JP2006527260A - 湿式顆粒化で調製されたアトルバスタチンの安定な組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】組成物中に最小レベルのアルカリ土類金属塩添加物又は他のアルカリ化添加剤を有するアトルバスタチンの湿式顆粒化された医薬組成物であって、アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩、及び、崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせを含んでなり、かつ約3%以下のアトルバスタチンラクトンを含む医薬組成物。
Description
(a)アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩;及び、
(b)崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせ
を含んでなり、前記湿式顆粒化された医薬組成物が、HPLCを用いた薬剤関連ピーク総積算面積と比較されたラクトンピーク面積の比に基づいて、約3%以下のアトルバスタチンラクトンを含有する組成物である。
(a)少なくとも1の活性薬剤と組み合わされたアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩;及び、
(b)崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせ
を含んでなり、前記湿式顆粒化された医薬組成物が、HPLCを用いた薬剤関連ピークの総積算面積と比較されたラクトンピーク面積の比に基づいて、約3%以下のアトルバスタチンラクトンを含有する医薬組成物である。
(a)アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を、スターチグリコール酸ナトリウム、スターチ、アルギン酸ナトリウム、セルロース粉末、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポラクリリンカリウム又はそれらの組み合わせ物、及び必要なら他の賦形剤と組み合わせて;
(b)十分な水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液を、工程(a)からのアトルバスタチンブレンドに剪断下で加えて、顆粒を生成し;
(c)必要により前記湿った顆粒を製粉するか又はふるいにかけ;
(d)前記顆粒を乾燥し;
(e)必要により前記顆粒を製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけ;
(f)必要により他の賦形剤に混ぜ;そして、
(g)必要によりその組成物を単位剤形へと形成する
ことを含んでなる方法である。
(a)アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を、2重量%未満の崩壊剤を含む希釈液と組み合わせて;
(b)工程(a)からのアトルバスタチンブレンドに、十分な水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液を剪断下で加えて、顆粒を生成し;
(c)必要により前記湿った顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけ;
(d)前記顆粒を乾燥し;
(e)必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけ;
(f)崩壊剤、及び必要なら他の賦形剤に混ぜて;そして、
(g)必要によりその組成物を単位剤形へと形成する
ことを含んでなる方法である。
(a)アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩と1又はそれを超える賦形剤とを組み合わせて;
(b)水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液に溶解させた十分量の揮発性塩基の溶液を剪断下で加えて、顆粒を生成し;
(c)必要により前記湿った顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけ;
(d)前記顆粒を乾燥し;
(e)必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけ;
(f)必要により最終組成物を製造するために必要な他の賦形剤に混ぜて;そして、
(g)必要によりその組成物を単位剤形へと形成する
ことを含んでなる方法である。
(a)少なくとも1の活性薬剤と組み合わせたアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を、スターチグリコール酸ナトリウム、スターチ、アルギン酸ナトリウム、セルロース粉末、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポラクリリンカリウム又はそれらの組み合わせ物、及び必要なら他の賦形剤と組み合わせて;
(b)十分な水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液を、工程(a)からのアトルバスタチンブレンドに剪断下で加えて、顆粒を生成し;
(c)必要により前記湿った顆粒を製粉するか又はふるいにかけ;
(d)前記顆粒を乾燥し;
(e)必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけ;
(f)必要により他の賦形剤に混ぜ;そして、
(g)必要によりその組成物を単位剤形へと形成する
ことを含んでなる方法である。
(a)少なくとも1の活性薬剤と組み合わせたアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を、2重量%未満の崩壊剤を含む希釈液と組み合わせて;
(b)剪断下で、十分な水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液を、工程(a)からのアトルバスタチンブレンドに加えて、顆粒を生成し;
(c)前記湿った顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけてもよく;
(d)前記顆粒を乾燥し;
(e)前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけてもよく;
(f)崩壊剤に混ぜて、そして他の賦形剤に混ぜてもよく;そして、
(g)その組成物を単位剤形へと形成してもよい
ことを含んでなる方法である。
