CN100434069C - 利用湿法造粒制备的稳定的阿托伐他汀组合物 - Google Patents

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Abstract

湿法造粒的包含阿托伐他汀或其可药用盐的药物组合物，其含有少于5重量%的碱土金属盐添加剂和崩解剂，并以基于内酯峰面积与总药物相关峰积分面积之比不多于约3%的阿托伐他汀内酯方式提供阿托伐他汀；以及所述湿法造粒的药物组合物，其包含阿托伐他汀或其可药用盐与至少一种其它活性药物的组合；制备所述组合物的方法；含有这类组合物的试剂盒；以及使用治疗有效量的该药物组合物治疗高胆固醇血症和/或高脂血症、骨质疏松、良性前列腺增生(BPH)和阿尔茨海默氏病的方法。

Description

利用湿法造粒制备的稳定的阿托伐他汀组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2003年6月12日提交的美国临时专利申请No.60/478,119的优先权。
发明领域
本发明涉及药物组合物，包含阿托伐他汀(atorvastatin)和其可药用盐，制备该组合物的方法，含有这类组合物的试剂盒，以及使用这类组合物治疗患有高胆固醇血症和/或高脂血症以及骨质疏松、良性前列腺增生(BPH)和阿尔茨海默氏病的受试者的方法。
发明背景
3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)向甲羟戊酸的转化是胆固醇生物合成途径中的早期限速步骤。该步骤受到HMG-CoA还原酶的催化。他汀类抑制HMG-CoA还原酶催化这种转化作用。因此，他汀类总体上是有力的降脂剂。
阿托伐他汀钙公开在美国专利No.5,273,995中，在此引用作为参考，目前作为
Figure C20048001639100051
上市销售，化学名称为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物，具有下式
Figure C20048001639100061
阿托伐他汀及其可药用盐是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。因此，阿托伐他汀钙是有力的降脂化合物，因而可用作降血脂和/或降血胆固醇剂，以及用于治疗骨质疏松、良性前列腺增生(BPH)和阿尔茨海默氏病。
大量已颁布的专利公开过阿托伐他汀、阿托伐他汀的制剂以及制备阿托伐他汀的过程和关键中间体。它们包括：美国专利No.4,681,893、5,273,995、5,003,080，5,097,045、5,103,024、5,124,482、5,149,837、5,155,251、5,216,174、5,245,047、5,248,793、5,280,126、5,397,792、5,342,952、5,298,627、5,446,054、5,470,981、5,489,690、5,489,691、5,510,488、5,686,104、5,998,633、6,087,511、6,126,971、6,433,213和6,476,235，在此引用作为参考。
阿托伐他汀可以存在结晶、液晶和非结晶与无定形形式。
阿托伐他汀钙的结晶形式公开在美国专利No.5,969,156和6,121,461中，在此引用作为参考。进一步的阿托伐他汀结晶形式公开在美国专利No.6,605,729中，在此引用作为参考。
另外，大量已公布的国际专利申请公开过阿托伐他汀的结晶形式以及制备无定形阿托伐他汀的过程。它们包括：WO 00/71116、WO 01/28999、WO01/36384、WO 01/42209、WO 02/41834、WO 02/43667、WO 02/43732、WO02/051804、WO 02/057228、WO 02/057229、WO 02/057274、WO 02/059087、WO 02/083637、WO 02/083638、WO 03/011826、WO 03/050085、WO03/070702和WO 04/022053。
已经公开过，与结晶形式相比，大量药物中的无定形形式存在不同的溶解特征，在有些情况下存在不同的生物利用度模式(Konno，T.，Chem.Pharm.Bull.，1990；38：2003-2007)。就有些治疗适应症而言，一种生物利用度模式可能优于另一种。
溶解速率上的差异可以有利于生产结晶或无定形形式的阿托伐他汀制剂。例如，就阿托伐他汀的有些潜在用途而言(例如中风患者的急性治疗，如Takemoto，M.；Node，K.；Nakagami，H.；Liao，Y.；Grimm，M.；Takemoto，Y.；Kitakaze，M.；Liao，J.K.，Journal of Clinical Investigation，2001；108(10)：1429-1437所述)，活性的迅速起效可能非常有益于提高药物的功效。
固体阿托伐他汀制剂的制备描述在美国专利No.5,686,104和6,126,971中。在其中所述的过程中，将阿托伐他汀与具有稳定作用的添加剂如碱土金属盐以及赋形剂合并，再使用水与表面活性剂(吐温TW80)的组合进行湿法造粒。因为碱土金属盐添加剂能够影响阿托伐他汀的生物利用度，仍然需要提供阿托伐他汀的湿法造粒组合物，其中所述组合物基本上不含碱土金属盐添加剂。类似地，可能需要减少任何碱化剂(alkalizing agent)添加剂在阿托伐他汀组合物中的使用，以避免潜在的生物利用度问题，避免当该药物用在组合剂型中时与其它药物的相互作用。
本申请人同时提交的美国专利申请，代理人案号为PC25684，序列号_____公开了一种未经造粒步骤制备的单元剂型，其包含阿托伐他汀或其可药用盐；代理人案号PC25686公开了干法造粒的药物组合物，包含阿托伐他汀或其可药用盐。
在阿托伐他汀剂型的制备和贮存中，重要的是提供纯净形式的活性药物。而且，需要利用尽可能简单的制剂达到这种高纯度和稳定性。仍然需要提供阿托伐他汀单元剂型的简单制剂和制备过程，该剂型具有低水平的杂质。而且，仍然需要提供适合于单元剂型的阿托伐他汀制剂，由此加入最少的碱化剂即可提供充分的药物纯度、稳定性和所需溶解速率与生物利用度。
一种优选的阿托伐他汀单元剂型是片剂。就一旦吞咽即被迅速吸收的片剂中活性药物而言，一般重要的是这些药片一旦暴露于胃肠道体液即迅速崩解。与此同时，重要的是这些药片是足够硬的，以便它们在制造、加工或贮存期间不会破碎或碎裂。向组合物加入崩解剂能够满足这些看来似乎矛盾的需求。大量用于阿托伐他汀组合物的崩解剂已经公开在现有技术中，包括羧甲基纤维素钙、淀粉和交联羧甲基纤维素钠(参见美国专利No.5,686,014和6,126,971)。当使用阿托伐他汀与最低水平的碱化添加剂或碱土金属盐添加剂时，我们意外地发现，利用标准的湿法造粒过程，仅有某些崩解剂为阿托伐他汀片提供可接受的纯度。这是尤其意外的，因为发现用在商品制剂中的崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)对于向无定形阿托伐他汀加入最低水平的碱化添加剂或碱土金属盐添加剂的湿法造粒是不可接受的。而且，即使当阿托伐他汀是无定形形式时，这种稳定性也意外地得以维持。除了制剂的改进以外，我们还开发了向制剂掺入崩解剂的湿法造粒过程，其向阿托伐他汀提供了高纯度，即使是在标准过程中提供弱稳定性的崩解剂也也能提供高的纯度。
我们进一步发现，当利用阿托伐他汀(尤其是非结晶性阿托伐他汀)的湿法造粒时，向造粒溶剂加入挥发性碱能够提高药物的纯度。这些挥发性碱提高药物在剂型中的纯度，而且本身不存在于最终的剂型中，因此不会影响生物利用度。
因此，本发明的目的是提供稳定的阿托伐他汀剂型，它具有良好的崩解速率和生物利用度。本发明的另一目的是提供稳定的和纯的阿托伐他汀组合物，其含有最低水平的碱土金属盐添加剂或者其它加入在该组合物中的碱化剂。
发明概述
因此，本发明的第一方面是湿法造粒的阿托伐他汀药物组合物，其含有少于约5重量％的碱土金属盐添加剂，该组合物包含：
(a)阿托伐他汀或其可药用盐；和
