CZ306128B6 - Kalcium-atorvastatin ve farmaceutické formě, prostředky obsahující tuto sloučeninu a farmaceutické přípravky obsahující kalcium-atorvastatin - Google Patents

Kalcium-atorvastatin ve farmaceutické formě, prostředky obsahující tuto sloučeninu a farmaceutické přípravky obsahující kalcium-atorvastatin Download PDF

Info

Publication number
CZ306128B6
CZ306128B6 CZ2003-2469A CZ20032469A CZ306128B6 CZ 306128 B6 CZ306128 B6 CZ 306128B6 CZ 20032469 A CZ20032469 A CZ 20032469A CZ 306128 B6 CZ306128 B6 CZ 306128B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
atorvastatin
calcium
mixture
atorvastatin calcium
adjusting substance
Prior art date
Application number
CZ2003-2469A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032469A3 (cs
Inventor
Janez Kerc
Salobir Mateja
Sasa Bavec
Original Assignee
Lek Pharmaceuticals D.D.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20432850&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ306128(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lek Pharmaceuticals D.D. filed Critical Lek Pharmaceuticals D.D.
Publication of CZ20032469A3 publication Critical patent/CZ20032469A3/cs
Publication of CZ306128B6 publication Critical patent/CZ306128B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Abstract

Farmaceutický prostředek obsahující kalcium-atorvastatin jako aktivní složku a substanci upravující pH, vyznačující se tím, že kalcium-atorvastatinem je mikronizovaný amorfní kalcium-atorvastatin a že množství substance upravující pH v prostředku je upraveno tak, že jediné podání prostředku zvýší pH v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCl s pH 3 na pH rovné nebo vyšší než pKa+1 kalcium-atorvastatinu, přičemž substance upravující pH je v prostředku obsažena v množství 0,2 až 2,0 mmol a substancí upravující pH je MgO.

Description

Kalcium-atorvastatin ve farmaceutické formě, prostředky obsahující tuto sloučeninu a farmaceutické přípravky obsahující kalcium-atorvastatin
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká kalcium-atorvastatinu v nové farmaceutické formě, prostředků obsahujících tuto sloučeninu a farmaceutických přípravků obsahujících uvedený kalciumatorvastatin nebo prostředky obsahující kalcium-atorvastatin. Dále se předkládaný vynález týká způsobů přípravy uvedených farmaceutických prostředků a použití uvedených farmaceutických prostředků obsahujících kalcium-atorvastatin jako aktivní složku pro léčbu hypercholesterolemie, hyperlipidemic a podobně.
Dosavadní stav techniky
Kalcium-atorvastatin, substance známá pod chemickým názvem hemi-vápenatá sůl kyseliny (R(R*,R*))-2-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-((fenylamino)karbonyl)IH-pyrrol-l-heptanové je známým inhibitorem HMG-CoA reduktázy a je používán jako antihypercholesterolemický lék. Procesy pro přípravu atorvastatinu a klíčových meziproduktů jsou popsány v patentech US 5 003 080; 5 097 045; 5 103 024; 5 124 482; 5 149 837; 5 155 251; 5 216 174; 5 245 047; 5 248 793; 5 280 126; 5 342 952 a 5 397 792. Atorvastatin je ve farmaceutických prostředcích dostupných na trhu obvykle připraven ve formě vápenaté soli, protože tato forma umožňuje výhodnou formulaci atorvastatinu do farmaceutických přípravků, jako jsou například tablety, kapsle, prášky a podobně, pro orální podání.
Kalcium-atorvastatin může existovat v amorfní formě nebo v jedné z nejméně čtyř známých krystalických forem (forma 1, forma II, forma III a forma IV), které jsou popsány v patentových přihláškách WO 97/3958 a WO 97/3959. Je známo, že amorfní formy mnoha farmaceutických substancí vykazují odlišné charakteristiky rozpustnosti a mají jinou biologickou dostupnost než krystalické formy (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38; 2003-2007). Biologická dostupnost je jedním z klíčových parametrů pro mnoho terapeutických indikací a je závislá na formě substance použité ve farmaceutickém prostředku. Způsoby pro krystal izaci a přípravu amorfních substancí jsou často obtížně proveditelné a jako produkt se obvykle získá směs amorfní a krystalické formy s proměnlivým poměrem obou forem, to znamená krystalické místo amorfní formy a naopak. Protože existují odlišnosti v rozpustnosti mezi jednotlivými formami atorvastatinu, jak zejména zdůrazňuje patentová přihláška WO 97/3960, které také ovlivňují biologickou dostupnost, je velmi významné zajistit uniformitu substance použité ve farmaceutickém prostředku. Dále, v pokusu bylo pozorováno, že v kyselém prostředí se nemohl všechen kalcium-atorvastatin obsažený ve farmaceutickém prostředku rozpustit v důsledku špatné rozpustnosti kalciumatorvastatinu, a byla tak znemožněna příprava farmaceutického prostředku, který by byl konstantně terapeuticky ekvivalentní.
Problém uniformity kalcium-atorvastatinu může být vyřešen použitím takových procesů při jeho finalizaci, které zajistí konstantní fyzikální charakteristiky produktu. Problém nastává tehdy, když se pro přípravu farmaceutického prostředku použije kalcium-atorvastatin z více zdrojů se vzájemně odlišnými fyzikálními charakteristikami. Tento problém může být případně vyřešen přípravou kalcium-atorvastatinu pouze v krystalické formě (WO 97/3958 a WO 97/3959), resp. pouze v amorfní formě (WO 97/3960, WO 01/42209 a slovinská patentová přihláška P9900271), před tím, než je zapracován do prostředku, což vyžaduje použití dalšího stupně vedoucího k 5 až 10% ztrátě. Protože pacientům musí být podáván lék, který je konstantně terapeuticky ekvivalentní, bez ohledu na formu kalcium-atorvastatinu (z hlediska fyzikálních charakteristik) obsaženou ve farmaceutickém prostředku, rozhodli jsme se vyřešit problém rozpustnosti různých forem kalcium-atorvastatinu a tím i problém jeho biologické dostupnosti na úrovni prostředku. Dalším argumentem pro toto rozhodnutí je skutečnost, že kalcium-atorvastatin je extrémně dra
- 1 CZ 306128 B6 hou substancí a všechny další kroky, při kterých může docházet ke ztrátám této substance, mohou snižovat ekonomickou výtěžnost procesu.