(a)少なくとも1の活性薬剤と組み合わされたアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩と1又はそれを超える賦形剤とを組み合わせて;
(b)水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液に溶解した十分量の揮発性塩基の溶液を剪断下で加えて、顆粒を生成し;
(c)必要により前記湿った顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけ;
(d)前記顆粒を乾燥し;
(e)必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけ;
(f)必要により最終組成物を製造するために必要な他の賦形剤に混ぜ;そして、
(g)必要によりその組成物を単位剤形へと形成する
ことを含んでなる方法である。
(a)アトルバスタチンを、好ましい崩壊剤、及び必要なら最終組成物のために必要な残りの賦形剤の一部又は全てとともにブレンドする工程。これらの他の賦形剤には、希釈剤;結合剤;及び、単位剤形の加工、流動、安定性、又は形成のために必要な他のそのような物質が含まれる;
(b)工程(a)からの物質を剪断下におく間に、顆粒化溶媒を加える工程。好ましい顆粒化溶媒には、水、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの組み合わせが含まれる。当該技術分野で知られるように、他の諸成分を顆粒化溶媒に加えることができる。そのような添加剤の例は、結合剤、湿潤剤、安定化剤、及び緩衝剤である。この溶媒は、当該技術分野で知られるいずれの技術によっても適用されることができる。剪断を付与しながらその溶媒を適用する好ましい方法には、高剪断顆粒化、低剪断顆粒化、流動層顆粒化,及び押出し顆粒化が含まれる;
(c)必要により工程(b)からの物質を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかける工程。この湿った物質は、次いで、好ましくは風乾、流動層乾燥、オーブン乾燥、又はマイクロ波乾燥を用いて、乾燥される。乾燥は、好ましくは乾燥温度が約60℃を超えないように;より好ましくは、その温度が約50℃を超えないように;最も好ましくは、その温度が約40℃を超えないように行われる;
(d)必要によりこの物質を、次いで、製粉するか又はふるいにかける工程;
(e)この物質を、次いで、さらなる賦形剤とともにブレンドする工程;そして、
(f)必要によりこの組成物を、好ましくは錠剤又はカプセル剤である単位剤形へと形成する工程。
(a)アトルバスタチンを、最終組成物のために必要な賦形剤の少なくとも一部とともに、しかし、有意な量の崩壊剤とともにではなく、ブレンドする工程。有意な量の崩壊剤とは、製剤の約2%(w:w)を超えるものと考えられる。他の賦形剤には、希釈剤;結合剤;及び、単位剤形の加工、流動、安定性、又は形成のために必要な他の物質が含まれる;
(b)工程(a)からの物質が剪断下にある間に顆粒化溶媒を添加する工程。好ましい顆粒化溶媒には、水、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの組み合わせが含まれる。当該技術分野で知られるように、他の諸成分を顆粒化溶媒に加えることができる。そのような添加剤の例は、結合剤、湿潤剤、安定化剤、及び緩衝剤である。この液体は、当該技術分野で知られるいずれもの技術によっても適用されることができる。剪断を付与しながらその液体を適用する好ましい方法には、高剪断顆粒化、低剪断顆粒化、流動層顆粒化,及び押出し顆粒化が含まれる;
(c)必要により工程(b)からの物質を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかける工程。この湿った物質は、次いで、好ましくは風乾、流動層乾燥、オーブン乾燥、又はマイクロ波乾燥を用いて、乾燥される。そのような乾燥は、好ましくは乾燥温度が約60℃を超えないように;より好ましくは、その温度が約50℃を超えないように;最も好ましくは、その温度が約40℃を超えないように行われる;
(d)必要によりこの物質を、次いで、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかける工程;
(e)この組成物を、次いで、1又はそれを超える崩壊剤、及び必要なら好ましくは潤滑剤を含むさらなる賦形剤とともにブレンドする工程;そして、
(f)必要によりこの最終組成物を、好ましくは錠剤又はカプセル剤である単位剤形へと形成する工程
を含んでなる。
非晶質アトルバスタチンの調製についての一般的な方法
先に記載し、そして次の実施例において用いられる不規則なアトルバスタチンの例である非晶質アトルバスタチンは、共通に所有される同時係属中の米国特許出願(代理人ケースナンバーPC−25825、出願番号 )において開示された方法に従って、最初にアトルバスタチンカルシウム(米国特許No.5,273,995)をメタノール中に溶解して5%(w:w)溶液を作成することにより調製した。この溶液を、霧化ガスとしての窒素を用いて、170グラム/分(g/分)の速度でNiro PSD-1噴霧乾燥機中に噴霧した。その入り口温度は195℃であり、出口温度は60℃であった。噴霧乾燥後に、この粉末は40℃で12時間オーブン中でトレー乾燥され、非晶質アトルバスタチンを与えた。
崩壊剤なしの湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウム錠剤の調製
実施例1に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム(1.3g)、39.0gの微晶質セルロース(Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)、50.7gの水含有ラクトース(Foremost Farms USA, Rothschild, WI)、及び2.0gのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)を500−ccボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)を用いて10分間混合した。この製剤を、次いで、Pro-C-epT Mi Mi Pro高剪断湿式顆粒化装置(Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium)を用いて、0.9Lボウルを用いて顆粒化した。この製剤を、400回転/分(rpm)のインペラ速度及び1000rpmのチョッパ速度で2分間乾燥混合した。湿式混合を、600−rpmのインペラ速度及び1000−rpmのチョッパ速度で行った。水を、標準的な60−ccシリンジを用いて、全部で45gになるように、20〜30g/分で、10〜30gずつ添加した。