(b)崩解剂或崩解剂的组合，其中所述湿法造粒的药物组合物含有基于利用HPLC所得内酯峰面积与总药物相关峰积分面积之比不多于约3％的阿托伐他汀内酯。
本发明的第二方面是湿法造粒的阿托伐他汀药物组合物，其含有少于约5重量％的碱土金属盐添加剂，该组合物包含：
(a)阿托伐他汀或其可药用盐与至少一种其它活性药物的组合；和
(b)崩解剂或崩解剂的组合，其中所述湿法造粒的药物组合物含有基于利用HPLC所得内酯峰面积与总药物相关峰积分面积之比不多于约3％的阿托伐他汀内酯。
本发明的第三方面是制备湿法造粒的阿托伐他汀组合物的方法，其包含：
(a)合并(combining)阿托伐他汀或其可药用盐与淀粉羟乙酸钠、淀粉、藻酸钠、粉状纤维素、羟丙基纤维素、硅酸铝镁或波尔阿克里林钾(polacrilinpotassium)或者它们的组合，和任选的其它赋形剂；
(b)在剪切下向由步骤(a)得到的阿托伐他汀掺合物中加入足量的水、异丙醇、乙醇或者它们的混合物，生成颗粒；
(c)任选地碾磨或过筛所述湿颗粒；
(d)干燥所述颗粒；
(e)任选地碾磨、研磨或过筛所述颗粒；
(f)任选地混入其它赋形剂；和
(g)任选地使所得到的组合物形成单元剂型。
本发明的第四方面是制备湿法造粒的阿托伐他汀组合物的方法，其包含：
(a)合并阿托伐他汀或其可药用盐与含有少于2重量％崩解剂的稀释剂；
(b)在剪切下向由步骤(a)得到的阿托伐他汀掺合物中加入足量的水、异丙醇、乙醇或者它们的混合物，生成颗粒；
(c)任选地碾磨、研磨或过筛所述湿颗粒；
(d)干燥所述颗粒；
(e)任选地碾磨、研磨或过筛所述颗粒；
(f)混合崩解剂和任选的其它赋形剂；和
(g)任选地使所得到的组合物形成单元剂型。
本发明的第五方面是制备湿法造粒的阿托伐他汀组合物的方法，其包含：
(a)合并阿托伐他汀或其可药用盐与一种或多种赋形剂；
(b)在剪切下加入足量的挥发性碱在水、异丙醇或乙醇或者它们的混合物中的溶液，生成颗粒；
(c)任选地碾磨、研磨或过筛所述湿颗粒；
(d)干燥所述颗粒；
(e)任选地碾磨、研磨或过筛所述颗粒；
(f)根据需要任选地混入其它赋形剂，制成最终的组合物；和
(g)任选地使所述组合物形成单元剂型。
本发明的第六方面是制备湿法造粒的阿托伐他汀组合物的方法，其包含：
(a)合并阿托伐他汀或其可药用盐与至少一种活性药物的组合与淀粉羟乙酸钠、淀粉、藻酸钠、粉状纤维素、羟丙基纤维素、硅酸铝镁或波尔阿克里林钾或者它们的组合，和任选的其它赋形剂；
(b)在剪切下向由步骤(a)得到的阿托伐他汀掺合物中加入足量的水、异丙醇、乙醇或者它们的混合物中的溶液，生成颗粒；
(c)任选地碾磨或过筛所述湿颗粒；
(d)干燥所述颗粒；
(e)任选地碾磨、研磨或过筛所述颗粒；
(f)任选地混入其它赋形剂；和
(g)任选地使所述组合物形成单元剂型。
本发明的第七方面是制备湿法造粒的阿托伐他汀组合物的方法，其包含：
(a)合并阿托伐他汀或其可药用盐与至少一种活性药物的组合与含有少于2重量％崩解剂的稀释剂；
(b)在剪切下向由步骤(a)得到的阿托伐他汀掺合物中加入足量的水、异丙醇、乙醇或者它们的混合物，生成颗粒；
(c)任选地碾磨、研磨或过筛所述湿颗粒；
(d)干燥所述颗粒；
(e)任选地碾磨、研磨或过筛所述颗粒；
(f)混合崩解剂和任选的其它赋形剂；和
(g)任选地使所得到的组合物形成单元剂型。
本发明的第八方面是制备湿法造粒的阿托伐他汀组合物的方法，其包含：
(a)合并阿托伐他汀或其可药用盐与至少一种活性药物的组合与一种或多种赋形剂；
(b)在剪切下加入足量的挥发性碱在水、异丙醇或乙醇或者它们的混合物中的溶液，生成颗粒；
(c)任选地碾磨、研磨或过筛所述湿颗粒；
(d)干燥所述颗粒；
(e)任选地碾磨、研磨或过筛所述颗粒；
(f)根据需要任选地混入其它赋形剂，制成最终的组合物；和
(g)任选地使所述组合物形成单元剂型。
本发明的第九方面是在哺乳动物中达到治疗效果的试剂盒，包含治疗有效量的由阿托伐他汀湿法造粒组合物制备的片剂或胶囊剂和含有所述剂型的容器，其中片剂或胶囊剂是由所述组合物以单元剂型的形式制备的。
本发明的第十方面是使用该药物组合物治疗患有高胆固醇血症和/或高脂血症、骨质疏松、良性前列腺增生(BPH)和阿尔茨海默氏病的受试者的方法。
发明的详细说明
如美国专利No.4,681,893、5,273,995和5,969,156所述，阿托伐他汀可容易地制备，将上述文献在此引用作为参考。阿托伐他汀的半钙盐(hemicalsium salt)目前作为上市销售。
阿托伐他汀存在大量从高度结晶形式到具有不同无序程度形式的形态学上的形式。有些无序形式仍然具备一些结构，如粉末X-射线衍射所示。出于本发明的目的，所有阿托伐他汀形式都受益于本发明，都包括在本发明的范围内。不太有序的阿托伐他汀形式、尤其是无定形或主要无定形的形式特别受益于本发明。这类形式例如可以从结晶材料利用公开在美国专利No.6,087,511中的工艺加以制备，该文献在此引用作为参考。作为替代选择，无定形阿托伐他汀材料可以按照公开在代理人案号为PC-25825的本申请人的美国专利申请(序列号______)中的方法加以制备。就本发明的实施而言，非结晶性和结晶性阿托伐他汀可以借助本领域已知的任意方法制备。下面是公开了本发明所优选的阿托伐他汀形式的专利和已公布专利申请的非排他性列表：美国专利5,969,156、美国专利6,121,461、美国专利6,605,729、国际专利申请WO01/36384、国际专利申请WO02/41834、国际专利申请WO02/43732、国际专利申请WO 02/051804、国际专利申请WO 02/057229、国际专利申请WO 03/011826、国际专利申请WO 03/050085、国际专利申请WO 03/070702和国际专利申请WO 04/022053。所有上述专利和申请都在此引用作为参考。
阿托伐他汀可以使用其所制备的形式，或者可以经改变粒子物理属性的方法的处理。例如，可以借助本领域已知的任意过程碾磨原料。这类过程的非排他性实例包括机械碾磨和喷射碾磨。从形成非结晶性阿托伐他汀的方法直接得到的或者在碾磨操作之后所得到的粒子平均粒径在1-200μm的范围内，更优选在5与150μm之间。
阿托伐他汀的可药用碱加成盐是与金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺所形成的。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、镁、钙等。适合的胺的实例有N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺和普鲁卡因(例如参见Berge，S.M.，et al.，″PharmaceuticalSalts″，J.Pharm.Sci.，1977；66：1)。
阿托伐他汀的碱加成盐是通过以常规方式使游离酸形式与足量的所需碱接触而生成盐来制备的。游离酸形式是通过以常规方式使盐形式与酸接触并分离游离酸来再生。游离酸形式在某些物理性质上与它们各自的盐形式有些不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的，盐等价于它们各自的游离酸。
另外，阿托伐他汀可以以未溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式存在。一般而言，溶剂化形式包含于本发明的范围，该溶剂化形式包括水合形式。
至少有些无序的阿托伐他汀形式或者阿托伐他汀的结晶与无序形式的混合物最显著地受益于本发明。有些无序意味着利用粉末X-射线衍射(PXRD)所测量的任意峰的线宽(一半峰高处的峰宽)具有大于约2°的2θ值。尤其受益于本发明的阿托伐他汀的无定形或主要无定形形式是以具有非常宽的无特性峰为特征的。应当注意，阿托伐他汀的结晶性与至少有些无序形式的组合是以显示尖峰(即2θ小于2°)和宽峰(即大于2°)为特征，这类形式的组合受益于本发明。
