KR20060020666A

KR20060020666A - 습식 과립화에 의해서 제조된 아토르바스타틴의 안정한조성물

Info

Publication number: KR20060020666A
Application number: KR1020057023669A
Authority: KR
Inventors: 케네쓰 크레이그 워터만; 마이클 브루스 퍼지온; 바바라 앨리스 존슨
Original assignee: 워너-램버트 캄파니 엘엘씨
Priority date: 2003-06-12
Filing date: 2004-06-01
Publication date: 2006-03-06
Also published as: CN1805741A; CO5650230A2; NO20060022L; CN100434069C; NZ543337A; AR044774A1; RU2005136745A; AU2004246868B2; RU2332211C2; TW200503690A; EP1635814A1; BRPI0411344A; AU2004246868A1; KR100814218B1; MXPA05013281A; CA2465565A1; WO2004110431A1; JP2006527260A

Abstract

본 발명은 총 약물-관련 피크 누적면적에 대한 락톤 피크 면적의 비를 기준으로 하여 약 3% 이하의 아토르바스타틴 락톤을 포함하며, 아토르바스타틴을 제공하는 붕해제와 함께 약 5 중량% 미만의 알칼리 토금속 염 첨가제를 갖는 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 습식 과립화된 제약 조성물, 하나 이상의 다른 활성 약물과 함께 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 상기 습식 과립화된 제약 조성물, 상기 조성물의 제조 방법, 이러한 조성물을 함유하는 키트(kit), 및 치료학적 유효량의 제약 조성물을 사용하여 고콜레스테롤혈증 및(또는) 고지혈증, 골다공증, 양성 전립선비대증 (BPH) 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

아토르바스타틴, 습식 과립화, 단위 투여형, 알칼리 토금속 염 첨가제, 붕해제, 휘발성 염기, 건조 온도

Description

습식 과립화에 의해서 제조된 아토르바스타틴의 안정한 조성물{STABLE COMPOSITIONS OF ATORVASTATIN PREPARED WITH WET GRANULATION}

관련된 출원에 대한 교차-참조

본 출원은 2003년 6월 12일자 출원된 미국 가출원 제 60/478,119 호를 우선권으로 주장한다.

본 발명은 아토르바스타틴 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 이의 제조 방법, 이러한 조성물을 함유하는 키트 (kit), 및 이러한 조성물을 사용하여 고콜레스테롤혈증 및(또는) 고지혈증, 골다공증, 양성 전립선비대증 (BPH) 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease)을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A (HMG-CoA)의 메발로네이트로의 전환은 콜레스테롤 생합성 경로에서 초기의 속도-제한적 단계이다. 이 단계는 효소 HMG-CoA 환원효소에 의해서 촉진된다. 스타틴(statin)은 HMG-CoA 환원효소가 이러한 전환반응을 촉진시키는 것을 억제한다. 따라서, 스타틴은 총괄적으로 강력한 지질강하제이다.

본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제 5,273,995 호에 기술된 아토르바스 타틴 칼슘은 화학명 [R-(R^*,R^*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵타노산 칼슘 염 (2:1) 트리하이드레이트 및 하기의 화학식을 갖는 리피토르(Lipitor, 등록상표)로서 현재 시판되고 있다.

아토르바스타틴 및 그의 제약학상 허용되는 염은 HMG-CoA 환원효소의 선택적이며 경쟁적인 억제제이다. 이와 같이, 아토르바스타틴 칼슘은 강력한 지질-강하성 화합물이며, 따라서 고지혈증제 및(또는) 고콜레스테롤혈증제로서 유용하고, 골다공증, 양성 전립선비대증 (BPH) 및 알츠하이머병의 치료에 유용하다.

아토르바스타틴, 아토르바스타틴의 제제 및 아토르바스타틴의 제조 방법 및 제조를 위한 주요 중간체를 기술하는 다수의 특허가 허여되어 있다. 이들에는 미국 특허 제 4,681,893; 5,273,995; 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; 5,342,952; 5,298,627; 5,446,054; 5,470,981; 5,489,690; 5,489,691; 5,510,488; 5,686,104; 5,998,633; 6,087,511; 6,126,971; 6,433,213; 및 6,476,235 호가 포함되며, 이들은 본 명세서에 참고로 포함된다.

아토르바스타틴은 결정질, 액정성, 비-결정질 및 무정형 형태로 존재할 수 있다.

아토르바스타틴 칼슘의 결정질 형태는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,969,156 및 6,121,461 호에 기술되어 있다. 아토르바스타틴의 추가의 결정질 형태는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,605,729 호에 기술되어 있다.

추가로, 다수의 공개된 국제특허출원이 아토르바스타틴의 결정질 형태 및 무정형 아토르바스타틴의 제조 방법을 기술하고 있다. 이들에는 WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/36384; WO 01/42209; WO 02/41834; WO 02/43667; WO 02/43732; WO 02/051804; WO 02/057228; WO 02/057229; WO 02/057274; WO 02/059087; WO 02/083637; WO 02/083638; WO 03/011826; WO 03/050085; WO 03/070702; 및 WO 04/022053이 포함된다.

다수의 약물의 무정형은 결정형에 비해서 상이한 용해특성을 나타내며, 일부의 경우에는 상이한 생체이용률 패턴을 나타내는 것으로 기술되어 있다 (Konno, T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38:2003-2007). 일부의 치료학적 적응증의 경우에는 하나의 생체이용률 패턴이 또 다른 것보다 더 바람직할 수 있다.

용해 속도상의 변화에 따라 아토르바스타틴 제제를 결정형이나 무정형으로 제조하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 아토르바스타틴의 일부의 잠재적 용도 (예를 들어, 문헌 [Takemoto, M.; Node, K.; Nakagami, H.; Liao, Y.; Grimm, M.; Takemoto, Y.; Kitakaze, M.; Liao, J.K., Journal of Clinical Investigation, 2001; 108(10): 1429-1437]에 기재된 바와 같이 뇌졸중을 갖는 환자의 급성 치료)에 대해서는 활성의 빠른 발현이 약물의 효능을 개선시키는데 매우 유익할 수 있다.

아토르바스타틴의 고체 제제의 제조 방법은 미국 특허 제 5,686,104 및 6,126,971 호에 기술되어 있다. 이들 특허에 기술된 방법에서는 아토르바스타틴을 알칼리 토금속 염과 같은 안정화 첨가제 및 부형제와 배합시키고, 물 및 계면활성제 (트윈 (Tween™) 80)의 배합물을 사용하여 습식 과립화시킨다. 알칼리 토금속 염 첨가제는 아토르바스타틴 생체이용률에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 아토르바스타틴을 알칼리 토금속 염 첨가제가 실질적으로 존재하지 않는 습식 과립화된 조성물로 제공할 필요성이 남아 있다. 마찬가지로, 잠재적 생체이용률 문제를 회피하고, 약물이 다른 약물과의 배합 투여형으로 사용되는 경우의 상호작용을 회피하도록 아토르바스타틴의 조성물에서 알칼리화제 첨가제의 사용을 최소화시키는 것이 바람직할 수 있다.

동시에 출원되고 공동 소유된 미국 특허출원인 대리인 사건번호 PC25684에는 과립화 단계가 없이 제조된 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여형이 기술되어 있으며, 대리인 사건번호 PC25686에는 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 건식 과립화된 제약 조성물이 기술되어 있다.

아토르바스타틴의 투여형의 제조 및 저장시에는 활성 약물을 순수한 형태로 제공하는 것이 중요하다. 더구나, 가능한 한 간단한 제제를 사용하여 이러한 높은 순도 및 안정성을 획득하는 것이 바람직할 수 있다. 낮은 수준의 불순물을 갖는 아토르바스타틴의 단위 투여형의 간단한 제제 및 그의 제조를 위한 방법을 제공할 필요성이 존재한다. 또한, 알칼리화제를 최소한으로 첨가하여 적절한 약물 순도, 안정성, 및 목적하는 용해 속도 및 생체이용률이 제공되는 단위 투여형에 적합한 아토르바스타틴 제제를 제공할 필요성이 잔존한다.

아토르바스타틴을 위한 한가지 바람직한 단위 투여형은 정제이다. 일단 삼켜지면 빠르게 흡수되어야 하는 정제 내의 활성 약물의 경우에는, 정제가 위장관 내의 유체에 노출시 빠르게 붕해되도록 하는 것이 일반적으로 중요하다. 동시에, 정제는 이들이 제조, 취급 또는 저장하는 중에 부서지거나 잘라지지 않게 충분히 단단한 것이 중요하다. 이들 외관적으로 모순된 필요성은 조성물에 대한 붕해제의 첨가에 의해서 총족될 수 있다. 칼슘 카르복시메틸셀룰로즈, 전분 및 크로스카르멜로즈 나트륨을 포함하는 아토르바스타틴의 조성물에 대한 다수의 붕해제가 선행기술에 개시되어 있다 (참조: 미국 특허 제 5686014 및 6126971 호). 아토르바스타틴을 최소 수준의 알칼리성 첨가제 또는 알칼리 토금속 염 첨가제와 함께 사용하는 경우에, 본 발명자들은 놀랍게도 표준 습식 과립화 방법에서 단지 특정의 붕해제 만이 허용되는 순도를 갖는 아토르바스타틴의 정제를 제공한다는 것을 밝혀내었다. 이것은 특히, 시판 제제에서 사용되는 붕해제 (크로스카르멜로즈 나트륨)가 알칼리성 첨가제 또는 알칼리 토금속 염 첨가제가 최소 수준으로 첨가된 무정형 아토르바스타틴의 습식 과립화에서는 허용할 수 없는 것으로 밝혀졌기 때문에 예상치 못한 것이다. 더구나, 이러한 안정성은 아토르바스타틴이 무정형인 경우에도 예기 치 않게 유지된다. 제제의 개선 이외에도, 본 발명자들은 표준 방법에 의해서는 열등한 안정성을 제공하는 붕해제의 경우에 조차도 고순도로 아토르바스타틴을 제공하는 제제에 붕해제를 혼입시킬 수 있는 습식 과립화 방법을 개발하였다.

본 발명자들은 더 나아가, 아토르바스타틴 (특히, 비결정질 아토르바스타틴)의 습식 과립화를 사용하는 경우에 약물의 순도는 과립화 용매에 휘발성 염기를 첨가함으로써 개선될 수 있음을 밝혀내었다. 이들 휘발성 염기는 투여형에서 약물의 개선된 순도를 제공하지만, 그들 자체가 최종 투여형에 존재하지는 않고, 따라서 생체이용률에 영향을 미치지 않는다.