その物質を、全部で2.5分間湿式混合した。その顆粒化物を、手動で#10メッシュふるいを通して湿式ふるいにかけ、乾燥する前により均一な顆粒サイズを達成した。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機(Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA)中で50℃で16時間、一晩トレー乾燥した。その顆粒化物を、次いで、Fitzpatrick L1Aミル(Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL)を用いて、500rpmで0.040’’Conidurラスピングプレート(rasping plate)で製粉した。物質は、400mgの顆粒化物を50mLの1:1(v:v)の0.05Mクエン酸アンモニウム緩衝液(pH7.4):アセトニトリルに加えて、20分間振とうすることにより、アトルバスタチンラクトンのレベル(HPLCを用いて総ピーク積算面積と比較したラクトンピーク積算値の比に基づいたもの)について分析した。その物質は、次いで、Gelman Acrodiscポリテトラフルオロエチレン膜(0.45μm孔径)を用いて濾過され、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(Phenomenex, Ultremex C18カラム、5μm粒子サイズ、25.0cm x 4.6mm、HPLC Waters 2690D、Waters Corp., Milford, MA, 20μl注入容量、流速1.5mL/分;移動相53:27:20(v:v:v)0.05Mクエン酸アンモニウム(pH4.0):アセトニトリル:テトラヒドロフラン;Waters 2487検出器を用いて244nmで検出)を用いて分析された。表1で結果を報告する。錠剤を、シングルステーションManestry F-Press(Manestry, Liverpool, United Kingdom)を用いて手動で作成した。13/32’’標準円形凹面(standard round concave)(SRC)パンチ及びダイを、各々450mgの重さの錠剤を生産するために用いた。目標錠剤硬さは10〜14kPの範囲で12kPであった(錠剤硬さは、Schleuniger錠剤硬さ試験機, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerlandを用いて試験された)。
クロスカルメロースナトリウムを有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例1に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム(1.3g)、39.0gの微晶質セルロース(Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)、50.7gの水含有ラクトース(Foremost Farms USA, Rothschild, WI)、3.0gのクロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-SolTM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)、及び2.0gのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)を、500−ccボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland)を用いて10分間混合した。この製剤を、次いで、Pro-C-epT Mi Mi Pro高剪断湿式顆粒化装置(Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium)を用いて、0.9Lボウルを用いて顆粒化した。この製剤を、400rpmのインペラ速度及び1000rpmのチョッパ速度で2分間乾燥混合した。湿式混合を、600−rpmインペラ速度及び1000−rpmチョッパ速度で行った。水を、標準的な60−ccシリンジを用いて、全部で60gになるように、20〜30g/分で、10〜30gずつ添加した。その物質を、全部で5.5分間湿式混合した。その顆粒化物を、手動で#10メッシュふるいを通して湿式ふるいにかけ、乾燥する前により均一な顆粒サイズを達成した。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機(Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA)中で50℃で16時間、一晩トレー乾燥した。その顆粒化物を、次いで、Fitzpatrick L1Aミルを用いて、500rpmで0.040’’Conidurラスピングプレートで製粉した。物質を、実施例2に記載したように分析した。結果を表1で報告する。
スターチグリコール酸ナトリウムを有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例1に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム(1.3g)、39.0gの微晶質セルロース(Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)、50.7gの水含有ラクトース(Foremost Farms USA, Rothschild, WI)、3.0gのスターチグリコール酸ナトリウム(ExplotabTM, Penwest Pharmaceuticals Co., Cedar Rapids, IA)、及び2.0gのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)を、500−ccボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland)を用いて、10分間混合した。この製剤を、次いで、Pro-C-epT Mi Mi Pro高剪断湿式顆粒化装置(Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium)を用いて、0.9Lボウルを用いて顆粒化した。この製剤を、400rpmのインペラ速度及び1000rpmのチョッパ速度で2分間乾燥混合した。湿式混合を、600−rpmのインペラ速度及び1000−rpmのチョッパ速度で行った。水を、標準的な60−ccシリンジを用いて、全部で55gになるように、20〜30g/分で、10〜30gずつ添加した。その物質を、全部で5.5分間湿式混合した。その顆粒化物を、手動で#10メッシュふるいを通して湿式ふるいにかけ、乾燥する前により均一な顆粒サイズを達成した。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機(Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA)中で50℃で16時間、一晩トレー乾燥した。その顆粒化物を、次いで、Fitzpatrick L1Aミルを用いて、500rpmで0.040’’Conidurラスピングプレートで製粉した。物質を、実施例2に記載したように分析した。結果を表1で報告する。