已经发现阿托伐他汀即使在较低剂量下也是有效的药物。事实上，通过对给定患者保持低剂量，有可能减少副作用，同时仍然维持药物功效。因此需要提供能够向患者提供低剂量的形式的阿托伐他汀。出于本发明的目的，由阿托伐他汀的最终剂型所提供的剂量优选地在0.5与120mgA之间(其中mgA表示上述药物基于游离酸的毫克数)；更优选在5与80mgA之间。
为了方便和提高患者的易适应性，大多数药物是以单元剂型的形式被递送的。就固体药物物质而言，这些单元剂型一般是片剂和胶囊剂的形式。在本发明中，剂型优选是胶囊剂或片剂的形式；最优选片剂的形式。这些剂型的制备涉及用粉末填充冲模或胶囊的必要步骤。为了使单元剂量具有在可允许限度内的相同效力(相对标准偏差RSD小于6％以满足I期、小于7.8％以满足II期美国药典USP指南的要求)，制剂组分必须没有任何显著的分离。为此，尤其当在低剂量下使用该药物时，可能需要将阿托伐他汀造粒。湿法造粒将药物与赋形剂粘合在一起，由此减少任何分离的趋势。
本发明公开了湿法造粒方法和制剂，所述制剂以纯的和稳定的形式提供阿托伐他汀。术语“杂质”是指由合成与纯化方法而存在于药物物质中的物质和任何在单元剂型的制备中所生成的基于药物的物质。术语“降解产物”表示任何在单元剂型的制备之后(在剂型的保存期限内)所生成的基于药物的物质。杂质和降解产物的分析是利用如本领域所知的反相高效液相色谱HPLC技术针对所提取的样品进行的。杂质和降解产物的量的计算以除药物峰以外的所有峰的积分面积百分比除以所有峰的积分面积百分比表示，或者可能的话，基于可信原料样品峰的积分的反应因子。
正如本领域所公知的，在湿法造粒的阿托伐他汀制剂中，使用稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和本领域已知的其它添加剂的组合来提供单元剂型所需的性质。例如，就片剂的制备而言，该组合提供在压片后充分的片剂硬度，同时提供迅速的体内崩解。尽管在配制阿托伐他汀上有宽广的范围供满足这些条件，不过通常这类片剂含有约1-40％重量∶重量(w∶w)药物、约1-15％崩解剂、约0-10％粘合剂和约0.5-2％润滑剂，其余包含稀释剂和/或其它组分。优选的粘合剂包括羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、糊精、明胶、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚氧乙烯、聚甲基丙烯酸酯和藻酸钠；具体优选的粘合剂是羟丙基纤维素。优选的润滑剂是硬脂酸镁。优选的稀释剂包括磷酸钙、硫酸钙、乙酸纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、果糖、高岭土、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、粉状纤维素、硅化微晶纤维素、氯化钠、山梨糖醇、蔗糖和滑石。
在本发明的实施中，碱土金属盐添加剂在组合物中的水平优选地是约0-5％(w∶w)；更优选约0-3％；最优选约0-2％。其它碱化剂添加剂在组合物中的水平也优选为约0-5％(w∶w)；更优选约0-3％；最优选约0-2％。胺聚合物和酰胺聚合物优选为制剂的小于约0-5％(w∶w)；更优选约0-3％；最优选约0-2％。这类聚合物的实例公开在国际专利申请WO 01/76566A1中。
碱化剂是当向水中加入制剂时具有增加这类制剂pH的性质的添加剂或赋形剂。碱化剂的实例包括无机和有机碱(缓冲剂)。无机碱化剂的实例包括钠或钾的柠檬酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、苯甲酸盐和抗坏血酸盐，以及碳酸钙和碳酸镁。后两个实例也代表碱土金属盐。有机碱化剂的实例包括胺。胺的具体实例包括N-甲基葡萄糖胺、鸟嘌呤和精氨酸。
在通过湿法造粒的阿托伐他汀组合物的制备中，本领域已知的任意湿法造粒技术都可以用于本发明的目的。这些过程的一个重要要素是当在剪切下掺合粉末时向阿托伐他汀组合物加入造粒溶液。剪切起到打碎初期团块的作用，由此提供更均匀的造粒。剪切过程的非限制性实例包括高剪切湿法造粒、流化床造粒、挤出造粒和低剪切湿法造粒(例如搅拌机、混合机和掺合机，包括箱式掺合机)。所加入的湿法造粒溶剂的量取决于充分的湿润，以粘合大多数微细的粒子。湿法造粒溶剂的加入可以利用本领域已知的任意技术进行。例如，液体可以被单次或多次迅速加入、喷洒到搅拌粉末的床上、直接泵送到粉末上或者引入到流化气体中。与液体混合的时间一般经过优化，以便大多数微细粒子被粘合在颗粒中，而颗粒本身不会过度硬化。
正如本领域所公知的，一旦形成颗粒，趁其湿润(软的)时碾磨、研磨或过筛有时是有利的。优选地在用于配制单元剂型之前干燥湿润的组合物。这类干燥可以利用本领域已知的任意方法来完成。这些方法的非限制性实例包括风干、流化床干燥、微波干燥、烘箱干燥、射频干燥、真空烘箱干燥和对流烘箱干燥。我们已经发现，干燥温度对于控制提供低水平阿托伐他汀杂质而言是重要的。优选地，干燥温度不超过约60℃；更优选地，该温度不超过约50℃；最优选地，该温度不超过约40℃。正如本领域所公知的，一旦颗粒是干燥的，有时需要通过碾磨、研磨或过筛来缩小粒径。然后，通常加入润滑剂，之后以短时间(约1-10分钟)进行混合，通常在低剪切掺合机中进行，例如滚动掺合机。所述滚动掺合机的实例包括箱式掺合机、V型掺合机和TurbulaTM掺合机。优选的润滑剂是硬脂酸镁。一旦制成掺合物，借助本领域已知的工艺制备单元剂型。优选的单元剂型包括片剂和胶囊剂。片剂通过用含有阿托伐他汀的组合物填充冲模，然后用匹配的冲头压制而进行制备。胶囊剂通过填充到成型的胶囊壳，然后密封而制备。这类操作优选地是利用旋转压片机或商品胶囊填充机进行的。商品旋转压片机的非排他性实例包括由下列公司生产的机器：Niro Pharma Systems(Columbia，MD)、Kilianand Company(Horsham，PA)、Korsch(Berline，Germany)和Elizabet-HataInternational(North Huntingdon，PA)。商品胶囊填充设备的非排他性实例包括由下列公司制造的设备：Capsugel(Morris Plains，NJ)和CapPlus Technologies(Phoenix，AZ)。片剂然后可以任选地进行包衣，包衣经过设计，提供容易吞咽、专有或特有的外观和/或剂型的保护。然后利用本领域已知的工艺包装最终的单元剂型。就本发明而言，包装优选地是铝箔泡眼、塑料泡眼或含有干燥剂的密封瓶的形式。任选地，包装可以含有如EP 1243524A2或EP1241110A1所公开的活性氧吸收材料，上述文献在此引用作为参考。
阿托伐他汀经历两种主要的降解途径：内酯化和氧化。内酯是由醇与羧酸的内部缩合(失水)所生成的六元环。这是湿法造粒中和片剂形成后的主要降解产物，尤其是在没有碱土金属盐的存在下。我们已经发现，赋形剂的选择与湿法造粒方法的组合可以显著降低由湿法造粒制备的、含有少于5％(w∶w)碱土金属盐添加剂的片剂中的内酯水平。
当阿托伐他汀被制成片剂形式时，需要崩解剂提供片剂在胃肠道中的迅速崩解，由此确保药物迅速可用于吸收。现有技术公开过大量用于阿托伐他汀的崩解剂。例如，国际专利申请No.WO 03/011283A1公开了与碱化剂和第二活性药物成分组合的下列崩解剂：羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、波尔阿克里林钾、纤维素、预胶凝化淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉。在大量专利中，大量实例集中于交联羧甲基纤维素钠的使用(例如参见美国专利No.5,686,014、6,126,971、6,531,507B1和已公布的欧洲专利申请EP 1336405A1)。这种崩解剂也用在商品
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中。尽管很多这些崩解剂提供充分的崩解性质，不过在含有少于5％(w∶w)碱化剂添加剂的阿托伐他汀湿法造粒中，我们已经意外地测定，在很多可能的崩解剂中仅有一些提供充分的药物纯度。事实上，意外地发现用在大多数实例中的崩解剂(羧甲基纤维素钠)提供较差的药物纯度。
