EA034711B1 - Лекарственная композиция, содержащая ингибитор всасывания холестерина и ингибитор биосинтеза холестерина - Google Patents
Лекарственная композиция, содержащая ингибитор всасывания холестерина и ингибитор биосинтеза холестерина Download PDFInfo
- Publication number
- EA034711B1 EA034711B1 EA201690666A EA201690666A EA034711B1 EA 034711 B1 EA034711 B1 EA 034711B1 EA 201690666 A EA201690666 A EA 201690666A EA 201690666 A EA201690666 A EA 201690666A EA 034711 B1 EA034711 B1 EA 034711B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- rosuvastatin
- ezetimibe
- salt
- tablets
- active ingredients
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 45
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 title description 3
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 109
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 claims abstract description 106
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 claims abstract description 105
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 73
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 17
- KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L zinc;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound [Zn+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L 0.000 claims abstract description 16
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 40
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 46
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 25
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 79
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 25
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 methanesulfonylmethylamino Chemical group 0.000 description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 21
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical class [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 229940074795 rosuvastatin and ezetimibe Drugs 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 8
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 7
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940029140 ezetimibe 10 mg Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000012503 pharmacopoeial method Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N (2R,3R,4R,5S)-6-(methoxyamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CONC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 229940113549 Cholesterol inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PNAMDJVUJCJOIX-IUNFJCKHSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate;(3r,4s)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1.N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 PNAMDJVUJCJOIX-IUNFJCKHSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственной форме фиксированной дозы немедленного высвобождения, содержащей эзетимиб и фармацевтически приемлемую соль розувастатина, в которой каждый из активных ингредиентов индивидуально заключен в таблетки, заполненные в капсулу, и высвобождение активного ингредиента из указанных таблеток разделено во времени таким образом, что разность времени распадаемости таблеток, содержащих фармацевтическую соль розувастатина и эзетимиб, составляет от 5 до 1800 с; причем таблетка, содержащая эзетимиб, содержит лаурилсульфат натрия, а таблетка, содержащая фармацевтически приемлемую соль розувастатина, содержит от 5 до 40 мас.% соли розувастатина, от 60 до 95 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от 0,05 до 2,0 мас.% коллоидного диоксида кремния и от 0,1 до 2,0 мас.% смазывающего вещества; и фармацевтически приемлемая соль розувастатина выбрана из соли розувастатина цинка (2:1). Изобретение позволяет повысить скорость растворения эзетимиба.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции немедленного высвобождения, содержащей в качестве активного ингредиента ингибитор биосинтеза холестерина и ингибитор всасывания холестерина, более конкретно розувастатин [((Б)-(+)-7-[4-(4-фторфенил)-бизопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,58)-дигидрокси-гепт-6-еновую кислоту] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве ингибитора HMG-CoA (3-гидрокси-3метилглутарил-коэнзим A) редуктазы, и эзетимиб [((3К,4Б)-1-(4-фторфенил)-3-[(3Б)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]-4-(4-гидроксифенил)-2-азетидинон)], в которой фармацевтическое взаимодействие активных ингредиентов сведено к минимуму.
Настоящее изобретение более конкретно относится к фармацевтической композиции, в которой фармацевтическое взаимодействие активных ингредиентов сведено к минимуму и которая содержит два активных ингредиента в физических фазах, контактирующих друг с другом на малой площади поверхности, или в которой упомянутые физические фазы пространственно разделены друг от друга.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция немедленного высвобождения, содержащая розувастатин и эзетимиб, в которой фармацевтическое взаимодействие активных ингредиентов сведено к минимуму, при этом два активных ингредиента присутствуют в физических фазах, контактирующих друг с другом на малой площади поверхности, или упомянутые фазы пространственно разделены друг от друга, и где высвобождение двух активных ингредиентов из двух фаз происходит с разделением во времени, либо высвобождение активного ингредиента начинается с задержкой от первой фазы по сравнению с другой.
Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция немедленного высвобождения, содержащая розувастатин и эзетиниб, в которой фармацевтическое взаимодействие активных ингредиентов сведено к минимуму, при этом два активных ингредиента присутствуют в физических фазах, контактирующих друг с другом на малой площади поверхности, или упомянутые фазы пространственно отделены друг от друга, при этом упомянутые фазы получают путем прессования, и при этом время полной распадаемости фаз отличается одно от другого. Для таких композиций характерно, что высвобождение активного ингредиента происходит с разницей во времени.
Предшествующий уровень техники
Эзетимиб является селективным ингибитором холестерина, который при введении совместно с ингибитором HMG-CoA редуктазы (статином) можно применять в качестве вспомогательного средства, усиливающего действие диеты при лечении пациентов, страдающих первичной гиперхолестеринемией, когда действие одного лечения статином недостаточно.
В соответствии с предшествующим уровнем техники комбинацию эзетимиба и розувастатина можно, кроме того, преимущественно применять при снижении плазматической концентрации ЛНП (липопротеинов низкой плотности)-холестерина и Apo-B при расстройствах метаболизма липидов.
Что касается его физико-химических свойств, эзетимиб представляет собой белый кристаллический порошок, обладающий слабой растворимостью в воде и в желудочно-кишечных текучих средах, но растворимый в органических растворителях. Согласно Биофармацевтической системе классификации (BCS; Biopharmaceutical Classification System) эзетимиб принадлежит к классу II. В случае таких активных ингредиентов биодоступность определяют на основании растворимости активного ингредиента.
Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором фермента 3-гидрокси-3метилглутарил-коэнзим-A редуктазы, и за счет ингибирования этого фермента снижает скорость биосинтеза холестерина в печени. Розувастатин применяют в терапевтических областях применения в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как соль кальция или цинка. Розувастатин принадлежит к классу III биофармацевтической системы классификации (BCS), обладает хорошей растворимостью в воде и в текучих средах организма.
Во время приготовления препарата композиции, содержащей эзетимиб, обладающий слабой растворимостью, и розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль, следует обеспечивать соответствие нормативным требованиям во время тестов на растворение in vitro, в соответствии с которыми растворенное количество активного ингредиента должно составлять по меньшей мере 80% в течение 30 мин времени тестирования. Композиция среды растворения указана в спецификации руководств регулирующих органов.
Во время приготовления препарата комбинированных фармацевтических композиций следует учитывать фармацевтические взаимодействия между отдельными активными ингредиентами и между активным ингредиентом и эксципиентом. Выражение фармацевтическое взаимодействие (далее в настоящем документе сокращено как взаимодействие) понимают в смысле взаимодействия, влияющего на стабильность активного ингредиента, способного вызвать распад активного ингредиента в процессе производства, хранения или применения или влияющего на пригодность фармацевтической композиции для применения, например, влияющего на растворимость или воспроизводимость растворения активного ингредиента.
В случаях приготовления комбинированного фармацевтического препарата, где несколько активных ингредиентов проявляют значительно различающиеся свойства с точки зрения фармацевтической
- 1 034711 технологии или когда несколько активных ингредиентов несовместимы друг с другом, такие активные ингредиенты следует включать в отдельную систему эксципиентов. В таких случаях, однако, следует принимать во внимание возможность взаимодействия с активным ингредиентом и эксципиентом, используемым в системе эксципиентов для приготовления препарата второго активного ингредиента.
В уровне техники известно несколько способов улучшения стабильности эзетимиба, которые основаны на аморфизации эзетимиба, преобразования его в полимерную дисперсию, его гидро филизации путем совместного измельчения с гидрофильным эксципиентом, добавления поверхностно-активного вещества или микронизации. Кроме вышеописанного, на скорость растворения эзетимиба может влиять выбор его кристаллической формы.