コーンスターチを有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例1に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム(1.3g)、39.0gの微晶質セルロース(Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)、50.7gの水含有ラクトース(Foremost Farms USA, Rothschild, WI)、3.0gのコーンスターチ-Purity 21 (National Starch and Chemical Corp., Bridgewater, NJ)、及び2.0gのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)を、500−ccボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland)を用いて10分間混合した。この製剤を、次いで、Pro-C-epT Mi Mi Pro高剪断湿式顆粒化装置(Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium)を用いて、0.9Lボウルを用いて顆粒化した。この製剤を、400rpmのインペラ速度及び1000rpmのチョッパ速度で2分間乾燥混合した。湿式混合を、600−rpmインペラ速度及び1000−rpmチョッパ速度で行った。水を、標準的な60−ccシリンジを用いて、全部で45gになるように、20〜30g/分で、10〜30gずつ添加した。その物質を、全部で2.5分間湿式混合した。その顆粒化物を、手動で#8メッシュふるいを通して湿式ふるいにかけ、乾燥する前により均一な顆粒サイズを達成した。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機(Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA)中で50℃で16時間、一晩トレー乾燥した。その顆粒化物を、次いで、Fitzpatrick L1Aミルを用いて、500rpmで0.040’’Conidurラスピングプレートで製粉した。物質を、実施例2に記載したように分析した。結果を表1で報告する。
予備ゼラチン化スターチを有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例1に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム(1.3g)、39.0gの微晶質セルロース(Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)、50.7gの水含有ラクトース(Foremost Farms USA, Rothschild, WI)、3.0gの予備ゼラチン化スターチ (Starch 1500, Colorcon, West Point, PA)、及び2.0gのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)を、500−ccボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland)を用いて10分間混合した。この製剤を、次いで、Pro-C-epT Mi Mi Pro高剪断湿式顆粒化装置(Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium)を用いて、0.9Lボウルを用いて顆粒化した。この製剤を、400rpmのインペラ速度及び1000rpmのチョッパ速度で2分間乾燥混合した。湿式混合を、600−rpmインペラ速度及び1000−rpmチョッパ速度で行った。水を、標準的な60−ccシリンジを用いて、全部で40gになるように、20〜30g/分で、10〜30gずつ添加した。その物質を、全部で3分間湿式混合した。その顆粒化物を、手動で#8メッシュふるいを通して湿式ふるいにかけ、乾燥する前により均一な顆粒サイズを達成した。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機(Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA)中で50℃で16時間、一晩トレー乾燥した。その顆粒化物を、次いで、Fitzpatrick L1Aミルを用いて、500rpmで0.040’’Conidurラスピングプレートで製粉した。物質を、実施例2に記載したように分析した。結果を表1で報告する。
アルギン酸ナトリウムを有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンの調製
実施例1に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム(40.5mg)、1.22gの微晶質セルロース(Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)、1.58gの水含有ラクトース(Foremost Farms USA, Rothschild, WI)、93.9mgのアルギン酸ナトリウム (ProtanalTM, FMC BioPolymer, Philadelphia PA)、及び62.4mgのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)を、30−ccボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland)を用いて10分間混合した。この混合物を、次いで、30−ccボトル中で、可変速式(variable speed)ミニドリルプレス(Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370)上の1/2’’ブレードを有する湾曲ミクロスパチュラインペラを用いて、顆粒化した。使う前に、このブレードを、顆粒化される物質を掃き出すのに十分で、かつ、この物質の一部をそのブレードの上部に流すことができるのに十分な角度に湾曲させた。このブレードは、垂直から約30゜の角度へと湾曲された。この顆粒化用流体は、1.0〜0.5mLずつピペットで取られ、目視に基づいて適する顆粒化物が形成されるまで、2.5分間湿式混合された(全部で1.5mLが加えられた)。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機(Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA)中で50℃で16時間トレー乾燥した。物質を、実施例2に記載したように分析した。結果を表1で報告する。
