MXPA03008340A - Calcio de atorvastatina en una forma farmaceutica, su composicion, y formulacion farmaceutica que comprende calcio de atorvastatina. - Google Patents

Calcio de atorvastatina en una forma farmaceutica, su composicion, y formulacion farmaceutica que comprende calcio de atorvastatina.

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Abstract

l calcio de atorvastatina, sustancia conocida con el nombre quimico de sal de hemicalcio de acido (R-(R*, R*))-2-(4 -fluorofenil)-??d- dihidroxi-5 -(1-(metiletil) -3-fenil-((fenilamino)carbonil) -1H-pirrol-1 -heptanoico es conocido como inhibidor de HMG-CoA reductasa y se utiliza como un agente antihipercolesterolemico; la atorvastatina en las composiciones farmaceuticas disponibles en el mercado, normalmente se prepara como su sal de calcio debido a que permite que la atorvastatina sea formulada de manera conveniente en las formulaciones farmaceuticas, por ejemplo, en tabletas, capsulas, polvos y similares para administracion oral; el calcio de atorvastatina puede existir en una forma amorfa o en una de las por lo menos cuatro formas cristalinas conocidas (Forma I, Forma II, Forma III y Forma IV); el calcio de atorvastatina es la sustancia la cual es escasamente soluble en agua, con pKa 4.5, y se ha encontrada que las formas cristalinas son menos solubles que la forma amorfa, lo cual puede causar problemas en la biodisponibilidad de atorvastatina en el cuerpo; la presente invencion resuelve el problema de proveer una equivalencia terapeutica de formulacion farmaceutica de atorvastatina sin considerar la forma (cristalina, amorfa, mezcla de ambas) de calcio de atorvastatina utilizado para su preparacion.

Description

CALCIO DE ATO RVASTATI A EN UNA FORMA FARMACEUTICA, SU COMPOSICION, Y FORMULACION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE CALCIO DE ATORVASTATINA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a calcio de atorvastatina en una novedosa forma farmacéutica, una novedosa composición que comprende calcio de atorvastatina, y una formulación farmacéutica que comprende dicho calcio de atorvastatina o dicha composición de calcio de atorvastatina. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de dicha formulación farmacéutica y el uso de dicha formulación farmacéutica que comprende calcio de atorvastatina como ingrediente activo para el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperlipidemia y similares. El calcio de atorvastatina, sustancia conocida con el nombre químico de sal de hemicalcio de ácido (R-(R*,R*))-2-(4-fluorofenil)-p,8-dihidroxi-5-(1 -(metiletil)-3-fenil-((fenilamino)carbonil)-1 H-pirrol-1 -heptanoico es conocido como inhibidor de HMG-CoA reductasa y se utiliza como un agente antihipercolesterolémico. Los procedimientos para la preparación de atorvastatina e intermediarios clave se describen en las patentes de E.U.A. Números: 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251 ; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952 y 5,397,792. La atorvastatina en las composiciones farmacéuticas disponibles en el mercado, es normalmente preparada como su sal de calcio, debido a que permite que la atorvastatina sea formulada de manera conveniente en las formulaciones farmacéuticas, por ejemplo, en tabletas, cápsulas, polvos y similares para administración oral. El calcio de atorvastatina puede existir en una forma amorfa o en una de las por lo menos cuatro formas cristalinas conocidas (Forma I, Forma II, Forma III y Forma IV), las cuales se describen en las solicitudes de patente WO 97/3958 y WO 97/3959. También se sabe que las formas amorfas de muchas sustancias farmacéuticas presentan diferentes características de disolución y patrones de biodisponibilidad en comparación con las formas cristalinas (Konno T., Chem. Pharm. BuIL, 1990;38;2003-2007). La biodisponibilidad es uno de los parámetros principales para muchas indicaciones terapéuticas y depende de la forma de la sustancia que será utilizada en la formulación farmacéutica. Los procedimientos para la cristalización y la preparación, respectivamente, de la sustancia amorfa algunas veces son difíciles de realizar, y como un producto, dan mezclas amorfas cristalinas con una relación cambiable de ambas formas, es decir, forma cristalina en lugar de forma amorfa y viceversa. Debido a que existen diferencias en la solubilidad entre formas de atorvastatina individuales, como lo enfatiza particularmente la solicitud de patente WO 97/3960, que también tienen un impacto indirecto en su biodisponibilidad, es muy importante asegurar la uniformidad de la sustancia que es empleada en una formulación farmacéutica. Además, en