Недостаток использования аморфизированного активного ингредиента заключается в том, что за счет высокой свободной энергии аморфного состояния активный ингредиент может переходить в кристаллическую форму, что может сопровождаться изменением растворимости и биодоступности. Кроме того, стабильность активного ингредиента в аморфном состоянии обычно низка. Следовательно, чтобы сохранить аморфную морфологию, обычно необходимы специальные эксципиенты и способы.
Согласно одному из таких способов, раскрытых в европейском патенте № 1799648, эзетимиб адсорбируют в аморфном состоянии на полимерном субстрате или производят в таком полимере в виде твердой аморфной дисперсии. Подобные способы раскрыты в международных заявках на патенты WO2008063766, WO2008101723 и WO2010037728.
В европейском патенте № EP1531805 раскрыта фармацевтическая композиция, не содержащая аскорбиновую кислоту, которая содержит в качестве активных ингредиентов эзетимиб и симвастатин и, кроме того, антиоксидантный эксципиент, например бутилгидроксианизол или пропилгаллат. Во время приготовления препарата растворимость эзетимиба усиливают путем гранулирования в присутствии гидрофильного полимера повидона.
Согласно следующему способу, раскрытому в международной заявке на патент WO2007/011349, биодоступность слаборастворимых в воде активных ингредиентов, таких как эзетимиб, улучшают путем включения активного ингредиента в препарат с фармацевтически приемлемым сахаром.
В процессе микронизации, как и при аморфизации, свободная энергия активного ингредиента увеличивается. Кроме того, в результате аморфизации обычно происходит значительная потеря материала. Кроме того, вследствие накопления электрических зарядов в микронизированном веществе и в результате этого сил отталкивания между частицами образуется вещество, имеющее неудовлетворительно низкую плотность и менее пригодное для дальнейших манипуляций.
В заявке на патент США № 2007/027052 раскрыта фармацевтическая композиция, в которой надлежащая растворимость эзетимиба получена за счет того, что активный ингредиент имеет размер частиц d(90) менее 25 мкм.
В европейской заявке на патент № 1849459 раскрыта фармацевтическая композиция, в которой эзетимиб измельчают по меньшей мере с одним гидрофильным эксципиентом, таким как сахарид или полисахарид, крахмал или прежелатинизированный крахмал. Размер частиц эзетимиба d(50) после измельчения составляет менее 25 мкм. Таким образом, в соответствии со способом, раскрытым в этой заявке, микронизацию комбинируют с использованием гидрофильного эксципиента.
В соответствии с композицией, раскрытой в международной заявке на патент № 2009/074286, надлежащая растворимость эзетимиба достигается за счет использования компонента, повышающего растворимость, такого как лаурилсульфат натрия, или гидрофильного эксципиента, имеющего основной характер, такого как N-метил-О-глюкамин, и за счет уменьшения размера частиц эзетимиба.
В международной заявке на патент № 2009/077573 раскрыта суспензия, где эзетимиб находится в виде осажденных микрочастиц. В процессе получения суспензии эзетимиб растворяют, осаждают с помощью осадителя, выделяют, высушивают и ресуспендируют. Впоследствии полученную таким путем суспензию гомогенизируют. Недостаток способа, раскрытого в данной заявке, состоит в том, что сложный многостадийный способ получения суспензии, содержащей частицы эзетимиба с надлежащим узким распределением размера частиц, нецелесообразен в промышленном масштабе.
Недостатки способа, раскрытого в международной заявке на патент № 2009/077573, в значительной степени устраняются за счет способа, раскрытого в международной заявке на патент № 2011012912. Этот способ, по существу, основан на осаждении эзетимиба из его раствора с помощью осадителя, возможно, содержащего поверхностно-активное вещество, такое как производное лаурилсульфата натрия, или другие эксципиенты, и получения эзетимиб-содержащих гранул, используя полученную таким путем суспензию эзетимиба, содержащую кристаллические частицы эзетимиба микроразмера. В этом случае частицы эзетимиба микроразмера используют непосредственно в процессе приготовления препарата, и, помимо устранения упомянутых выше преимуществ, ни агрегация микрочастиц эзетимиба, ни распад эзетимиба не происходит в значительной степени.
В известной имеющейся в продаже фармацевтической композиции растворимость эзетимиба увеличена за счет использования лаурилсульфата натрия. Преимущество этого способа заключается в том, что он не требует применения микронизированного эзетимиба высокой энергии или аморфного эзетимиба, склонного к кристаллизации.
- 2 034711
В международной заявке на патент № 2009/024889 раскрыта фармацевтическая композиция в форме капсул, содержащая ингредиент, представляющий собой ингибитор HMG-CoA редуктазы, и эзетимиб в гранулированной форме, где компонент, содержащий ингибитор HMG-CoA редуктазы, также содержит соль щелочноземельного металла. Соль щелочноземельного металла в данном препарате играет роль стабилизатора ингибитора HMG-CoA редуктазы. Никаких данных, касающихся растворения таблетки или фармакокинетики композиции, не раскрыто.
В международной заявке на патент № 2011/019326 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб и кальциевую соль розувастатина, и способ ее получения. В соответствии с этим способом препарат розувастатина готовят путем влажной грануляции и таблетируют после гомогенизации с эзетимибом. Недостаток способа состоит в том, что в процессе влажной грануляции из розувастатина может образоваться примесь лактона розувастатина. В заявке ничего не сказано о растворении активных ингредиентов из таблетки или фармакокинетике активных компонентов.
В международной заявке на патент № 2013/066279 раскрыта эзетимиб-содержащая фармацевтическая композиция, где размер частиц активного ингредиента составляет от 10 до 50 мкм, и композиция содержит по меньшей мере 1 мас.% разрыхлителя. Согласно заявке композицию, имеющую упомянутые выше ингредиенты, можно также применять в качестве фазы в двуслойной таблетке. В заявке дополнительно раскрыта двухслойная таблетка, содержащая активные ингредиенты розувастатин и эзетимиб. Тем не менее, не приведено никакого описания, касающегося данных по растворению, стабильности и фармакокинетике, кроме того, отсутствует достаточное описание получения композиции для специалистов в данной области техники.
Международная заявка на патент № 2008/095263 относится к фармацевтической композиции, содержащей различные активные ингредиенты в двух различных физических фазах, где фармацевтическое взаимодействие между активными ингредиентами и между активным ингредиентом и эксципиентами предотвращается за счет включения различных активных ингредиентов в отдельные физические фазы и их капсуляции.
Краткое описание изобретения
Задача научно-исследовательской разработки авторов изобретения состояла в получении стабильной фармацевтической композиции, содержащей эзетимиб и фармацевтически приемлемую соль розувастатина, предпочтительно соль розувастатина цинка (2:1), которая соответствует нормативным требованиям и которая может быть получена простым способом в промышленном масштабе.
В процессе этой работы, нацеленной на получение стабильной фармацевтической композиции немедленного высвобождения, содержащей эзетимиб и фармацевтически приемлемую соль розувастатина, которая может удовлетворять терапевтические потребности и которую можно производить в промышленном масштабе простым способом, гранулы, содержащие эзетимиб, полученные в соответствии с международной заявкой на патент № 2011/012912, гомогенизировали и таблетировали вместе с фармацевтически приемлемой солью розувастатина. В процессе тестирования фармацевтических композиций, полученных таким путем, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что соль розувастатина уменьшает растворение эзетимиба из таблетки в такой степени, что полученная таким путем комбинированная композиция неспособна удовлетворять терапевтическим критериям. Кроме того, в процессе приготовления препарата в виде двухслойной таблетки, содержащей эзетимиб и розувастатин в отдельных слоях, авторы изобретения также обнаружили, что в процессе включения активных ингредиентов в препарат в виде двухслойной таблетки в соответствии с уровнем техники может также наблюдаться действие розувастатина, приводящее к пониженному растворению эзетимиба.