アルギン酸を有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例1に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム(40.5mg)、1.22gの微晶質セルロース(Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)、1.58gの水含有ラクトース(Foremost Farms USA, Rothschild, WI)、93.9mgのアルギン酸(ProtacidTM, FMC BioPolymer, Philadelphia PA)、及び62.4mgのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)を、30−ccボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland)を用いて10分間混合した。この混合物を、次いで、30−ccボトル中で、可変速式ミニドリルプレス(Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370)上の1/2’’ブレードを有する湾曲ミクロスパチュラインペラを用いて、顆粒化した。使う前に、このブレードを、顆粒化される物質を掃き出すのに十分で、かつ、この物質の一部をブレードの上部に流すことができるのに十分な角度に湾曲させた。このブレードは、垂直から約30゜の角度へと湾曲された。この顆粒化用流体は、1.0〜0.5mLずつピペットで取られ、目視に基づいて適する顆粒化物が形成されるまで、2.5分間湿式混合された(全部で1.5mLが加えられた)。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機(Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA)中で50℃で16時間トレー乾燥した。物質を、実施例2に記載したように分析した。結果を表1で報告する。
セルロース粉末を有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例1に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム(40.5mg)、1.22gの微晶質セルロース(Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)、1.58gの水含有ラクトース(Foremost Farms USA, Rothschild, WI)、93.9mgのセルロース粉末(Solka-Floc 40NFTM, International Fiber Corp., North Tonawanda, NY)、及び62.4mgのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)を、30−ccボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland)を用いて10分間混合した。この混合物を、次いで、30−ccボトル中で、可変速式ミニドリルプレス(Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370)上の1/2’’ブレードを有する湾曲ミクロスパチュラインペラを用いて、顆粒化した。使う前に、このブレードを、顆粒化される物質を掃き出すのに十分で、かつ、この物質の一部をブレードの上部に流すことができるのに十分な角度に湾曲させた。このブレードは、垂直から約30゜の角度へと湾曲された。この顆粒化用流体は、1.0〜0.5mLずつピペットで取られ、目視に基づいて適する顆粒化物が形成されるまで、2.5分間湿式混合された(全部で1.5mLが加えられた)。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機(Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA)中で50℃で16時間トレー乾燥した。物質を、実施例2に記載したように分析した。結果を表1で報告する。
ヒドロキシプロプルセルロースを有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例1に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム(40.5mg)、1.22gの微晶質セルロース(Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)、1.58gの水含有ラクトース(Foremost Farms USA, Rothschild, WI)、93.9mgのヒドロキシプロピルセルロース(低置換度グレード、Shin-Etsu Chemical Co., Tokyo, Japan)、及び62.4mgのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)を、30−ccボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland)を用いて10分間混合した。この混合物を、次いで、30−ccボトル中で、可変速式ミニドリルプレス(Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370)上の1/2’’ブレードを有する湾曲ミクロスパチュラインペラを用いて、顆粒化した。使う前に、このブレードを、顆粒化される物質を掃き出すのに十分で、かつ、この物質の一部をブレードの上部に流すことができるのに十分な角度に湾曲させた。このブレードは、垂直から約30゜の角度へと湾曲された。この顆粒化用流体は、1.0〜0.5mLずつピペットで取られ、目視に基づいて適する顆粒化物が形成されるまで、2.5分間湿式混合された(全部で1.5mLが加えられた)。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機(Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA)中で50℃で16時間トレー乾燥した。物質を、実施例2に記載したように分析した。結果を表1で報告する。