优选的崩解剂提供下述阿托伐他汀制剂，在湿法造粒和干燥后的阿托伐他汀内酯水平小于约3％(基于HPLC积分所得内酯峰与所有药物相关峰的面积百分比)；更优选的崩解剂提供小于约1％的内酯水平；进而更优选的崩解剂提供小于约0.5％的内酯水平。
适合于本发明的崩解剂也为所生产的片剂提供优选小于30分钟的崩解时间；进而更优选小于15分钟；进而更优选小于8分钟。崩解时间是利用pH 6.8磷酸盐缓冲溶液和商业上可得到的崩解测量装置测量的。
可在含有少于约5重量％碱化剂添加剂或碱土金属盐的阿托伐他汀湿法造粒中使用的组合物的优选崩解剂包括淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸钠、粉状纤维素、羟丙基纤维素、硅酸铝镁和波尔阿克里林钾。特别优选的淀粉包括玉米淀粉和预胶凝化淀粉。这些崩解剂在阿托伐他汀组合物中的水平优选为全体制剂的约1与约10％(w∶w)之间；更优选在约3与约8％(w∶w)之间。
优选的湿法造粒溶剂具有在不显著溶解阿托伐他汀的情况下诱发粒子之间黏附的性质，其中阿托伐他汀的显著溶解可能导致药物改变形态学上的形式。另外，优选的是这类溶剂是挥发性的和低毒性的，以便任何痕量剩余将不是有害的。因此，阿托伐他汀所优选的造粒溶剂是水和醇类。特别优选的醇类是乙醇和异丙醇。在很多情况下，溶剂的组合可能是有利的。优选地，这类组合涉及水与乙醇或异丙醇。另外，正如本领域所公知的，向造粒溶剂加入崩解剂可能是有利的。例如，可以掺入粘合剂、湿润剂和稳定剂作为造粒溶剂的一部分，这也在本发明的范围内。
我们已经发现，一种具体的造粒溶剂添加剂，即湿润剂吐温TM80(聚山梨酯80)对阿托伐他汀的稳定性是有害的。这一发现是惊人的，因为这种添加剂普遍用在大多数现有技术的阿托伐他汀制剂中(例如参见美国专利No.5,686,104和6,126,971)。因此，用在湿法造粒的阿托伐他汀组合物中的吐温80的水平优选小于0.5％(w∶w)；更优选小于0.2％；进而更优选小于0.1％。
含有少于5重量％碱化剂添加剂或碱土金属盐和优选崩解剂的阿托伐他汀的湿法造粒的优选制备方法包含下列步骤：
(a)掺合阿托伐他汀以及优选的崩解剂和任选的一些或全部最终组合物所需的其余赋形剂。这些其它赋形剂可以包括稀释剂、粘合剂和其它这类材料，它们是单元剂型的加工、流动、稳定性或形成所必需的；
(b)使由步骤(a)得到的原料处于剪切下，加入造粒溶剂。优选的造粒溶剂包括水、乙醇、异丙醇和它们的组合。正如本领域所公知的，可以向造粒溶剂加入其它成分。这类添加剂的实例有粘合剂、湿润剂、稳定剂和缓冲剂。该溶剂可以借助本领域已知的任意技术加以应用。在赋予剪切的同时应用溶剂的优选方法包括高剪切造粒、低剪切造粒、流化床造粒和挤出造粒；
(c)任选地，可以碾磨、研磨或过筛来自步骤(b)的原料。然后将这种湿材干燥，优选地采用风干、流化床干燥、烘箱干燥或微波干燥。优选干燥温度不超过约60℃，更优选不超过约50℃，最优选不超过约40℃进行干燥；
(d)任选地，然后碾磨或过筛该原料；
(e)然后掺合该原料与其它赋形剂；
(f)任选地将组合物制成单元剂型，优选片剂或胶囊剂。
我们也已发现，即使当使用在湿法造粒期间诱发药物内酯化(在没有碱的存在下)的崩解剂时，也有可能通过改变加入该崩解剂的方法而掺入这类赋形剂。更具体地，我们已经发现，在湿法造粒步骤之后向组合物加入崩解剂，即颗粒外加入，得到了药物稳定性的意外提高。在这种方法中优选的步骤包含：
(a)掺合阿托伐他汀与至少一些最终组合物所需的赋形剂，但是不掺合显著量的崩解剂。崩解剂的显著量被视为大于制剂的约2％(w∶w)。其它赋形剂可以包括稀释剂、粘合剂和其它这类材料，它们是单元剂型的加工、流动、稳定性或形成所必需的；
(b)使由步骤(a)得到的原料处于剪切下，加入造粒溶剂。优选的造粒溶剂包括水、乙醇与异丙醇和它们的组合。正如本领域所公知的，可以向造粒溶剂加入其它成分。这类添加剂的实例有粘合剂、湿润剂、稳定剂和缓冲剂。该溶剂可以借助本领域已知的任意技术加以应用。在赋予剪切的同时应用溶剂的优选方法包括高剪切造粒、低剪切造粒、流化床造粒和挤出造粒；
(c)任选地，可以碾磨、研磨或过筛来自步骤(b)的原料。然后将这种湿材干燥，优选地采用风干、流化床干燥、烘箱干燥或微波干燥；优选干燥温度不超过约60℃，更优选不超过约50℃，最优选不超过约40℃进行干燥；
(d)任选地，然后碾磨、研磨或过筛该原料；
(e)然后掺合这种组合物以及一种或多种崩解剂和任选的其它赋形剂，优选地包括润滑剂；
(f)任选地将最终组合物制成单元剂型，优选片剂或胶囊剂。
我们已发现另一种提高阿托伐他汀湿法造粒的药物纯度的方法，其即使在显示较差药物纯度的崩解剂的存在下也能提高阿托伐他汀湿法造粒的药物纯度。更具体地，我们已经意外地发现，仅在湿法造粒和干燥过程期间在组合物中存在一种碱，即使该碱不存在于最终产物中，也可以提供阿托伐他汀抗内酯化的稳定作用。具体地，在没有其它被加入的碱的存在下，发现挥发性碱为阿托伐他汀的湿法造粒提供比没有这类挥发性碱的存在更高程度的纯度。这类优选的挥发性碱的实例包括氢氧化铵、四烷基氢氧化铵、二级与三级的烷基与芳基胺、二乙醇胺和一乙醇胺。特别优选的挥发性碱包括氢氧化铵和四丁基氢氧化铵。可以随造粒溶剂(优选水、异丙醇、乙醇或它们的组合)加入这些碱，选择该碱的加入水平使得其为最终阿托伐他汀剂型提供良好的纯度和稳定性，而它们本身不会诱发药物降解或制剂变色。我们已经发现，用在造粒水中的挥发性碱的浓度优选在约0.001与约50％(w∶w)之间；更优选在约0.1与约40％(w∶w)之间。向颗粒加入的碱的造粒溶液的量优选在约40-约100％(w∶w)的固体原料之间。
本发明提供阿托伐他汀的组合物，由于本发明的崩解剂赋予阿托伐他汀更大的稳定性，所以该组合物具体适用于与其它药物物质的组合产品。尤其当第二种药物(与其缔合的赋形剂)能够使阿托伐他汀不稳定时更是如此。可以受益于与本发明阿托伐他汀组合物和方法的组合的药物的非限制性实例包括torcetrapib和氨氯地平及其可药用盐。
根据本发明的阿托伐他汀组合物能够与至少一种其它活性药物联合形成单元剂型。优选的单元剂型包括片剂和胶囊剂。在阿托伐他汀组合物与至少一种其它活性药物联合形成单元剂型时，下列非限制性列表描述了这类单元剂型的可能选项：(a)湿法造粒的阿托伐他汀与其它活性药物本身的掺合物(即其它药物向湿法造粒的阿托伐他汀的颗粒外加入)，作为与赋形剂的掺合物(即其它药物与赋形剂向湿法造粒的阿托伐他汀的颗粒外加入)，或者作为颗粒(即其它药物颗粒与湿法造粒的阿托伐他汀的组合)，形成片剂或胶囊剂；(b)阿托伐他汀与其它药物的单一湿法造粒，形成片剂或胶囊剂；(c)双层片，在其一层中包含湿法造粒的阿托伐他汀，在其另一层中包含其它药物和任选的赋形剂。
本发明涉及治疗在受试者中的疾病和病症，例如高脂血症和/或高胆固醇血症、骨质疏松、良性前列腺增生(BPH)和阿尔茨海默氏病，该治疗使用如上所述的可以以单元剂型进行给药的阿托伐他汀或其可药用盐，该剂型具有低水平的包含在治疗性包装或试剂盒中的降解产物和/或杂质。该试剂盒包括该单元剂型和容器。通常，试剂盒包括剂型的给药指导。容器可以是本领域已知的任意常规形状或形式，例如纸盒、玻璃或塑料瓶或者泡眼包装，其可按照治疗方案将单个剂型从包装中压出。
下列非限制性实施例阐述发明人优选的制备方法和使用本发明药物组合物的方法。
实施例1
制备无定形阿托伐他汀的通常方法
无定形阿托伐他汀，如前文所述的和在下述实施例中使用的无序阿托伐他汀的实例，是按照代理人案号为PC25825的本申请人同时提交的美国专利申请序列号________所公开的过程制备的，首先将阿托伐他汀钙(美国专利No.5,273,995)溶于甲醇，制成5％(w∶w)溶液。将该溶液以速率为170克/分钟(g/min)、使用氮作为雾化气喷洒到NiroPSD-1喷雾干燥器中。入口温度为195℃，出口温度为60℃。喷雾干燥后，将粉末在40℃烘箱中托盘干燥12小时，得到无定形阿托伐他汀。
实施例2
使用湿法造粒制备无崩解剂的无定形阿托伐他汀钙片