Этот результат является неожиданным, поскольку документы, относящиеся к уровню техники, в котором раскрыты фармацевтические композиции, содержащие эзетимиб и розувастатин, не раскрывают какую-либо информацию о фармацевтическом взаимодействии, происходящем между активными ингредиентами розувастатином и эзетимибом, приводящем к неблагоприятному растворению эзетимиба. В уровне техники даже полностью отсутствует какое-либо руководство к решению технической проблемы, возникающей в результате вышеупомянутого наблюдения.
Вышеупомянутый результат является еще более неожиданным в связи с тем, что розувастатин и эзетимиб являются химически совместимыми активными ингредиентами. В процессе тестирования совместимости, проведенного в фазе фармацевтической разработки, при испытании активных ингредиентов в смешанной форме не наблюдали химических изменений ни розувастатина, ни эзетимиба.
Следовательно, техническая задача, которая должна быть решена в процессе научноисследовательской разработки, состояла в обеспечении стабильной фармацевтической композиции, содержащей эзетимиб и фармацевтически приемлемую соль розувастатина, предпочтительно соль розувастатина цинка (2:1), которая соответствует нормативным требованиям и которая может быть получена простым способом в промышленном масштабе, и в которой, в то же время, действие фармацевтически приемлемой соли розувастатина, снижающее растворимость эзетимиба, отсутствует или снижено до минимальной степени.
Вышеупомянутая задача решается настоящим изобретением.
Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб,
- 3 034711 розувастатин и поверхностно-активное вещество, предпочтительно лаурилсульфат натрия, в которой фармацевтическое взаимодействие активных ингредиентов сведено к минимуму.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая розувастатин и эзетимиб, в которой фармацевтическое взаимодействие между активным ингредиентом и эксципиентом сведено к минимуму и которая содержит активные ингредиенты в отдельных физических фазах, разделенных в пространстве или контактирующих друг с другом на минимальной площади поверхности.
В настоящем описании минимальная или малая площадь поверхности контактирования означает равную или меньшую площадь по сравнению с площадью поперечного сечения фармацевтического препарата. Таким образом, в соответствии с настоящим описанием площадь поверхности контактирования можно рассматривать как малую, например, если такая площадь равна или меньше площади поперечного сечения таблетки. Предпочтительно малая поверхность контакта проявляется как взаимная поверхность контактирования двух выпуклых фармацевтических дозированных форм, например двух двояковыпуклых таблеток при расположении их в тесной близости, например, в результате соприкосновения друг с другом.
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция немедленного высвобождения, содержащая розувастатин и эзетимиб, в которой взаимодействие активного ингредиента и эксципиента сведено к минимуму, где указанная композиция содержит два активных ингредиента в отдельных физических фазах, которые физически разделены или контактируют друг с другом на малой площади поверхности, и где высвобождение двух активных ингредиентов из двух фаз разделено во времени или начинается с задержкой из одной фазы по сравнению с другой.
Высвобождение двух активных ингредиентов можно контролировать среди прочего способами, известными из уровня техники, например нанесения покрытия на одну или обе фазы. Альтернативно при включении двух ингредиентов в препарат в виде прессованной дозированной формы, такой как таблетки, согласно настоящему изобретению оно может происходить путем выбора различного времени распадаемости для каждой из фаз, чтобы достичь разделенного во времени высвобождения активных ингредиентов.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция немедленного высвобождения, содержащая розувастатин и эзетимиб, в которой взаимодействие активных ингредиентов сведено к минимуму, где указанная композиция содержит каждый из двух активных ингредиентов в отдельных фазах, разделенных в пространстве или контактирующих друг с другом на малой площади, возможно включенных в капсулу, где фазы получают путем прессования, и при этом периоды времени распадаемости фаз отличаются друг от друга. Для таких препаратов характерно, что высвобождение двух активных ингредиентов происходит с задержкой по отношению ко второй фазе.
Для фармацевтических композиций немедленного высвобождения согласно настоящему изобретению характерно, что по меньшей мере 80 мас.% каждого из активных ингредиентов растворяется из препарата в течение 30 мин.
Упомянутое выше наблюдение особенно неожиданно в связи с тем, что на основе опыта, полученного при разработке одно- или двухслойных таблеток, где два активных ингредиента включены в общий слой или в два слоя, где активные ингредиенты контактируют друг с другом, фармацевтическое взаимодействие с розувастатином, приводящее в результате к пониженному растворению эзетимиба, ожидается даже при включении двух активных ингредиентов по отдельности в виде таблеток и заполнении двух таких препаратов в виде таблеток с каждым из активных ингредиентов в капсулу. Данное предположение основано на том, что высвобождение активных ингредиентов происходит в ограниченном общем пространстве по сравнению с объемом таблеток, и согласно уровню техники различие во времени распадаемости в данном отношении не оказывает какого-либо технического действия. Тем не менее, согласно экспериментам, авторами изобретения данное предположение не подтвердилось, и авторы изобретения обнаружили, что путем заполнения в капсулы таблеток малого размера, содержащих розувастатин и эзетимиб, имеющих различное время распадаемости, неблагоприятное действие розувастатина на растворение эзетимиба может быть, по существу, устранено.
В уровне техники не описан ни один способ, подходящий для уменьшения взаимодействия между активными ингредиентами или между активным ингредиентом и эксципиентом фармацевтической композиции немедленного высвобождения, основанный на высвобождении двух активных ингредиентов со сдвигом по времени из различных физических фаз, имеющих различное время распадаемости.
Предпочтительное воплощение настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию немедленного высвобождения, где одну таблетку, содержащую эзетимиб, и одну таблетку, содержащую розувастатин, заполняют в капсулу, где взаимодействие ингредиентов двух таблеток сведено к минимуму, а высвобождение активных ингредиентов из соответствующих таблеток разделено в пространстве и при желании отрегулировано для разделения во времени.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является способ уменьшения взаимодействия ингредиентов комбинированной фармацевтической композиции, включающий приготовление комбинированного препарата таким образом, что два или более активных ингредиентов контактируют друг с дру- 4 034711 гом на малой площади поверхности или находятся в разделенных в пространстве физических фазах, и при желании способом, подходящим для обеспечения высвобождения активных ингредиентов из каждой из физических фаз, разделенного по времени или начинающегося с задержкой из определенной фазы.
Чтобы задержать высвобождение активного ингредиента эзетимиба из соответствующей фазы, возможно обеспечить покрытие одной из физических фаз, подходящее для задержки высвобождения активного ингредиента. Такие покрытия известны из уровня техники.
Согласно одному из предпочтительных воплощений настоящего изобретения две или более фаз, присутствующих в комбинированной композиции, контактирующих друг с другом на малой площади поверхности, получают способом прессования, например таблетирования и регулирования времени распадаемости таблеток в различных фазах до определенной продолжительности.
