CN104602677A - 包含阿托伐他汀、厄贝沙坦和碳酸镁的双层复合片剂制剂 - Google Patents

包含阿托伐他汀、厄贝沙坦和碳酸镁的双层复合片剂制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种双层复合片剂形式，其包含(a)第一层，该第一层包含厄贝沙坦或其药物可接受的盐；和(b)第二层，该第二层包含重量比为1:4至1:5的阿托伐他汀或其药物可接受的盐和碳酸镁(MgCO3)，还公开了其制备方法。该双层复合片剂制剂表现出优异的溶出度和生物利用度，可用作高血压和高胆固醇血症的治疗剂。

Description

包含阿托伐他汀、厄贝沙坦和碳酸镁的双层复合片剂制剂
技术领域
本发明涉及双层复合片剂制剂，其包含阿托伐他汀(atorvastatin)、厄贝沙坦(irbesartan)和碳酸镁，其在生物利用度和溶出度方面得到改善。
背景技术
阿托伐他汀或其药物可接受的盐是选择性的竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂。尤其是由下式(I)表示的阿托伐他汀钙(IUPAC名称：[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙(2:1))降低血液中低密度脂蛋白胆固醇的水平，作为可用于治疗血脂异常的降脂剂起作用。此外，已知阿托伐他汀钙可以降低由心血管疾病引起的死亡率，并减少有风险的人中风的可能性。
厄贝沙坦是有效的血管紧张素II受体拮抗剂，其阻断血管紧张素II(血管收缩的诱导物)与血管紧张素II AT1受体之间的相互作用，以引起血压的降低。厄贝沙坦选择性地抑制AT1受体，但并不阻断血管紧张素II与AT2受体结合，从而在维持血管舒张活动的同时抑制内皮细胞生长、血管收缩和组织再生。
国际专利公开号WO 03/011283公开了包含阿托伐他汀钙和苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)的复合制剂，其中使用形成pH 5或更高pH的碱化剂作为阿托伐他汀钙的稳定剂。在该复合制剂中，使用碳酸钙、磷酸二钙或磷酸三钙作为碱化剂。以约1:1至1:4(w/w)的比例使用阿托伐他汀或其药物可接受的盐和碳酸钙。根据上述方法，碱化剂确保阿托伐他汀的稳定性增强。然而，考虑到药代动力学或临床方面，使用碱化剂要求更大剂量的阿托伐他汀以达到期望的治疗效果。
韩国专利公开出版号2011-126020记载了由第一层和第二层构成的双层复合片剂制剂，第一层包含厄贝沙坦或其药物可接受的盐，且第二层包含HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性剂，公开了碱性剂增强HMG-CoA还原酶抑制剂的稳定性且可以使用CaCO3、MgCO3或其混合物作为碱性剂。
尽管已知这样的碱性剂能够稳定化包括阿托伐他汀在内的HMG-CoA还原酶抑制剂，但仍需要进一步的研究以通过使用碱性剂来改善HMG-CoA还原酶抑制剂的溶出度或生物利用度。
本申请发明人已试图改善包含厄贝沙坦和阿托伐他汀的复合制剂的溶出度和生物利用度；并且已发现，碳酸镁与阿托伐他汀以特定的重量比共存于一层中对于药物在溶出和摄入体内方面的改善产生了卓越的影响，从而完成了本发明。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种包含厄贝沙坦和阿托伐他汀的药物复合制剂，其表现出优异的生物利用度和最佳的溶出曲线。
本发明的另一个目的是提供用于制备药物复合制剂的方法。
根据本发明的一个方面，提供了一种双层复合片剂制剂，其包含：
(a)第一层，其包含厄贝沙坦或其药物可接受的盐；和
(b)第二层，其包含重量比为1:4至1:5的阿托伐他汀或其药物可接受的盐和碳酸镁。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备双层复合片剂制剂的方法，其包括：
1)形成包含厄贝沙坦或其药物可接受的盐的颗粒；
2)形成包含重量比为1:4至1:5的阿托伐他汀或其药物可接受的盐和碳酸镁的颗粒；以及
3)将步骤1)中形成的厄贝沙坦颗粒和步骤2)中形成的阿托伐他汀颗粒压制成双层片剂。
附图说明
根据下文结合附图对本发明的描述，本发明的上述和其它目的和特征会变得显而易见，其中附图分别显示了：
图1：对比例1至3和实施例1至3中制备的厄贝沙坦-阿托伐他汀双层片剂和可商购的产品(立普妥片剂(Lipitor Tab.))之间的溶出曲线的比较。
图2：对比例1至3和实施例1至3中制备的厄贝沙坦-阿托伐他汀双层片剂和可商购的产品(立普妥片剂)之间的阿托伐他汀10-min溶出度的比较。
图3：对比例1至3和实施例1至3中制备的厄贝沙坦-阿托伐他汀双层片剂和可商购的产品(立普妥片剂)之间的血液阿托伐他汀水平-时间曲线的比较。
发明详述
本发明提供了一种双层复合片剂制剂，其包含：(a)第一层，该第一层包含厄贝沙坦或其药物可接受的盐；和(b)第二层，该第二层包含重量比为1:4至1:5的阿托伐他汀或其药物可接受的盐和碳酸镁。
下文将给出对本发明的双层复合片剂制剂中所使用的成分的性质和类型的详细描述。
(i)第一层
本发明的双层复合片剂制剂的第一层包含厄贝沙坦或其药物可接受的盐。
厄贝沙坦(IUPAC名称：2-丁基-3-({4-[2-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯基}甲基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮)是对血管紧张素受体具有高特异性的长效血管紧张素II-受体拮抗剂。厄贝沙坦的作用为阻断血管紧张素的活动，包括血管收缩、醛甾酮的释放以及水和钠的再吸收，因此厄贝沙坦可用于治疗心血管疾病，例如高血压和心力衰竭等等。厄贝沙坦具有下式(II)的结构，且被公开在美国专利号5,270,317中。
在本发明中，可以使用厄贝沙坦的任何药物可接受的盐，只要其容易被本领域技术人员获得即可，包括盐酸盐、钠盐、钾盐、镁盐和铵盐。
在根据本发明的第一层中，厄贝沙坦或其药物可接受的盐的含量基于第一层的总重量可以为20至80wt％，优选为50至70wt％，这对应于每单位剂型中8至600mg且优选100至200mg的治疗有效量，但不限于此。
此外，第一层还可以包含药物可接受的添加剂。该药物可接受的添加剂可以选自水性稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂及其混合物。
在本发明中，水性稀释剂可以选自微晶纤维素、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、葡萄糖、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、己六醇、核糖醇、木糖醇及其混合物，但不限于此。水性稀释剂的用量基于第一层的总重量可以为5至50wt％，优选为8至30wt％。
在本发明中，粘合剂可选自海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉及其混合物，但不限于此。粘合剂的用量基于第一层的总重量可以为0.5至10wt％，优选为2至5wt％。
本发明中的崩解剂可以选自海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉状纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、乙醇酸钠、淀粉及其混合物，但不限于此。崩解剂的用量基于第一层的总重量可以为0.5至20wt％，优选为2至10wt％。
在本发明中，润滑剂可以选自但不限于硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、滑石及其混合物。润滑剂的用量基于第一层的总重量可以为0.1至10wt％，优选为0.5至2wt％。
在本发明中，表面活性剂可以选自月桂基硫酸钠、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其混合物，但不限于此。表面活性剂的用量基于第一层的总重量可以为0.5至20wt％，优选为2至5wt％。
(ii)第二层
在本发明的双层复合片剂制剂的第二层中，阿托伐他汀或其药物可接受的盐与碳酸镁以1:4至1:5的重量比混合。
阿托伐他汀的作用为降低血液脂蛋白或脂质水平，且用于预防或治疗高脂血症(hyperlipidemia)和动脉硬化(arteriosclerosis)。
本领域技术人员容易得到的阿托伐他汀的任何药物可接受的盐均可以用于本发明，代表性的盐为钙盐、盐酸盐、钠盐、钾盐、镁盐和铵盐，优选为钙盐。优选地，阿托伐他汀为酐的形式。
在根据本发明的第二层中，阿托伐他汀或其药物可接受的盐的含量基于第二层的总重量为0.5至20wt％，优选为2至5wt％，这对应于每单位剂型中1至80mg、优选5至50mg的治疗有效量，但不限于此。
根据本发明，碳酸镁仅存在于含有阿托伐他汀的同一层中，其不仅增强阿托伐他汀的稳定性伴随着增加阿托伐他汀的溶出度和生物利用度，而且防止阿托伐他汀与厄贝沙坦反应。
如上文所述，阿托伐他汀与碳酸镁在第二层中的重量比为1:4至1:5。若阿托伐他汀与碳酸镁的重量比低于1:4，则需要更高剂量的阿托伐他汀来达到治疗有效水平或期望的治疗效果。另一方面，当阿托伐他汀与碳酸镁的重量比超过1:5时，没有观察到溶出曲线或血液浓度的额外增长。此外，过量的碳酸镁在药物依从性和生产效率方面是不利的。另外，当重量比偏离该范围时，固体剂型的Cmax超过市场上先前存在的药剂(如，立普妥片剂)的Cmax的125％，这可能导致该制剂被认为是与先前存在的、可商购的制剂不同的药物。如果这样，则必须提交通过进行额外实验所获得的关于安全性的报告。因此，本发明中阿托伐他汀与碳酸镁的重量比优选为1:4至1:5。
另外，第二层还可以包含药物可接受的添加剂。药物可接受的添加剂可以选自水性稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及其混合物。
在本发明中，水性稀释剂可以选自微晶纤维素、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、葡萄糖、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、己六醇、核糖醇、木糖醇及其混合物，但不限于此。水性稀释剂的用量基于第二层的总重量可以为5至80wt％，优选为10至50wt％。
在本发明中，粘合剂可以选自但不限于海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。粘合剂的用量基于第二层的总重量可以为0.1至5wt％，优选为0.5至2wt％。
本发明中的崩解剂可以选自海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉状纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、乙醇酸钠、淀粉及其混合物，但不限于此。崩解剂的用量基于第二层的总重量可以为2至50wt％，优选为5至20wt％。
本发明中的润滑剂可以选自但不限于硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、滑石及其混合物。润滑剂的用量基于第二层的总重量可以为0.1至5wt％，优选为0.5至2wt％。
(iii)双层片剂
本发明的双层复合片剂制剂具有双层结构，其中厄贝沙坦或其药物可接受的盐的颗粒存在于第一层中，而重量比为1:4至1:5的阿托伐他汀或其药物可接受的盐与碳酸镁的混合物的颗粒形成第二层，从而可以尽可能地阻断两种颗粒彼此接触，同时改善阿托伐他汀的溶出度和生物利用度。
本发明的双层复合片剂制剂的特征尤其在于阿托伐他汀和碳酸镁以1:4至1:5的重量比共存于第二层中，能够防止稳定性和溶出度的问题，这是复合药物形式的药代动力学中最重要的因素。
根据本发明的一个实施方案的双层复合片剂制剂能够以10min内(该时间是溶出曲线中最有辨别力的时间范围)释放30％或更大的速率释放阿托伐他汀(参见图1和2)，这在药效方面类似于或优于可商购的产品立普妥片剂。
本发明的双层复合片剂制剂可以使用以下方法制备：该方法包括以下步骤：1)形成包含厄贝沙坦或其药物可接受的盐的颗粒；2)形成包含重量比为1:4至1:5的阿托伐他汀或其药物可接受的盐和碳酸镁的颗粒；以及3)使用双层压片机将步骤1)中形成的厄贝沙坦颗粒和步骤2)中形成的阿托伐他汀颗粒压制成双层片剂。
本发明的制备方法的步骤可以使用常规工艺实施。
在本发明的一个实施方案中，厄贝沙坦或阿托伐他汀的颗粒可以通过制粒工艺形成，该工艺包括以下步骤：
(a)将厄贝沙坦或阿托伐他汀与崩解剂和任选的对于最终组成是必需的其它添加剂的一部分或全部混合(添加剂可以包括稀释剂、粘合剂和其它对于单位剂型的加工性能、流动性、稳定性和形成是必需的物质)；
(b)向步骤(a)中获得的混合物添加制粒溶剂(优选的制粒溶剂可以是水、乙醇、异丙醇或其混合物，且可以向制粒溶剂添加本领域中已知的其它成分(如，粘合剂、润湿剂、表面活性剂等))；
(c)使用空气干燥器、盘式干燥器、流化床干燥器或微波干燥器将步骤(b)中获得的潮湿物料干燥(干燥工艺可以在例如40至60℃下进行)；
(d)将步骤(c)中获得的干燥物质压碎或过筛(使用14至40目、例如30目的筛)；以及
(e)将步骤(d)中获得的粉末与另外的物质(如润滑剂)混合并将混合物形成为颗粒。
若新的复合制剂的AUC或Cmax超过先前存在的可商购的药物制剂的AUC或Cmax的125％，则新的复合制剂被认为是与可商购的药物制剂在稳定性方面不同。在这种情况下，必须提交关于复合制剂的稳定性的报告以获得官方的批准许可。然而，考虑到时间和经济方面，提供与制剂的毒性相关的数据的实验是低效的。此外，即便对新的复合制剂进行额外的临床试验，也不能保证复合制剂的安全性。因此，AUC或Cmax等等是开发复合制剂时要考虑的重要因素。在本发明的双层复合片剂制剂中厄贝沙坦和阿托伐他汀被分别限制在第一层和第二层中，该制剂的AUC T/R比在0.85至1.18的范围内，其Cmax值在90％的置信区间上与可商购的产品(立普妥片剂)相同(参见图3和表5)，并因此表现出与可商购的产品等同的安全性。
因此，本发明的复合制剂具有优异的体内药物摄入和溶出性质，可用作高血压和高胆固醇血症(hypercholesterolemia)的治疗剂。
实施例
在下文中，更详细地描述了本发明。给出以下实施例仅是为了举例说明的目的，而非旨在限制本发明的范围。
<制备实施例1>厄贝沙坦颗粒的制备
如表1的组成所示，将厄贝沙坦(Hanmi Fine Chemical，韩国)与甘露醇、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠(DMV International)混合，添加聚维酮(BASF，德国)和泊洛沙姆188(BASF，德国)在水中的液态粘合剂，并干燥，随后经过30-目筛将潮湿的物料过筛，以获得湿颗粒。随后，将湿颗粒与硬脂酸镁混合以制备厄贝沙坦颗粒。
[表1]
厄贝沙坦颗粒的制备
成分(单位：mg) 制备实施例1
厄贝沙坦 150
甘露醇 47
预胶化淀粉 23
交联羧甲基纤维素钠 12
聚维酮 8
泊洛沙姆188 9
<水> <80>
硬脂酸镁 4
总计 253
<制备实施例2-1至2-6>阿托伐他汀颗粒的制备
根据表2中给出的数据，将阿托伐他汀钙(TEVA，印度)与乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮(BASF，德国)和碳酸镁(Tomita，日本)混合，添加HPC(Nippon Soda，日本)和聚山梨醇酯80(Croda,USA)的液态粘合剂，并干燥，随后经过30-目筛将潮湿的物料过筛，以获得湿颗粒。随后，将湿颗粒与硬脂酸镁混合，以制备阿托伐他汀颗粒。
[表2]
阿托伐他汀颗粒的制备
<对比例1至3>厄贝沙坦-阿托伐他汀双层片剂的制备
如下表3所示，将制备实施例1和制备实施例2-1、2-5或2-6中制备的颗粒合并以制备包含厄贝沙坦和阿托伐他汀的复合制剂。
使用双层压片机，将厄贝沙坦颗粒和阿托伐他汀颗粒压制成双层片剂，该片剂由每片包含150mg厄贝沙坦的第一层和包含10mg阿托伐他汀的第二层组成。
<实施例1至3>厄贝沙坦-阿托伐他汀双层片剂的制备
如下表3所示，将制备实施例1和制备实施例2-2、2-3或2-4中制备的颗粒合并以制备包含厄贝沙坦和阿托伐他汀的复合制剂。
使用双层压片机，将厄贝沙坦颗粒和阿托伐他汀颗粒压制成双层片剂，该片剂由每片包含150mg厄贝沙坦的第一层和包含10mg阿托伐他汀的第二层组成。
[表3]
包含厄贝沙坦和阿托伐他汀的复合制剂的制备
片剂 厄贝沙坦 阿托伐他汀
对比例1 双层片剂 制备实施例1 制备实施例2-1
实施例1 双层片剂 制备实施例1 制备实施例2-2
实施例2 双层片剂 制备实施例1 制备实施例2-3
实施例3 双层片剂 制备实施例1 制备实施例2-4
对比例2 双层片剂 制备实施例1 制备实施例2-5
对比例3 双层片剂 制备实施例1 制备实施例2-6
<实验实施例1>复合制剂的溶出测定
对于对比例1至3和实施例1至3中制备的双层片剂，测定阿托伐他汀的溶出。根据USP溶出装置2(桨法)，使用900mL pH 1.2的溶出液体同时在25rpm搅拌下进行溶出试验。在溶出后5、10、15、30、45、60和90min取样，并测量阿托伐他汀的溶出度。结果如表1所示。如图1所示，观察到阿托伐他汀的溶出度随着碳酸镁含量的增加而增加。
此外，对比例1至3和实施例1至3中制备的双层片剂的溶出度的数据示于图2中，且t-检验的p值列于下表4中。为了比较，使用可商购的产品立普妥片剂作为对照。
从数据可以理解，考虑到在10min内(最显著的时间范围)的时间点处溶出度类似于对照，p值≥0.05，发现实施例1至3的所有复合制剂在溶出度方面基本上等同于对照，其显著性为5％。另一方面，对比例1至3的所有复合制剂均显示与对照显著不同，其p值<0.05。在图2中，有显著不同的制剂被标记有星号(*)。
[表4]
T检验结果-P值
对比例1 实施例1 实施例2 实施例3 对比例2 对比例3
P值 0.006 0.083 0.900 0.059 0.038 0.005
<实验实施例2>阿托伐他汀的生物利用度的测定
为了评价对比例1至3和实施例1至3中制备的双层片剂的阿托伐他汀的生物利用度，将制备的制剂给药于比格犬，以监测血液阿托伐他汀水平。为了比较，使用可商购的产品立普妥片剂(Pfizer)作为对照。
将总共28只比格犬分成七组，每组四只。将片剂压碎并分散在0.5％羧甲基纤维素(CMC)中，并以对应于10mg/kg的阿托伐他汀的剂量口服给药至比格犬。通过给药后的时间来测量血液阿托伐他汀水平，并分析以得到阿托伐他汀的药代动力学参数。结果示于图3和表5中。
[表5]
阿托伐他汀的药代动力学参数
从图3和表5的数据中显而易见地发现实施例1至3的复合制剂的AUCT/R比在0.85至1.18的范围内，Cmax值在90％的置信区间上与可商购的产品(立普妥片剂)相同。

Claims (7)

1.一种双层复合片剂制剂，包含：
(a)第一层，其包含厄贝沙坦或其药物可接受的盐；和
(b)第二层，其包含重量比为1:4至1:5的阿托伐他汀或其药物可接受的盐和碳酸镁。
2.如权利要求1所述的双层复合片剂制剂，其中所述阿托伐他汀是酐的形式。
3.如权利要求1所述的双层复合片剂制剂，其中所述厄贝沙坦或其药物可接受的盐的含量为每单位制剂8mg至600mg。
4.如权利要求1所述的双层复合片剂制剂，其中所述阿托伐他汀或其药物可接受的盐的含量为每单位制剂1mg至80mg。
5.如权利要求1所述的双层复合片剂制剂，其中所述第一层还包含药物可接受的添加剂，所述药物可接受的添加剂选自水性稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂及其混合物。
6.如权利要求1所述的双层复合片剂制剂，其中所述第二层还包含药物可接受的添加剂，所述药物可接受的添加剂选自水性稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及其混合物。
7.用于制备权利要求1所述的双层复合片剂制剂的方法，包括以下步骤：
1)形成包含厄贝沙坦或其药物可接受的盐的颗粒；
2)形成包含重量比为1:4至1:5的阿托伐他汀或其药物可接受的盐和碳酸镁的颗粒；以及
3)将步骤1)中形成的厄贝沙坦颗粒与步骤2)中形成的阿托伐他汀颗粒压制成双层片剂。
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