따라서, 본 발명의 목적은 우수한 붕해 속도 및 생체이용률을 갖는 아토르바스타틴의 안정한 투여형을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 조성물 내에서 최소 수준의 알칼리 토금속 염 첨가제 또는 그 밖의 다른 첨가된 알칼리화제를 갖는 아토르바스타틴의 안정하고 순수한 조성물을 제공하는 것이다.

발명의 요약

따라서, 본 발명의 첫번째 양태는 (a) 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염; 및 (b) 붕해제 또는 붕해제의 배합물을 포함하며, HPLC를 사용한 총 약물-관련 피크(peak) 누적면적에 대한 락톤 피크 면적의 비를 기준으로 하여 약 3% 이하의 아토르바스타틴 락톤을 함유하는, 약 5 중량% 미만의 알칼리 토금속 염 첨가제를 갖는 아토르바스타틴의 습식 과립화된 제약 조성물이다.

본 발명의 두번째 양태는 (a) 적어도 하나의 활성 약물과 배합한 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염; 및 (b) 붕해제 또는 붕해제의 배합물을 포함하며, HPLC를 사용한 총 약물-관련 피크 누적면적에 대한 락톤 피크 면적의 비를 기준으로 하여 약 3% 이하의 아토르바스타틴 락톤을 함유하는, 약 5 중량% 미만의 알칼리 토금속 염 첨가제를 갖는 아토르바스타틴의 습식 과립화된 제약 조성물이다.

본 발명의 세번째 양태는 (a) 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 나트륨 알기네이트, 분말화 셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 또는 폴라크릴린 칼륨 또는 이들의 배합물, 및 임의로 그 밖의 다른 부형제와 배합시키는 단계; (b) 단계 (a)로부터의 아토르바스타틴 블렌드에 전단 하에서 충분한 물, 이소프로판올, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 과립을 생성시키는 단계; (c) 임의로 상기 습윤 과립을 분쇄하거나 체질하는 단계; (d) 상기 과립을 건조시키는 단계; (e) 임의로 상기 과립을 분쇄, 제분 (grinding) 또는 체질하는 단계; (f) 임의로 그 밖의 다른 부형제에 혼합시키는 단계; 및 (g) 임의로, 조성물을 단위 투여형으로 형성하는 단계를 포함하는, 아토르바스타틴의 습식 과립화된 조성물을 제조하는 방법이다.

본 발명의 네번째 양태는 (a) 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 2 중량% 미만의 붕해제를 갖는 희석제와 배합시키는 단계; (b) 단계 (a)로부터의 아토르바스타틴 블렌드에 전단 하에서 충분한 물, 이소프로판올, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 과립을 생성시키는 단계; (c) 임의로 상기 습윤 과립을 분쇄, 제분 또는 체질하는 단계; (d) 상기 과립을 건조시키는 단계; (e) 임의로 상기 과립을 분쇄, 제분 또는 체질하는 단계; (f) 붕해제 및 임의로 그 밖의 다른 부형제에 혼합시키는 단계; 및 (g) 임의로, 조성물을 단위 투여형으로 형성하는 단계를 포함하는, 아토르바스타틴의 습식 과립화된 조성물을 제조하는 방법이다.

본 발명의 다섯번째 양태는 (a) 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 배합시키는 단계; (b) 전단 하에서 물, 이소프로판올, 에탄올 또는 이들의 혼합물에 용해된 충분한 양의 휘발성 염기의 용액을 첨가하여 과립을 생성시키는 단계; (c) 임의로 상기 습윤 과립을 분쇄, 제분 또는 체질하는 단계; (d) 상기 과립을 건조시키는 단계; (e) 임의로 상기 과립을 분쇄, 제분 또는 체질하는 단계; (f) 임의로 필요에 따라 그 밖의 다른 부형제에 혼합시켜 최종 조성물을 제조하는 단계; 및 (g) 임의로, 상기 조성물을 단위 투여형으로 형성하는 단계를 포함하는, 아토르바스타틴의 습식 과립화된 조성물을 제조하는 방법이다.

본 발명의 여섯번째 양태는 (a) 적어도 하나의 활성 약물과 배합한 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 나트륨 알기네이트, 분말화 셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 또는 폴라크릴린 칼륨 또는 이들의 배합물, 및 임의로 그 밖의 다른 부형제와 배합시키는 단계; (b) 단계 (a)로부터의 아토르바스타틴 블렌드에 전단 하에서 충분한 물, 이소프로판올, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 과립을 생성시키는 단계; (c) 임의로 상기 습윤 과립을 분쇄하거나 체질하는 단계; (d) 상기 과립을 건조시키는 단계; (e) 임의로 상기 과립을 분쇄, 제분 또는 체질하는 단계; (f) 임의로 그 밖의 다른 부형제에 혼합시키는 단계; 및 (g) 임의로, 조성물을 단위 투여형으로 형성하는 단계를 포함하는, 아토르바스타틴의 습식 과립화된 조성물을 제조하는 방법이다.

본 발명의 일곱번째 양태는 (a) 적어도 하나의 활성 약물과 배합한 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 2 중량% 미만의 붕해제를 갖는 희석제와 배합시키는 단계; (b) 단계 (a)로부터의 아토르바스타틴 블렌드에 전단 하에서 충분한 물, 이소프로판올, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 과립을 생성시키는 단계; (c) 임의로 상기 습윤 과립을 분쇄, 제분 또는 체질하는 단계; (d) 상기 과립을 건조시키는 단계; (e) 임의로 상기 과립을 분쇄, 제분 또는 체질하는 단계; (f) 붕해제, 및 임의로 그 밖의 다른 부형제에 혼합시키는 단계; 및 (g) 임의로, 조성물을 단위 투여형으로 형성하는 단계를 포함하는, 아토르바스타틴의 습식 과립화된 조성물을 제조하는 방법이다.

본 발명의 여덟번째 양태는 (a) 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 하나 이상의 활성 약물 및 하나 이상의 부형제와 배합시키는 단계; (b) 전단 하에서 물, 이소프로판올, 에탄올 또는 이들의 혼합물에 용해된 충분한 양의 휘발성 염기의 용액을 첨가하여 과립을 생성시키는 단계; (c) 임의로 상기 습윤 과립을 분쇄, 제분 또는 체질하는 단계; (d) 상기 과립을 건조시키는 단계; (e) 임의로 상기 과립을 분쇄, 제분 또는 체질하는 단계; (f) 임의로 필요에 따라 그 밖의 다른 부형제에 혼합시켜 최종 조성물을 제조하는 단계; 및 (g) 임의로, 조성물을 단위 투여형으로 형성하는 단계를 포함하는, 아토르바스타틴의 습식 과립화된 조성물을 제조하는 방법이다.

본 발명의 아홉번째 양태는 상기 조성물로부터 단위 투여형으로 제조된 아토르바스타틴의 습식 과립화된 조성물로부터 제조된 치료학적 유효량의 정제 또는 캅셀제, 및 상기 투여형을 함유하기 위한 용기를 포함하는, 포유동물에서 치료학적 효과를 달성하기 위한 키트이다.

본 발명의 열번째 양태는 고콜레스테롤혈증 및(또는) 고지혈증, 골다공증, 양성 전립선비대증 (BPH) 및 알츠하이머병을 앓고 있는 개체를 치료하기 위하여 제약 조성물을 사용하는 방법이다.

발명의 상세한 설명

아토르바스타틴은 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 4,681,893, 5,273,995 및 5,969,156 호에 기술된 바와 같이 용이하게 제조될 수 있다. 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염은 현재 리피토르(등록상표)로 판매된다.

아토르바스타틴은 매우 결정질인 형태로부터 다양한 무질서도(degree of disorder)를 갖는 형태까지 다수의 형태학적 형태로 존재한다. 이들 무질서화된 형태 중의 일부는 분말 x-선 회절패턴에 의해서 나타나는 바와 같이 여전히 약간의 구조를 갖는다. 본 발명의 목적에 따르면, 아토르바스타틴의 모든 형태가 본 발명에 따라 유익하며, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 덜 질서화된 형태의 아토르바스타틴, 특히 무정형이거나 현저하게 무정형인 형태가 특히 본 발명에 따라 유익하다. 이러한 형태는, 예를 들어 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,087,511 호에 기술된 방법을 사용하여 결정질 물질로부터 제조될 수 있다. 대체방법으로, 무정형 아토르바스타틴 물질은 공동 소유된 미국 특허출원인 대리인 사건번호 PC25825에 기술된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 본 발명의 실시를 위해서, 비-결정질 및 결정질 아토르바스타틴은 당해 기술분야에서 공지된 어떤 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 본 발명에서 바람직한 형태의 아토르바스타틴을 기술한 특허 및 공개된 특허출원의 비-제한적인 목록은 다음과 같다: 미국 특허 제 5,969,156 호; 미국 특허 제 6,121,461 호; 미국 특허 제 6,605,729 호; 국제특허출원 WO 01/36384; 국제특허출원 WO 02/41834; 국제특허출원 WO 02/43732; 국제특허출원 WO 02/051804; 국제특허출원 WO 02/057229; 국제특허출원 WO 03/011826; 국제특허출원 WO 03/050085; 국제특허출원 WO 03/070702; 및 국제특허출원 WO 04/022053에 기술되어 있다. 상기 특허 및 출원은 모두 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.

아토르바스타틴은 그것이 제조된 형태로 사용될 수 있거나, 입자의 물리적 성질을 변화시키는 방법에 적용될 수 있다. 예를 들어, 상기 물질은 당해 기술분야에서 공지된 어떠한 방법을 사용하여 분쇄될 수 있다. 이러한 방법의 비-제한적인 예로는 기계적 분쇄 및 제트 분쇄가 포함된다. 비-결정질 아토르바스타틴을 형성하는 방법으로부터 직접적으로, 또는 분쇄조작 후에 생산된 입자들은 바람직하게는 1-200 ㎛ 범위, 더욱 바람직하게는 5 내지 150 ㎛의 평균 입자 직경을 제공한다.

아토르바스타틴의 제약학상 허용되는 염기 부가염은 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민을 사용하여 형성된다. 양이온으로 사용된 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이다 (참조예: Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66:1).

아토르바스타틴의 염기 부가염은 유리산 형태를 통상적인 방식으로 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조된다. 유리산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고, 유리산을 통상적인 방식으로 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리산 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정의 물리적 특성에 있어서 그들의 각각의 염 형태와는 다소 상이하지만, 다른 식으로 염은 본 발명의 목적에 따라서는 그들의 각각의 유리산에 상응한다.

추가로, 아토르바스타틴은 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태를 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 한다.