Авторы изобретения обнаружили, что согласно настоящему изобретению расстояние фаз, разделенных в пространстве и содержащих различные фармацевтически активные ингредиенты каждая, под которым подразумевают расстояние между ближе всего расположенными поверхностями соответствующих фаз, может находиться в диапазоне от контакта до расстояния, практически достижимого в фармацевтической композиции, которое определяется физическими размерами композиции. Таким образом, характерное расстояние разделенных в пространстве фаз составляет менее, чем приблизительно 35 мм, обычно от 1 до 30 мм.
Высвобождение активных ингредиентов из различных физических фаз может характеризоваться временем распадаемости или растворения, которое может быть определено для фаз согласно способам, известным из уровня техники, таким как фармакопейные способы, заданные для определения времени распадаемости, или способы тестирования растворения.
Согласно настоящему изобретению разность между временем распадаемости или временем растворения, измеренным в фазах, составляет от 5 до 1800 с, предпочтительно от 10 до 300 с, наиболее предпочтительно от 20 до 240 с.
В фармацевтической композиции, содержащей эзетимиб и розувастатин, согласно настоящему изобретению предпочтительно используют соль розувастатина цинка (2:1), хотя согласно способу по настоящему изобретению другие фармацевтически приемлемые соли розувастатина, такие как соль розувастатина кальция, соль розувастатина натрия, соль розувастатина железа, соль розувастатина меди, соль розувастатина марганца или соль розувастатина магния также могут быть включены.
Фазу, содержащую эзетимиб, фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно получают путем таблетирования гранул эзетимиба, содержащих микрочастицы эзетимиба и лаурилсульфат натрия в качестве компонента, повышающего растворение, полученных в соответствии с международной заявкой на патент № 2011/012912, самих или в смеси с дополнительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Тем не менее, фаза, содержащая активный ингредиент эзетимиб фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, может быть также получена альтернативными способами, например, использования аморфизированной дисперсии эзетимиба, микронизированного активного ингредиента или использования компонента, увеличивающего растворимость, отличающегося от лаурилсульфата натрия.
Авторы изобретения обнаружили, что в целом желательно, чтобы среди физических фаз, каждая из которых характеризуется различными периодами времени распадаемости, фаза, имеющая самый короткий период времени время распадаемости, содержала фармацевтически активный ингредиент, имеющий наилучшую растворимость, а фаза, имеющая более длительный период времени распадаемости, содержит менее растворимый фармацевтически активный ингредиент. Следовательно, в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, фармацевтически приемлемую соль розувастатина включают в фазу, имеющую более короткий период времени распадаемости, тогда как эзетимиб включают в фазу, имеющую более длительный период времени распадаемости.
Таким образом, дополнительная задача, которую необходимо было решить в процессе осуществления настоящего изобретения, состояла в обеспечении фазы, содержащей фармацевтически приемлемую соль розувастатина, предпочтительно соль розувастатина цинка (2:1), где указанная фаза характеризуется коротким временем распадаемости. В то же время, однако, было необходимо, чтобы таблетка с покрытием, предпочтительно таблетка, проявляла достаточную дозировку, твердость и низкую способность к истиранию и хрупкость, и, в то же время, обеспечивала, чтобы растворение активного ингредиента соответствовало ожидаемым терапевтическим задачам.
Из уровня техники известно несколько способов, чтобы оказывать влияние на время распадаемости фармацевтических дозируемых форм, полученных путем прессования. Например, известно, что такие компоненты дозируемой формы, как связывающее вещество, наполнитель и разрыхлитель, значительно влияют на время распадаемости. Кроме того, известно, что, помимо вязкости внедряющейся жидкости, на время распадаемости таблеток также влияют внутренняя пористая структура, средний размер пор и внутренние связывающие силы, присутствующие в таблетках. Кроме того, предположили, что на время распадаемости также влияет отношение между внутренней адгезионной силой внутри таблетки и взаимодействиями между частицами разрыхляющей жидкой фазы, и ингредиентами таблеток (Sofia Mattsson: Pharmaceutical Binders and Their Function in Directly Compressed Tablets. Comprehensive Summaries of
- 5 034711
Uppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy, 238, Acta Universitatis Upsaliensis, Uppsala Sweden 2000). Тем не менее, из уровня техники не известно способа, подходящего для прогнозирования времени распадаемости в зависимости от композиции и количественной характеризации действия отдельных эксципиентов на время распадаемости. Кроме того, не известно способа использования значений времени распадаемости в целях уменьшения или устранения взаимодействия между активными ингредиентами, несмотря на тот факт, что специалистам известно и приемлемо, что распадаемость является предпосылкой растворения. В то же время, однако, специалистам в данной области техники также известно, что распадаемость фармацевтической композиции является этапом, обладающим наибольшей неопределенностью в процессе высвобождения активного ингредиента.
Кроме того, в случае фаз, разграниченных в пространстве или контактирующих друг с другом на малой площади поверхности и имеющих различную композицию и различные активные ингредиенты, невозможно предсказать какая степень различия между соответствующими значениями времени распадаемости индивидуальных фаз необходима, чтобы обеспечить достижение уменьшения или устранения взаимодействия.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что при использовании активного ингредиента, представляющего собой соль розувастатина цинка (2:1), может быть получена быстро распадающаяся, стабильно прессуемая фармацевтическая композиция, имеющая подходящую дозировку, твердость и ломкость, а также низкую истираемость, путем использования микрокристаллической целлюлозы, коллоидного диоксида кремния и смазывающего вещества, такого как стеарат магния, в композиции от 5 до 40 мас.% соли розувастатина цинка (2:1), от 60 до 95 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от 0,05 до 2,0 мас.% коллоидного диоксида кремния и от 0,1 до 2,0 мас.% смазывающего вещества, даже при отсутствии использования стабилизирующего соединения для соединений-ингибиторов HMG-CoA редуктазы, включая розувастатин, например, антиоксиданта, соли щелочно-земельного металла или фосфата щелочно-земельного металла. Особенно преимущественная композиция состоит из 14 мас.% соли розувастатина цинка (2:1), 85 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 0,15 мас.% коллоидного диоксида кремния и 1,2 мас.% смазывающего вещества стеарата магния. Для получения фармацевтической композиции ингредиенты гомогенизируют, и гомогенат непосредственно используют для производства, например, однокомпонентной малой таблетки, подходящей для заполнения в капсулы. При желании время распадаемости фармацевтической композиции можно регулировать путем добавления связывающего вещества и, возможно, разрыхлителя, известного из уровня техники. В случае, когда таблетка содержит связывающее вещество, разрыхлитель необходим для повышения скорости распадаемости.
Неожиданно обнаружено, что в случае таблетки, содержащей соль розувастатина цинка (2:1) и имеющей описанную выше композицию, пленочное покрытие не требуется, особенно в случае таблеток, заполняемых в капсулы. Исключение операции покрытия обладает преимуществом, поскольку во время нанесения пленочного покрытия может произойти распад активного ингредиента.
Однако в тех случаях, когда особенно желательно разграничение высвобождения активных ингредиентов во времени из индивидуальных твердых фаз, помимо различных значений времени распадаемости двух фаз, одна или обе фазы могут быть обеспечены покрытием, контролирующим высвобождение активного ингредиента. Такие решения могут потребоваться при невозможности достижения различия в значениях времени распадаемости выбранных систем эксципиентов для двух активных ингредиентов, необходимых для предотвращения фармацевтического взаимодействия.