ケイ酸アルミニウムマグネシウムを有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例1に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム(40.5mg)、1.22gの微晶質セルロース(Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)、1.58gの水含有ラクトース(Foremost Farms USA, Rothschild, WI)、93.9mgのケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum FTM, R. T. Vanderbilt Co., Norwalk, CT)、及び62.4mgのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)を、30−ccボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland)を用いて10分間混合した。この混合物を、次いで、30−ccボトル中で、可変速式ミニドリルプレス(Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370)上の1/2’’ブレードを有する湾曲ミクロスパチュラインペラを用いて、顆粒化した。使う前に、このブレードを、顆粒化される物質を掃き出すのに十分で、かつ、この物質の一部をブレードの上部に流すことができるのに十分な角度に湾曲させた。このブレードは、垂直から約30゜の角度へと湾曲された。この顆粒化用流体は、1.0〜0.5mLずつピペットで取られ、目視に基づいて適する顆粒化物が形成されるまで、2.5分間湿式混合された(全部で1.5mLが加えられた)。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機(Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA)中で50℃で16時間トレー乾燥した。物質を、実施例2に記載したように分析した。結果を表1で報告する。
ポラクリリンカリウムを有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例1に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム(40.5mg)、1.22gの微晶質セルロース(Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)、1.58gの水含有ラクトース(Foremost Farms USA, Rothschild, WI)、93.9mgのポラクリリンカリウム(Amberlite IRP88TM, Rohm and Haas Co., Philadelphia, PA)、及び62.4mgのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)を、30−ccボトル中で組み合わせてTurbula Shaker Mixer(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland)を用いて、10分間混合した。この混合物を、次いで、30−ccボトル中で、可変速式ミニドリルプレス(Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA95370)上の1/2’’ブレードを有する湾曲ミクロスパチュラインペラを用いて、顆粒化した。使う前に、このブレードを、顆粒化される物質を掃き出すのに十分で、かつ、この物質の一部をブレードの上部に流すことができるのに十分な角度に湾曲させた。このブレードは、垂直から約30゜の角度へと湾曲された。この顆粒化用流体は、1.0〜0.5mLずつピペットで取られ、目視に基づいて適する顆粒化物が形成されるまで、2.5分間湿式混合された(全部で1.5mLが加えられた)。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機(Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA)中で50℃で16時間トレー乾燥した。物質を、実施例2に記載したように分析した。結果を表1で報告する。
顆粒内崩壊剤を有するアトルバスタチンの湿式顆粒化物により形成された物質の薬剤純度への効果
純粋なアトルバスタチンを提供する方法での崩壊剤を変化させたアトルバスタチンの湿式顆粒化物及びその錠剤の調製
60−ccボトル中の実施例2で調製された13.30gの物質に、0.858gの次の崩壊剤の1つを添加した:(a)スターチグリコール酸ナトリウム;(b)クロスカルメロースナトリウム;(c)コーンスターチ;又は、(d)予備ゼラチン化スターチ。このブレンド物を、Turbula Shaker Mixerを用いて5分間混合した。このブレンド物に、各々の場合において0.143gのステアリン酸マグネシウム(Mallinckrodt Co., St. Louis, MO)を添加した。この製剤を、次いで、Turbula Shaker Mixerを用いて3分間混合した。物質を、実施例2で記載したようにラクトンのレベルについて分析した。結果を表2で報告する。錠剤は、シングルステーションManesty F-Press(Manesty, Liverpool, United Kingdom)を用いて手動で作成した。13/32’’SRCパンチ及びダイを、各々450mgの重量で錠剤を生産するために用いた。目的錠剤硬さは、10〜14kPの範囲で12kPだった(錠剤硬さは、Schleuniger錠剤硬さ試験機、Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerlandを用いて試験した)。物質を、実施例2に記載したように分析した。結果を表2で報告する。
顆粒外崩壊剤を有するアトルバスタチンの湿式顆粒化物についての薬剤純度への予期せぬ有益な効果
揮発性塩基なしのアトルバスタチンの湿式顆粒化物のコントロール