적어도 다소 무질서화된 아토르바스타틴의 형태 또는 아토르바스타틴의 결정질 형태와 무질서화된 형태의 혼합물이 본 발명에 따라 가장 유의적으로 유익하다. 다소 무질서화된 것이란, 분말 x-선 회절 (PXRD)을 사용하여 측정된 어떤 피크의 라인 폭 (line width)(피크 높이의 절반에서의 피크 폭)이 약 2°보다 더 큰 2 세타 값을 갖는 것을 의미한다. 본 발명에 따라 특히 유익한 아토르바스타틴의 무정형 또는 현저하게 무정형인 형태는 매우 넓고 특징이 없는 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 아토르바스타틴의 결정질 및 적어도 다소 무질서화된 형태의 배합물은 날카롭고 (즉, 2 세타에 대하여 2° 미만의 값) 넓은 (즉, 2° 보다 큼) 피크 둘 다를 나타낼 것임에 주목하여야 하며, 이러한 형태의 배합물도 본 발명에 따라 유익하다.

아토르바스타틴은 비교적 저용량에서도 효과적인 약물인 것으로 나타났다. 실제로, 소정의 환자에 대하여 용량을 낮게 유지시킴으로써 약물의 효능을 여전히 유지시키면서 부작용은 최소화시킬 수 있다. 따라서, 아토르바스타틴은 환자에게 저용량을 제공할 수 있는 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적에 따르면, 아토르바스타틴의 최종 투여형에 의해서 제공되는 용량은 바람직하게는 0.5 내지 120 ㎎A (여기에서, ㎎A는 유리산을 기준으로 한 활성 약물의 밀리그람을 의미한다), 더욱 바람직하게는 5 내지 80 ㎎A이다.

편의성 및 환자 순응의 용이성을 위해서, 대부분의 약물은 단위 투여형으로 전달된다. 고체 약물 성분의 경우에, 이들 단위 투여형은 일반적으로 정제 및 캅셀제의 형태이다. 본 발명에서, 투여형은 바람직하게는 캅셀제 또는 정제의 형태이며; 가장 바람직하게는 정제의 형태이다. 이들 형태의 제조는 분말을 주형 또는 캅셀에 충진시키는 필요한 단계를 포함한다. 단위 투여형이 허용 한계 (allowable margin)(6% 미만의 상대적 표준편차 (RSD)가 미국약전 (USP) 지침의 단계 I에 부합하고, 7.8% 미만이 단계 II에 부합한다) 이내에서 동등한 효력을 갖도록 하기 위해서는, 제제 성분들의 어떤 유의적인 분리도 없어야 한다. 이러한 이유로, 특히 약물이 저용량으로 사용되는 경우에는 아토르바스타틴을 과립화시키는 것이 바람직할 수 있다. 습식 과립화는 약물을 부형제와 결합시키며, 이렇게 함으로써 어떤 분리 경향도 최소화시킨다.

본 발명은 아토르바스타틴을 순수하고 안정한 형태로 제공하는 습식 과립화 방법 및 제제를 기술한다. 용어 "불순물"은 합성 및 정제 과정으로부터 존재하는 약물 성분 내의 물질 및 단위 투여형의 제조시에 형성된 모든 약물-기재 물질을 나타낸다. 용어 "분해물 (degradant)"은 단위 투여형을 제조한 후에 (투여형의 저장수명 중에) 생성된 모든 약물-기재 물질을 나타낸다. 불순물 및 분해물의 분석은 당해 기술분야에서 공지된 바와 같이 추출된 시료에 대하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 기술을 사용하여 수행된다. 불순물 및 분해물 양의 계산은 모든 피크의 누적면적 퍼센트로 나눈 약물 피크 이외의 모든 피크의 누적면적 퍼센트로서 표현되거나, 가능한 경우에는 인증된 물질의 시료로부터의 피크의 누적에 대한 반응계수를 기준으로 하여 표현된다.

습식 과립화에 의한 아토르바스타틴의 제제에서 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 및 당해 기술분야에서 공지된 그 밖의 다른 첨가제의 배합물은 당해 기술분야에서 공지된 바와 같이 단위 투여형에 필요한 특성을 제공한다. 예를 들어, 정제를 제조하는 경우에 배합물은 생체내에서 빠른 붕해를 제공하면서 압축시에 적절한 정제 경도를 제공한다. 이들 조건에 부합하도록 아토르바스타틴을 제제화하는 데에는 넓은 정도의 허용범위가 있지만, 일반적으로 이러한 정제 제제는 희석제 및(또는) 그 밖의 다른 성분을 포함하는 벌크(bulk)와 함께 약 1-40% 중량:중량 (w:w) 약물, 약 1-15% 붕해제, 약 0-10% 결합제 및 약 0.5-2% 윤활제를 함유한다. 바람직한 결합제에는 카르복시메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 덱스트린, 젤라틴, 구아 검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 말토덱스트린, 메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트 및 나트륨 알기네이트가 포함되며; 특히 바람직한 결합제는 하이드록시프로필셀룰로즈이다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 바람직한 희석제는 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 셀룰로즈 아세테이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 프럭토즈, 카올린, 락티톨, 락토즈, 말티톨, 말토덱스트린, 말토즈, 미세결정질 셀룰로즈, 폴리메타크릴레이트, 분말화 셀룰로즈, 규소화 미세결정질 셀룰로즈, 나트륨 클로라이드, 소르비톨, 수크로즈 및 활석이다.

본 발명을 실시함에 있어서, 조성물 내의 알칼리 토금속 염 첨가제의 수준은 바람직하게는 약 0-5% (w:w); 더욱 바람직하게는 약 0-3%; 가장 바람직하게는 약 0-2%이다. 또한, 바람직하게는 조성물 내에서 그 밖의 알칼리화제 첨가제의 수준은 약 0-5% (w:w); 더욱 바람직하게는 약 0-3%; 가장 바람직하게는 약 0-2%이다. 또한, 아민 중합체 및 아미드 중합체가 제제의 약 0-5% (w:w) 미만; 더욱 바람직하게는 약 0-3%; 가장 바람직하게는 약 0-2%인 것이 바람직하다. 이러한 중합체의 예는 국제특허출원 WO 01/76566A1에 기술되어 있다.

알칼리화제는 상기 제제를 물에 첨가하였을 때, 제제의 pH를 증가시키는 특성을 갖는 첨가제 또는 부형제이다. 알칼리화제의 예로는 무기 및 유기 염기 (완충제)가 포함된다. 무기 알칼리화제의 예로는 나트륨 또는 칼륨 시트레이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 포스페이트, 설페이트, 벤조에이트 및 아스코르베이트, 및 칼슘 카보네이트 및 마그네슘 카보네이트가 포함된다. 후자의 2가지 예는 또한 알칼리 토금속 염을 나타낸다. 유기 알칼리화제의 예로는 아민이 포함된다. 아민의 구체적인 예로는 N-메틸글루카민, 구아닌 및 아르기닌이 포함된다.

습식 과립화에 의한 아토르바스타틴 조성물의 제조시에는 습식 과립화를 위해서 당해 기술분야에서 공지된 어떤 방법이라도 본 발명의 목적에 따라 사용될 수 있다. 이들 방법에 중요한 요소는 과립화 용액을 아토르바스타틴 조성물에 첨가하면서 분말 블렌드를 전단 하에 두는 것이다. 전단은 초기 클럼프 (clump)를 파괴시키고, 이렇게 하여 더욱 균일한 과립화를 제공하는 작용을 한다. 전단 방법의 비-제한적인 예로는 고전단 습식 과립화, 유동층 과립화, 압출 과립화 및 저전단 습식 과립화 (예를 들어, 교반기, 혼합기, 및 빈 블렌더 (bin blender)를 포함하는 블렌더)가 포함된다. 첨가되는 습식 과립화 용매의 양은 미세한 입자의 대부분을 결합시키는 적절한 습윤을 기초로 하여 결정된다. 습식 과립화 용매의 첨가는 당해 기술분야에서 공지된 어떤 기술을 사용하여서도 수행될 수 있다. 예를 들어, 액체는 1회 또는 수회의 빠른 첨가에 의해서 첨가하거나, 교반하는 분말층에 분무하거나, 분말 상에 직접 펌핑하거나, 또는 유동화 가스 내에 도입시킬 수 있다. 액체와의 혼합 시간은 일반적으로 미세 입자의 대부분이 과립으로 결합되지만, 과립 자체가 과경화되지는 않도록 최적화된다.

일단 과립이 형성되면, 당해 기술분야에서 공지된 바와 같이 이것이 습윤된 (연화된) 채로 물질을 분쇄, 제분 또는 체질하는 것이 때때로 유리하다. 습윤 조성물은 바람직하게는, 단위 투여형의 형성에 사용하기 전에 건조된다. 이러한 건조는 당해 기술분야에서 공지된 어떤 방법을 사용하여서도 수행될 수 있다. 이들 방법의 비-제한적인 예로는 공기 건조, 유동층 건조, 마이크로웨이브 건조, 오븐 건조, 라디오 주파수 (radio frequency) 건조, 진공오븐 건조, 및 대류오븐 건조가 포함된다. 본 발명자들은 건조 온도는 낮은 수준의 아토르바스타틴 불순물을 제공하도록 조절하는데 있어서 중요함을 밝혀내었다. 바람직하게는, 건조 온도는 약 60℃를 초과하지 않으며; 더욱 바람직하게는 온도는 약 50℃를 초과하지 않고; 가장 바람직하게는 온도는 약 40℃를 초과하지 않는다. 일단 과립이 건조되면, 당해 기술분야에서 공지된 바와 같이 분쇄, 제분 또는 체질함으로써 입자 크기를 감소시키는 것이 때때로 바람직하다. 이 시점 이후에 일반적으로 윤활제를 첨가하고, 이어서 일반적으로 텀블링 블렌더 (tumbling blender)와 같은 저전단 블렌더에서 수행되는 짧은 (약 1-10분) 혼합 기간이 이어진다. 상기 텀블링 블렌더의 예로는 빈-블렌더, V-블렌더 및 터뷸라 (Turbula™) 블렌더가 포함된다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 일단 블렌드가 제조되면, 단위 투여형은 당해 기술분야에서 공지된 방법에 의해서 제조된다. 바람직한 단위 투여형에는 정제 또는 캅셀제가 포함된다. 정제는 아토르바스타틴 함유 조성물을 주형에 충진한 다음에, 정합 펀치 (matching punch)로 압착시킴으로써 제조된다. 캅셀제는 성형된 캅셀 쉘 (shell)을 충진시킨 다음에 밀봉시킴으로써 제조된다. 이러한 조작은 바람직하게는 회전 정제 프레스 또는 시판 캅셀-충진기를 사용하여 수행된다. 상업적 회전 정제 프레스의 비-제한적인 예로는 니로 파르마 시스템스 (Niro Pharma Systems, Columbia, MD), 킬리안 앤드 캄파니 (Kilian and Company, Horsham, PA), 코르쉬 (Korsch, Berline, Germany) 및 엘리자벳-하타 인터내쇼날 (Elizabet-Hata International, North Huntingdon, PA)에 의해서 생산되는 것이 포함된다. 상업적 캅셀 충진장치의 비-제한적인 예로는 캡수겔 (Capsugel, Morris Plains, NJ) 및 캡플러스 테크놀로지스 (CapPlus Technologies, Pgoenix, AZ)에 의해서 제조된 것이 포함된다. 그후, 이렇게 제조된 정제는 임의로, 삼킴의 용이성, 투여형의 전유적이거나 식별가능한 외관 및(또는) 보호를 제공하도록 디자인된 필름으로 코팅될 수 있다. 그 후, 최종 단위 투여형은 당해 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 포장된다. 본 발명의 경우에, 패키지는 바람직하게는 건조제를 함유하는 호일-호일 냉각형 블리스터 (foil-foil cold form blister), 플라스틱 블리스터 또는 밀봉된 병의 형태이다. 임의로, 패키지는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 EP1243524A2 또는 EP1241110A1에 기술된 것과 같은 활성산소 흡수물질을 함유할 수 있다.