Предпочтительным воплощением настоящего изобретения является капсула, содержащая малые таблетки, из которых каждая отдельно имеет свое время распадаемости, содержащие вышеупомянутые фармацевтические композиции эзетимиба и соли розувастатина цинка (2:1). Такой препарат может быть получен с использованием способа, раскрытого в международной заявке на патент 2011/012912 для получения гранул, содержащих микрокапсулы эзетимиба и лаурилсульфата натрия, которые после возможного смешивания с дополнительными ингредиентами, известными из уровня техники, такими как связывающее вещество или разрыхлитель, преобразованных в малые таблетки, и из вышеупомянутой композиции, содержащей розувастатин, содержащей соль розувастатина цинка (2:1), микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния и смазывающее вещество, предпочтительно стеарат магния, возможно, после добавления дополнительных эксципиентов. Обе композиции отдельно преобразуют в таблетки малого размера, и таблетку, содержащую эзетимиб, а также таблетку, содержащую соль розувастатина цинка (2:1), заполняют в капсулу. В качестве капсулы используют желатиновую капсулу подходящего размера, известную из уровня техники.
В принципе нет ограничения относительно дозировки препарата или концентрации активных ингредиентов в каждой из фаз. С учетом того, что композицию согласно настоящему изобретению применяют в медицине в соответствии с показаниями для препаратов однокомпонентного розувастатина и однокомпонентного эзетимиба, удобно выбирать дозу отдельного активного ингредиента, присутствующего соответственно в единице дозы. Таким образом, преимуществом обладают препараты, в которых таблетка розувастатина, заключенная в композицию, содержит, например, количество фармацевтически приемлемой соли розувастатина, соответствующее 10, 20 или 40 мг розувастатина. Кроме того, преимуществом обладают препараты, в которых таблетка малого размера, присутствующая в композиции, со
- 6 034711 держит 10 мг эзетимиба.
Растворение эзетимиба и розувастатина из капсулы немедленного высвобождения согласно настоящему изобретению, содержащей эзетимиб и соль розувастатина цинка (2:1), происходит почти количественно, поэтому композиция полностью соответствует нормативным требованиям, предписывающим растворение по меньшей мере 80% количества активного ингредиента в течение 30 мин тестирования. Кроме того, стабильность препарата удовлетворяет требованиям фармацевтической промышленности.
Фармацевтическую композицию согласно примеру 1 настоящего документа, содержащую 10 мг эзетимиба и количество соли розувастатина цинка, соответствующее 40 мг розувастатина, сравнили с имеющимися в продаже таблетками EZETROL® (содержащими 10 мг эзетимиба) и таблетками CRESTOR® 40 мг (содержащими количество соли розувастатина кальция, соответствующее 40 мг розувастатина), известными из уровня техники, в однодозовом перекрестном двухпериодном фармакокинетическом исследовании у 56 здоровых мужчин-добровольцев белой расы. Эталонные препараты вводили одновременно. Сделан вывод, что после введения фармацевтической композиции согласно примеру 1 настоящего документа для активного ингредиента розувастатина значение Cm,,,· составляло 22,971 нг (нг)/мл (коэффициент вариации (CV) 78,3%), значение AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени)0-т составляло 215,857 нг.ч/мл (CV 62,9%) и значение Tmax составляло 4,50 ч. В случае неконъюгированного эзетимиба значение Cmax составляло 3326,2 пг (пикограмма)/мл (CV 53,7%), значение AUC0-72 составляло 74761,2 пг-ч/мл (CV 53,3%) и значение Tmax составляло 6,00 ч. В случае фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению и препаратов EZETROL® 10 мг и CRESTOR® 40 мг, вводимых одновременно, 90% доверительный интервал отношения измеренных и логарифмически преобразованных значений Cmax и AUC0-T или AUC0-72 попадает в пределы требуемого (от 80 до 125%) диапазона биоэквивалентности при одновременном введении эталонных препаратов, таким образом, биоэквивалентность доказана.
Фармакокинетику фармацевтической композиции, полученной в соответствии со способом примера 1 с единственным отличием, что композиция содержала количество соли розувастатина цинка, соответствующее 20 мг розувастатина, но в остальном идентична композиции примера 1 согласно настоящему изобретению, протестировали подобно описанному выше исследованию у 66 здоровых мужчин белой расы. Во время эталонного лечения добровольцам вводили одну таблетку EZETROL® 10 мг и одну таблетку CRESTOR® 20 мг (содержащую количество соли розувастатина кальция, эквивалентное 20 мг розувастатина) одновременно. Во время лечения композицией согласно настоящему изобретению фармакокинетические параметры для розувастатина были следующими: значение Cmax составляло 10,951 нг/мл (CV 48,5%), значение AUC 0-T составляло 111,521 нг-ч/мл (CV 46,5%), значение Tmax составляло 4,50 ч. В случае неконъюгированного эзетимиба значение Cmax составляло 3646,5 пг/мл (CV 53,1%), значение AUC0-72 составляло 85863,5 пг-ч/мл (CV 42,0%) и значение Tmax составляло 5,50 ч. В случае фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению и препаратов EZETROL® 10 мг и CRESTOR® 40 мг, известных из уровня техники, в случае одновременного введения эталонных продуктов 90% доверительный интервал отношения измеренных и логарифмически преобразованных значений Cmax и AUC0-t или AUC0-72 попадает в пределы требуемого (от 80 до 125%) диапазона биоэквивалентности при одновременном введении эталонных препаратов, таким образом, биоэквивалентность доказана.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ уменьшения или устранения взаимодействия между активным ингредиентом и эксципиентом или между активными ингредиентами в комбинированных фармацевтических композициях немедленного высвобождения, при котором активные ингредиенты включают в препарат в отдельных физических фазах, пространственно отделенных друг от друга, или контактирующих друг с другом на малой площади поверхности, и регулируют высвобождение активных ингредиентов из отдельных фаз, предпочтительно из физических фаз, полученных путем прессования, таким образом, например, регулируя время распадаемости таблеток так, чтобы высвобождение активных ингредиентов из двух фаз происходило с разделением по времени или начиналось с задержкой или со сдвигом из одной фазы по сравнению со второй фазой.
Способ согласно настоящему изобретению можно применять для комбинированной фармацевтической композиции немедленного высвобождения, где комбинация активных ингредиентов отличается от комбинации розувастатина и эзетимиба, и независимо от того, присутствует ли взаимодействие между активными ингредиентами или между эксципиентом и активным ингредиентом. Таким образом, могут быть получены фармацевтические композиции фиксированной дозы, содержащие по меньшей мере два различных активных ингредиента, где отдельные активные ингредиенты заключаются либо в пространственно разделенных физических фазах, либо в физических фазах, контактирующих друг с другом на малой площади поверхности, и где время распадаемости фаз, содержащих отдельные активные ингредиенты, различается, или активные ингредиенты высвобождаются из фаз с разделением во времени. В препаратах согласно настоящему изобретению характеристическое расстояние пространственно разделенных или разделяющихся фаз находится в диапазоне от контакта (менее 1 мм) вплоть до 35 мм, и различие значений времени распадаемости измеренных в отдельных физических фазах, или различие в высвобождении активного ингредиента составляет от 5 до 1800 с, предпочтительно от 10 до 300 с, более предпоч- 7 034711 тительно от 20 до 240 с, наиболее предпочтительно от 60 до 222 с.
Изобретение продемонстрировано следующими примерами, никоим образом не имеющими ограничительного характера для настоящего изобретения.