Patentová literatura popisuje kalcium-atorvastatin jako nestabilní substanci a nabízí mnoho řešení pro získání farmaceutického prostředku obsahujícího atorvastatin. Stability prostředku může být dosaženo například přídavkem bazického nebo pufrovacího činidla do prostředku (WO 00/35 425, WO 94/16 693), konkrétně stabilizaci substance metodou analogickou k metodě použité pro natrium-pravastatin v patentové přihlášce WO 01/93 860. Pro přípravu stabilní amorfní substance může být použito kombinace způsobů použitých ve WO 01/93 860, slovinské patentové přihlášce P-9900271 a WO 01/42 209. Žádný z dosud popsaných postupů pro přípravu prostředků obsahujících atorvastatin neřeší problém uniformity kalcium-atorvastatinu z hlediska jeho fyzikálních parametrů (krystalická, resp. amorfní forma), a související obtíže týkající se dosažení terapeutické ekvivalence farmaceutických prostředků obsahujících kalcium-atorvastatin.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je vyřešit obtíže spojené s dosažením terapeutické ekvivalence kalcium-atorvastatinu ve farmaceutické formě nebo v prostředcích nebo ve farmaceutických prostředcích, bez ohledu na formu (krystalickou, amorfní nebo směs těchto forem) kalciumatorvastatinu, která je použita. Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících alkalizující nebo pufrovací substance, které zlepšují biologickou dostupnost atorvastatinu tím, že zvyšují jeho rozpustnost a rychlost rozpouštění ve vodných roztocích.
Tyto a další cíle jsou dosaženy předkládaným vynálezem, jak je definován v připojených patentových nárocích.
V prvním aspektu se předmětu vynálezu dosahuje farmaceutickým prostředkem obsahujícím kalcium-atorvastatin jako aktivní složku a substanci upravující pH který se vyznačuje tím, že kalcium-atorvastatinem je mikronizovaný amorfní kalcium-atorvastatin a že množství substance upravující pH v prostředkuje upraveno tak, že jediné podání prostředku zvýší pH v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1 s pH 3 na pH rovné nebo vyšší než pKa+1 kalcium-atorvastatinu, přičemž substance upravující pH je v prostředku obsažena v množství 0,2 až 2,0 mmol a substancí upravující pH je MgO.
Dále se předmětu vynálezu dosahuje způsobem přípravy výše uvedeného farmaceutického prostředku, který se vyznačuje tím, že zahrnuje následující stupně:
(a) smísení aktivní složky ve formě mikronizovaného amorfního kalcium-atorvastatinu se substancí upravující pH a Případně alespoň jednou složkou vybranou ze skupiny zahrnující plniva, pojivá, činidla podporující rozpadavost a surfaktanty;
(b) homogenizování výše uvedené směsi;
(c) případné přidání dalších složek do výše uvedené směsi;
(d) opětné homogenizování získané směsi; a (e) konečné zpracování opětně homogenizované směsi do formy umožňující podání, přičemž přidání substance upravující pHje upraveno tak, že jediné podání prostředku zvýší pH v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1 s pH 3 na pH rovné nebo vyšší než pKa+1 kalciumatorvastatinu.
Další předměty předkládaného vynálezu mohou být dosaženy výhodnými provedeními, jak jsou definovány v závislých patentových nárocích.
Výhody předkládaného vynálezu budou nyní popsány na jeho výhodných provedeních.
-2CZ 306128 B6
Původci překvapivě zjistili, že kalcium-atorvastatin ve farmaceutické formě podle předkládaného vynálezu nebo prostředky obsahující atorvastatin schopné způsobit ve vodném roztoku pH rovné nebo vyšší než je pKa+l kalcium-atorvastatinu, zlepšuji rozpustnost rozpuštěného kalciumatorvastatinu tak, že je zanedbatelné, zdaje rozpuštěna amorfní nebo krystalická forma.
Přesněji řečeno, přihlašovatel v pokusech zjistil, že rozpustnost kalcium-atorvastatinu ve vodných roztocích je značně zlepšena při hodnotách pH rovných nebo vyšších než je pKa+l, zatímco se rozdíly mezi kalcium-atorvastatinem v krystalické a amorfní formě překvapivě zdají být zanedbatelné. pKa atorvastatinové koncové karboxylové skupiny je 4,5. Z výše uvedeného vyplývá, že je výhodné, když je prostředky nebo farmaceutickými přípravky obsahujícími kalciumatorvastatin podle předkládaného vynálezu v žaludečním mikroprostředí zajištěno pH rovné nebo vyšší než pKa+l, přednostně pH 6. Amorfní kalcium-atorvastatin je přítomen ve formě mikronizovaného amorfního kalcium-atorvastatinu. Atorvastatin mající velký specifický povrch má dále zlepšené charakteristiky rozpustnosti.
Pro upravení pH vodného roztoku na vhodnou hodnotu prostředek nebo farmaceutický přípravek podle předkládaného vynálezu obsahuje činidlo upravujíc! pH. Činidlem upravujícím pH je MgO.