아토르바스타틴은 두가지의 주된 분해경로인 락톤화 및 산화를 거친다. 락톤은 알콜과 카복실산의 내부 축합 (물의 상실)에 의해서 6-원 환을 형성함으로써 형성된다. 이것은 특히 알칼리 토금속 염의 부재 하에서, 습식 과립화 및 정제 형성 시에 나타나는 아토르바스타틴의 주된 분해물이다. 본 발명자들은, 5% (w:w) 미만의 알칼리 토금속 염 첨가제를 사용하여 습식 과립화에 의해서 제조된 정제 내의 락톤의 수준이 부형제의 선택과 습식 과립화 방법을 조합함으로써 유의적으로 감소될 수 있음을 밝혀내었다.

아토르바스타틴이 정제의 형태로 제조되는 경우에, 붕해제는 위장관 내에서 정제의 빠른 붕해를 제공하고, 이렇게 함으로써 약물이 흡수에 빠르게 이용할 수 있도록 하는데 바람직하다. 아토르바스타틴과 함께 사용하기 위한 다수의 붕해제가 선행기술에 개시되어 있다. 예를 들어, 이하의 붕해제 목록은 알칼리화제 및 제 2의 활성 제약 성분과 함께 국제특허공개 WO 03/011283A1에 기술되어 있다: 칼슘 카르복시메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 실리카, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로즈, 폴라크릴린 칼륨, 셀룰로즈, 전젤라틴화 전분, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분. 다수의 특허에서, 실시예는 크로스카르멜로즈 나트륨의 사용에 초점이 맞추어져 있다 (참조예: 미국 특허 제 5686014, 6126971, 6531507B1, 및 공개된 유럽 특허출원 EP1336405A1). 이 붕해제는 또한 시판제품 리피토르 (등록상표)에서도 사용된다. 이들 붕해제의 대부분은 적절한 붕해특성을 제공하지만, 5% (w:w) 미만의 알칼리화제 첨가제를 사용한 아토르바스타틴의 습식 과립화에서 본 발명자들은 예기치 않게, 다수의 이용가능한 붕해제 중에서 단지 몇가지 만이 적절한 약물 순도를 제공하는 것으로 판단하였다. 실제로, 대부분의 실시예에서 사용된 붕해제 (크로스카르멜로즈 나트륨)은 예기치 않게 열등한 약물 순도를 제공하는 것으로 밝혀졌다.

바람직한 붕해제는 습식 과립화 및 건조 후에 약 3% 미만의 아토르바스타틴 락톤의 수준 (HPLC 누적에 의해서 모든 약물-관련 피크와 비교한 락톤 피크의 면적 퍼센트를 기준으로 함)을 갖는 아토르바스타틴 제제를 제공하며; 더욱 바람직한 붕해제는 약 1% 미만의 락톤 수준을 제공하고; 더 더욱 바람직한 붕해제는 약 0.5% 미만의 락톤 수준을 제공한다.

본 발명에 적합한 붕해제는 또한, 바람직하게는 30분 미만, 더 더욱 바람직하게는 15분 미만, 더 더욱 바람직하게는 8분 미만으로 본 발명에서 제조된 정제의 붕해시간을 제공한다. 붕해시간은 시판되는 붕해측정장치에 의해 pH 6.8 포스페이트 완충용액을 사용하여 측정된다.

약 5 중량% 미만의 알칼리화제 첨가제 또는 알칼리 토금속 염과 함께 아토르바스타틴의 습식 과립화에 유용한 조성물에 바람직한 붕해제에는 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 알기네이트, 분말화 셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 폴라크릴린 칼륨이 포함된다. 특히 바람직한 전분에는 옥수수 전분 및 전젤라틴화 전분이 포함된다. 이들 붕해제는 바람직하게는 전체 제제의 약 1 내지 약 10% (w:w), 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 8% (w:w)의 수준으로 아토르바스타틴의 조성물에서 사용된다.

바람직한 습식 과립화 용매는 약물의 형태학적 형태의 변화를 야기할 수 있는 아토르바스타틴의 유의적인 용해가 없이 입자들 사이의 부착을 유도하는 특성을 갖는다. 또한, 이러한 용매는 휘발성이고, 잔류하는 어떤 미량도 유해하지 않을 수 있도록 낮은 독성인 것이 바람직하다. 따라서, 아토르바스타틴에 대해서 바람직한 과립화 용매는 물 및 알콜이다. 특히 바람직한 알콜은 에탄올 및 이소프로판올이다. 대부분의 경우에, 용매의 배합물이 유리할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 배합물은 물과 함께 에탄올 또는 이소프로판올을 함유한다. 또한, 당해 기술분야에서 공지된 바와 같이 과립화 용매에 성분들을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 결합제, 습윤제 및 안정화제가 과립화 용매의 일부로서 혼입될 수 있으며, 본 발명의 범주 내에 포함된다.

본 발명자들은 과립화 용매에 대한 특정의 첨가제인 습윤제 트윈 (Tween™) 80 (폴리소르베이트 80)이 아토르바스타틴의 안정성에 해로운 것을 밝혀내었다. 이것은 이 첨가제가 아토르바스타틴의 대부분의 선행기술 제제에서 통상적으로 사용되는 것이기 때문에 놀라운 일이다 (참조예: 미국 특허 제 5,686,104 및 6,126,971 호). 따라서, 아토르바스타틴의 습식 과립화된 조성물에서 사용된 트윈 80의 수준은 0.5% (w:w) 미만, 더욱 바람직하게는 0.2% 미만, 더 더욱 바람직하게는 0.1% 미만인 것이 바람직하다.

바람직한 붕해제와 함께 약 5 중량% 미만의 알칼리화제 첨가제 또는 알칼리 토금속 염을 사용한 아토르바스타틴의 바람직한 습식 과립화 제조 방법은 다음의 단계들을 포함한다:

(a) 아토르바스타틴을 바람직한 붕해제 및 임의로 최종 조성물에 필요한 나머지 부형제 중의 일부 또는 모두와 블렌딩한다. 이들 그 밖의 다른 부형제는 희석제, 결합제, 및 그 밖에 단위 투여형의 가공, 유동성, 안정성 또는 형성에 필요한 물질을 포함할 수 있다;

(b) 단계 (a)로부터의 물질을 전단 하에서 유지시키면서 과립화 용매를 첨가한다. 바람직한 과립화 용매에는 물, 에탄올, 이소프로판올, 및 이들의 배합물이 포함된다. 당해 기술분야에서 공지된 바와 같이 그 밖의 다른 성분들을 과립화 용매에 첨가할 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 결합제, 습윤제, 안정화제 및 완충제이다. 용매는 당해 기술분야에서 공지된 어떤 기술에 의해서도 적용될 수 있다. 전단을 부여하면서 용매를 적용하는 바람직한 방법은 고전단 과립화, 저전단 과립화, 유동층 과립화 및 압출 과립화를 포함한다.

(c) 임의로, 단계 (b)로부터의 물질을 분쇄, 제분 또는 체질할 수 있다. 그후, 이 습윤된 물질을 바람직하게는 공기 건조, 유동층 건조, 오븐 건조 또는 마이크로웨이브 건조를 사용하여 건조시킨다. 건조는 바람직하게는 건조 온도가 약 60℃를 초과하지 않도록, 더욱 바람직하게는 온도가 약 50℃를 초과하지 않도록, 가장 바람직하게는 온도가 약 40℃를 초과하지 않도록 수행된다.

(d) 임의로, 그 후에 이 물질을 분쇄하거나 체질한다.

(e) 그 후에, 물질을 추가의 부형제와 블렌딩시킨다.

(f) 조성물을 임의로, 단위 투여형, 바람직하게는 정제 또는 캅셀제로 형성한다.

본 발명자들은 또한, 습식 과립화하는 중에 (염기의 부재하에서) 약물의 락톤화를 유도하는 붕해제를 사용하는 경우에 조차도 붕해제의 첨가를 위한 방법에 변화가 없이 이러한 부형제를 혼입시킬 수 있음을 밝혀내었다. 더욱 구체적으로, 본 발명자들은 습식 과립화 단계에 이어서 조성물에 붕해제를 첨가하는 것, 즉 과립외 첨가하는 것이 약물 안정성에 있어서 예기치 못한 개선을 제공하는 것을 밝혀내었다. 이러한 방법에서 바람직한 단계는 다음을 포함한다:

(a) 아토르바스타틴을 상당량의 부형제가 없이 최종 조성물에 필요한 부형제 중의 적어도 일부와 블렌딩한다. 상당량의 붕해제는 제제의 약 2% (w:w) 보다 많은 것으로 간주된다. 그 밖의 다른 부형제는 희석제, 결합제, 및 그 밖에 단위 투여형의 가공, 유동성, 안정성 또는 형성에 필요한 물질을 포함할 수 있다.

(b) 단계 (a)로부터의 물질을 전단 하에서 유지시키면서 과립화 용매를 첨가한다. 바람직한 과립화 용매에는 물, 에탄올, 이소프로판올, 및 이들의 배합물이 포함된다. 당해 기술분야에서 공지된 바와 같이 그 밖의 다른 성분들을 과립화 용매에 첨가할 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 결합제, 습윤제, 안정화제 및 완충제이다. 액체는 당해 기술분야에서 공지된 어떤 기술에 의해서도 적용될 수 있다. 전단을 부여하면서 액체를 적용하는 바람직한 방법은 고전단 과립화, 저전단 과립화, 유동층 과립화 및 압출 과립화를 포함한다.