el experimento se observó que en ambiente ácido, todo el calcio de atorvastatina incorporado en una formulación farmacéutica no pudo disolverse debido a la escasa solubilidad del calcio de atorvastatina y no fue posible la preparación de una formulación farmacéutica, que es de manera constante terapéuticamente equivalente. El problema de uniformidad de calcio de atorvastatina puede ser resuelto al emplear los procedimientos en su finalización, los cuales proveen características físicas constantes del producto. El problema ocurre cuando se utiliza calcio de atorvastatina de características físicas mutuamente variables a partir de diversas fuentes diferentes para la preparación de una formulación farmacéutica. Opcionalmente, el problema puede ser resuelto al preparar calcio de atorvastatina como una forma cristalina solamente (WO 97/3958 y WO 97/3959) y una forma amorfa solamente (WO 97/3960, WO 01/42209, y solicitud de patente eslovena P-9900271 ), respectivamente, antes de que sea incorporado en la formulación, lo cual requiere el uso de una operación adicional que da como resultado una pérdida del 5 al 10%. Debido a que se debe proveer al paciente el fármaco que es de manera constante terapéuticamente equivalente sin considerar la forma del calcio de atorvastatina (con respecto a las características físicas) incorporado en una formulación farmacéutica, se ha decidido resolver el problema de la solubilidad de formas diferentes de calcio de atorvastatina y en consecuencia, su biodisponibilidad al nivel de la formulación. Un argumento adicional para esta decisión es el hecho de que el calcio de atorvastatina es una sustancia extremadamente costosa y cualquier operación adicional en donde sea posible una pérdida de sustancia, reduce considerablemente el procedimiento económico de producción. La literatura de patentes describe calcio de atorvastatina como una sustancia inestable y ofrece numerosas soluciones para proveer una formulación farmacéutica estable de atorvastatina. De esta forma, por ejemplo, se puede proveer la estabilidad de la formulación mediante la adición de un agente básico o regulador de pH a la formulación (WO 00/35425, WO 94/16693), es decir, al estabilizar la sustancia de acuerdo con un método análogo descrito para sodio de pravastatina en la solicitud de patente WO 01/93860. Con el fin de preparar una sustancia amorfa estabilizadora, se puede utilizar una combinación de los métodos descritos en WO 01/93860, solicitud de patente eslovena P-9900271 , y WO 01/42209. Hasta ahora, ninguna de las soluciones descritas para las composiciones y formulaciones farmacéuticas de atorvastatina resuelve el problema de uniformidad de calcio de atorvastatina con respecto a los parámetros físicos (forma cristalina y amorfa, respectivamente) y dificultades asociadas para proveer una equivalencia terapéutica de formulación farmacéutica de calcio de atorvastatina. Un objeto de la presente invención es resolver el problema de proveer una equivalencia terapéutica de calcio de atorvastatina en una forma farmacéutica o comprendida en una composición o una formulación farmacéutica sin considerar la forma (cristalina, amorfa, mezcla de ambas) del calcio de atorvastatina que es utilizado para la preparación de la misma. El objeto de la presente invención también se refiere a una formulación farmacéutica que contiene una sustancia alcalinizante o reguladora de pH que mejore la biodisponibilidad de atorvastatina al incrementar su solubilidad y velocidad de solución en soluciones acuosas. Estos y otros objetos se realizan a través de la presente invención como se define en las reivindicaciones. En un primer aspecto de la presente invención, el objeto puede ser realizado mediante calcio de atorvastatina en una forma farmacéutica que tenga un pH igual o mayor al pKa+1 del calcio de atorvastatina. Además, en un segundo aspecto de la presente invención, el objeto también puede ser realizado a través de una composición que comprende calcio de atorvastatina que provea un pH igual o mayor al pKa+1 de calcio de atorvastatina para una solución acuosa del mismo. Además, de acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, el objeto anterior se puede realizar adicionalmente a través de una formulación farmacéutica que comprende calcio de atorvastatina como ingrediente activo, en donde la formulación farmacéutica, cuando está disuelta en un medio acuoso líquido, incrementa el pH de dicho medio a un pH igual o mayor al pKa+1 de calcio de atorvastatina. Otros objetos de la presente invención se pueden alcanzar a través de modalidades preferidas como se expone en las reivindicaciones dependientes.