V předkládaném vynálezu farmaceutický prostředek, když je použit pro jediné podání a obsahuje kalcium-atorvastatin jako aktivní složku, výhodně obsahuje činidlo upravující pH v množství 0,2 až 2,0 mmol, přednostně 0,4 až 1,2 mmol. Když je substance upravující pH obsažena ve výše uvedeném množství, může být hodnota pH 900 ml vodného roztoku HC1, obecněji hodnota pH simulovaného žaludečního prostředí, správně upravena jediným podáním farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu. Tak může být dosaženo lepší rozpustnosti kalciumatorvastatinu obsaženého ve farmaceutickém prostředku, bez ohledu na to, zda je kalciumatorvastatin obsažen v amorfní a/nebo krystalické formě.
Příklady uskutečnění vynálezu
Pro in vitro simulaci výhodných provedení farmaceutických prostředků obsahujících kalciumatorvastatin v kyselém žaludečním prostředí podle předkládaného vynálezu se testovalo rozpouštění prostředků v simulované žaludeční kapalině mající hodnotu pH asi 3, konkrétně se testování provádělo v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1. Koncentrace rozpuštěného atorvastatinu se potom měřila v 10-minutových intervalech.
Připravily se čtyři různé tabletové prostředky (Al, A2, A3 a A4; jejich složení je uvedeno v tabulce 1), které byly schopny poskytnout různé pH vodného roztoku (získané hodnoty pH roztoků jsou uvedeny v tabulce 2). Výsledky měření množství rozpuštěného atorvastatinu v % jsou uvedeny v tabulce 3.
-3 CZ 306128 B6
Tabulka 1
Složení Al A2 A3 A4
Atorvastatin, amorfní, mi kron i z ováný * 20,00 20,00 20,00 20,00
Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH112 nebo PH102)* 98,60 78,60 72,60 37,10
Laktosa, monohydrát (70 až 100 mesh) 34,80 34,80 34,80 20,00
Zesítěná karboxymethylcelulosa (Ac-di-sol) 9,60 9,60 9,60 9,60
Polysorbát 80 1,30 1,30 1,30 1,30
Hydroxypropylcelulosa (Klucel EF) 2,00 2,00 2,00 2,00
MgO - 20,00 26,00 -
Na2HPO4 - - - 140,00
Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH112) 71, 90 71, 90 71, 90 48,20
Zesítěná karboxymethylcelulosa (Ac-disol) 9, 60 9, 60 9, 60 19, 60
Aerosil 200 1,20 1,20 1,20 1,20
Mg-stearát 1, 00 1,00 1, 00 1,00
CELKEM 250,00 250,00 250,00 300,00
Demi voda pro granulaci 100,00 70, 00 70,00 -
Rafinovaný ethanol (96%) - - - 50,00
* Atorvastatin ve formě vápenaté soli v ekvivalentním množství, rozdíl je upraven mikrokrystalickou celulosou
Všechny dávky nutné pro přípravu jedné tablety jsou uvedeny v miligramech.
-4CZ 306128 B6
Tabulka 2
Al A2 A3 A4
pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1) po 15 minutách 3,22 4,28 6,09 6,06
pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1) po 30 minutách 3,21 4,67 8,88 6, 02
Tabulka 3
Al A2 A3 A4
10 min 56, 5 69,7 74, 9 62,2
20 min 66,1 80,1 91, 1 99, 0
30 min 70,6 85, 8 96, 3 97,9
40 min 74,4 87,0 98,2 98,3
60 min 75,6 89, 6 99,8 98,8
Jak je z měření patrné, veškerý atorvastatin se výhodně rozpustil v případě, že tableta byla schopna zvýšit pH na hodnotu splňující pKa+l kalcium-atorvastatinu, přesněji pH 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1 o 3 pH jednotky, tj. alespoň na pH 6. V těchto případech se atorvastatin rozpouštěl mnohem rychleji.
Kromě zlepšení rozpustnosti pKa+l překvapivě také snižovala rozdíl v rozpustnosti mezi kalcium-atorvastatinem v krystalické a amorfní formě. Pro ověření výše uvedeného tvrzení se připravily granuláty obsahující různá alkalizační nebo pufrovací činidla a různé fyzikální formy kalcium-atorvastatinu. Provedlo se srovnání rychlosti uvolňování atorvastatinu z granulátů s přidaným alkalizačním nebo pufrovacím činidlem a rychlosti uvolňování atorvastatinu z referenčních granulátů bez přidaného alkalizačního nebo pufrovacího činidla (tabulka 4). Hodnoty pH roztoků získaných z různých granulátů jsou uvedeny v tabulce 5. Výsledky měření množství rozpuštěného atorvastatinu v % v různých časových intervalech jsou uvedeny v tabulce 6.
-5CZ 306128 B6
Tabulka 4
Složení AK1 AK2 AK3 AA1 AA2 AA3
Atorvastatin, krystalický* 20,0 20,0 20,0 — — —
Atorvastatin, amorfní* — — — 20,0 20,0 20,0
Mikrokrystalická celulosa (PH102)* 71,3 71,3 71,3 71,3 71,3 71,3
Laktosa, monohydrát (70 až 100 mesh) 34,8 34,8 34,8 34,8 34,8 34,8
Zesítěná karboxymethylcelulosa (Ac—di—sol) 9,6 9,6 9,6 9,6 9,6 9,6
Polysorbát 80 2,6 2,6 2,6 2,6 2,6 2,6
Hydroxypropylcelulosa (Klucel EF) 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Tris 110,0 — — 110,0 — —
N33PO4 — 80,0 — — 80,0 —
Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH112) 67,9 67,9 67,9 67,9 67,9 67, 9
Zesítěná karboxymethylcelulosa (Ac—di—sol) 9, 6 9, 6 9,6 9, 6 9, 6 9, 6
Aerosil 200 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2
Mg-stearát 1,0 1, 0 1,0 1,0 1,0 1,0
Demi voda pro granulování 80,0 80,0 80,0 80,0 80,0 80,0
* Atorvastatin ve formě vápenaté soli v ekvivalentním množství, rozdíl je upraven mikrokrystalickou celulosou
Všechny dávky nutné pro přípravu jedné kapsle jsou uvedeny v miligramech.