(c) 임의로, 단계 (b)로부터의 물질을 분쇄, 제분 또는 체질할 수 있다. 그후, 이 습윤된 물질을 바람직하게는 공기 건조, 유동층 건조, 오븐 건조 또는 마이크로웨이브 건조를 사용하여 건조시키며, 이러한 건조는 바람직하게는 건조 온도가 약 60℃를 초과하지 않도록, 더욱 바람직하게는 온도가 약 50℃를 초과하지 않도록, 가장 바람직하게는 온도가 약 40℃를 초과하지 않도록 수행된다.

(d) 임의로, 그 후에 이 물질을 분쇄, 제분 또는 체질한다.

(e) 그 후에, 이 조성물을 하나 이상의 붕해제, 및 임의로, 바람직하게는 윤활제를 포함하는 추가의 부형제와 블렌딩시킨다.

(f) 최종 조성물을 임의로, 단위 투여형, 바람직하게는 정제 또는 캅셀제로 형성한다.

본 발명자들은 또한, 열등한 약물 순도를 나타내는 붕해제의 존재 하에서도 아토르바스타틴의 습식 과립화를 위해 약물 순도를 개선시키는 또 다른 방법을 발견하였다. 더욱 구체적으로, 본 발명자들은 예기치 않게, 단지 습식 과립화 및 건조 공정 중에만 조성물 내에 존재하는 염기를 갖고 있으면 비록 최종 생성물 내에 염기가 존재하지는 않지만 락톤화에 대한 아토르바스타틴의 안정화를 제공하는 것을 밝혀내었다. 특히, 휘발성 염기는 다른 첨가된 염기의 부재 하에서 이러한 휘발성 염기의 부재 하에서 보다 더 고도의 순도로 아토르바스타틴의 습식 과립화를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 바람직한 휘발성 염기의 예로는 암모늄 하이드록사이드, 테트라알킬알모늄 하이드록사이드, 2급 및 3급 알킬 및 아릴 아민, 디에탄올아민 및 모노에탄올아민이 포함된다. 특히 바람직한 휘발성 염기로는 암모늄 하이드록사이드 및 테트라부틸 암모늄 하이드록사이드가 포함된다. 이들 염기는 그들 자체가 약물 분해 또는 제제의 변색을 유도하지 않으면서 최종 아토르바스타틴 투여형에 대해서 우수한 순도 및 안정성을 제공하는데 효과적인 것으로 선택된 수준으로 과립화 용매 (바람직하게는 물, 이소프로판올, 에탄올 또는 이들의 배합물)와 함께 첨가될 수 있다. 본 발명자들은 과립화 물 내에서 사용된 휘발성 염기의 농도가 바람직하게는 약 0.001 내지 약 50% (w:w), 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 40% (w:w)의 범위인 것을 확인하였다. 과립화에 첨가된 염기의 과립화 용액의 양은 바람직하게는 고체 물질의 약 40 내지 약 100% (w:w) 사이이다.

본 발명은, 본 발명의 붕해제에 의해서 제공된 더 큰 아토르바스타틴 안정성으로 인하여 그 밖의 다른 약물 성분과의 배합 생성물에 특히 매우 적합한 아토르바스타틴의 조성물을 제공한다. 이것은 특히 제 2 약물 (그의 결합된 붕해제와 함께)이 아토르바스타틴을 불안정화시키는 경우에 해당한다. 본 발명의 아토르바스타틴 조성물 및 방법과 조합함으로써 유익할 수 있는 약물의 비-제한적인 예로는 토르세트라피브 (torcetrapib) 및 암로디핀 (amlodipine) 및 이들의 제약학상 허용되는 염이 포함된다.

본 발명에 따르는 아토르바스타틴의 조성물은 적어도 하나의 다른 활성 약물과 배합하여 단위 투여형을 형성할 수 있다. 바람직한 단위 투여형에는 정제 및 캅셀제가 포함된다. 단위 투여형을 형성하기 위한 적어도 하나의 다른 활성 약물과 아토르바스타틴 조성물의 배합물에서, 이하의 비-제한적인 목록은 이러한 단위 투여형에 대한 선택사항을 기술한 것이다: (a) 정제 또는 캅셀제로 형성된, 부형제와의 블렌드로서 (즉, 습식 과립화된 아토르바스타틴에 대하여 다른 약물과 부형제의 과립외 첨가), 또는 과립물 (즉, 습식 과립화된 아토르바스타틴과 다른 약물 과립물과의 배합물)로서의 습식 과립화된 아토르바스타틴과 다른 활성 약물 자체와의 블렌드 (즉, 습식 과립화된 아토르바스타틴에 대한 다른 약물의 과립외 첨가); (b) 정제 또는 캅셀제로 형성된, 다른 약물과 아토르바스타틴의 단일 습식 과립화; (c) 하나의 층에 습식 과립화된 아토르바스타틴 및 다른 층에 다른 약물 및 임의의 부형제를 포함하는 이층 정제.

본 발명은 개체에서 고지혈증 및(또는) 고콜레스테롤혈증, 골다공증, 양성 전립선비대증 (BPH) 및 알츠하이머병과 같은 질병 및 증상을, 치료학적 패키지 또는 키트 내에 함유된 낮은 수준의 분해 생성물 및(또는) 불순물을 갖는 단위 투여형으로 투여될 수 있는 상술한 바와 같은 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 사용하여 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 키트는 단위 투여형 및 용기를 포함한다. 일반적으로, 키트는 투여형의 투여를 위한 지침을 포함한다. 용기는 당해 기술분야에서 공지된 것인 어떤 통상적인 형상 또는 형태라도 될 수 있으며, 예를 들어, 종이상자, 유리 또는 플라스틱 병, 또는 치료학적 스케쥴에 따라서 뒤로 밀어내는 개개 투여형을 갖는 블리스터 팩일 수 있다.

이하의 비-제한적인 실시예는 본 발명의 제약 조성물을 제조 및 사용하는 본 발명자들의 바람직한 방법을 예시한 것이다.

실시예 1

무정형 아토르바스타틴의 제조를 위한 일반적 방법

전술하고 이하의 실시예에서 사용되는 것으로서 무질서화된 아토르바스타틴의 예인 무정형 아토르바스타틴은 동시에 출원되고 공동 소유된 미국 특허출원인 대리인 사건번호 PC-25825에 기술된 방법에 따라 우선 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 제 5,273,995 호)을 메탄올에 용해시켜 5% (w:w) 용액을 형성함으로써 제조되었다. 이 용액을 분무가스 (atomizing gas)로서 질소를 사용하여 170 그람/분 (g/분)의 속도로 니로 (Niro) PSD-1 분무 건조기 내에서 분무하였다. 유입온도는 195℃였으며, 배출온도는 60℃였다. 분무 건조한 후에, 분말을 40℃의 오븐에서 12시간 동안 트레이 (tray)-건조시켜 무정형 아토르바스타틴을 수득하였다.

실시예 2

붕해제가 없이 습식 과립화를 사용한 무정형 아토르바스타틴 칼슘 정제의 제조

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘 (1.3 g), 39.0 g의 미세결정질 셀룰로즈 (아비셀 PH102^TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 50.7 g의 락토즈 수화물 (Foremost Farms USA, Rothschild, WI) 및 2.0 g의 하이드록시프로필 셀룰로즈 (클루셀 (Klucel) EXF™, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)를 500-㏄ 병에서 배합시키고, 터뷸라 진탕혼합기 (Turbula Shaker Mixer, Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 제제를 0.9 L 보울 (bowl)을 사용하여 프로셉트 마이-마이-프로 (Pro-C-ept Mi-Mi-Pro) 고전단 습식 과립화기 (Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium)를 이용하여 과립화시켰다. 제제를 분당, 400 회전수(rpm)의 임펠러 (impeller) 속도 및 1000 rpm의 초퍼 (chopper) 속도로 2분 동안 건식-혼합시켰다. 습식 혼합은 600-rpm의 임펠러 속도 및 1000-rpm의 초퍼 속도에서 수행하였다. 물은 표준 60-㏄ 시린지를 사용하여 총 45 g에 대하여 20-30 g/분의 비율로 10-30 g의 증가량으로 첨가하였다. 물질은 총 2.5분 동안 습식-혼합시켰다. 과립은 건조시키기 전에 더욱 균일한 과립 크기에 도달하도록 수작업으로 #10 메쉬 체를 통해서 습식 체질하였다. 과립을 16시간 동안 강제 열기 건조기 (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA) 내에서 50℃로 밤새 트레이-건조시켰다. 그후, 과립을 0.040" 코니두어 래스핑 플레이트 (Conidur rasping plate)를 갖는 피츠패트릭 (Fitzpatrick) L1A 분쇄기 (Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL)를 사용하여 500 rpm으로 분쇄하였다. 물질은 400 ㎎의 과립을 50 ㎖의 1:1 (v:v) 0.05 M 암모늄 시트레 이트 완충액 (pH 7.4):아세토니트릴에 첨가하고, 20분 동안 진탕함으로써 아토르바스타틴 락톤의 수준 (HPLC를 사용하여 총 피크 누적면적에 대한 락톤 피크 누적의 비를 기준으로 함)에 대하여 분석하였다. 그후, 물질을 젤만 아크로디스크 (Gelman Acrodisc) 폴리테트라플루오로에틸렌 막 (0.45 ㎛ 공극 크기)을 사용하여 여과하고, 고압-액체 크로마토그래피 (HPLC) (Phenomenex, Ultremex C18 칼럼, 5 ㎛ 공극 크기, 25.0 ㎝×4.6 ㎜, HPLC Waters 2690D, Waters Corp., Milford, MA, 20 ㎕ 주입 부피, 1.5 ㎖/분의 유속; 이동상 53:27:20 (v:v:v) 0.05 M 암모늄 시트레이트 (pH 4.0):아세토니트릴:테트라하이드로푸란; 244 ㎚에서 워터스 (Waters) 2487 검출기를 사용하여 검출)를 사용하여 분석하였다. 결과는 하기 표 1에 보고하였다. 정제는 단일 구역 마네스티 F-프레스 (single-station Manesty F-press; Manesty Liverpool, United Kingdom)를 사용하여 손의 힘으로 제조하였다. 13/32" 표준 원형 오목 (standard round concave; SRC) 펀치 및 주형을 사용하여 각각 450 ㎎의 중량을 갖는 정제를 생산하였다. 표적 정제 경도는 12 kP였으며, 그 범위는 10-14 kP였다 (정제 경도는 슐로이니거 정제 경도시험기 (Schleuniger Tablet Hardness Tester, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland)를 사용하여 시험하였다).