将如实施例1所述制备的无定形阿托伐他汀钙(1.3g)、39.0g微晶纤维素(Avicel PH102TM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、50.7g含水乳糖(Foremost Farms USA，Rothschild，WI)和2.0g羟丙基纤维素(Klucel EXFTM，Hercules Incorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)合并在500cc瓶子中，利用Turbula振荡混合机(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)混合10分钟。然后利用Pro-C-epT Mi Mi Pro高剪切湿法造粒机(Pro-C-epT n.v.，B-9060 Zelzate，Belgium)使用0.9L的滚筒将形成物造粒。在叶轮速度400转每分(rpm)，切刀速度1000rpm下，将制剂干燥混合2分钟。湿润混合是在600rpm叶轮速度和1000rpm切刀速度下进行的。利用标准60cc注射器以10-30g增量按20-30g/min加入总计45g的水。使原料湿润混合总计2.5分钟。用手将颗粒湿润通过#10目筛，以达到更均匀的颗粒大小，然后干燥。在强制性热风干机(Gruenberg Forced Hot Air Oven，GruenbergOven Co.，Williamsport，PA)中，将颗粒在50℃下托盘干燥过夜达16小时。然后利用Fitzpatrick L1A碾磨(Fitzpatrick Co.，Elmhurst，IL)使用0.040”Conidur锉板、转速500rpm碾磨颗粒。如下分析原料的阿托伐他汀内酯水平(基于利用HPLC所得内酯峰积分与总峰积分面积之比)，向50mL 1∶1(v∶v)0.05M柠檬酸铵缓冲液(pH 7.4)∶乙腈加入400mg颗粒，振荡20分钟。然后将原料利用Gelman Acrodisc聚四氟乙烯膜(0.45μm孔径)过滤，利用高效液相色谱(HPLC)分析(Pheomenex，Ultremex C18柱，5μm粒径，25.0cm×4.6mm，HPLC Waters 2690D，Waters Corp.，Milford，MA，20μl注射体积，流速1.5mL/min，移动相53∶27∶20(v∶v∶v)0.05M柠檬酸铵(pH 4.0)∶乙腈∶四氢呋喃，利用Waters 2487检测器在244nm下检测)。结果报告在表1中。利用单工位Manesty F-Press(Manesty，Liverpool，United Kingdom)手工制成片剂。利用13/32”标准圆凹(SRC)冲头和冲模生产片剂，每片重450mg。目标片剂硬度为12kP，其范围为10-14kP(利用Schleuniger片剂硬度测试仪，Dr.Schleuniger Pharmatron AG，Solothurn，Switzerland测试片剂硬度)。
实施例3
使用湿法造粒制备含有交联羧甲基纤维素钠的无定形阿托伐他汀钙
将如实施例1所述制备的无定形阿托伐他汀钙(1.3g)、39.0g微晶纤维素(Avicel PH102TM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、50.7g含水乳糖(Foremost Farms USA，Rothschild，WI)、3.0g交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-SolTM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和2.0g羟丙基纤维素(KlucelEXFTM，Hercules Incorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)合并在500cc瓶子中，利用Turbula振荡混合机(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik，Basel，Switzerland)混合10分钟。然后利用Pro-C-epT Mi MiPro高剪切湿法造粒机(Pro-C-epT n.v.，B-9060 Zelzate，Belgium)使用0.9L的滚筒将形成物造粒。在叶轮速度400转每分(rpm)，切刀速度1000rpm下，将制剂干燥混合2分钟。湿润混合是在600rpm叶轮速度和1000rpm切刀速度下进行的。利用标准60cc注射器以10-30g增量按20-30g/min加入总计60g的水。使原料湿润混合总计5.5分钟。用手将颗粒湿润通过#10目筛，以达到更均匀的颗粒大小，然后干燥。在强制性热风干机(Gruenberg Forced HotAir Oven，Gruenberg Oven Co.，Williamsport，PA)中，将颗粒在50℃下托盘干燥过夜达16小时。然后利用Fitzpatrick L1A碾磨使用0.040”Conidur锉板、转速500rpm碾磨颗粒，。如实施例2所述分析原料，结果报告在表1中。
实施例4
使用湿法造粒制备含有淀粉羟乙酸钠的无定形阿托伐他汀钙
将如实施例1所述制备的无定形阿托伐他汀钙(1.3g)、39.0g微晶纤维素(Avicel PH102TM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、50.7g含水乳糖(Foremost Farms USA，Rothschild，WI)、3.0g淀粉羟乙酸钠(ExplotabTM，Penwest Pharmaceuticals Co.，Cedar Rapids，IA)和2.0g羟丙基纤维素(KlucelEXFTM，Hercules Incorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)合并在500cc瓶子中，利用Turbula振荡混合机(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik，Basel，Switzerland)混合10分钟。然后利用Pro-C-epT Mi MiPro高剪切湿法造粒机(Pro-C-epT n.v.，B-9060 Zelzate，Belgium)使用0.9L的滚筒将形成物造粒。在叶轮速度400转每分(rpm)，切刀速度1000rpm下，将制剂干燥混合2分钟。湿润混合是在600rpm叶轮速度和1000rpm切刀速度下进行的。利用标准60cc注射器以10-30g增量按20-30g/min加入总计55g的水。使原料湿润混合总计5.5分钟。用手将颗粒湿润通过#10目筛，以达到更均匀的颗粒大小，然后干燥。在强制性热风干机(Gruenberg Forced HotAir Oven，Gruenberg Oven Co.，Williamsport，PA)中，将颗粒在50℃下托盘干燥过夜达16小时。然后利用Fitzpatrick L1A碾磨使用0.040”Conidur锉板、转速500rpm碾磨颗粒。如实施例2所述分析原料，结果报告在表1中。
实施例5
使用湿法造粒制备含有玉米淀粉的无定形阿托伐他汀钙
