zastrz. 1-20, znamienny tym, że wytwarza się roztwór lub dyspersję zawierające 5-95% wagowych wody lub mieszaniny woda/etanol, 1-91% wagowych orlistatu, 1-91% wagowych trimyristyny, 2,9-92,9% wagowych maltodekstryny oraz 0,1-90,1% wagowych estru polioksyetylenowego kwasu tłuszczowego.

24. Sposób według zastrz. 1-20, znamienny tym, że wytwarza się roztwór lub dyspersję zawierające 3-99,98% wagowych alkoholu izopropylenowego, 0,01-96,99% wagowych oseltamiwiru i 0,01-96,99% wagowych polimetakrylanu.

25. Sposób według zastrz. 1-24, znamienny tym, że wytwarza się kompozycję farmaceutyczną, w której resztkowy poziom rozpuszczalnika wynosi 0,1-10% wagowych.

26. Sposób według zastrz. 1-24, znamienny tym, że gęstość nasypowa kompozycji farmaceutycznej po wysuszeniu i rozdrobnieniu wynosi 0,1-0,9 g/cm³.

27. Sposób według zastrz. 1-24, znamienny tym, że rozkład wielkości cząstek kompozycji farmaceutycznej po wysuszeniu i rozdrobnieniu wynosi 50-600 μm.

28. Sposób według zastrz. 1-27, znamienny tym, że kompozycję wytwarza się bezpośrednio w ostatecznej postaci dawkowanej .

29. Sposób według zastrz. 1-28, znamienny tym, że kompozycję wytwarza się bezpośrednio w jej opakowaniu.

30. Kompozycja farmaceutyczna w postaci spoistej, płytkowej, piankowej, gąbczastej lub ciastowatej struktury, znamienna tym, że została otrzymana sposobem zdefiniowanym w zastrz. 1-29.

31. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 30, znamienna tym, że zawiera 0,2-10% wagowych resztkowej wody lub mieszaniny woda/etanol, 1-96% wagowych orlistatu, 3,7-98,7% wagowych maltodekstryny oraz 0,1-95,1% wagowych jednej lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.

32. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 31, znamienna tym, że zawiera ester polioksyetylenowy kwasu tłuszczowego.

33. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 30, znamienna tym, że zawiera 0,2-10% wagowych resztkowego alkoholu izopropylowego, 1-98,8% wagowych oseltamiwiru i 1-98,8% wagowych polimetakrylanu.

34. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 30-33, znamienna tym, że jej gęstość nasypowa po wysuszeniu i rozdrobnieniu wynosi 0,1-0,9 g/cm³.

35. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 30-33, znamienna tym, że jej rozkład wielkości cząstek po wysuszeniu i rozdrobnieniu wynosi 50-600 μm.

36. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 30-33, znamienna tym, że resztkowy poziom rozpuszczalnika wynosi 0,1-10%.