실시예 3

크로스카르멜로즈 나트륨을 이용하는 습식 과립화를 사용한 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘 (1.3 g), 39.0 g의 미세결정질 셀룰로즈 (아비셀 PH102^TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 50.7 g의 락토즈 수화물 (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 3.0 g의 크로스카르멜로즈 나트륨 (액-디-졸 (Ac-Di-Sol™), FMC Biopolymer, Philadelphia, PA) 및 2.0 g의 하이드록시프로필 셀룰로즈 (클루셀 EXF^TM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)를 500-㏄ 병에서 배합시키고, 터뷸라 진탕혼합기 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 제제를 0.9 L 보울을 사용하여 프로셉트 마이-마이-프로 고전단 습식 과립화기 (Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium)를 이용하여 과립화시켰다. 제제를 400 rpm의 임펠러 속도 및 1000 rpm의 초퍼 속도로 2분 동안 건식-혼합시켰다. 습식 혼합은 600-rpm의 임펠러 속도 및 1000-rpm의 초퍼 속도에서 수행하였다. 물은 표준 60-㏄ 시린지를 사용하여 총 60 g에 대하여 20-30 g/분의 비율로 10-30 g의 증가량으로 첨가하였다. 물질은 총 5.5분 동안 습식-혼합시켰다. 과립은 건조시키기 전에 더욱 균일한 과립 크기에 도달하도록 수작업으로 #10 메쉬 체를 통해서 습식 체질하였다. 과립을 16시간 동안 강제 열기 건조기 (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA) 내에서 50℃로 밤새 트레이-건조시켰다. 그후, 과립을 0.040" 코니두어 래스핑 플레이트를 갖는 피츠패트릭 L1A 분쇄기를 사용하여 500 rpm으로 분쇄하였다. 물질은 실시예 2에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 결과는 하기 표 1에 보고하였다.

실시예 4

나트륨 전분 글리콜레이트를 이용하는 습식 과립화를 사용한 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘 (1.3 g), 39.0 g의 미세결정질 셀룰로즈 (아비셀 PH102^TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 50.7 g의 락토즈 수화물 (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 3.0 g의 나트륨 전분 글리콜레이트 (엑스플로타브 (Explotab™), Penwest Pharmaceuticals Co., Cedar Rapids, IA) 및 2.0 g의 하이드록시프로필 셀룰로즈 (클루셀 EXF^TM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)를 500-㏄ 병에서 배합시키고, 터뷸라 진탕혼합기 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 제제를 0.9 L 보울을 사용하여 프로셉트 마이-마이-프로 고전단 습식 과립화기 (Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium)를 이용하여 과립화시켰다. 제제를 400 rpm의 임펠러 속도 및 1000 rpm의 초퍼 속도로 2분 동안 건식-혼합시켰다. 습식 혼합은 600-rpm의 임펠러 속도 및 1000-rpm의 초퍼 속도에서 수행하였다. 물은 표준 60-㏄ 시린지를 사용하여 총 55 g에 대하여 20-30 g/분의 비율로 10-30 g의 증가량으로 첨가하였다. 물질은 총 5.5분 동안 습식-혼합시켰다. 과립은 건조시키기 전에 더욱 균일한 과립 크기에 도달하도록 수작업으로 #10 메쉬 체를 통해서 습식 체질하였다. 과립을 16시간 동안 강제 열기 건조기 (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA) 내에서 50℃로 밤새 트레이-건조시켰다. 그후, 과립을 0.040" 코니두어 래스핑 플레이트를 갖는 피츠패트릭 L1A 분쇄기를 사용하여 500 rpm으로 분쇄하였다. 물질은 실시예 2에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 결과는 하기 표 1에 보고하였다.

실시예 5

옥수수 전분을 이용하는 습식 과립화를 사용한 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘 (1.3 g), 39.0 g의 미세결정질 셀룰로즈 (아비셀 PH102^TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 50.7 g의 락토즈 수화물 (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 3.0 g의 옥수수 전분 -순도 21 (National Starch and Chemical Corp., Bridgewater, NJ) 및 2.0 g의 하이드록시프로필 셀룰로즈 (클루셀 EXF^TM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)를 500-㏄ 병에서 배합시키고, 터뷸라 진탕혼합기 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 제제를 0.9 L 보울을 사용하여 프로셉트 마이-마이-프로 고전단 습식 과립화기 (Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium)를 이용하여 과립화시켰다. 제제를 400 rpm의 임펠러 속도 및 1000 rpm의 초퍼 속도로 2분 동안 건식-혼합시켰다. 습식 혼합은 600-rpm의 임펠러 속도 및 1000-rpm의 초퍼 속도에서 수행하였다. 물은 표준 60-㏄ 시린지를 사용하여 총 45 g에 대하여 20-30 g/분의 비율로 10-30 g의 증가량으로 첨가하였다. 물질은 총 2.5분 동안 습식-혼합시켰다. 과립은 건조시키기 전에 더욱 균일한 과립 크기에 도달하도록 수작업으로 #8 메쉬 체를 통해서 습식 체질하였다. 과립을 16시간 동안 강제 열기 건조기 (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA) 내에서 50℃로 밤새 트레이-건조시켰다. 그후, 과립을 0.040" 코니두어 래스핑 플레이트를 갖는 피츠패트릭 L1A 분쇄기를 사용하여 500 rpm으로 분쇄하였다. 물질은 실시예 2에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 결과는 하기 표 1에 보고하였다.

실시예 6

전젤라틴화 전분을 이용하는 습식 과립화를 사용한 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘 (1.3 g), 39.0 g의 미세결정질 셀룰로즈 (아비셀 PH102^TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 50.7 g의 락토즈 수화물 (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 3.0 g의 전젤라틴화 전분 (스타치 (Starch) 1500, Colorcon, West Point, PA) 및 2.0 g의 하이드록시프로필 셀룰로즈 (클루셀 EXF^TM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)를 500-㏄ 병에서 배합시키고, 터뷸라 진탕혼합기 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 제제를 0.9 L 보울을 사용하여 프로셉트 마이-마이-프로 고전단 습식 과립화기 (Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium)를 이용하여 과립화시켰다. 제제를 400 rpm의 임펠러 속도 및 1000 rpm의 초퍼 속도로 2분 동안 건식-혼합시켰다. 습식 혼합은 600-rpm의 임펠러 속도 및 1000-rpm의 초퍼 속도에서 수행하였다. 물은 표준 60-㏄ 시린지를 사용하여 총 40 g에 대하여 20-30 g/분의 비율로 10-30 g의 증가량으로 첨가하였다. 물질은 총 3분 동안 습식-혼합시켰다. 과립은 건조시키기 전에 더욱 균일한 과립 크기에 도달하도록 수작업으로 #8 메쉬 체를 통해서 습식 체질하였다. 과립을 16시간 동안 강제 열기 건조기 (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA) 내에서 50℃로 밤새 트레이-건조시켰다. 그후, 과립을 0.040" 코니두어 래스핑 플레이트를 갖는 피츠패트릭 L1A 분쇄기를 사용하여 500 rpm으로 분쇄하였다. 물질은 실시예 2에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 결과는 하기 표 1에 보고하였다.

실시예 7

나트륨 알기네이트를 이용하는 습식 과립화를 사용한 무정형 아토르바스타틴의 제조

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘 (40.5 ㎎), 1.22 g의 미세결정질 셀룰로즈 (아비셀 PH102^TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1.58 g의 락토즈 수화물 (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 93.9 ㎎의 나트륨 알기네이트 (프로타날 (Protanal™), FMC BioPolymer, Philadelphia, PA) 및 62.4 ㎎의 하이드록시프로필 셀룰로즈 (클루셀 EXF^TM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)를 30-㏄ 병에서 배합시키고, 터뷸라 진탕혼합기 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 혼합물을 가변속도 미니-드릴 프레스 (variable speed mini-drill press; Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370) 상에서 1/2" 블레이드 (blade)를 갖는 벤트 마이크로-스파툴라 임펠러 (bent micro-spatula impeller)를 사용하여 30-㏄ 병 내에서 과립화시켰다. 사용하기 전에, 블레이드는 과립화되는 물질을 쓸어 모을 수 있고, 이 물질의 일부분을 블레이드의 상부의 위에서 유동하도록 허용하기에 충분한 각도로 구부렸다. 블레이드는 수직으로부터 약 30°의 각도로 구부렸다. 과립화 유체를 시각적 관찰을 기초로 하여 적합한 과립이 형성될 때까지 2.5분 동안 습식 혼합시키면서 1.0 내지 0.5 ㎖ 증가량으로 피펫으로 옮겼다 (총 1.5 ㎖가 첨가됨). 과립을 16시간 동안 강제 열기 건조기 (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA) 내에서 50℃로 트레이-건조시켰다. 물질은 실시예 2에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 결과는 하기 표 1에 보고하였다.

실시예 8

알긴산을 이용하는 습식 과립화를 사용한 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘 (40.5 ㎎), 1.22 g의 미세결정질 셀룰로즈 (아비셀 PH102^TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1.58 g의 락토즈 수화물 (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 93.9 ㎎의 알긴산 (프로타시드 (Protacid™), FMC BioPolymer, Philadelphia, PA) 및 62.4 ㎎의 하이드록시프로필 셀룰로즈 (클루셀 EXF^TM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)를 30-㏄ 병에서 배합시키고, 터뷸라 진탕혼합기 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 혼합물을 가변속도 미니-드릴 프레스 (Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370) 상에서 1/2" 블레이드를 갖는 벤트 마이크로-스파툴라 임펠러를 사용하여 30-㏄ 병 내에서 과립화시켰다. 사용하기 전에, 블레이드는 과립화되는 물질을 쓸어 모을 수 있고, 이 물질의 일부분을 블레이드의 상부의 위에서 유동하도록 허용하기에 충분한 각도로 구부렸다. 블레이드는 수직으로부터 약 30°의 각도로 구부렸다. 과립화 유체를 시각적 관찰을 기초로 하여 적합한 과립이 형성될 때까지 2.5분 동안 습식 혼합시키면서 1.0 내지 0.5 ㎖ 증가량으로 피펫으로 옮겼다 (총 1.5 ㎖가 첨가됨). 과립을 16시간 동안 강제 열기 건조기 (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA) 내에서 50℃로 트레이-건조시켰다. 물질은 실시예 2에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 결과는 하기 표 1에 보고하였다.