将如实施例1所述制备的无定形阿托伐他汀钙(1.3g)、39.0g微晶纤维素(Avicel PH102TM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、50.7g含水乳糖(Foremost Farms USA，Rothschild，WI)、3.0g玉米淀粉-纯度21(National Starchand Chemical Corp.，Bridgewater，NJ)和2.0g羟丙基纤维素(Klucel EXFTM，Hercules Incorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)合并在500cc瓶子中，利用Turbula振荡混合机(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)混合10分钟。然后利用Pro-C-epT Mi Mi Pro高剪切湿法造粒机(Pro-C-ep T n.v.，B-9060 Zelzate，Belgium)使用0.9L的滚筒将形成物造粒。在叶轮速度400转每分(rpm)，切刀速度1000rpm下，将制剂干燥混合2分钟。湿润混合是在600rpm叶轮速度和1000rpm切刀速度下进行的。利用标准60cc注射器以10-30g增量按20-30g/min加入总计45g的水。使原料湿润混合总计2.5分钟。用手将颗粒湿润通过#8目筛，以达到更均匀的颗粒大小，然后干燥。在强制性热风干机(Gruenberg Forced Hot Air Oven，Gruenberg OvenCo.，Williamsport，PA)中，将颗粒在50℃下托盘干燥过夜达16小时。然后利用Fitzpatrick L1A碾磨使用0.040”Conidur锉板、转速500rpm碾磨颗粒。如实施例2所述分析原料，结果报告在表1中。
实施例6
使用湿法造粒制备含有预胶凝化淀粉的无定形阿托伐他汀钙
将如实施例1所述制备的无定形阿托伐他汀钙(1.3g)、39.0g微晶纤维素(Avicel PH102TM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、50.7g含水乳糖(Foremost Farms USA，Rothschild，WI)、3.0g预胶凝化淀粉(Starch 1500，Colorcon，West Point，PA)和2.0g羟丙基纤维素(Klucel EXFTM，HerculesIncorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)合并在500cc瓶子中，利用Turbula振荡混合机(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)混合10分钟。然后利用Pro-C-epT Mi Mi Pro高剪切湿法造粒机(Pro-C-epT n.v.，B-9060 Zelzate，Belgium)使用0.9L的滚筒将形成物造粒。在叶轮速度400转每分(rpm)，切刀速度1000rpm下，将制剂干燥混合2分钟。湿润混合是在600rpm叶轮速度和1000rpm切刀速度下进行的。利用标准60cc注射器以10-30g增量按20-30g/min加入总计40g的水。使原料湿润混合总计3分钟。用手将颗粒湿润通过#8目筛，以达到更均匀的颗粒大小，然后干燥。在强制性热风干机(Gruenberg Forced Hot Air Oven，Gruenberg Oven Co.，Williamsport，PA)中，将颗粒在50℃下托盘干燥过夜达16小时。然后利用Fitzpatrick L1A碾磨使用0.040”Conidur锉板、转速500rpm碾磨颗粒。如实施例2所述分析原料，结果报告在表1中。
实施例7
使用湿法造粒制备含有藻酸钠的无定形阿托伐他汀钙
将如实施例1所述制备的无定形阿托伐他汀钙(40.5mg)、1.22g微晶纤维素(Avicel PH102TM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、1.58g含水乳糖(Foremost Farms USA，Rothschild，WI)、93.9mg藻酸钠(ProtanalTM，FMCBioPolymer，Philadelphia，PA)和62.4mg羟丙基纤维素(Klucel EXFTM，HerculesIncorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)合并在30cc瓶子中，利用Turbula振荡混合机(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabri k，Basel，Switzerland)混合10分钟。然后利用在变速微型直立钻床上有1/2”叶片的弯曲微量药刀叶轮(Micro-Drill model 164C-7，Cameron Precision Engineering Co.，Sonora，CA95370)将混合物在30cc瓶子中造粒。在使用前，将叶片弯曲至足以扫到被造粒原料的角度，允许一部分该原料流经叶片顶部。将叶片弯曲至偏离垂直约30°的角度。以1.0至0.5mL增量吸移造粒流体，湿润混合2.5分钟，直至基于肉眼观察形成适合的颗粒(总计加入1.5mL)。在强制性热风干机(Gruenberg Forced Hot Air Oven，Gruenberg Oven Co.，Williamsport，PA)中，将颗粒在50℃下托盘干燥16小时。如实施例2所述分析原料，结果报告在表1中。
实施例8
使用湿法造粒制备含有藻酸的无定形阿托伐他汀钙
将如实施例1所述制备的无定形阿托伐他汀钙(40.5mg)、1.22g微晶纤维素(Avicel PH102TM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、1.58g含水乳糖(Foremost Farms USA，Rothschild，WI)、93.9mg藻酸(ProtacidTM，FMCBioPolymer，Philadelphia，PA)和62.4mg羟丙基纤维素(Klucel EXFTM，HerculesIncorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)合并在30cc瓶子中，利用Turbula振荡混合机(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)混合10分钟。然后利用在变速微型直立钻床上有1/2”叶片的弯曲微量药刀叶轮(Micro-Drill model 164C-7，Cameron Precision Engineering Co.，Sonora，CA95370)将混合物在30cc瓶子中造粒。在使用前，将叶片弯曲至足以扫到被造粒原料的角度，允许一部分该原料流经叶片顶部。将叶片弯曲至偏离垂直约30°的角度。以1.0至0.5mL增量吸移造粒流体，湿润混合2.5分钟，直至基于肉眼观察形成适合的颗粒(总计加入1.5mL)。在强制性热风干机(Gruenberg Forced Hot Air Oven，Gruenberg Oven Co.，Williamsport，PA)中，将颗粒在50℃下托盘干燥16小时。如实施例2所述分析原料，结果报告在表1中。
实施例9
使用湿法造粒制备含有粉状纤维素的无定形阿托伐他汀钙
将如实施例1所述制备的无定形阿托伐他汀钙(40.5mg)、1.22g微晶纤维素(Avicel PH102TM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、1.58g含水乳糖(Foremost Farms USA，Rothschild，WI)、93.9mg粉状纤维素(Solka-Floc40NFTM，International Fiber Corp.，North Tonawanda，NY)和62.4mg羟丙基纤维素(Klucel EXFTM，Hercules Incorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)合并在30cc瓶子中，利用Turbula振荡混合机(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik，Basel，Switzerland)混合10分钟。然后利用在变速微型直立钻床上有1/2”叶片的弯曲微量药刀叶轮(Micro-Drill model 164C-7，CameronPrecision Engineering Co.，Sonora，CA95370)将混合物在30cc瓶子中造粒。在使用前，将叶片弯曲至足以扫到被造粒原料的角度，允许一部分该原料流经叶片顶部。将叶片弯曲至偏离垂直约30°的角度。以1.0至0.5mL增量吸移造粒流体，湿润混合2.5分钟，直至基于肉眼观察形成适合的颗粒(总计加入1.5mL)。在强制性热风干机(Gruenberg Forced Hot Air Oven，Gruenberg OvenCo.，Williamsport，PA)中，将颗粒在50℃下托盘干燥16小时。如实施例2所述分析原料，结果报告在表1中。