Las características de la presente invención serán más evidentes a partir de la siguiente descripción de las modalidades preferidas. De manera sorprendente, los inventores descubrieron que el calcio de atorvastatina en una forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención o una composición que comprende atorvastatina capaz de proveer un pH igual o mayor al pKa+1 de calcio de atorvastatina para una solución acuosa, mejora la solubilidad del calcio de atorvastatina disuelto en la misma, de modo que no importa si la forma amorfa o cristalina se disuelve. Específicamente, en los experimentos, el solicitante ha descubierto que la solubilidad de calcio de atorvastatina en soluciones acuosas se mejora notablemente a valores de pH ¡guales o mayores a pKa+1 , mientras que de manera sorprendente, las diferencias entre calcio de atorvastatina en forma cristalina o amorfa parece ser insignificante. El pKa del grupo terminal de atorvastatina es de 4.5. Con base en lo anterior, se prefiere que cuando se provea un pH en el microambiente gástrico igual o mayor a pKa+1, de preferencia pH de 6, que resulte de la composición o la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención que comprende calcio de atorvastatina, las diferencias en la solubilidad ya no serán notables entre diferentes formas de calcio de atorvastatina con diferentes características físicas. Las formas de calcio de atorvastatina que tienen diferentes características físicas, las cuales pueden estar presentes en la composición o la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención, pueden ser ya sea la forma amorfa, la forma cristalina o ambas formas simultáneamente.
Además, la presente invención no está limitada a estas formas, pero cualquier forma física de calcio de atorvastatina puede estar presente en la composición o la formulación farmacéutica de la presente invención. De preferencia, el calcio de atorvastatina amorfa puede estar presente en una forma que tiene una gran superficie específica, en particular, como calcio de atorvastatina amorfa micronizada. La atorvastatina que tiene una gran superficie específica tiene una característica de solubilidad aún más mejorada. Con el fin de ajustar el pH de la solución acuosa en la escala adecuada, la composición o la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención, comprende opcionalmente una sustancia para ajuste de pH. La sustancia para ajuste convenientemente utilizada en la presente invención no está específicamente limitada, sin embargo, es preferible una sustancia seleccionada del grupo que consiste en óxidos de metal, bases inorgánicas, bases orgánicas, y sales de ácidos orgánicos e inorgánicos. De preferencia, las sustancias para ajuste de pH utilizadas se seleccionan del grupo que consiste en óxidos o hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, en particular MgO, reguladores de fosfato alcalinos, en particular Na3P04 y Na2HP04, y aminas orgánicas, en particular tris(hidroximetil)metilamina. En la presente invención, la formulación farmacéutica, cuando es utilizada para una administración sencilla y comprende calcio de atorvastatina como ingrediente activo, de preferencia comprende la sustancia para ajuste de pH en una cantidad de 0.2 a 2.0 mmoles, y preferiblemente de 0.4 a 1.2 mmoles. Si la sustancia para ajuste de pH está comprendida en la escala específica anterior, el valor de pH de 900 mi de solución de HCI acuosa, de manera más general el valor de pH de un ambiente gástrico simulado del estómago, puede ser debidamente ajustado mediante la administración sencilla de la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención. De esta forma, se puede obtener una característica de solubilidad del calcio atorvastatina contenido en la formulación farmacéutica, sin considerar si el calcio de atorvastatina está contenido en la forma amorfa y/o cristalina.
Experimentos Para simulación ¡n vitro de modalidades preferidas de formulaciones farmacéuticas de calcio de atorvastatina en ambiente gástrico ácido del estómago de acuerdo con la presente invención, se realizó la prueba de disolución en un fluido gástrico simulado que tiene un valor de pH de aproximadamente pH 3, y específicamente en 900 mi de solución acuosa de 0.001 M de HCI. Luego se midió la concentración de atorvastatina disuelta en intervalos de 10 minutos. Se prepararon cuatro formulaciones diferentes en forma de tabletas (A1 , A2, A3 y A4; su composición se muestra en el cuadro 1), las cuales fueron capaces de proveer diferente pH de la solución acuosa (los valores de pH obtenidos de las soluciones se muestran en el cuadro 2). Los resultados de medición de la cantidad de atorvastatina disuelta en porcentaje se muestran en el cuadro 3.