-6CZ 306128 B6
Tabulka 5
AK1 AK2 AK3 AA1 AA2 AA3
pH (1 kapsle v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCI) po 15 minutách 6, 68 6,28 3,14 5,81 6,28 3,20
pH (1 kapsle v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCI) po 30 minutách 6, 95 6,72 3,15 5,68 6,30 3,24
Tabulka 6
AK1 AK2 AK3 AA1 AA2 AA3
10 min 64,6 49, 9 31,8 75, 9 50,8 38,7
20 min 76,4 63,4 44,5 82,6 62,1 53,4
30 min 81, 0 72,3 51,4 83,6 68,5 61,5
40 min 84,2 77,3 55, 8 83, 9 72,8 66, 6
Z uvedených výsledků je jasné, že procentuální rozdíl v množství rozpuštěného atorvastatinu pro amorfní a krystalický kalcium-atorvastatin byl přibližně 20%, když se použil granulát bez přidáni alkalizačních nebo pufrovacích činidel, a že rozdíl byl minimální (<5%), když se přidalo pufrovací činidlo.
Byl proveden pokus o další zlepšení rozpustnosti amorfního kalcium-atorvastatinu tím, že se zvětší specifický povrch částic amorfní substance. Šest různých granulátů se připravilo stejným způsobem jako v předešlém pokusu a jediným rozdílem bylo to, že se místo krystalického atorvastatinu použil mikronizovaný amorfní kalcium-atorvastatin (vzorky AAM1, AAM2 a AAM3), který má několikrát vyšší specifický povrch částic ve srovnání s nemikronizovaným amorfním kalcium-atorvastatinem. Hodnoty pH dosažené granuláty jsou uvedeny v tabulce 7. Výsledky měření množství rozpuštěného atorvastatinu v % v různých časových intervalech jsou uvedeny v tabulce 8.
-7CZ 306128 B6
Tabulka 7
ΑΆΜ1 ΆΆΜ2 ΑΆΜ3 AA1 AA2 AA3
pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1) po 15 minutách 6, 80 6,40 3,12 5,81 6,28 3,20
pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1) po 30 minutách 6,76 6,44 3,30 5,68 6,30 3,24
Tabulka 8
AAM1 AAM2 ΑΆΜ3 AA1 AA2 AA3
10 min 85,9 93,9 41,5 75,9 50,8 38,7
20 min 95,8 94,2 55,9 82,6 62,1 53,4
30 min 98,4 93,9 63,8 83,6 68,5 61,5
40 min 99,3 94,0 68,9 83,9 72,8 66,6
Z uvedených výsledků je jasné, že neexistuje prakticky žádný rozdíl v množství rozpuštěného amorfního a amorfního mikronizovaného atorvastatinu, když se použije granulát bez přidání pufrovacího činidla, a rozdíl se zvyšuje na více než 15 až 20%, když se přidá pufrovací činidlo.
Výše uvedené pokusy překvapivě ukázaly, že je možné dosáhnout terapeutické ekvivalence kalcium-atorvastatinu ve farmaceutické formě, stejně jako připravit přípravky a farmaceutické prostředky obsahující kalcium-atorvastatin, bez ohledu na to, jaká forma kalcium-atorvastatinu (krystalická, amorfní nebo jejich směs) se použije při jejich přípravě. Zásadní význam pro dosažení terapeutické ekvivalence je schopnost kalcium-atorvastatinu, jeho přípravků a farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu, vyvolat ve vodném roztoku pH rovné nebo vyšší pKa+l kalcium-atorvastatinu. Ve výhodném provedení má kalcium-atorvastatin a přípravky a prostředky podle předkládaného vynálezu schopnost zvýšit pH 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1 na hodnotu pH rovnou nebo vyšší než pKa+l kalcium-atorvastatinu, konkrétně na hodnotu pH 6 nebo vyšší.
Dalším překvapivým objevem bylo to, že rozpuštěné množství mikronizovaného amorfního kalcium-atorvastatinu v granulátu s přidaným alkalizačním nebo pufrovacím činidlem je přibližně o 15 % vyšší než v případě nemikronizovaného kalcium-atorvastatinu Nejvíce překvapivou je skutečnost, že zvětšení specifického povrchu částic samotné nemá vliv na zlepšení rozpustnosti, protože rozpustnost mikronizovaného a nemikronizovaného amorfního kalcium-atorvastatinu v granulátu bez přidaných alkalizačních nebo pufrovacích substancí je ekvivalentní.