Примеры
Сравнительный пример 1. Таблетки эзетимиба, содержащие 10 мг эзетимиба.
| Композиция (одна таблетка): | |
| Эзетимиб | 10 мг |
| Лаурилсульфат натрия | 4,4 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Vivapur 102) | 30,3 мг |
| D-маннит (Pearlitol 160 С) | 30,3 мг |
| Натриевая соль кроскармелозы (Ac-Di-Sol DS 711) | 19 мг |
| Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC В1) | 10 мг |
| Поливинилпирролидон (Повидон К-25) | 5 мг |
| Стеарат магния | 1 мг |
| Масса таблетки | 110 мг |
Способ.
Поливинилпирролидон и лаурилсульфат натрия растворяют в очищенной воде при комнатной температуре так, чтобы концентрация поливинилпирролидона в воде составляла 6,5-7,0 мас.%. Эзетимиб растворяют при температуре от 45 до 50°С в двукратной массе 96% этанола. Суспензию получают путем смешивания двух растворов в коллоидной мельнице FrymaKoruma. Компоненты внутренней фазы, представляющие собой две трети массы микрокристаллической целлюлозы, маннит, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и натриевую соль кроскармелозы соответственно, гомогенизируют в аппарате для гранулирования в текучей среде. Гомогенат гранулируют путем распыления на нем полученной ранее суспензии эзетимиба, а затем высушивают до заданной потери при сушке.
Гранулы, имеющие соответствующую потерю при сушке, просеивают с целью повторной грануляции. Сначала гранулы смешивают с остальной частью натриевой соли кроскармелозы, а затем со стеаратом магния, гомогенизируют, и гомогенат прессуют в таблетки.
Из таблеток, полученных таким образом, приблизительно 95-98% эзетимиба растворяется в течение 15 мин. Масса таблеток составляет 110 мг, время их распадаемости составляет от 240 до 300 с.
Сравнительный пример 2. Таблетки розувастатина цинка (2:1), покрытые пленочной оболочкой (дозировка 40 мг).
| Композиция: | |
| Соль розувастатина цинка (2:1) | 42,72 мг |
| Лактозы моногидрат | 484,8 мг |
| Повидон КЗО | 18,2 мг |
| Кросповидон | 48,2 мг |
| Стеарат магния | 6 мг |
| Покрытие: | |
| Поливиниловый спирт | 6 мг |
| Диоксид титана | 3,8 мг |
| ПЭГ 3350 | 3 мг |
| Тальк | 2,2 мг |
Розувастатин цинка взвешивают и смешивают с частью лактозы, повидона и кросповидона и просеивают, используя вибрационное сито. После просеивания смесь вместе с остальной частью кросповидона, повидона и моногидрата лактозы гомогенизируют в барабанном смесителе в течение 10 мин. Стеарат магния просеивают, используя ручное сито 0,5 мм меш, смешивают часть гомогенизированной смеси, содержащей активный ингредиент, и гомогенизируют с остальной частью смеси, содержащей активный ингредиент, в барабанном смесителе в течение 2 мин. Конечную смесь прессуют в таблетки. Таблетки покрывают пленочной оболочкой согласно способам, известным в данной области техники, используя дисперсию ингредиентов покрытия в очищенной воде при приблизительно 20% избытке при температуре от 55 до 60°С, используя объемную скорость потока воздуха 10 м3/мин, и таблетки с покрытием высушивают.
Масса таблеток, полученных таким путем, составляет приблизительно 615 мг, время их распадаемости составляет от 157 до 716 с.
- 8 034711
Сравнительный пример 3. Однослойная таблетка, содержащая эзетимиб (10 мг/таблетка) и соль розувастатина кальция (10 мг/таблетка).
| Композиция: | |
| Соль розувастатина кальция | 10,42 мг |
| Кросповидон (Polyplasdone XL-10) | 7,5 мг |
| Ludipress (лактозы моногидрат, повидон, кросповидон) | 130,58 мг |
| Стеарат магния | 1,5 мг |
| Эзетимиб | 10,0 мг |
| Поливинилпирролидон (ПВП К-25) | 5,0 мг |
| Натриевая соль кроскармелозы (AcDiSol) | 19,0 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Vivapur 102) | 30,3 мг |
| Маннит (Pearlitol 160 С) | 30,3 мг |
| Лаурилсульфат натрия | 4,4 мг |
| Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC В1) | 10,0 мг |
| Стеарат магния | 1,00 мг |
| Покрытие: | |
| Опадрай белый 85F18422 | 6,40 мг |
Способ.
Гомогенат соли розувастатина кальция.
Навеску соли розувастатина смешивают с частью Ludipress и просеивают, используя ручное сито 0,8 мм меш. Просеянную смесь активного ингредиента, остальную часть Ludipress и AcDiSol гомогенизируют в барабанном смесителе 25-1 или 30-1 Pharmatech MB 30 при 17 об/мин в течение 10 мин. К гомогенизированной порошкообразной смеси добавляют просеянный стеарат магния, и конечную гомогенизацию проводят в барабанном смесителе Pharmatech MB 30 при 17 об/мин в течение 2 мин.
Гранулы эзетимиба.
Гранулы, содержащие эзетимиб, получают в соответствии с примером 2 международной заявки на патент № 2011/012912 с модификацией, при которой вместо гидроксипропилметилцеллюлозы используют гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC B1), и AcDiSol исключают из внешней фазы.
Получение однослойных таблеток.
Навеску гомогената розувастатина, гранул эзетимиба и AcDiSol гомогенизируют в течение 10 мин. Навеску стеарата магния просеивают, используя ручное сито 0,5 мм меш, добавляют к смеси, полученной выше, гомогенизируют в течение 2 мин и таблетируют.
Растворение эзетимиба из таблеток ниже 25% за 30 мин.
Сравнительный пример 4. Двухслойные таблетки, содержащие 10 мг эзетимиба и 10 мг розувастатина (в виде соли розувастатина кальция).
| Слой, содержащий розувастатин | |
| Соль розувастатина кальция | 10,42 мг |
| Кросповидон (Polyplasdone XL-10) | 7,5 мг |
| Ludipress (лактозы моногидрат, повидон, кросповидон) | 130,58 мг |
| Стеарат магния | 1,5 мг |
| Слой, содержащий эзетимиб | |
| Эзетимиб | 10,0 мг |
| Поливинилпирролидон (ПВП К-25) | 5,0 мг |
| Натриевая соль кроскармелозы (AcDiSol) | 19,0 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Vivapur 102) | 30,3 мг |
| Маннит (Pearlitol 160 С) | 30,3 мг |
| Лаурилсульфат натрия | 4,4 мг |
| Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC В1) | 10,0 мг |
| Стеарат магния | 1,00 мг |
| Покрытие: | |
| Опадрай белый 85F18422 | 6,40 мг |
Гомогенат соли розувастатина кальция.
Навеску соли розувастатина (d90=89 мкм) смешивают с частью Ludipress и просеивают, используя ручное сито, имеющее размер ячеек 0,8 мм меш.
Просеянную смесь, содержащую активный ингредиент, остальную часть Ludipress и AcDiSol гомо- 9 034711 генизируют в течение 10 мин в барабанном смесителе 25-1 или 30-1 Pharmatech MB 30 при 17 об/мин. К гомогенизированной порошкообразной смеси добавляют просеянный стеарат магния, и конечную гомогенизацию проводят в барабанном смесителе Pharmatech MB 30 при 17 об/мин в течение 2 мин.
Гранулы эзетимиба.
Гранулы, содержащие эзетимиб, получают в соответствии с примером 2 международной заявки на патент № 2011/012912 с модификацией, при которой вместо гидроксипропилметилцеллюлозы используют низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC B1), и AcDiSol исключают из внешней фазы.