実施例1に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム(62.1mg)、1772.1mgの微晶質セルロース(Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)、1010.4mgの水含有ラクトース(Foremost Farms USA, Rothschild, WI)、62.1mgのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)、及び93.3mgのクロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-SolTM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)を、30−ccガラス製ボトル中に入れた。この組み合わせられた乾燥成分を、Turbula Shaker Mixer(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland)を用いて、10分間混合した。この混合物を、次いで、30−ccボトル中で、可変速式ミニドリルプレス(Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA95370)上の1/2’’ブレードを有する湾曲ミクロスパチュラインペラを用いて、顆粒化した。使う前に、このブレードを、顆粒化される物質を掃き出すのに十分で、かつ、この物質の一部をブレードの上部に流すことができるのに十分な角度に湾曲させた。このブレードは、垂直から約30゜の角度へと湾曲された。この顆粒化用流体は、1.0〜0.5mLずつピペットで取られ、目視に基づいて適する顆粒化物が形成されるまで、2.5分間湿式混合された(全部で1.5mLが加えられた)。その顆粒を、強制熱風乾燥機(Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA)中で50℃で16時間トレー乾燥した。物質は、275mg顆粒化物を400mg顆粒化物の代わりに用いる変更を行って、実施例2に記載した通りに、ラクトンのレベルについて分析された。結果を表3で報告する。
揮発性塩基を有する非晶質アトルバスタチンの湿式顆粒化物の調製
実施例1に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム(62.1mg)、1772.1mgの微晶質セルロース(Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)、1010.4mgの水含有ラクトース(Foremost Farms USA, Rothschild, WI)、62.1mgのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)、及び93.3mgのクロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-SolTM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)を、30−ccガラス製ボトル中に入れた。この組み合わされた乾燥成分を、Turbula Shaker Mixer(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland)を用いて、10分間混合した。この混合物を、次いで、この試験のための揮発性塩基溶液を用いて上のコントロールに記載したように顆粒化した:(a)2.5mLの30%水酸化アンモニウム(J. T. Baker Co.)、(b)2.5mLの3%水酸化アンモニウム、(c)2.5mLの0.00012%水酸化アンモニウム、及び(d)2.0mLの40%水酸化テトラブチルアンモニウム(Mallinckrodt Co.)。この湿った顆粒化物を、強制熱風乾燥機中で50℃で16時間、一晩トレー乾燥した。各々のサンプルについて、物質は、150mgの顆粒化物及び30mLの抽出容量を用いる変更を行って、実施例2に記載した通りに、ラクトンのレベルについて分析された。結果を表3で報告する。
添加された揮発性塩基を有するアトルバスタチン湿式顆粒化物についての薬剤純度への予期せぬ有益な効果
異なる温度で乾燥する非晶質アトルバスタチンの湿式顆粒化物の調製
実施例1に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム(40.5mg)、1218.8mgの微晶質セルロース(Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)、1572.1mgの水含有ラクトース(Foremost Farms USA, Rothschild, WI)、62.5mgのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE)、及び93.8mgのスターチグリコール酸ナトリウム(ExplotabTM, Penwest Pharmaceuticals Co., Cedar Rapids, IA)を、30−ccガラス製ボトル中に入れた。この組み合わされた乾燥成分を、Turbula Shaker Mixer(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland)を用いて、10分間混合した。この顆粒化用液体を、125mLフラスコ中の99gのH2Oを1gのポリソルベート80(Tween 80TM, Spectrum Chemiccals & Lab Products, Gardena, CA)と組み合わせて混合することにより過剰に作成した。この粉末混合物を、次いで、2.5mLのこの顆粒化用液体を用いて、4分間湿式混合して、実施例1に記載したように顆粒化した。次いで、この湿式顆粒化物をほぼ等しく3分割した。各々の部分を、次の条件下で16時間乾燥した:(a)30℃減圧オーブン、(b)50℃対流オーブン、及び(c)70℃減圧オーブン。各々のサンプルについて、物質を、300mgの物質を1:2:2(v:v:v)の0.05M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.4):アセトニトリル:テトラヒドロフランに加えて20分間振とうすることにより、アトルバスタチンラクトンのレベル(HPLCを用いた総ピーク積算面積と比較されたラクトンピーク積算面積の比に基づいたもの)について分析した。その混合物は、使い捨て0.45μMポリテトラフルオロエチレン膜(Whatman)を用いて濾過され、HPLC(HP 1100, Zorbax SB-C8 5μm粒子サイズ、25.0cm x 4.6mmカラム、35℃に調温;注入容量20μl;流速1.5mL/分;244nm検出器)を用いて分析された。溶出には、67:21:12(v:v:v)から開始し、40分後に54:34:12(v:v:v)の0.05M酢酸アンモニウム緩衝液(pH5.0):アセトニトリル:テトラヒドロフランへと(55分後に100%の後者の混合液へと)変化する一次勾配を用いた。結果を表4で報告する。