실시예 9

분말화 셀룰로즈를 이용하는 습식 과립화를 사용한 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘 (40.5 ㎎), 1.22 g의 미세결정질 셀룰로즈 (아비셀 PH102^TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1.58 g의 락토즈 수화물 (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 93.9 ㎎의 분말화 셀룰로즈 (솔카-플록 40NF (Solka-Floc 40NF™), International Fiber Corp., North Tonawanda, NY) 및 62.4 ㎎의 하이드록시프로필 셀룰로즈 (클루셀 EXF^TM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)를 30-㏄ 병에서 배합시키고, 터뷸라 진탕혼합기 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 혼합물을 가변속도 미니-드릴 프레스 (Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370) 상에서 1/2" 블레이드를 갖는 벤트 마이크로-스파툴라 임펠러를 사용하여 30-㏄ 병 내에서 과립화시켰다. 사용하기 전에, 블레이드는 과립화되는 물질을 쓸어 모을 수 있고, 이 물질의 일부분을 블레이드의 상부의 위에서 유동하도록 허용하기에 충분한 각도로 구부렸다. 블레이드는 수직으로부터 약 30°의 각도로 구부렸다. 과립화 유체를 시각적 관찰을 기초로 하여 적합한 과립이 형성될 때까지 2.5분 동안 습식 혼합시키면서 1.0 내지 0.5 ㎖ 증가량으로 피펫으로 옮겼다 (총 1.5 ㎖가 첨가됨). 과립을 16시간 동안 강제 열기 건조기 (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA) 내에서 50℃로 트레이-건조시켰다. 물질은 실시예 2에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 결과는 하기 표 1에 보고하였다.

실시예 10

하이드록시프로필셀룰로즈를 이용하는 습식 과립화를 사용한 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘 (40.5 ㎎ ), 1.22 g의 미세결정질 셀룰로즈 (아비셀 PH102^TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1.58 g의 락토즈 수화물 (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 93.9 ㎎의 하이드록시프로필셀룰로즈 (저치환도, Shin-Etsu Chemical Co., Tokyo, Japan) 및 62.4 ㎎의 하이드록시프로필 셀룰로즈 (클루셀 EXF^TM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)를 30-㏄ 병에서 배합시키고, 터뷸라 진탕혼합기 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 혼합물을 가변속도 미니-드릴 프레스 (Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370) 상에서 1/2" 블레이드를 갖는 벤트 마이크로-스파툴라 임펠러를 사용하여 30-㏄ 병 내에서 과립화시켰다. 사용하기 전에, 블레이드는 과립화되는 물질을 쓸어 모을 수 있고, 이 물질의 일부분을 블레이드의 상부의 위에서 유동하도록 허용하기에 충분한 각도로 구부렸다. 블레이드는 수직으로부터 약 30°의 각도로 구부렸다. 과립화 유체를 시각적 관찰을 기초로 하여 적합한 과립이 형성될 때까지 2.5분 동안 습식 혼합시키면서 1.0 내지 0.5 ㎖ 증가량으로 피펫으로 옮겼다 (총 1.5 ㎖가 첨가됨). 과립을 16시간 동안 강제 열기 건조기 (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA) 내에서 50℃로 트레이-건조시켰다. 물질은 실시예 2에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 결과는 하기 표 1에 보고하였다.

실시예 11

마그네슘 알루미늄 실리케이트를 이용하는 습식 과립화를 사용한 무정형 아토르바 스타틴 칼슘의 제조

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘 (40.5 ㎎), 1.22 g의 미세결정질 셀룰로즈 (아비셀 PH102^TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1.58 g의 락토즈 수화물 (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 93.9 ㎎의 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (비검 에프 (Veegum F™), R.T. Vanderbilt Co., Norwalk, CT) 및 62.4 ㎎의 하이드록시프로필 셀룰로즈 (클루셀 EXF^TM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)를 30-㏄ 병에서 배합시키고, 터뷸라 진탕혼합기 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 혼합물을 가변속도 미니-드릴 프레스 (Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370) 상에서 1/2" 블레이드를 갖는 벤트 마이크로-스파툴라 임펠러를 사용하여 30-㏄ 병 내에서 과립화시켰다. 사용하기 전에, 블레이드는 과립화되는 물질을 쓸어 모을 수 있고, 이 물질의 일부분을 블레이드의 상부의 위에서 유동하도록 허용하기에 충분한 각도로 구부렸다. 블레이드는 수직으로부터 약 30°의 각도로 구부렸다. 과립화 유체를 시각적 관찰을 기초로 하여 적합한 과립이 형성될 때까지 2.5분 동안 습식 혼합시키면서 1.0 내지 0.5 ㎖ 증가량으로 피펫으로 옮겼다 (총 1.5 ㎖가 첨가됨). 과립을 16시간 동안 강제 열기 건조기 (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA) 내에서 50℃로 트레이-건조시켰다. 물질은 실시예 2에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 결과는 하기 표 1에 보고 하였다.

실시예 12

폴라크릴린 칼륨을 이용하는 습식 과립화를 사용한 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘 (40.5 ㎎), 1.22 g의 미세결정질 셀룰로즈 (아비셀 PH102^TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1.58 g의 락토즈 수화물 (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 93.9 ㎎의 폴라크릴린 칼륨 (앰버라이트 (Amberlite) IRP88™, Rohm and Haas Co., Philadelphia, PA) 및 62.4 ㎎의 하이드록시프로필 셀룰로즈 (클루셀 EXF^TM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)를 30-㏄ 병에서 배합시키고, 터뷸라 진탕혼합기 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 혼합물을 가변속도 미니-드릴 프레스 (Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370) 상에서 1/2" 블레이드를 갖는 벤트 마이크로-스파툴라 임펠러를 사용하여 30-㏄ 병 내에서 과립화시켰다. 사용하기 전에, 블레이드는 과립화되는 물질을 쓸어 모을 수 있고, 이 물질의 일부분을 블레이드의 상부의 위에서 유동하도록 허용하기에 충분한 각도로 구부렸다. 블레이드는 수직으로부터 약 30°의 각도로 구부렸다. 과립화 유체를 시각적 관찰을 기초로 하여 적합한 과립이 형성될 때까지 2.5분 동안 습식 혼합시키면서 1.0 내지 0.5 ㎖ 증가량으로 피펫으로 옮겼 다 (총 1.5 ㎖가 첨가됨). 과립을 16시간 동안 강제 열기 건조기 (Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA) 내에서 50℃로 트레이-건조시켰다. 물질은 실시예 2에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 결과는 하기 표 1에 보고하였다.

과립내 부형제를 사용하는 아토르바스타틴의 습식 과립화에 의해서 형성된 물질의 약물 순도에 대한 영향

실시예 번호	붕해제	아토르바스타틴 락톤 % (HPLC에 의해서 측정됨)
2	대조군 (붕해제 없음)	0.21
3	크로스카르멜로즈 나트륨	5.47
4	나트륨 전분 글리콜레이트	0.41
5	옥수수 전분	0.25
6	전젤라틴화 전분	0.20
7	나트륨 알기네이트	0.52
8	알긴산	15.71
9	분말화 셀룰로즈	0.41
10	하이드록시프로필셀룰로즈	0.38
11	마그네슘 알루미늄 실리케이트	0.12
12	폴라크릴린 칼륨	0.29

실시예 13

다양한 붕해제를 사용하여 순수한 아토르바스타틴을 제공하는 방법에 의한 아토르바스타틴 및 그의 정제의 습식 과립화 제조

60-㏄ 병 내에서 13.30 g의 실시예 2에서 제조된 물질에 0.858 g의 다음의 붕해제 중의 하나를 첨가하였다: (a) 나트륨 전분 글리콜레이트; (b) 크로스카르멜로즈 나트륨; (c) 옥수수 전분; 또는 (d) 전젤라틴화 전분. 블렌드를 터뷸라 진탕혼합기를 사용하여 5분 동안 혼합시켰다. 이 블렌드에 각각의 경우에 0.143 g의 마그네슘 스테아레이트 (Mallinckrodt Inc., St. Louis, MO)를 첨가하였다. 그후, 제제를 터뷸라 진탕혼합기를 사용하여 3분 동안 블렌딩하였다. 물질을 실시예 2에 기술된 바와 같이 락톤의 수준에 대하여 분석하였으며, 결과는 하기 표 2에 보고하였다. 정제는 단일 구역 마네스티 F-프레스 (Manesty Liverpool, United Kingdom)를 사용하여 손의 힘으로 제조하였다. 13/32" SRC 펀치 및 주형을 사용하여 각각 450 ㎎의 중량을 갖는 정제를 생산하였다. 표적 정제 경도는 12 kP였으며, 그 범위는 10-14 kP였다 (정제 경도는 슐로이니거 정제 경도시험기 (Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland)를 사용하여 시험하였다). 물질은 실시예 2에 기술된 바와 같이 분석하였으며, 그 결과는 하기 표 2에 보고하였다.

과립외 붕해제를 사용하는 아토르바스타틴의 습식 과립화의 경우에 약물 순도에 대한 예상치 못한 유익한 효과

실시예	붕해제	아토르바스타틴 락톤 % (HPLC에 의해서 측정됨)
2	대조군, 붕해제 없음	0.21
13a	나트륨 전분 글리콜레이트	0.25
13b	크로스카르멜로즈 나트륨	0.24
13c	옥수수 전분	0.24
13d	전젤라틴화 전분	0.24

실시예 14

휘발성 염기를 사용하지 않은 아토르바스타틴의 습식 과립화의 대조

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘 (62.1 ㎎), 1772.1 ㎎의 미세결정질 셀룰로즈 (아비셀 PH102^TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1010.4 ㎎의 락토즈 수화물 (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 62.1 ㎎의 하이드록시프로필 셀룰로즈 (클루셀 EXF^TM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE), 및 93.3 ㎎의 크로스카르멜로즈 나트륨 (액-디-졸^TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)를 30-㏄ 유리병 내에 넣었다. 배합된 건조 성분들을 터뷸라 진탕혼합기 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 혼합물을 가변속도 미니-드릴 프레스 (Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370) 상에서 1/2" 블레이드를 갖는 벤트 마이크로-스파툴라 임펠러를 사용하여 30-㏄ 병 내에서 과립화시켰다. 사용하기 전에, 블레이드는 과립화되는 물질을 쓸어 모을 수 있고, 이 물질의 일부분을 블레이드의 상부의 위에서 유동하도록 허용하기에 충분한 각도로 구부렸다. 블레이드는 수직으로부터 약 30°의 각도로 구부렸다. 과립화 유체를 시각적 관찰을 기초로 하여 적합한 과립이 형성될 때까지 4분 동안 습식 혼합시키면서 0.5 내지 1.0 ㎖ 증가량으로 피펫으로 옮겼다 (총 2.5 ㎖가 첨가됨). 습윤 과립을 16시간 동안 강제 열기 트레이 건조기 내에서 50℃로 밤새 건조시켰다. 물질은 과립을 400 ㎎을 사용하는 대신에 275 ㎎을 사용하는 것으로 변형시켜 실시예 2에 기술된 바와 같이 락톤의 수준에 대하여 분석하였다. 결과는 하기 표 3에 보고하였다.