Получение двухслойных таблеток.
Гомогенат розувастатина и гранулы эзетимиба заполняют в два бункера таблеточной машины по отдельности и прессуют в двухслойные таблетки.
Растворение эзетимиба из таблеток, полученных согласно способу, описанному выше, ниже 45% за 30 мин.
Пример 1. Капсулы, содержащие таблетку соли розувастатина цинка (2:1) (40 мг) и таблетку эзетимиба (10 мг).
| Композиция | |
| Таблетка, содержащая соль розувастатина цинка (2:1) | |
| Соль розувастатина цинка (2:1) | 42,72 мг |
| Prosolv HD90 (микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный диоксид кремния) | 253,33 мг |
| Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) | 0,45 мг |
| Стеарат магния | 3,5 мг |
| Масса таблетки | 300 мг |
| Таблетка, содержащая эзетимиб | |
| Эзетимиб | 10 мг |
| Повидон ПВП К-25 | 5,0 мг |
| Натриевая соль кроскармелозы (AcDiSol) | 19,00 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Vivapur 102) | 30,3 мг |
| Маннит (Pearlitol 160 С) | 30,3 мг |
| Лаурилсульфат натрия | 4,4 мг |
| Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC В1) | 10,00 мг |
| Стеарат магния | 1,00 мг |
| Масса таблетки | 110 мг |
Получение таблеток, содержащих соль розувастатина цинка (2:1).
Prosolv HD 90 взвешивают в кислотоустойчивый барабан. Aerosil 200 и стеарат магния взвешивают в кислотоустойчивый контейнер и перемешивают кислотоустойчивой ложкой.
Смесь просеивают, используя ручное сито, в кислотоустойчивый барабан с Prosolv HD 90 и перемешивают.
Количество соли розувастатина цинка (2:1) корректируют по содержанию влаги, взвешивают, переносят в барабан, перемешивают и после закрытия барабана гомогенизируют. Затем предварительный гомогенат смешивают в аппарате, оборудованном вставной сеткой, и просеивают. До дальнейшего использования смесь держат в закрытом барабане и гранулируют путем уплотнения.
Стеарат магния просеивают, используя ручное сито, и смешивают с количеством приблизительно 0,5 кг предварительного гомогената. Полученный таким образом предварительный гомогенат переносят в барабан, содержащий его остальную часть, и проводят конечную гомогенизацию. Конечный гомогенат прессуют в таблетки.
Среднее время распадаемости таблеток, полученных таким путем, составляет 22 с (минимум 6 с, максимум 83 с).
Таблетка, содержащая эзетимиб.
Эзетимиб растворяют в 96% этаноле при температуре от 30 до 40°С, повидон и лаурилсульфат натрия растворяют в воде. Во время интенсивного механического перемешивания два раствора смешивают в течение 30-60 с друг с другом и при необходимости осажденную суспензию фильтруют, используя сито 0,4-0,6 мм меш. Суспензию непрерывно перемешивают до дальнейшего использования. В аппарат для грануляции текучей среды Glatt GPCG 3.1 загружают микрокристаллическую целлюлозу, D-маннит, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и натриевую соль кроскармелозы, предварительно нагревают, используя подходящую скорость потока воздуха при температуре 75°С, и гомогенизируют в течение 5 мин.
Суспензию, не содержащую агрегаты, распыляют на псевдоожиженную порошкообразную смесь в аппарате для грануляции текучей среды при непрерывном перемешивании лабораторной мешалкой.
- 10 034711
Скорость подачи: 30-50 г/мин, давление распыления: 2,5 бар (250 кПа).
Впоследствии гранулы, полученные таким путем, высушивают в потоке воздуха достаточной скорости, имеющем температуру 75-85°С. Сухие гранулы повторно гранулируют с использованием перфорированной пластины, имеющей отверстия 0,63 мм.
Гранулы смешивают в барабанном смесителе с AcDiSol (гомогенизация в течение 5 мин) и, наконец, со стеаратом магния (гомогенизация в течение 2 мин).
Полученный таким образом гомогенат прессуют в таблетки, имеющие массу 110 мг, используя 7мм плоский инструмент.
Среднее время распадаемости таблеток, полученных таким путем, составляет 187 с (минимум: 143 с, максимум: 228 с). Растворение эзетимиба из композиции составляет 95-98% за 30 мин.
Таблетки, содержащие соль розувастатина цинка (2:1), и таблетки, содержащие эзетимиб, заполняют в капсулы таким путем, что каждая капсула содержит одну таблетку, содержащую розувастатин цинка, и одну таблетку, содержащую эзетимиб.
В процессе тестирования растворения капсул, полученных таким путем, в соответствии с фармакопейным методом обнаружено, что, хотя растворение розувастатина начинается сразу после растворения капсулы, растворение эзетимиба задерживается приблизительно на 300 с. Более 90% количества обоих активных ингредиентов растворяется за 1200 с.
Claims (5)
1. Лекарственная форма фиксированной дозы немедленного высвобождения, содержащая эзетимиб и фармацевтически приемлемую соль розувастатина, отличающаяся тем, что каждый из активных ингредиентов индивидуально заключен в таблетки, заполненные в капсулу; и высвобождение активных ингредиентов из указанных таблеток разделено во времени таким образом, что разность времени распадаемости таблеток, содержащих фармацевтически приемлемую соль розувастатина и содержащих эзетимиб, составляет от 5 до 1800 с; причем таблетка, содержащая эзетимиб, содержит лаурилсульфат натрия; а таблетка, содержащая фармацевтически приемлемую соль розувастатина, содержит от 5 до 40 мас.% соли розувастатина, от 60 до 95 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от 0,05 до 2,0 мас.% коллоидного диоксида кремния и от 0,1 до 2,0 мас.% смазывающего вещества; и фармацевтически приемлемая соль розувастатина выбрана из соли розувастатина цинка (2:1).
2. Лекарственная форма по п.1, где разность времени распадаемости составляет от 10 до 300 с, предпочтительно от 20 до 240 с.
3. Лекарственная форма по п.1 или 2, содержащая эзетимиб в форме микрочастиц.
4. Лекарственная форма по п.1, где таблетка, содержащая соль розувастатина, содержит от 5 до 40 мас.% соли розувастатина цинка (2:1), от 60 до 95 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от 0,05 до 2,0 мас.% коллоидного диоксида кремния и от 0,1 до 2,0 мас.% смазывающего вещества.