Farmaceutický prostředek, který je předmětem předkládaného vynálezu, může obsahovat, kromě kalcium-atorvastatinu, jedno nebo více plniv, jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, sacharidy, škroby, modifikovaný škrob, manitol, sorbitol a jiné polyoly, dextrin, dextran a maltodextran, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a/nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, síran, a/nebo jedno nebo více pojiv, jako je laktosa, škroby, modifikované škroby, dextrin, dextran a maltodextrin, mikrokrystalická celulosa, sacharidy, polyethylenglykoly, hydroxypropylmethylcelulosa,
-8CZ 306128 B6 ethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, želatina, arabská klovatina, tragant, polyvinylpyrrolidon, magnesium-aluminumsilikát, jedno nebo více činidel podporujících rozpadavost, jako je zesítěná karboxymethylcelulosa sodná, zesítěný polyvinylpyrrolidon, zesítěný karboxymethylškrob, škroby, mikrokrystalická celulosa, křemičitan hořečnato-hlinitý, draselná sůl polyakrylinu, jedno nebo více kluzných činidel, jako je stearan horečnatý, vápenatý a zinečnatý, kalcium-behenát, natrium-stearylfumarát, talek, magnesium-trisilikát, kyselina stearová, kyselina palmitová, kamaubský vosk, oxid křemičitý, jednu nebo více pufrovacích substancí, jako je natrium-citrát, dihydrogenfosforečnan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan, fosforečnan, síran, uhličitan horečnatý, kalium-citrát, kalium-sorbát, natrium-askorbát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogenfosforečnan, nebo jednu nebo více bazických substancí, jako je MgO, MgOH, NaOH, Ca(OH)2, tromethamin, Al Mg silikát, laurylsíran. Pokud je to vhodné, mohou prostředky obsahovat také surfaktanty a jiné běžné přísady pro pevné farmaceutické prostředky, jako jsou barviva, pigmenty, chuťová korigens a adsorbenty. Jako surfaktanty mohou být použity následující sloučeniny: iontové surfaktanty jako je laurylsíran sodný nebo neiontové surfaktanty, jako jsou různé poloxamery (kopolymery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu), přírodní nebo syntetické lecitiny, estery sorbitanu a mastných kyselin (jako je Span® (Atlas Chemie)), estery polyoxyethylensorbitanu a mastných kyselin (jako je Tween® (Atlas Chemie)), polyoxyethylovaný hydrogenovaný ricinový olej (jako je Cremophor® (BASF)), polyoxyethylenstearáty (jako je Myrj® (Atlas Chemie)), nebo kationtové surfaktanty, jako je cetylpyridinchlorid, nebo jakékoliv kombinace výše uvedených surfaktantů.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny buď jako pevné farmaceutické prostředky, tj. například jako prášky, granule, tablety nebo kapsle, nebo jako kapalné farmaceutické prostředky, výhodně naplněné do kapslí.
Pevné farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny následujícím způsobem:
• směs aktivní složky, plniva, pojivá, alkalizační nebo pufrovací substance, činidla podporujícího rozpadavost a podle potřeby surfaktantu a dalších běžných přísad pro pevné farmaceutické prostředky se homogenizuje za použití vhodného mísícího zařízení, směs se kompaktuje za použití vhodného kompaktačního zařízení nebo seká na sekacím stroji, kompakty nebo broky se drtí a/nebo prosívají, přidají se plniva, činidla podporující rozpadavost, pufrovací substance, kluzná činidla, lubrikanty a další běžné inaktivní přísady pro tablety nebo kapsle, a směs se znovu homogenizuje. Vzniklá směs se lisuje do tablet nebo se plní do kapslí.
• směs aktivní složky, plniva, pojivá, alkalizační nebo pufrovací substance, činidla podporujícího rozpadavost a podle potřeby surfaktantu a dalších běžných přísad pro pevné farmaceutické prostředky se homogenizuje za použití vhodného mísícího zařízení a přidají se vhodná kluzná činidla a lubrikanty a směs se znovu homogenizuje. Vzniklá směs se lisuje do tablet nebo se plní do kapslí.
• směs aktivní složky, plniva, pojivá, alkalizační nebo pufrovací substance, činidla podporujícího rozpadavost a podle potřeby surfaktantu a dalších běžných přísad pro pevné farmaceutické prostředky se homogenizuje za použití vhodného mísícího zařízení, směs se granuluje za použití vhodného rozpouštědla, jako je voda, ethanol, methanol, isopropylalkohol, n—butylalkohol, aceton, diethylether, ethylacetát, isopropylacetát, methylacetát, dichlormethan, chloroform, směsi těchto rozpouštědel, jako je směs ethanolu a acetonu, methanolu a acetonu, dichlormethanu a methanolu, a jejich směsi. Vzniklý granulát se suší ve vhodné sušárně, jako jsou standardní roštové sušárny, sušárny s fluidním ložem, vakuové a mikrovlnné sušárny, při teplotě nepřesahující 60 °C. Do suchého granulátu se přidají kluzná činidla, činidla podporující rozpadavost, alkalizační nebo pufrovací substance, kluzná činidla a lubrikanty a podle potřeby další běžné inaktivní přísady pro pevné farmaceutické prostředky. Vzniklá směs se znovu homogenizuje a lisuje do tablet nebo se plní do kapslí.
V případě potřeby se tablety potáhnou filmem.
-9CZ 306128 B6
Předkládaný vynález je dále ilustrován na následujících příkladech, avšak není jimi nijak omezen.
Příklady 1 až 2
Tablety s přidaným MgO nebo Na2PHO4
Složky, uvedené v následující tabulce, se homogenizovaly v mísícím zařízení a granulovaly se s vodou, resp. ethanolem. Vzniklý granulát se sušil ve vakuové sušárně při teplotě nepřesahující 60 °C.
Složení A3 A4
Atorvastatin, amorfní, mikronizovaný* 20,0 20,0
Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH112 nebo PH102)* 72,60 37,10
Laktosa, monohydrát (70 až 100 mesh) 34,80 20,00
Zesítěná karboxymethylcelulosa (Ac—di—sol) 9, 60 9, 60
Polysorbát 80 1, 30 1,30
Hydroxypropylcelulosa (Klucel EF) 2,00 2,00
MgO 26,00 -
Na3PO4 — 140,00
Demi voda pro granulování 70,00 -
Ethanol rafinovaný pro granulování (96%) - 50, 00
* Atorvastatin ve formě vápenaté soli v ekvivalentním množství, rozdíl je upraven mikrokrystalickou celulosou
Všechny dávky jsou uvedeny v miligramech (pro jednu tabletu). Množství připraveného granulátu bylo dostatečné pro přípravu 1000 jednotek 250 mg tablet.
Do suchého granulátu se přidalo:
Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH112)* 71, 90 48,20
Zesítěná karboxymethylcelulosa (Ac—di—sol) 9, 60 19, 60
Aerosil 200 1,20 1,20
Mg-stearát 1,00 1,00
Vzniklá směs se znovu homogenizovala a lisovala se do tablet. Hodnoty pH vyvolaného jednou tabletou v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1 byly následující:
- 10CZ 306128 B6
A3 A4
pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1) po 15 minutách 6,09 6, 06
pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1) po 30 minutách 8,88 6,02
Příklady 3 až 6
Kapsle s amorfním, resp. krystalickým kalcium-atorvastatinem, s přidaným Tris, resp. Na3PO4
Složky, uvedené v následující tabulce, se homogenizovaly v mísícím zařízení a granulovaly se s vodou, resp. ethanolem. Vzniklý granulát se sušil ve vakuové sušárně při teplotě nepřesahující 10 60 °C.