实施例10
使用湿法造粒制备含有羟丙基纤维素的无定形阿托伐他汀钙
将如实施例1所述制备的无定形阿托伐他汀钙(40.5mg)、1.22g微晶纤维素(Avicel PH102TM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、1.58g含水乳糖(Foremost Farms USA，Rothschild，WI)、93.9mg羟丙基纤维素(低取代级，Shin-Etsu Chemical Co.，Tokyo，Japan)和62.4mg羟丙基纤维素(Klucel EXFTM，Hercules Incorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)合并在30cc瓶子中，利用Turbula振荡混合机(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)混合10分钟。然后利用在变速微型直立钻床上有1/2”叶片的弯曲微量药刀叶轮(Micro-Drill model 164C-7，Cameron Precision EngineeringCo.，Sonora，CA95370)将混合物在30cc瓶子中造粒。在使用前，将叶片弯曲至足以扫到被造粒原料的角度，允许一部分该原料流经叶片顶部。将叶片弯曲至偏离垂直约30°的角度。以1.0至0.5mL增量吸移造粒流体，湿润混合2.5分钟，直至基于肉眼观察形成适合的颗粒(总计加入1.5mL)。在强制性热风干机(Gruenberg Forced Hot Air Oven，Gruenberg Oven Co.，Williamsport，PA)中，将颗粒在50℃下托盘干燥16小时。如实施例2所述分析原料，结果报告在表1中。
实施例11
使用湿法造粒制备含有硅酸铝镁的无定形阿托伐他汀钙
将如实施例1所述制备的无定形阿托伐他汀钙(40.5mg)、1.22g微晶纤维素(Avicel PH102TM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、1.58g含水乳糖(Foremost Farms USA，Rothschild，WI)、93.9mg硅酸铝镁(Veegum FTM，R.T.Vanderbilt Co.，Norwalk，CT)和62.4mg羟丙基纤维素(Klucel EXFTM，HerculesIncorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)合并在30cc瓶子中，利用Turbula振荡混合机(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)混合10分钟。然后利用在变速微型直立钻床上有1/2”叶片的弯曲微量药刀叶轮(Micro-Drill model 164C-7，Cameron Precision Engineering Co.，Sonora，CA95370)将混合物在30cc瓶子中造粒。在使用前，将叶片弯曲至足以扫到被造粒原料的角度，允许一部分该原料流经叶片顶部。将叶片弯曲至偏离垂直约30°的角度。以1.0至0.5mL增量吸移造粒流体，湿润混合2.5分钟，直至基于肉眼观察形成适合的颗粒(总计加入1.5mL)。在强制性热风干机(Gruenberg Forced Hot Air Oven，Gruenberg Oven Co.，Williamsport，PA)中，将颗粒在50℃下托盘干燥16小时。如实施例2所述分析原料，结果报告在表1中。
实施例12
使用湿法造粒制备含有波尔阿克里林钾的无定形阿托伐他汀钙
将如实施例1所述制备的无定形阿托伐他汀钙(40.5mg)、1.22g微晶纤维素(Avicel PH102TM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、1.58g含水乳糖(Foremost Farms USA，Rothschild，WI)、93.9mg波尔阿克里林钾(AmberliteIRP88TM，Rohm and Haas Co.，Philadelphia，PA)和62.4mg羟丙基纤维素(Klucel EXFTM，Hercules Incorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)合并在30cc瓶子中，利用Turbula振荡混合机(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik，Basel，Switzerland)混合10分钟。然后利用在变速微型直立钻床上有1/2”叶片的弯曲微量药刀叶轮(Micro-Drill model 164C-7，CameronPrecision Engineering Co.，Sonora，CA95370)将混合物在30cc瓶子中造粒。在使用前，将叶片弯曲至足以扫到被造粒原料的角度，允许一部分该原料流经叶片顶部。将叶片弯曲至偏离垂直约30°的角度。以1.0至0.5mL增量吸移造粒流体，湿润混合2.5分钟，直至基于肉眼观察形成适合的颗粒(总计加入1.5mL)。在强制性热风干机(Gruenberg Forced Hot Air Oven，Gruenberg OvenCo.，Williamsport，PA)中，将颗粒在50℃下托盘干燥16小时。如实施例2所述分析原料，结果报告在表1中。
表1：由下述原料对药物纯度的影响，所述原料是通过具有颗粒内崩解剂的阿托伐他汀湿法造粒所形成的
  实施例序号   崩解剂  阿托伐他汀内酯％(根据HPLC测定)
  2   对照(没有崩解剂)   0.21
  3   交联羧甲基纤维素钠   5.47
  4   淀粉羟乙酸钠   0.41
  5   玉米淀粉   0.25
  6   预胶凝化淀粉   0.20
  7   藻酸钠   0.52
  8   藻酸   15.71
  9   粉状纤维素   0.41
  10   羟丙基纤维素   0.38
  11   硅酸铝镁   0.12
  12   波尔阿克里林钾   0.29
实施例13
利用提供纯阿托伐他汀和一些崩解剂的方法湿法造粒制备阿托伐他汀及其片剂
在60cc瓶子中，向13.30g实施例2所制备的原料加入0.858g下列崩解剂之一：(a)淀粉羟乙酸钠；(b)交联羧甲基纤维素钠；(c)玉米淀粉；或(d)预胶凝化淀粉。利用Turbula振荡混合机将掺合物混合5分钟。在每种情况下，向该掺合物中加入0.143g硬脂酸镁(Mallinckrodt Co.，St.Louis，MO)。然后利用Turbula振荡混合机将该制剂掺合3分钟。如实施例2所述分析原料的内酯水平，结果报告在表2中。利用单工位Manesty F-Press(Manesty，Liverpool，United Kingdom)手工制成片剂。利用13/32”SRC冲头和冲模生产片剂，每片重450mg。目标片剂硬度为12kP，其范围为10-14kP(利用Schleuniger片剂硬度测试仪，Dr.Schleuniger Pharmatron AG，Solothurn，Switzerland测试片剂硬度)。如实施例2所述分析原料，结果报告在表2中。
表2：颗粒外崩解剂对阿托伐他汀湿法造粒药物纯度的意外有益影响
  实施例   崩解剂  阿托伐他汀内酯％(根据HPLC测定)
  2   对照，没有崩解剂   0.21
  13a   淀粉羟乙酸钠   0.25
  13b   交联羧甲基纤维素钠   0.24
  13c   玉米淀粉   0.24
  13d   预胶凝化淀粉   0.24