5. Лекарственная форма по п.1 или 4, где таблетка, содержащая соль розувастатина, содержит 14 мас.% соли розувастатина цинка (2:1), 85 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 0,15 мас.% коллоидного диоксида кремния и 1,2 мас.% смазывающего вещества стеарата магния.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1300564A HU231036B1 (hu) | 2013-09-30 | 2013-09-30 | Koleszterin bioszintézis gátló hatóanyagot és koleszterin abszorpciót gátló hatóanyagot tartalmazó kombinációs gyógyszerkészítmény |
| PCT/HU2014/000089 WO2015044698A2 (en) | 2013-09-30 | 2014-09-30 | Medical composition containing a cholesterol absorption inhibitor and cholesterol biosynthesis inhibitor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201690666A1 EA201690666A1 (ru) | 2016-08-31 |
| EA034711B1 true EA034711B1 (ru) | 2020-03-12 |
Family
ID=89991271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201690666A EA034711B1 (ru) | 2013-09-30 | 2014-09-30 | Лекарственная композиция, содержащая ингибитор всасывания холестерина и ингибитор биосинтеза холестерина |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3052088A2 (ru) |
| CN (2) | CN105722505A (ru) |
| BR (1) | BR112016006888A2 (ru) |
| EA (1) | EA034711B1 (ru) |
| HU (1) | HU231036B1 (ru) |
| MX (1) | MX2016004021A (ru) |
| UA (1) | UA120167C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015044698A2 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3243506A1 (en) | 2016-05-09 | 2017-11-15 | Adamed sp. z o.o. | Pharmaceutical composition |
| JP2017210455A (ja) * | 2016-05-27 | 2017-11-30 | ニプロ株式会社 | エゼチミブ含有医薬組成物 |
| CZ2016539A3 (cs) | 2016-09-05 | 2018-03-14 | Zentiva, K.S. | Farmaceutická kompozice obsahující dvě rozdílné účinné látky a způsob její přípravy |
| CZ2016538A3 (cs) | 2016-09-05 | 2018-03-14 | Zentiva, K.S. | Farmaceutická kompozice obsahující dvě rozdílné účinné látky |
| WO2021019499A1 (en) | 2019-07-31 | 2021-02-04 | TECNIMEDE - Sociedade Técnico-medicinal, SA | Solid oral multiple-unit immediate release compositions, methods and uses thereof |
| GR1010183B (el) * | 2020-12-14 | 2022-03-01 | Elpen Αε Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ατορβαστατινης και εζετιμιμπης |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006134604A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | Combination composition of cholesterol absorption inhibitor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a (hmg-coa) reductase inhibitor |
| WO2007119085A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Mukodo Reszvenytársaság | Rosuvastatin zinc salt |
| WO2011010174A1 (en) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő | Crystalline form i rosuvastatin zinc salt |
| WO2011019326A2 (en) * | 2009-07-02 | 2011-02-17 | Mahmut Bilgic | Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation |
| MX2012014970A (es) * | 2012-12-18 | 2013-08-27 | Hetlabs Mexico S A De C V | Composiciones farmaceuticas que comprenden ezetimiba y rosuvastatina de calcio amorfo novedoso. |
| WO2013166117A1 (en) * | 2012-05-01 | 2013-11-07 | Althera Life Sciences, Llc | Oral tablet formulation consisting of fixed combination of rosuvastatin and ezetimibe for treatment of hyperlipidemia and cardiovascular diseases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2120878B1 (en) * | 2007-02-09 | 2014-07-30 | Alphapharm PTY LTD | A dosage form containing two active pharmaceutical ingredients in different physical forms |
| WO2009024889A2 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe |
| EP2204170A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-07-07 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising ezetimibe and simvastatin |
| BR112012002069B8 (pt) * | 2009-07-28 | 2021-05-25 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekodo Reszvenytarsasag | processo para a fabricação de um granulado contendo ezetimibe microcristalino |
| CN102357096A (zh) * | 2011-09-09 | 2012-02-22 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种含有他汀类药物锌盐的降血脂组合物 |
-
2013
- 2013-09-30 HU HU1300564A patent/HU231036B1/hu unknown
-
2014
- 2014-09-30 MX MX2016004021A patent/MX2016004021A/es active IP Right Grant
- 2014-09-30 EA EA201690666A patent/EA034711B1/ru active IP Right Revival
- 2014-09-30 CN CN201480061593.0A patent/CN105722505A/zh active Pending
- 2014-09-30 BR BR112016006888A patent/BR112016006888A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-09-30 CN CN202111466045.4A patent/CN114796148A/zh active Pending
- 2014-09-30 EP EP14800125.8A patent/EP3052088A2/en active Pending
- 2014-09-30 WO PCT/HU2014/000089 patent/WO2015044698A2/en active Application Filing
- 2014-09-30 UA UAA201603734A patent/UA120167C2/uk unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006134604A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | Combination composition of cholesterol absorption inhibitor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a (hmg-coa) reductase inhibitor |
| WO2007119085A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Mukodo Reszvenytársaság | Rosuvastatin zinc salt |
| WO2011019326A2 (en) * | 2009-07-02 | 2011-02-17 | Mahmut Bilgic | Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation |
| WO2011010174A1 (en) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő | Crystalline form i rosuvastatin zinc salt |
| WO2013166117A1 (en) * | 2012-05-01 | 2013-11-07 | Althera Life Sciences, Llc | Oral tablet formulation consisting of fixed combination of rosuvastatin and ezetimibe for treatment of hyperlipidemia and cardiovascular diseases |
| MX2012014970A (es) * | 2012-12-18 | 2013-08-27 | Hetlabs Mexico S A De C V | Composiciones farmaceuticas que comprenden ezetimiba y rosuvastatina de calcio amorfo novedoso. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA120167C2 (uk) | 2019-10-25 |
| HU231036B1 (hu) | 2019-12-30 |
| CN105722505A (zh) | 2016-06-29 |
| HUP1300564A2 (en) | 2015-04-28 |
| WO2015044698A2 (en) | 2015-04-02 |
| WO2015044698A3 (en) | 2015-05-14 |
| EP3052088A2 (en) | 2016-08-10 |
| MX2016004021A (es) | 2016-09-06 |
| BR112016006888A2 (pt) | 2017-08-01 |
| EA201690666A1 (ru) | 2016-08-31 |
| CN114796148A (zh) | 2022-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019204689B2 (en) | Solid dosage forms of palbociclib | |
| US8877238B2 (en) | Film-coated tablet or granules containing as active ingredient a pyridylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound | |
| EA034711B1 (ru) | Лекарственная композиция, содержащая ингибитор всасывания холестерина и ингибитор биосинтеза холестерина | |
| US7790197B2 (en) | Pharmaceutical compositions of atorvastatin | |
| US20110142930A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Atorvastatin | |
| MXPA03008340A (es) | Calcio de atorvastatina en una forma farmaceutica, su composicion, y formulacion farmaceutica que comprende calcio de atorvastatina. | |
| EP2331074A1 (en) | Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them | |
| TWI811195B (zh) | 包含兩種不同活性原料的醫藥組成物及其製備方法 | |
| WO2004110406A1 (en) | Pharmaceutical compositions of atorvastatin | |
| JP2015526509A (ja) | イルベサルタンおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む医薬複合カプセル製剤 | |
| EP3184103A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof | |
| JP2006527260A (ja) | 湿式顆粒化で調製されたアトルバスタチンの安定な組成物 | |
| EA030466B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенной стабильностью | |
| TW201821063A (zh) | 包含兩種不同活性成分的醫藥組成物 | |
| KR20110085307A (ko) | 난용성 약물을 함유하는 경구 제형 | |
| CN112274487A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙药物制剂 | |
| JP2017520619A (ja) | セリチニブ製剤 | |
| JP6363079B2 (ja) | アトルバスタチン、イルベサルタンおよび炭酸マグネシウムを含有する二層複合錠製剤 | |
| WO2007072060A2 (en) | Particles comprising a core containing a hmg-coa reductase inhibitor and coated with a film | |
| KR102002906B1 (ko) | 셀레콕시브를 포함하는 정제 | |
| AU2022342749A1 (en) | Pharmaceutical composition of bempedoic acid | |
| WO2022238563A1 (en) | Pharmaceutical formulation of valsartan and sacubitril | |
| KR101072600B1 (ko) | 플루바스타틴을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 | |
| RU2547574C2 (ru) | Лекарственная форма гиполипидемического действия и способ ее изготовления | |
| EA040745B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая два различных активных ингредиента, и способ ее получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |
|
| NF4A | Restoration of lapsed right to a eurasian patent |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |