CZ26465U1 - Tablety inhibitoru HMG-CoA reduktázy s aktivním potahem obsahujícím ezetimib - Google Patents
Tablety inhibitoru HMG-CoA reduktázy s aktivním potahem obsahujícím ezetimib Download PDFInfo
- Publication number
- CZ26465U1 CZ26465U1 CZ2013-28998U CZ201328998U CZ26465U1 CZ 26465 U1 CZ26465 U1 CZ 26465U1 CZ 201328998 U CZ201328998 U CZ 201328998U CZ 26465 U1 CZ26465 U1 CZ 26465U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hmg
- ezetimibe
- tablet
- coa reductase
- reductase inhibitor
- Prior art date
Links
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 title claims description 34
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 title claims description 34
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title claims description 25
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title claims description 20
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 title claims description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 47
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 6
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims description 5
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 5
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 5
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 5
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 5
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N (3s,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-BYPYZUCNSA-M (S)-2-methylbutanoate Chemical compound CC[C@H](C)C([O-])=O WLAMNBDJUVNPJU-BYPYZUCNSA-M 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- -1 N-methylmethanesulfonamido Chemical group 0.000 description 1
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008190 ground granulate Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 235000017924 poor diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tablety inhibitoru HMG-CoA reduktázy s aktivním potahem obsahujícím ezetimib
Oblast techniky
Vynález se týká tablet obsahujících inhibitor HMG-CoA reduktázy potažených aktivním potahem obsahujícím terapeuticky účinnou dávku ezetimibu pro lepší léčbu hypercholesterolémie a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Hypercholesterolémie je metabolická porucha způsobená zejména nesprávným stravováním a životním stylem, která zvyšuje riziko srdečních onemocnění a cévních mozkových příhod. Předložený vynález se týká farmaceutických kompozicí dvou aktivních látek, jmenovitě ío inhibitoru HMG-CoA reduktázy (inhibitoru 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoAreduktázy neboli statinu) jako je např. atorvastatin (PR, óR)-2-(4-fluoro-phenyl)-P,6-dihydroxy-5-(l-methylethyl)3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-IH-pyrrole-l-heptanová kyselina (vzorec IA), simvastatin (lS,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2- yl]ethyl}-3,7-dimethyl-l,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-l-yl 2,2-dimethylbutanoát (vzorec ΓΒ), lovastatin (lS,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl}-3,7dimethyl-l,2,3,7,8,8ahexahydronaphthalen-l-yl (2S)-2-methylbutanoát (vzorec IC), rosuvastatin (3R,5S,6E)-7-[4-(4fluorophenyl)-2-(N-methylmethanesulfonamido)-6-(propan-2-yl)pirimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enová kyselina (Vzorec ID), pravastatin (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-((lR,2S,6S, 8R,8aR)-6hydroxy-2-methyl-8-{ [(2S)-2-methylbutanoyl]oxy}-l,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-l-yl)20 heptanová kyselina (Vzorec IE) a fluvastatin (3R,5S,6E)-7-[3-(4-fluorophenyl)-l-(propan-2-yl)lH-indol-2-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enová kyselina (vzorec IF) nebo jejich soli, a ezetimibu (vzorec II), který inhibuje absorpci cholesterolu v tenkém střevě.
- 1 CZ 26465 U1
Kombinace těchto účinných látek je pak zvláště účinná pro snížení zvýšených hodnot celkového cholesterolu, nízkodenzitního (LDL) cholesterolu, apolipoproteinu B a hladin triglyceridů. Zároveň kombinace těchto účinných látek zvyšuje hladinu vysokodenzitního (HDL) cholesterolu, čímž se zvyšuje poměr HDL/LDL cholesterolu a snižuje riziko chorob souvisejících s hyperchos lesterolemia. Účinnost kombinace statin-ezetimib byla potvrzena mnohými autory (např. Davis
HR et all, 2001; Davidson MH et all, 2004, Gagne C et all, 2002).
Přestože jsou na trhu běžně dostupné přípravky obsahující tyto látky jednotlivě (buď statin nebo ezetimib), bylo prokázáno, že léčba kombinovaným přípravkem obsahujícím obě účinné látky v jedné dávkové formě je účinnější než léčba dvěma přípravky. Je to způsobeno zejména zjednoio dušením dávkovacího režimu, který je pro pacientem snadnější dodržet. Přestože výroba kombinovaných přípravků je náročná z hlediska slučitelnosti a stability různorodých účinných látek, potřeba kombinovaných léčivých přípravků roste.
Předložený vynález popisuje výrobní proces pro výrobu tablet složených z jádra obsahujícího statin, které je potaženo suspenzí ezetimibu. Toto řešení umožňuje oddělení těchto vzájemně neslučitelných účinných látek a zároveň vykazuje srovnatelné nebo dokonce rychlejší disoluce v porovnání s přípravky obsahujícími vždy jen jednu účinnou látku.
Podstata technického řešení
Předložený vynález se týká tablet obsahujících inhibitor HMG-CoA reduktázy v jádře tablety a ezetimib v potahu tablety. Potažená tableta je vyrobena kompresí směsi obsahující inhibitor
HMG-CoA reduktázy, jejímž výsledkem jsou jádra, a tato jádra jsou následně potažena vodnou suspenzí obsahující ezetimib suspendovaný ve vhodném činidle.
Uvedená tableta obsahuje v jádře tablety jako aktivní látku některý ze známých inhibitorů HMGCoA reduktázy, např. atorvastatin, simvastatin, lovastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin nebo jejich soli v terapeutické dávce (viz tabulka 1). Jádro tablet dále může obsahovat plnivo nebo kombinaci plniv vybrané ze skupiny laktóza, glukóza, celulóza a její deriváty, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, škrob, manitol a další cukerné alkoholy a další plniva známá ze stavu techniky. Jádro tablet dále může obsahovat pojivo nebo kombinaci pojiv vybrané ze skupiny ve vodě rozpustných polymer, jako je polyvinylpyrrolidon, ve vodě rozpustných derivátů celulózy (s výhodou metyl celulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypro30 pylmethylcelulóza), cukerné alkoholy (s výhodou mannitol, sorbitol). Jádro tablet dále může obsahovat rozvolňovadlo nebo kombinaci rozvolňovadel vybrané ze skupiny sodná sůl kroskarmelózy, sodná sůl karboxymetylškrobu, krospovidon a algináty. Jádro tablet dále může obsahovat kluzné látky jako je koloidní oxid křemičitý, kukuřičný škrob a lubrikanty jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý, kyselina stearová, stearyl fůmarát sodný, mastek, polyetylenoxid. Po35 tah tablet obsahuje ezetimib v terapeutické dávce (výhodně 10 mg), fdmotvomé látky jako hydroxypropylmetylcelulózu, metylcelulózu, polyvinylalkohol, a případně další pomocné látky vybrané ze skupiny změkčovadel, jako je např. trieylcitrát, dibutyl sebakát nebo polyetylenglykol, surfaktantů jako je např. laurylsulfát sodný, barviv jako jsou oxidy železa a oxid titaničitý a přísady zamezující slepování tablet, např. mastek.
Tabulka 1. Terapeutické dávky inhibitorů HMG-COA reduktázy
| účinná látka | terapeutická dávka |
| atorvastatin | 10 až 80 mg |
| simvastatin | 5 až 80 mg |
| lovastatin | 10 až 40 mg |
| rosuvastatin | 5-40 mg |
| pravastatin | 10-80 mg |
| fluvastatin | 40-80 mg |
-2CZ 26465 Ul
Ukázalo se, že pokud jsou ezetimib i statin v jádru kombinované tablety, je disoluce ezetimibu z tablety pomalejší než disoluce ezetimibu z tablety obsahující jako účinnou látku pouze ezetimib, a to díky větší velikosti kombinované tablety a jejímu pomalejšímu rozpadu. Protože je navíc nutné obě účinné látky od sebe separovat a předejít tak jejich nestabilitě způsobené jejich neslučitelností, musí každá účinná látka být nejprve samostatně granulována dříve, než jsou oba granuláty komprimovány do kombinované tablety. Ukázalo se však, že granulace také zpomaluje disoluci, a to zejména disoluci ezetimibu v dávkách 10 mg, která byla významně snížena oproti prodávanému přípravku ezetimibu (obr. 1). Proto byl ezetimib nastřikován v suspenzi spolu s potahovými na jádra tablet obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy s cílem zvýšit disoluci ezetimibu z kombinovaného přípravku. Tímto způsobem došlo k výraznému zlepšení disolučního profilu ezetimibu (10 mg) z kombinované tablety (obr. 2).
Popis obrázků na výkresech
Obrázek 1. Disoluční profil ezetimibu z jader tablet (pH 6,8, 0,2% SDS)
Obrázek 2: Disoluční profil ezetimibu z potahu tablet (pH 6,8, 0,2% SDS)
Výhodné provedení technického řešení
Zlepšeného disolučního profilu bylo dosaženo pro pevné farmaceutické kompozice, zejména potažené tablety, složené z (hmotnostně vzhledem k hmotnosti potažené tablety): 5 až 35 % inhibitoru HMG-CoA reduktázy, jako je např. atorvastatin, simvastatin, lovastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin v jádru tablety
0,5 až 10 % ezetimibu v potahu tablety popřípadě:
až 50 % plniva až 15 % pojivá
0,5 až 10 % rozvolňovadla
0,1 až 2 % kluzných látek
0,1 až 2 % lubrikantu
0,5 až 10 % filmotvomých látek
0,1 až 2 % změkčovadla
0,05 až 1 % surfaktantu
0,01 až 0,5 % barviva
0,01 až 1 % přísady zamezující slepování tablet
Složky farmaceutické kompozice
Kromě aktivních látek může farmaceutická kompozice podle předloženého technického řešení obsahovat pomocné látky umožňující granulaci, tabletování a potahování. Tyto pomocné látky mohou být vybrány (aniž by byly tímto výčtem omezeny) například z následujících skupin:
Plnivo nebo kombinace plniv jako je laktóza, glukóza, celulóza a její deriváty, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, škrob, manitol a další cukerné alkoholy další známá ze stavu techniky,
Pojivo nebo kombinace pojiv jako jsou ve vodě rozpustné polymery (např. polyvinyl pyrrolidon), ve vodě rozpustné deriváty celulózy (s výhodou metyl celulóza, hydroxyetyl celulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza), cukerné alkoholy (s výhodou mannitol, sorbitol), Rozvolňovadlo nebo kombinaci rozvolňovadel jako je sodná sůl kroskarmelózy, sodná sůl karboxymetylškrobu, krospovidon a algináty,
Kluzná látka nebo kombinace kluzných látek jako je koloidní oxid křemičitý, kukuřičný škrob, Lubrikant nebo kombinace lubrikantů jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý, kyselina stearová, stearyl fumarát sodný, mastek, polyetylenoxid,
Filmotvomou látku nebo jejich kombinaci, jako je hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, polyvinylalkohol,
-3 CZ 26465 U1
Změkčovadlo nebo kombinaci změkčovadel jako je trieylcitrát, dibutyl sebakát nebo polyetylenglykol,
Surfaktant jako je např. laurylsulfát sodný,
Barvivo jako např. oxidy železa a oxid titaničitý,
Přísady zamezující slepování tablet, např. mastek.
Tableta podle předloženého technického řešení může být připravena následujícími procesními kroky:
Smíchání inhibitoru HMG-COA reduktázy s vhodnými pomocnými látkami popsanými výše Volitelně suspendování nebo rozpuštění inhibitoru HMG-COA reduktázy v granulačním roztoku ío Volitelně suché nebo vlhké granulování práškové směsi nebo granulace pomocných látek roztokem nebo disperzí inhibitoru HMG-COA reduktázy Volitelně homogenizace směsi s dalšími pomocnými látkami Stlačení směsi do jader tablet
Příprava potahové suspenze obsahující ezetimib a pomocné látky zmíněné výše
Potažení j ader tablet potahovou suspenzí
Zabalení tablet do vhodného obalového materiálu, volitelně v inertní atmosféře obsahující méně než 21 % obj. kyslíku Výrobní proces
Výrobní proces potažených kombinovaných tablet sestává z následujících kroků: Smíchání inhi20 bitoru HMG-CoA reduktázy s vhodnými pomocnými látkami za použití vhodného mixéru s rychlostí rotace 10 až 50 ot/min po dobu nejméně 2 min, pokud není inhibitor HMG-CoA reduktázy rozpuštěn nebo dispergován v granulačním roztoku (krok 2), Volitelně, granulace směsi z kroku 1 za použití:
High-shear granulátoru (tj. granulace hnětením) s vhodným množstvím vody nebo vodného roz25 toku vhodného pojivá následovaná sušením získaného a případně namletého granulátu (velikost síta 0,8 až 2,5 mm) v sušárně nebo fluidním sušením za teploty vyšší než 30 °C, maximálně však 80 °C po dobu alespoň 5 min, maximálně však 24 hod, pro dosažení ztráty vody do 5 % hmotn., volitelně následováno mletím za použití síta s oky minimálně 0,63 mm a maximálně 2,0 mm, fluidního granulátoru s vhodným množstvím vody, vodného roztoku pojivá, organickým roz30 pouštědlem nebo organickým roztokem pojivá nebo vodnou suspenzí inhibitoru HMG- CoA reduktázy nebo organickou suspenzí inhibitoru HMG-CoA reduktázy, pokud není inhibitor HMG-CoA reduktázy přítomen ve směsi z kroku 1, nástřikem granulační tekutiny vhodnou rychlostí, závislou na velikosti vsádky, na práškovou směs z kroku 1 za použití teploty na vstupu minimálně 30 °C a maximálně 90 °C, válcového kompaktoru (roller compactor) za použití síly minimálně 1 kN/cm a maximálně 20 kN/cm následované mletím za použití síta s oky minimálně 0,63 mm a maximálně 2,0 mm,
Volitelně, smíchání granulátu z kroku 2. s dalšími pomocnými látkami, jako jsou kluzné látky a lubrikanty, za použití vhodného mixeru s rychlostí rotace 10 až 50 ot/min po dobu nejméně 2 min,
Tabletování tabletoviny z kroků 1, 2 nebo 3 za použití vhodného tabletovacího lisu pro získání jader tablet s tvrdostí minimálně 30 N a maximálně 300 N,
Potažení jader tablet z kroku 4. suspenzí obsahující ezetimib a případně filmotvomé látky, surfaktanty, barviva, změkčovadla a/nebo látky zamezující slepování tablet za použití vhodného zařízení k potahování tablet při rychlosti otáčení a průtoku vzduchu přizpůsobených velikosti vsádky a při teplotě vyšší než 30 °C a nižší než 80 °C, rychlostí nastavené podle velikosti vsádky až do hmotnostního přírůstku odpovídajícímu požadované terapeutické dávce ezetimibu, se zohledněním ostatních použitých pomocných látek; váhový přírůstek musí být přísně sledován během procesu potahování, protože jsou tak ovlivněny výsledky stanovení obsahu a jednotnost obsahu ve vyrobených tabletách.
-4CZ 26465 Ul
Technické řešení umožňuje s úspěchem potahovat jádra obsahující statin potahem obsahujícím ezetimib, přičemž jsou zajištěny vyhovující in vitro parametry takto připravených tablet, jako jsou požadované disoluční profily obou účinných látek.
Příklady provedení
Suchou granulací a tabletováním byly připraveny jádra tablet obsahující vápenatou sůl atorvastatinu, mikrokrystalickou celulózu, uhličitan sodný, monohydrát laktózy, nízko substituovanou hydroxypropylcelulózu, polyvinylpyrolidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý a stearát hořečnatý. Jádra tablet byla potažena suspenzí ezetimibu, hydroxypropylmetylcelulózy, polyetylén glykolu a laurylsulfátu sodného. Složení tablet je uvedeno v tabulce níže.
| mg/tbl | |
| Jádro | |
| atorvastatin, vápenatá sůl | 82,72 |
| uhličitan sodný | 256,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 240,00 |
| monohydrát laktózy | 93,28 |
| nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza | 80,00 |
| Povidone K12 | 32,00 |
| koloidní bezvodý oxid křemičitý | 8,00 |
| stearát hořečnatý | 8,00 |
| 800,00 | |
| Potah | |
| ezetimib | 10,00 |
| hydroxypropylmetylcelulóza | 6,00 |
| Polyethyleneglykol Macrogol 400 | 2,00 |
| laurylsulfát sodný | 2,00 |
| oxid železa žlutý | 0,05 |
| oxid titaničitý | 0,6 |
| 820,65 |
Vápenatou sůl atorvastatinu a pomocné látky použité v jádrech tablet byly prosety přes síto 0,8 mm mesh, míchány po dobu 15 min při otáčkách 14 ot/min a stlačeny silou 8 kN/cm. Kompaktát byl namletý přes síto 1,0 mm mesh a tabletován na rotačním tabletovacím zařízení do jader o hmotnosti 802 mg a tvrdosti cca 200 N.
Hydroxypropylmetylcelulóza byla rozpuštěna ve vodě při teplotě 75 °C za mechanického míchání. Po rozpuštění byl do roztoku přidán a rozpuštěn Macrogol 400. Odděleně byl ve vodě rozpuštěn laurylsulfát sodný a v tomto roztoku byl dispergován ezetimib. Suspenze ezetimibu byla smíchána s roztokem filmotvomých látek, oxidem titaničitým a oxidem železa. Výsledná suspenze byla nastřikována na povrch jader tablet do přírůstku hmotnosti 24,0 mg za použití perforovaného bubnu při teplotě 45 °C.
Potažené tablety byly testovány na jednotnost obsahu ezetimibu podle metodologie Pharmacopoeiy. Stanovení průměrného obsahu (Average assay) i hodnota přijatelnosti (Acceptance Value, AV) byly v limitech stanovených ve Pharmacopoeia (assay 102,0%, AV 12,7). Byl stanoven disoluční profil (viz obr. 2), který byl vyhovující a srovnatelný s disolučním profilem referenčního přípravku obsahujícím ezetimib jako jedinou účinnou látku.
Claims (4)
- NÁROKY NA OCHRANU1. Potahovaná tableta obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy a ezetimib, vyznačující se t í m , že inhibitor HMG-CoA reduktázy je obsažen v jádře tablety v množství 5 až 35 % hmotnostních, vztaženo k celkové hmotnosti tablety, a ezetimib je obsažen v potahu tablety5 v množství 0,5 až 10 % hmotnostních, vztaženo k celkové hmotnosti tablety.
- 2. Potahovaná tableta podle nároku 1,vyznačující se tím, že inhibitor HMG-CoA reduktázy je atorvastatin, simvastatin, lovastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin nebo jejich soli.
- 3. Potahovaná tableta podle nároku 2, vyznačující se tím, že inhibitor HMG-CoA ío reduktázy je atorvastatin.
- 4. Potahovaná tableta podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsah ezetimibu v potahované tabletě je 10 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-28998U CZ26465U1 (cs) | 2013-12-20 | 2013-12-20 | Tablety inhibitoru HMG-CoA reduktázy s aktivním potahem obsahujícím ezetimib |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-28998U CZ26465U1 (cs) | 2013-12-20 | 2013-12-20 | Tablety inhibitoru HMG-CoA reduktázy s aktivním potahem obsahujícím ezetimib |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ26465U1 true CZ26465U1 (cs) | 2014-02-10 |
Family
ID=50098017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-28998U CZ26465U1 (cs) | 2013-12-20 | 2013-12-20 | Tablety inhibitoru HMG-CoA reduktázy s aktivním potahem obsahujícím ezetimib |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ26465U1 (cs) |
-
2013
- 2013-12-20 CZ CZ2013-28998U patent/CZ26465U1/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7951400B2 (en) | Coated tablet formulation and method | |
| TWI811195B (zh) | 包含兩種不同活性原料的醫藥組成物及其製備方法 | |
| CA2874779A1 (en) | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing | |
| WO2022023206A1 (en) | Bilayer tablet comprising ezetimibe and atorvastatin | |
| EA034711B1 (ru) | Лекарственная композиция, содержащая ингибитор всасывания холестерина и ингибитор биосинтеза холестерина | |
| JP2015178482A (ja) | ロスバスタチン含有医薬製剤 | |
| KR20120128599A (ko) | 아트로바스타틴 함유 피복 제제 | |
| JP2018172359A (ja) | 適量のビニルピロリドンの重合体を含む、エゼチミブ含有錠剤 | |
| CZ2016538A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující dvě rozdílné účinné látky | |
| CZ26465U1 (cs) | Tablety inhibitoru HMG-CoA reduktázy s aktivním potahem obsahujícím ezetimib | |
| KR20110097168A (ko) | 고지혈증 치료용 약제학적 복합제제 | |
| WO2013072770A2 (en) | Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride | |
| CN104602677A (zh) | 包含阿托伐他汀、厄贝沙坦和碳酸镁的双层复合片剂制剂 | |
| EP4566591A1 (en) | Solid pharmaceutical dosage form comprising ezetimibe and pitavastatin | |
| WO2014096983A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof | |
| KR101302306B1 (ko) | 고지혈증 복합제 | |
| RU2508109C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения нарушений липидного обмена | |
| WO2009091346A2 (en) | Stable pharmaceutical formulation and preparation methods | |
| RU2547574C2 (ru) | Лекарственная форма гиполипидемического действия и способ ее изготовления | |
| EA040745B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая два различных активных ингредиента, и способ ее получения | |
| HK1228248A1 (en) | Coated tablet formulation and method | |
| HK1228248A (en) | Coated tablet formulation and method | |
| HK1155399B (en) | Coated tablet formulation and method | |
| HK1228248B (en) | Coated tablet formulation and method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20140210 |
|
| ND1K | First or second extension of term of utility model |
Effective date: 20171116 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20201220 |