低温で乾燥された時のアトルバスタチンの湿式顆粒化物についての薬剤純度への予期せぬ有益な効果
Claims (15)
- 約5重量%未満のアルカリ土類金属塩添加物を有するアトルバスタチンの湿式顆粒化された医薬組成物であって:
(a)アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩;及び、
(b)崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせ
を含んでなり、前記湿式顆粒化された医薬組成物が、HPLCを用いた総薬剤関連ピーク積算面積と比較されたラクトンピーク面積の比に基づいて、約3%以下のアトルバスタチンラクトンを含有する医薬組成物。 - 請求項1に記載の湿式顆粒化された医薬組成物であって、前記組成物が約0.5重量%未満のTween 80を含有する医薬組成物。
- 請求項2に記載の湿式顆粒化された医薬組成物であって、前記アトルバスタチンが、少なくともやや不規則であるか又はアトルバスタチンの結晶と不規則形態との混合物であるか、又は薬学的に許容できるその塩である医薬組成物。
- 請求項1に記載の湿式顆粒化された組成物から調製された単位剤形。
- 請求項4に記載の単位剤形であって、前記単位剤形が錠剤又はカプセル剤である単位剤形。
- 請求項1に記載の湿式顆粒化された医薬組成物であって、前記崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせが、前記組成物の約1〜10%(w:w)の間で存在する医薬組成物。
- 請求項1に記載の湿式顆粒化された医薬組成物であって、前記崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせが、スターチグリコール酸ナトリウム、スターチ、コーンスターチ、予備ゼラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、セルロース粉末、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びポラクリリンカリウムからなる群から選ばれる医薬組成物。
- 請求項1に記載の湿式顆粒化された医薬組成物であって、前記組成物が、該アトルバスタチンに加えて少なくとも1の活性薬剤も含む医薬組成物。
- アトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物を調製する方法であって:
(a)アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を、スターチグリコール酸ナトリウム、スターチ、アルギン酸ナトリウム、セルロース粉末、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポラクリリンカリウム又はそれらの組み合わせ物、及び必要なら他の賦形剤と組み合わせる工程;
(b)十分な水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液を、工程(a)からの該アトルバスタチンブレンドに剪断下で加えて、顆粒を生成する工程;
(c)必要により前記湿った顆粒を製粉するか又はふるいにかける工程;
(d)前記顆粒を乾燥する工程;
(e)必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかける工程;
(f)必要により他の賦形剤に混ぜる工程;及び、
(g)必要により該組成物を単位剤形へと形成する工程
を含んでなる方法。 - アトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物を調製する方法であって:
(a)アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を、2重量%未満の崩壊剤の希釈液と組み合わせる工程;
(b)十分な水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液を、工程(a)からの該アトルバスタチンブレンドに剪断下で加えて、顆粒を生成する工程;
(c)必要により前記湿った顆粒を、製粉するか又はふるいにかける工程;
(d)前記顆粒を乾燥する工程;
(e)必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかける工程;
(f)崩壊剤、及び必要なら他の賦形剤に混ぜる工程;及び、
(g)必要により該組成物を単位剤形へと形成する工程
を含んでなる方法。 - アトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物を調製する方法であって:
(a)アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩と1又はそれを超える賦形剤とを組み合わせる工程;
(b)水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液に溶解させた十分量の揮発性塩基を剪断下で加えて、顆粒を生成する工程;
(c)必要により前記湿った顆粒を製粉するか又はふるいにかける工程;
(d)前記顆粒を乾燥する工程;
(e)必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかける工程;
(f)必要により最終組成物を製造するために必要な他の賦形剤に混ぜる工程;及び、
(g)必要により該組成物を単位剤形へと形成する工程
を含んでなる方法。 - アトルバスタチンと少なくとも1の他の活性薬剤とを含む単位剤形を調製する方法であって、請求項9から11に記載の方法に従って調製された該組成物が、少なくとも1の他の活性薬剤、及び必要ならさらなる賦形剤とともに組み合わされる方法。
- 高コレステロール血症及び/又は高脂血症、骨粗鬆症、良性前立腺過形成、及びアルツハイマー病を治療する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の医薬組成物を含んでなる方法。
- 哺乳動物における治療効果を達成するためのキットであって、前記組成物から単位剤形の形態に調製された治療有効量の請求項1に記載の医薬組成物、及び前記剤形を含むための容器を含んでなるキット。
- 請求項14に記載のキットであって、少なくともやや不規則か、又はアトルバスタチンの結晶と不規則形態との混合物か、又は薬学的に許容できるそれらの塩であるアトルバスタチンの形態を含有するキット。
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