Složeni AK1* AK2* AA1* AA2*
Atorvastatin, krystalický* 20, 0 20,0 — —
Atorvastatin, amorfní* — — 20,0 20,0
Mikrokrystalická celulosa (PH102)* 71,3 71,3 71,3 71, 3
Laktosa, monohydrát (70 až 100 mesh) 34,8 34,8 34,8 34,8
Zesítěná karboxymethylcelulosa (Ac—di—sol) 9,6 9,6 9,6 9,6
Polysorbát 80 2,6 2,6 2, 6 2,6
Hydroxypropylcelulosa (Klucel EF) 2,0 2,0 2,0 2,0
Tris 110,0 — 110,0 —
Na3PO4 — 80,0 — 80,0
Demi voda pro granulováni 80,0 80,0 80, 0 80,0
* Srovnávací příklad, mimo rozsah vynálezu
Všechny dávky pro přípravu granulátu pro jednu kapsli jsou uvedeny v miligramech. Množství 15 připraveného granulátu bylo dostatečné pro přípravu 1000 kapslí.
Do suchého granulátu se přidalo:
-11 CZ 306128 B6
Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH112) 67,9 67, 9 67,9 67,9
Zesitěná karboxymethylcelulosa (Ac—di—sol) 9, 6 9, 6 9, 6 9, 6
Aerosil 200 1, 2 1,2 1,2 1,2
Mg-stearát 1, 0 1,0 1,0 1,0
Vzniklá směs se znovu homogenizovala a lisovala se do tablet. Hodnoty pH vyvolaného jednou tabletou v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1 byly následující:
AK1 AK2 AA1 AA2
pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1) po 15 minutách 6, 68 6,28 5, 81 6,28
pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1) po 30 minutách 6, 95 6,72 5, 68 6,30
V případě potřeby mohl být použitý atorvastatin mikronizován nebo zpracován jiným způsobem zvětšujícím specifický povrch částic (například mletím).

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek obsahující kalcium-atorvastatin jako aktivní složku a substanci upravující pH, vyznačující se tím, že kalcium-atorvastatinem je mikronizovaný amorfní kalcium-atorvastatin a že množství substance upravující pH v prostředku je upraveno tak, že jediné podání prostředku zvýší pH v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1 s pH 3 na pH rovné nebo vyšší než pKa+1 kalcium-atorvastatinu, přičemž substance upravující pH je v prostředku obsažena v množství 0,2 až 2,0 mmol a substancí upravující pH je MgO.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že substance upravující pH je ve farmaceutickém prostředku obsažena v množství 0,4 až 1,2 mmol.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že prostředek je ve formě prášku, granulí, tablety nebo kapsle.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároků laž3, vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více složek vybraných ze skupiny zahrnující plniva, pojivá, pufrovací substance, bazické substance, surfaktanty a další farmaceuticky přijatelné přísady.
  5. 5. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
    (a) smísení aktivní složky ve formě mikronizovaného amorfního kalcium-atorvastatinu se substancí upravující pH a případně alespoň jednou složkou vybranou ze skupiny zahrnující plniva, pojivá, činidla podporující rozpadavost a surfaktanty;
    - 12CZ 306128 B6 (b) homogenizování výše uvedené směsi;
    (c) případné přidání dalších složek do výše uvedené směsi;
    (d) opětné homogenizování získané směsi; a (e) konečné zpracování opětně homogenizované směsi do formy umožňující podání, přičemž přidání substance upravující pH je upraveno tak, že jediné podání prostředku zvýší pH v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1 s pH 3 na pH rovné nebo vyšší než pKa+1 kalcium-atorvastatinu.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že stupněm konečného zpracování (e) je lisování opětně homogenizované směsi do tablet.
  7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že stupněm (e) konečného zpracování je plnění opětně homogenizované směsi do kapslí.
  8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupně:
    (f) kompaktování směsi po homogenizaci; a (g) další zpracování včetně drcení a/nebo prosévání kompaktované směsi před přidáním dalších složek.
  9. 9. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 5 až 8, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupně:
    (h) granulování homogenátu získaného ve stupni (b) s granulační kapalinou; a (i) sušení vzniklého granulátu před přidáním dalších složek.
  10. 10. Použití pevného prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 nebo pevného prostředku připraveného způsobem podle kteréhokoliv z nároků 5 až 9 pro přípravu léčiva pro léčbu hypercholesterolemie a hyperlipidemie.