CUADRO 1 *- Atorvastatina en forma de sal de calcio en una cantidad equivalente, la diferencia se ajusta con una cantidad de celulosa microcristalina. Todas las cantidades requeridas para la preparación de una tableta están dadas en miligramos CUADRO 2 A1 A2 A3 A4 pH (1 tableta en 900 mi de solución 3.22 4.28 6.09 6.06 acuosa de 0.001 M de HCI) después de 15 min. pH (1 tableta en 900 mi de solución 3.21 4.67 8.88 6.02 acuosa de 0.001 M de HCI) después de 30 min.
CUADRO 3 Como es evidente a partir de las mediciones, toda la atorvastatina se disolvió de manera ventajosa en el caso en donde la tableta fue capaz de incrementar el pH a un valor que cumple el pKa+1 de calcio de atorvastatina, específicamente el pH de 900 mi de una solución acuosa de 0.001 M de HCI para tres unidades de pH, es decir, por lo menos a pH 6. En estos casos, la atorvastatina se disolvió a velocidades mucho más rápidas. Además de la mejora de la solubilidad, sorprendentemente, pKa+1 también niveló la diferencia en solubilidad entre calcio de atorvastatina en una forma cristalina y una forma amorfa. Para comprobar lo anterior, se prepararon las granulaciones con las adiciones de diferentes agentes alcalinizantes o reguladores de pH y diferentes formas físicas de calcio de atorvastatina. Se realizó una comparación de la velocidad de liberación de atorvastatina a partir de las granulaciones con agentes alcalinizantes o reguladores de pH añadidos con la velocidad de liberación de atorvastatina a partir de las granulaciones de referencia sin sustancias alcalinizantes o reguladoras de pH añadidas (cuadro 4). Los valores de pH de soluciones provistas por diferentes granulaciones se muestran en el cuadro 5. Los resultados de medición de la cantidad de atorvastatina disuelta en porcentaje en diferentes intervalos de tiempo se muestran en el cuadro 6.
CUADRO 4 *- Atorvastatina en forma de sal de calcio en una cantidad equivalente, la diferencia se ajusta con una cantidad de celulosa microcristalina. Todas las cantidades requeridas para llenar una cápsula están dadas en miligramos.
CUADRO 5 CUADRO 6 A partir de los resultados obtenidos, es evidente que el porcentaje de diferencia en la cantidad de calcio de atorvastatina amorfa y cristalina disuelta fue de aproximadamente 20% cuando se utilizó la granulación sin sustancia alcaiinizante o reguladora de pH añadida, y apareció una diferencia mínima (< 5%) cuando se añadió una sustancia reguladora de pH. Se trató de mejorar adicionalmente la solubilidad de calcio de atorvastatina amorfa al alargar el área superficial específica de partícula de la sustancia amorfa. Se prepararon seis diferentes granulaciones de la misma manera que en el experimento anterior, la única diferencia siendo que en lugar de atorvastatina cristalina, se utilizó calcio de atorvastatina amorfa micronizada (muestras AAM1 , AAM2 y AAM3) teniendo un área superficial específica de las partículas varias veces mayor en comparación con las no micronizadas. Los valores de pH provistos por las granulaciones, se muestran en el cuadro 7. Los resultados de medición de la cantidad de atorvastatina disuelta en porcentaje en diferentes intervalos de tiempos se muestran en el cuadro 8.