실시예 15

휘발성 염기를 사용한 무정형 아토르바스타틴의 습식 과립화 제조

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘 (62.1 ㎎), 1772.1 ㎎의 미세결정질 셀룰로즈 (아비셀 PH102^TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1010.4 ㎎의 락토즈 수화물 (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 62.1 ㎎의 하이드록시프로필 셀룰로즈 (클루셀 EXF^TM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE), 및 93.3 ㎎의 크로스카르멜로즈 나트륨 (액-디-졸^TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)를 30-㏄ 유리병 내에 넣었다. 배합된 건조 성분들을 터뷸라 진탕혼합기 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 10분 동안 혼합시켰다. 그후, 혼합물을 다음의 시험을 위한 휘발성 염기용액을 사용하여 상기 대조예에 기술된 바와 같이 과립화시켰다: (a) 2.5 ㎖의 30% 암모늄 하이드록사이드 (J.T. Baker Co.), (b) 2.5 ㎖의 3% 암모늄 하이드록사이드, (c) 2.5 ㎖의 0.00012% 암모늄 하이드록사이드, (d) 2.0 ㎖의 40% 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 (Mallinckrodt Co.). 습윤 과립을 16시간 동안 강제 열기 트레이 건조기 내에서 50℃로 밤새 건조시켰다. 각각의 시료에 대하여, 물질은 150 ㎎의 과립 및 30 ㎖의 추출 부피를 사용하도록 변형시켜 실시예 2에 기술된 바와 같이 락톤의 수준에 대하여 분석하였다. 결과는 하기 표 3에 보고하였다.

첨가된 휘발성 염기를 사용한 아토르바스타틴의 습식 과립화의 경우에 약물 순도에 대한 예기치 못한 유익한 효과

실시예	휘발성 염기	아토르바스타틴 락톤 % (HPLC에 의해서 측정됨)
14	대조군, 염기 없음	4.35
15a	30% 암모늄 하이드록사이드	0.47
15b	3% 암모늄 하이드록사이드	0.46
15c	0.00012% 암모늄 하이드록사이드	2.75
15d	40% 테트라부틸암모늄 하이드록사이드	정량한계 미만 (<0.1%)

실시예 16

다양한 온도에서의 건조에 의한 무정형 아토르바스타틴의 습식 과립화 제조

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘 (40.5 ㎎), 1218.8 ㎎의 미세결정질 셀룰로즈 (아비셀 PH102^TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1572.1 ㎎의 락토즈 수화물 (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 62.5 ㎎의 하이드록시프로필 셀룰로즈 (클루셀 EXF^TM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE), 및 93.8 ㎎의 나트륨 전분 글리콜레이트 (엑스플로타브^TM, Penwest Pharmaceuticals Co., Cedar Rapids, IA)를 30-㏄ 유리병 내에 넣었다. 배합된 건조 성분들을 터뷸라 진탕혼합기 (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)를 사용하여 10분 동안 혼합시켰다. 과량으로 제조되는 과립화 액체는 99 g의 H₂O를 125 ㎖ 플라스크 내에서 1 g의 폴리소르베이트 80 (트윈 80™, Spectrum Chemicals & Lab Products, Gardena, CA)과 배합시키고 혼합시킴으로써 제조되었다. 그후, 분말 혼합물은 4분 동안 습식 혼합시키면서 2.5 ㎖의 과립화 액체를 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 과립화시켰다. 그후, 습윤 과립을 3개의 대략 동등한 부분으로 나누었다. 각각의 부분은 다음의 조건 하에서 16시간 동안 건조시켰다: (a) 30℃ 진공 오븐, (b) 50℃ 대류 오븐, 및 (c) 70℃ 진공 오븐. 각각의 시료에 대하여, 물질은 300 ㎎의 물질을 1:2:2 (v:v:v)의 0.05 M 암모늄 아세테이트 완충액 (pH 7.4):아세토니트릴:테트라하이드로푸란에 첨가하고 20분 동안 진탕함으로써 락톤의 수준 (HPLC를 사용한 총 피크 누적면적에 대한 락톤 피크 누적의 비를 기준으로 함)에 대하여 분석하였다. 이 혼합물을 일회용 0.45 ㎛ 폴리테트라플루오로에틸렌 막 (Whatman)을 사용하여 여과하고, HPLC (HP 1100, Zorbax SB-C8 5 ㎛ 입자 크기, 25.0 ㎝×4.6 ㎜ 칼럼, 35℃로 항온화됨, 주입 부피 20 ㎕; 유속 1.5 ㎖/분; 244 ㎚ 검출)를 사용하여 분석하였다. 용출은 67:21:12 (v:v:v)에서 시작하여 40분 후에는 54:34;12 (v:v:v)의 0.05 M 암모늄 아세테이트 완충액 (pH 5.0):아세토니트릴:테트라하이드로푸란으로 교체시키는 (55분 후에는 후자의 혼합물 100%) 선형 구배를 사용하였다. 결과는 하기 표 4에 보고하였다.

저온에서 건조시켰을 때, 아토르바스타틴의 습식 과립화의 경우에 약물 순도에 대한 예기치 못한 유익한 효과

실시예	건조조건	아토르바스타틴 락톤 % (HPLC에 의해서 측정됨)
16a	30℃ 진공 오븐	0.25
16b	50℃ 대류 오븐	1.18
16c	70℃ 진공 오븐	4.36

Claims

(a) 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염; 및

(b) 붕해제 또는 붕해제의 배합물

을 포함하고, HPLC를 사용한 총 약물-관련 피크(peak) 누적면적에 대한 락톤 피크 면적의 비를 기준으로 하여 약 3% 이하의 아토르바스타틴 락톤을 함유하는, 약 5 중량% 미만의 알칼리 토금속 염 첨가제를 갖는 아토르바스타틴의 습식 과립화된 제약 조성물.
제1항에 있어서, 약 0.5 중량% 미만의 트윈(Tween) 80을 포함하는 습식 과립화된 제약 조성물.
제2항에 있어서, 아토르바스타틴이 아토르바스타틴의 적어도 다소 무질서화된 형태 또는 결정질 형태와 무질서화된 형태의 혼합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염인 습식 과립화된 제약 조성물.
제1항의 습식 과립화된 제약 조성물로부터 제조된 단위 투여형.
제4항에 있어서, 정제 또는 캅셀제인 단위 투여형.
제1항에 있어서, 붕해제 또는 붕해제의 배합물이 조성물의 약 1 내지 10%(중량:중량)의 범위로 존재하는 것인 습식 과립화된 제약 조성물.
제1항에 있어서, 붕해제 또는 붕해제의 배합물이 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 옥수수 전분, 전젤라틴화 전분, 나트륨 알기네이트, 분말 셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 폴라크릴린 칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 습식 과립화된 제약 조성물.
제1항에 있어서, 아토르바스타틴 이외에 하나 이상의 활성 약물을 또한 포함하는 습식 과립화된 제약 조성물.
(a) 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 나트륨 알기네이트, 분말 셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴라크릴린 칼륨 또는 이들의 배합물, 및 임의로 다른 부형제와 배합시키는 단계;

(b) 단계 (a)로부터의 아토르바스타틴 블렌드에 전단 하에서 충분한 물, 이소프로판올, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 과립을 생성시키는 단계;

(c) 임의로 상기 습윤 과립을 분쇄 또는 체질하는 단계;

(d) 상기 과립을 건조시키는 단계;

(e) 임의로 상기 과립을 분쇄, 제분 또는 체질하는 단계;

(f) 임의로 다른 부형제에 혼합시키는 단계; 및

(g) 임의로 조성물을 단위 투여형으로 형성하는 단계

를 포함하는, 아토르바스타틴의 습식 과립화된 조성물을 제조하는 방법.
(a) 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 2 중량% 미만의 붕해제를 갖는 희석제와 배합시키는 단계;

(b) 단계 (a)로부터의 아토르바스타틴 블렌드에 전단 하에서 충분한 물, 이소프로판올, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 과립을 생성시키는 단계;

(c) 임의로 상기 습윤 과립을 분쇄 또는 체질하는 단계;

(d) 상기 과립을 건조시키는 단계;

(e) 임의로 상기 과립을 분쇄, 제분 또는 체질하는 단계;

(f) 붕해제 및 임의로 다른 부형제에 혼합시키는 단계; 및

(g) 임의로 조성물을 단위 투여형으로 형성하는 단계

를 포함하는, 아토르바스타틴의 습식 과립화된 조성물을 제조하는 방법.
(a) 아토르바스타틴 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 배합시키는 단계;

(b) 전단 하에서 물, 이소프로판올, 에탄올 또는 이들의 혼합물에 용해된 충분한 양의 휘발성 염기를 첨가하여 과립을 생성시키는 단계;

(c) 임의로 상기 습윤 과립을 분쇄 또는 체질하는 단계;

(d) 상기 과립을 건조시키는 단계;

(e) 임의로 상기 과립을 분쇄, 제분 또는 체질하는 단계;

(f) 임의로 필요에 따라 다른 부형제에 혼합시켜 최종 조성물을 제조하는 단계; 및

(g) 임의로 상기 조성물을 단위 투여형으로 형성하는 단계

를 포함하는, 아토르바스타틴의 습식 과립화된 조성물을 제조하는 방법.
제9항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 조성물을 하나 이상의 다른 활성 약물 및 임의로 추가의 부형제와 배합시켜, 아토르바스타틴 및 하나 이상의 다른 활성 약물을 함유하는 단위 투여형을 제조하는 방법.
치료학적 유효량의 제1항의 제약 조성물을 포함하는, 고콜레스테롤혈증 및(또는) 고지혈증, 골다공증, 양성 전립선비대증 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 치료 방법.
제1항의 조성물로부터 단위 투여형으로 제조된 치료학적 유효량의 제1항의 제약 조성물 및 상기 투여형을 함유하기 위한 용기를 포함하는, 포유동물에서 치료 효과를 달성하기 위한 키트(kit).
제14항에 있어서, 아토르바스타틴의 적어도 다소 무질서화된 형태 또는 결정 질 형태와 무질서화된 형태의 혼합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염인 형태의 아토르바스타틴을 함유하는 키트.