CZ2003-2469A 2001-03-14 2002-03-13 Kalcium-atorvastatin ve farmaceutické formě, prostředky obsahující tuto sloučeninu a farmaceutické přípravky obsahující kalcium-atorvastatin CZ306128B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200100069A SI20848A (sl) 2001-03-14 2001-03-14 Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032469A3 CZ20032469A3 (cs) 2004-09-15
CZ306128B6 true CZ306128B6 (cs) 2016-08-17

Family

ID=20432850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-2469A CZ306128B6 (cs) 2001-03-14 2002-03-13 Kalcium-atorvastatin ve farmaceutické formě, prostředky obsahující tuto sloučeninu a farmaceutické přípravky obsahující kalcium-atorvastatin

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7030151B2 (cs)
EP (2) EP2263655B1 (cs)
JP (1) JP4295988B2 (cs)
KR (1) KR100905730B1 (cs)
CN (1) CN1630510B (cs)
AT (1) ATE500818T1 (cs)
BG (1) BG66339B1 (cs)
BR (1) BR0207880A (cs)
CA (1) CA2440331C (cs)
CZ (1) CZ306128B6 (cs)
DE (1) DE60239425D1 (cs)
ES (2) ES2361609T3 (cs)
HR (1) HRP20030726B1 (cs)
HU (1) HU230213B1 (cs)
IL (2) IL157534A0 (cs)
ME (1) ME00517B (cs)
MX (1) MXPA03008340A (cs)
PL (2) PL211803B1 (cs)
RS (2) RS55021B1 (cs)
RU (1) RU2293555C2 (cs)
SI (2) SI20848A (cs)
SK (1) SK287925B6 (cs)
UA (1) UA78201C2 (cs)
WO (1) WO2002072073A2 (cs)
ZA (1) ZA200306575B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE44578E1 (en) 2000-04-10 2013-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids
WO2001076566A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
EP1345896B1 (en) 2000-12-27 2009-01-07 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline forms of atorvastatin
MXPA03010266A (es) 2001-06-29 2004-03-10 Warner Lambert Co Formas cristalinas de la sal de calcio del acido [r-(r*, r*)]-2 -(4-fluorofenil)-¦, d-dihidroxi-5 -(1-metiletil)-3 -fenil-4- [(fenilamino) carbonil ]-1h- pirrol-1-heptanoico (2:1) (atorvastatin).
BR0307720A (pt) * 2002-02-14 2005-01-25 Ranbaxi Lab Ltd Formulações de atorvastatina estabilizadas com adições de metal alcalino, método para produzir uma formulação farmacêutica e estabilizar dita formulação
AU2003298514A1 (en) * 2002-05-17 2004-05-04 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions using cholinesterase inhibitors
US20070053976A1 (en) * 2002-05-17 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel combination of drugs as antidepressant
CA2385529A1 (en) * 2002-05-21 2003-11-21 Bernard Charles Sherman Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium
SI21302A (sl) * 2002-10-11 2004-04-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino
SI21402A (sl) 2003-02-12 2004-08-31 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Obloženi delci in farmacevtske oblike
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
CA2465565A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-12 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
CA2465693A1 (en) 2003-06-12 2004-12-12 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
TR200301614A2 (tr) * 2003-09-26 2005-10-21 Bi̇ofarma İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. Atorvastatin kalsiyum tablet formülasyonunun hazırlanması için yeni yöntem
BRPI0510713A (pt) 2004-05-05 2007-11-20 Pfizer Prod Inc formas de sal de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-diidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)ca rbonil]-1h-pirrol-1- heptanóico
CA2672554C (en) 2004-07-20 2012-01-03 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl).beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
MX2007004722A (es) * 2004-10-28 2007-06-15 Warner Lambert Co Procedimiento para formar atorvastatina amorfa.
US20090208539A1 (en) 2004-11-22 2009-08-20 Adel Penhasi Stable atorvastatin formulations
JP2008521878A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法
ES2263370B1 (es) * 2005-02-16 2007-12-01 Ercros Industrial, S.A. Atorvastatina calcica amorfa estabilizada y procedimiento para su obtencion.
WO2006123358A2 (en) * 2005-02-22 2006-11-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stabilized atorvastatin-containing formulation
JP5002904B2 (ja) * 2005-04-04 2012-08-15 ブラザー工業株式会社 無線タグ通信装置、その通信方法、及びその通信プログラム
CA2547216A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
ATE466840T1 (de) 2005-11-21 2010-05-15 Warner Lambert Co Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-( -methylethyl)-3-phenyl-4- ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure magnesium
EP1923057A1 (en) * 2005-11-21 2008-05-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Atorvastatin pharmaceutical formulation
KR20080079646A (ko) * 2005-11-21 2008-09-01 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 제제
EP1810667A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
US7772273B2 (en) * 2006-02-10 2010-08-10 Lifecycle Pharma A/S Stabilized atorvastatin
US20080038332A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Cai Gu Huang Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
CN101588802A (zh) * 2006-12-01 2009-11-25 日东电工株式会社 含有稳定化的多奈哌齐的贴剂
CA2671006A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Nitto Denko Corporation Method for suppressing discoloration over time of adhesive preparation containing donepezil
EP2134169A2 (en) 2007-03-09 2009-12-23 Indigene Pharmaceuticals Inc. Combination of metformin r-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
US20090226516A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Sartan compositions
US20090226515A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Statin compositions
JP5421252B2 (ja) * 2008-05-30 2014-02-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 経皮吸収製剤
CN102014905B (zh) * 2008-05-30 2012-11-14 日东电工株式会社 含有多奈哌齐的贴剂及其包装体
US20100151034A1 (en) * 2008-09-30 2010-06-17 Astellas Pharma Inc. Granular pharmaceutical composition of atorvastatin for oral administration
MY159533A (en) * 2009-01-02 2017-01-13 Univ Putra Malaysia Porous bioceramic composition for bone repair
JO3635B1 (ar) * 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
CN102755322B (zh) * 2012-07-24 2013-12-11 兆科药业（广州）有限公司 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂
EP2976086B1 (en) 2013-03-22 2020-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
CN104069502B (zh) * 2013-03-29 2018-02-16 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 复合骨架材料及其药物组合物
CN103705484B (zh) * 2014-01-03 2015-05-20 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法
CN104013617A (zh) * 2014-05-13 2014-09-03 万特制药(海南)有限公司 一种含有依折麦布和阿托伐他汀钙的组合物及其制备方法
US10413543B2 (en) * 2015-09-01 2019-09-17 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Stable multiparticulate pharmaceutical composition of rosuvastatin
CN110339365A (zh) * 2018-04-02 2019-10-18 强生化学制药厂股份有限公司 一种可提高口服他汀类药物生体可用率的医药组合物及其用途
CN109044989A (zh) * 2018-10-09 2018-12-21 河南师范大学 一种阿托伐他汀钙胶囊制剂及其制备方法
KR102643099B1 (ko) 2020-01-31 2024-03-05 주식회사 일원바이오 양춘사 및 백출 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR20210098059A (ko) 2020-01-31 2021-08-10 주식회사 일원바이오 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
CN115916181A (zh) * 2020-05-22 2023-04-04 度勒科特公司 非酒精性脂肪性肝炎(nash)的治疗

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994016693A1 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
WO1997003958A1 (en) * 1995-07-17 1997-02-06 Warner-Lambert Company Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
WO1997003959A1 (en) * 1995-07-17 1997-02-06 Warner-Lambert Company Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
WO2000035425A1 (en) * 1998-12-16 2000-06-22 Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR
WO2001093860A1 (en) * 2000-06-09 2001-12-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
FR2700452B1 (fr) 1993-01-20 1995-03-24 Mgb Structure transformable de réception du corps d'une personne, par exemple siège-berceau pour enfant.