CUADRO 7 CUADRO 8 A partir de los resultados obtenidos, es evidente que prácticamente no existió diferencia en la cantidad de atorvastatina amorfa y micronizada amorfa disuelta cuando se utilizó la granulación sin agente regulador de pH añadido, y la diferencia incrementó a más de 15-20% cuando se añadió un agente regulador de pH. Los experimentos antes mencionados mostraron de manera sorprendente que fue posible proveer una equivalencia terapéutica de calcio de atorvastatina en una forma farmacéutica, una composición del mismo así como formulaciones farmacéuticas sin considerar qué forma de calcio de atorvastatina (cristalina, amorfa, mezcla de ambas) se utilizó para su preparación. De suma importancia para proveer la equivalencia terapéutica, es la capacidad del calcio de atorvastatina, la composición del mismo, y la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención, de proveer un pH igual o mayor al pKa+1 de calcio de atorvastatina para una solución acuosa. En una modalidad preferida, el calcio de atorvastatina, las composiciones y la formulación de la presente invención, tienen la capacidad de incrementar el pH de 900 mi de solución acuosa de 0.001 M de HCI a valores de pH iguales o mayores a pKa+1 o más, en particular pH 6 o más. El otro hallazgo sorprendente fue que la cantidad disuelta de calcio de atorvastatina amorfa micronizada en la granulación con sustancias alcalinizantes o reguladoras de pH añadida es de aproximadamente 15% mayor que en el caso de calcio de atorvastatina no micronizada. Aquí, el hecho más sorprendente es que un incremento de una superficie específica de las partículas no tiene un impacto en la mejora de la solubilidad, ya que la solubilidad de calcio de atorvastatina amorfa micronizada y no micronizada en la granulación sin sustancia alcalinizante o reguladora de pH añadida, es equivalente. La formulación farmacéutica, la cual es objeto de la presente invención, puede contener, además del calcio de atorvastatina, uno o más llenadores tales como celulosa microcristalina, lactosa, azúcares, almidones, almidón modificado, manitol, sorbitol y otros polioles, dextrina, dextrano y maltodextrano, carbonato de calcio, fosfato de calcio y/o fosfato ácido, sulfato, uno o más aglutinantes tales como lactosa, almidones, almidón modificado, dextrina, dextrano y maltodextrina, celulosa microcristalina, azúcares, polietilenglicoles, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, gelatina, goma de acacia, tragacanto, polivinilpirrolidona, silicato de magnesio aluminio, uno o más agentes desintegrantes tales como carboximetilcelulosa de sodio entrelazada, polivinilpirrolidona entrelazada, carboximetil almidón entrelazado, almidones y celulosa microcristalina, silicato de magnesio aluminio, poliacrilin potasio, uno o más diferentes deslizantes tales como magnesio, estearato de calcio y zinc, behenato de calcio, estearilfumarato de sodio, talco, trisilicato de magnesio, ácido esteárico, ácido palmítico, cera de carnauba, dióxido de silicio, una o más sustancias reguladoras de pH tales como citrato de sodio, fosfato de sodio dibásico, carbonato de calcio, fosfato ácido, fosfato, sulfato, carbonato de magnesio, citrato de potasio, sorbato de potasio, ascorbato de sodio, benzoato, carbonato ácido, fosfato ácido, o una o más sustancias básicas tales como MgO, MgOH, NaOH, Ca(OH)2, trometamina, silicato de Al Mg, laurilsulfato. Si se requiere, la formulación también puede incluir agentes tensioactivos y otros ingredientes convencionales para formulaciones farmacéuticas sólidas tales como agentes colorantes, lacas, agentes saborizantes y adsorbentes. Como agentes tensioactivos, se pueden utilizar los siguientes: agentes tensioactivos iónicos tales como laurilsulfato de sodio o agentes tensioactivos no iónicos tales como diferentes poloxámeros (copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno), lecitinas naturales o sintetizadas, ésteres de sorbitán y ácidos grasos (tales como Span® (Atlas Chemie)), ésteres de polioxietilensorbitán y ácidos grasos (tales como Tween® (Atlas Chemie)), aceite de ricino hidrogenado polioxietilado (tal como Cremophor® (BASF)), estearatos de polioxietileno (tales como yrj® (Atlas Chemie)) o agentes tensioactivos catiónicos tales como cloruro de cetil piridina o cualquier combinación de los agentes tensioactivos antes mencionados. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden proveer ya sea como formulaciones farmacéuticas sólidas, tales como polvos, gránulos, tabletas o cápsulas, por ejemplo, o como formulaciones farmacéuticas líquidas, de preferencia vertidas en cápsulas. Las formulaciones farmacéuticas sólidas de acuerdo con la presente invención, se pueden preparar como se describe a continuación: - La mezcla del ingrediente activo, un llenador, un aglutinante, una sustancia alcalinizante o reguladora de pH, un agente desintegrante y si se requiere, un agente tensioactivo y otros ingredientes convencionales para formulaciones farmacéuticas sólidas se homogeneiza empleando mezcladoras adecuadas, la mezcla se compacta utilizando máquinas de compactación o se comprime en máquinas de compresión, los productos compactados o comprimidos se trituran o se tamizan, se añaden llenadores, agentes desintegrantes, sustancias reguladoras de pH, deslizantes, lubricantes y otros ingredientes inactivos convencionales para tabletas o cápsulas, y se vuelve a homogeneizar. La mezcla resultante se comprime en tabletas o se vierte en cápsulas. - La mezcla del ingrediente activo, un llenador, un aglutinante, una sustancia alcalinizante o reguladora de pH, un agente desintegrante y si se requiere, un agente tensioactivo y otros ingredientes convencionales para formulaciones farmacéuticas sólidas se homogeneiza empleando mezcladoras adecuadas, se añaden deslizantes y lubricantes se vuelve a homogeneizar. La mezcla resultante se comprime en tabletas o se vierte en cápsulas. - La mezcla del ingrediente activo, un llenador, un aglutinante, una sustancia alcalinizante o reguladora de pH, un agente desintegrante y si se requiere, un agente tensioactivo y otros ingredientes convencionales para formulaciones farmacéuticas sólidas se homogeneiza empleando mezcladoras adecuadas, se granula con un solvente adecuado tal como agua, etanol, metanol, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, acetona, dietileter, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, diclorometano, cloroformo, mezclas de estos solventes tales como etanol y acetona, metanol y acetona, diclorometano y metanol, y mezclas de los mismos. La granulación resultante se seca en secadoras adecuadas tales como secadoras de charola estándar, secadoras de lecho fluidizado, secadoras de microondas y al vacío, a una temperatura que no exceda los 60°C. A la granulación seca, se añaden deslizantes, agentes desintegrantes, sustancias alcalinizantes o reguladoras de pH, deslizantes y lubricantes y si se requiere, otros ingredientes convencionales para formulaciones farmacéuticas sólidas. La mezcla resultante se vuelve a homogeneizar y se comprime en tabletas o se vierte en cápsulas. Opcionalmente, las tabletas son revestidas con película. La presente invención se ilustra, pero de ninguna forma se limita por los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS EJEMPLOS 1-2 Tabletas con MgO o Na2PHQ4 añadido Los ingredientes, listados en el cuadro a continuación, fueron homogeneizados en una mezcladora y granulados con agua y etanol, respectivamente. La granulación resultante se secó en una secadora al vacío a una temperatura que no excede los 60° C.
Todas las cantidades están dadas en miligramos (para una tableta). La cantidad de la granulación preparada fue suficiente para la preparación de 1000 unidades de tabletas de 250 mg. A la granulación seca, se añadió lo siguiente: La mezcla resultante se volvió a homogeneizar y se comprimió en tabletas. Los valores de pH provistos por una tableta en 900 mi de solución acuosa de 0.001 M de HCI fueron los siguientes: A3 A4 pH (1 tableta en 900 mi de solución acuosa de 6.09 6.09 0.001 M de HCI) después de 15 min. pH (1 tableta en 900 mi de solución acuosa de 8.88 6.02 0.001 M de HCI) después de 30 min.
EJEMPLOS 3-6 Cápsulas con calcio de atorvastatina amorfa y cristalina, respectivamente, con Tris y NagPC añadido, respectivamente Los ingredientes, listados en el cuadro a continuación, fueron homogeneizados en una mezcladora y granulados con agua y etanol, respectivamente. La granulación resultante se secó en una secadora al vacío a una temperatura que no excede los 60° C.
Todas las cantidades requeridas para preparación de la granulación para una cápsula están dadas en miligramos. La cantidad de la granulación preparada fue suficiente para llenar 1000 cápsulas. A la granulación seca se le agregó lo siguiente: Celulosa microcristalina (Avicel PH112) 67.9 67.9 67.9 67.9 Carboximetilcelulosa entrelazada (Ac-di-sol) 9.6 9.6 9.6 9.6 Aerosil 200 1.2 1.2 1.2 1.2 Estearato de Mg 1.0 1.0 1.0 1.0 La mezcla resultante se volvió a homogeneizar y se comprimió en tabletas. Los valores de pH provistos por una tableta en 900 mi de solución acuosa de 0.001 M de HCI fueron los siguientes: Opcionalmente, la atorvastatina utilizada puede ser micronizada o preparada de acuerdo con algún otro método para alargar un área superficial específica de las partículas (por ejemplo, molido).

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una formulación farmacéutica que comprende calcio de atorvastatina como ingrediente activo y una sustancia para ajuste de pH, caracterizada porque el calcio de atorvastatina comprende calcio de atorvastatina amorfa micronizada y la formulación farmacéutica, cuando se disuelve en un fluido gástrico simulado de 900 mi de solución acuosa de 0.001 M de HCI de pH 3, incrementa el pH de dicho medio a un pH igual o mayor a pKa+1 de calcio de atorvastatina. 2.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el medio acuoso es un fluido gástrico simulado. 3.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la formulación provee un pH de 6. 4.- La formulación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque la cantidad de la sustancia para ajuste de pH, se ajusta en la formulación de modo que una administración sencilla incrementa el pH de dicha solución de HCI acuosa a un pH igual o mayor a pKa+1 o más. 5.- La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la sustancia para ajuste de pH está contenida en la formulación farmacéutica en una cantidad de 0.2 a 2.0 mmoles, en particular en una cantidad de 0.4 a 1.2 mmoles. 6 - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque la sustancia para ajuste de pH se selecciona del grupo de óxido de metal, basas inorgánicas, bases orgánicas, y sales de ácidos orgánicos e inorgánicos. 7.- La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque la sustancia para ajuste de pH se selecciona del grupo que consta de óxido de metal, óxido o hidróxidos de los metales alcalinos o alcalinotérreos, en particular gO, reguladores de fosfato alcalinos, en particular Na3P04 y Na2HP04 y aminas orgánicas, en particular tris(hidroximetil)metilamina. 8. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque está en forma de un polvo, gránulos, una tableta o una cápsula. 9. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más componentes seleccionados del grupo de llenadores, aglutinantes, sustancias reguladoras de pH, sustancias básicas, agentes tensioactivos y otros ingredientes farmacéuticamente aceptables. 10. - Un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende calcio de atorvastatina como ingrediente activo, caracterizado por los siguientes pasos: (a) mezclar el ingrediente activo, en forma de calcio de atorvastatina amorfa micronizada con por lo menos un componente seleccionado del grupo que consta de sustancia alcalinizante y/o reguladora de pH, llenadores, aglutinantes, desintegrantes, y agentes tensioactivos; (b) homogeneizar la mezcla anterior; (c) añadir ingredientes adicionales a la mezcla anterior; (d) volver a homogeneizar la mezcla resultante; y (e) procesar finalmente la mezcla re-homogeneizada en forma administrable. 11. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el paso de procesamiento final (e) comprime la mezcla re-homogeneizada en tabletas. 12. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el paso de procesamiento final (e) llena las cápsulas con la mezcla re-homogeneizada. 13. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado además porque comprende adicionalmente los pasos de: (f) compactar la mezcla después de homogeneización; y (g) procesar aún más, incluyendo triturar y/o tamizar la mezcla compactada antes de añadir ingredientes adicionales. 14. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado además porque comprende adicionalmente los pasos de: (h) granular el material homogeneizado obtenido en el paso (b) con líquido de granulación; y (i) secar el material granulado obtenido antes de añadir ingredientes adicionales. 15. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizado además porque los ingredientes adicionales se seleccionan del grupo que consta de llenadores, aglutinantes, desintegrantes, agentes alcalinizantes, y deslizantes. 16. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, caracterizado además porque la adición de la sustancia para ajuste de pH se ajusta de tal manera que una administración sencilla de la formulación incrementa el pH del ambiente ácido a un pH igual o mayor a pKa+1 de calcio de atorvastatina. 17. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque la adición de la sustancia para ajuste de pH se ajusta de tal manera que una administración sencilla de la formulación incrementa el pH del ambiente ácido a un pH de 5.5 o más. 18. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado además para la preparación de una formulación sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 19.- El uso de una formulación sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o de una formulación sólida preparada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia e hiperlipidemia.
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