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US5874029A (en) 1996-10-09 1999-02-23 The University Of Kansas Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent
US6372246B1 (en) 1998-12-16 2002-04-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Polyethylene glycol coating for electrostatic dry deposition of pharmaceuticals
US6696086B1 (en) * 1999-09-10 2004-02-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Solid pharmaceutical formulation containing lovastatin and simvastatin, respectively, and its preparation
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
WO2001076566A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids
US6806290B2 (en) * 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994016693A1 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
WO1997003958A1 (en) * 1995-07-17 1997-02-06 Warner-Lambert Company Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
WO1997003959A1 (en) * 1995-07-17 1997-02-06 Warner-Lambert Company Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
WO2000035425A1 (en) * 1998-12-16 2000-06-22 Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR
WO2001093860A1 (en) * 2000-06-09 2001-12-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.S. Kearney a kol.: The Interconversion, Equilibrium, and Solubilities of the Lactone and Hydroxyacid Forms of the HMG-Coa Reductase Inhibitor, CI 981, Pharmaceutical Research 10 (10) s. 1461-1465 *

Also Published As

Publication number Publication date
UA78201C2 (en) 2007-03-15
IL157534A (en) 2009-12-24
WO2002072073A3 (en) 2004-05-13
CN1630510B (zh) 2012-04-04
JP2004533999A (ja) 2004-11-11
PL371919A1 (en) 2005-07-11
SK11362003A3 (sk) 2004-02-03
ES2417881T3 (es) 2013-08-09
SK287925B6 (sk) 2012-04-03
RS20110313A (en) 2011-10-31
DE60239425D1 (de) 2011-04-21
KR20040025901A (ko) 2004-03-26
JP4295988B2 (ja) 2009-07-15
RS51746B (sr) 2011-10-31
BG66339B1 (bg) 2013-07-31
EP2263655A1 (en) 2010-12-22
PL396343A1 (pl) 2012-01-16
RS55021B1 (sr) 2016-11-30
ME00517B (me) 2011-10-10
CA2440331A1 (en) 2002-09-19
HRP20030726A2 (en) 2005-04-30
EP2263655B1 (en) 2013-04-24
ATE500818T1 (de) 2011-03-15
CN1630510A (zh) 2005-06-22
HRP20030726B1 (hr) 2013-04-30
US20040138290A1 (en) 2004-07-15
CZ20032469A3 (cs) 2004-09-15
EP1499297A2 (en) 2005-01-26
PL217835B1 (pl) 2014-08-29
US7030151B2 (en) 2006-04-18
BR0207880A (pt) 2004-03-02
HUP0303434A2 (hu) 2004-01-28
KR100905730B1 (ko) 2009-07-01
IL157534A0 (en) 2004-03-28
CA2440331C (en) 2008-05-06
PL211803B1 (pl) 2012-06-29
RU2293555C2 (ru) 2007-02-20
WO2002072073A2 (en) 2002-09-19
HU230213B1 (hu) 2015-10-28
EP1499297B1 (en) 2011-03-09
YU69603A (sh) 2006-05-25
ZA200306575B (en) 2004-09-30
SI1499297T1 (sl) 2011-07-29
ES2361609T3 (es) 2011-06-20
SI20848A (sl) 2002-10-31
MXPA03008340A (es) 2004-10-15
BG108175A (en) 2004-09-30
RU2003130378A (ru) 2005-04-10
HUP0303434A3 (en) 2011-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ306128B6 (cs) Kalcium-atorvastatin ve farmaceutické formě, prostředky obsahující tuto sloučeninu a farmaceutické přípravky obsahující kalcium-atorvastatin
KR100348842B1 (ko) 염기성물질로안정화된약제학적조성물
KR100767349B1 (ko) 페노피브레이트를 함유하는 경구용 약제 조성물 및 그의제조방법
TWI597073B (zh) 固態醫藥組合物及其製備方法
EP2468361B1 (en) Vildagliptin Formulations
SK278919B6 (sk) Farmaceutické prípravky vo forme tabliet alebo dra
US20080038332A1 (en) Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
CA2764172A1 (en) A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
WO2023111187A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag
AU2002236157B2 (en) Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
KR101302306B1 (ko) 고지혈증 복합제
KR20130078123A (ko) 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 안정한 약학 조성물의 제조방법
SK2132002A3 (en) Ciprofloxacin containing pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
JP7115825B2 (ja) エゼチミブ含有経口製剤及びその製造方法
AU2002236157A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
US20190070167A1 (en) Pitavastatin containing preparation and method for producing same
WO2004064726A2 (en) Bioavailable fenofibrate compositions, methods for treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia and processes for the preparation of such compositions
MX2013010661A (es) Preparacion solida.
JP2002302443A (ja) シンバスタチン含有製剤
CZ26465U1 (cs) Tablety inhibitoru HMG-CoA reduktázy s aktivním potahem obsahujícím ezetimib
SK285964B6 (sk) Liečivý prípravok obsahujúci fexofenadín hydrochlorid a spôsob jeho prípravy

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220313