实施例14
没有挥发性碱的阿托伐他汀湿法造粒的对照
将如实施例1所述制备的无定形阿托伐他汀钙(62.1mg)、1772.1mg微晶纤维素(Avicel PH102TM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、1010.4mg含水乳糖(Foremost Farms USA，Rothschild，WI)、62.1mg羟丙基纤维素(KlucelEXFTM，Hercules Incorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)和93.3mg交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-SolTM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)合并在30cc玻璃瓶中，利用Turbula振荡混合机(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik，Basel，Switzerland)将所合并的干燥组分混合10分钟。然后利用在变速微型直立钻床上有1/2”叶片的弯曲微量药刀叶轮(Micro-Drillmodel 164C-7，Cameron Precision Engineering Co.，Sonora，CA95370)将混合物在30cc瓶子中造粒。在使用前，将叶片弯曲至足以扫到被造粒原料的角度，允许一部分该原料流经叶片顶部。将叶片弯曲至偏离垂直约30°的角度。以0.5至1.0mL增量吸移造粒流体，湿润混合4分钟，直至基于肉眼观察形成适合的颗粒(总计加入2.5mL)。在强制性热风干机中，将颗粒在50℃下干燥过夜达16小时。如实施例2所述分析原料的内酯水平，使用275mg颗粒代替400mg。结果报告在表3中。
实施例15
湿法造粒制备含有挥发性碱的无定形阿托伐他汀
将如实施例1所述制备的无定形阿托伐他汀钙(62.1mg)、1772.1mg微晶纤维素(Avicel PH102TM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、1010.4mg含水乳糖(Foremost Farms USA，Rothschild，WI)、62.1mg羟丙基纤维素(KlucelEXFTM，Hercules Incorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)和93.3mg交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-SolTM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)置于30cc玻璃瓶中。利用Turbula振荡混合机(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)将所合并的干燥组分混合10分钟。然后如上述对照所述将混合物造粒，使用下列挥发性碱溶液用于测试：(a)2.5mL 30％氢氧化铵(J.T.Baker Co.)，(b)2.5mL 3％氢氧化铵，(c)2.5mL 0.00012％氢氧化铵，(d)2.0mL 40％四丁基氢氧化铵(Mallinckrodt Co.)。在强制性热风干机中，将颗粒在50℃下干燥过夜达16小时。就每份样品而言，如实施例2所述分析原料的内酯水平，使用150mg颗粒和30mL萃取体积。结果报告在表3中。
表3：加入挥发性碱的阿托伐他汀湿法造粒对药物纯度的意外有益影响
  实施例   挥发性碱  阿托伐他汀内酯％(根据HPLC测定)
  14   对照，没有碱   4.35
  15a   30％氢氧化铵   0.47
  15b   3％氢氧化铵   0.46
  15c   0.00012％氢氧化铵   2.75
  15d   40％四丁基氢氧化铵   低于量化限(＜0.1％)
实施例16
湿法造粒制备在不同温度下干燥的无定形阿托伐他汀
将如实施例1所述制备的无定形阿托伐他汀钙(40.5mg)、1218.8mg微晶纤维素(Avicel PH102TM，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、1572.1mg含水乳糖(Foremost Farms USA，Rothschild，WI)、62.5mg羟丙基纤维素(KlucelEXFTM，Hercules Incorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)和93.8mg淀粉羟乙酸钠(ExplotabTM，Penwest Pharmaceuticals Co.，Cedar Rapids，IA)置于30cc玻璃瓶中。利用Turbula振荡混合机(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik，Basel，Switzerland)将所合并的干燥组分混合10分钟。在125mL烧瓶中合并99g H2O与1g聚山梨酯80(吐温80TM，Spectrum Chemicals& Lab Products，Gardena，CA)，混合，制成过量的造粒液体。然后使用2.5mL造粒液体，湿润混合4分钟，如实施例1所述将粉末混合物造粒。然后将湿颗粒分为三份大约相等的部分。将每一部分在下列条件下干燥16小时：(a)30℃真空烘箱，(b)50℃对流烘箱，和(c)70℃真空烘箱。就每一样品而言，如下分析原料的内酯水平(基于利用HPLC所得内酯峰积分与总峰积分面积之比)，向1∶2∶2(v∶v∶v)0.05M乙酸铵缓冲液(pH 7.4)∶乙腈∶四氢呋喃加入300mg原料，振荡20分钟。将该混合物用一次性0.45μm聚四氟乙烯膜(Whatman)过滤，用HPLC分析(HP 1100，Zorbax SB-C85μm粒径，25.0cm×4.6mm柱，恒温至35℃；注射体积20μL；流速1.5mL/min；244nm检测)。洗脱采用线性梯度，由67∶21∶12(v∶v∶v)0.05M乙酸铵缓冲液(pH 5.0)∶乙腈∶四氢呋喃开始，40分钟后转为54∶34∶12(v∶v∶v)(55分钟后为100％后者混合物)。结果报告在表4中。
表4：当在较低温度下干燥时，阿托伐他汀的湿法造粒对药物纯度的意外有益影响
实施例   干燥条件  阿托伐他汀内酯％(根据HPLC测定)
  16a   30℃真空烘箱   0.25
  16b   50℃对流烘箱   1.18
  16c   70℃真空烘箱   4.36

Claims (15)

1、湿法造粒的阿托伐他汀药物组合物，其含有少于5重量％的碱土金属盐添加剂，该组合物包含：
(a)阿托伐他汀或其可药用盐，其中所述的阿托伐他汀是至少有些无序的或者是阿托伐他汀的结晶与无序形式的混合物；和
(b)崩解剂或崩解剂的组合，其中所述湿法造粒的药物组合物含有基于利用HPLC所得内酯峰面积与总药物相关峰积分面积之比不多于3％的阿托伐他汀内酯。
2、权利要求1的药物组合物，其中所述组合物包括少于0.5重量％的吐温80。
3、由权利要求1的药物组合物制备的单元剂型。
4、权利要求3的单元剂型，其中所述单元剂型是片剂或胶囊剂。
5、权利要求1的药物组合物，其中所述崩解剂或崩解剂的组合占所述组合物的1至10重量％。
6、根据权利要求1的药物组合物，其中所述崩解剂或崩解剂的组合选自淀粉羟乙酸钠、淀粉、藻酸钠、粉状纤维素、羟丙基纤维素、硅酸铝镁和波尔阿克里林钾。
7、根据权利要求6的药物组合物，其中所述淀粉为玉米淀粉。
8、根据权利要求6的药物组合物，其中所述淀粉为预胶凝化淀粉。
9、根据权利要求1的药物组合物，其中所述组合物除了阿托伐他汀以外还含有至少一种活性药物。
10、制备权利要求1所述的湿法造粒的阿托伐他汀组合物的方法，其包含：
(a)合并阿托伐他汀或其可药用盐与淀粉羟乙酸钠、淀粉、藻酸钠、粉状纤维素、羟丙基纤维素、硅酸铝镁或波尔阿克里林钾或者它们的组合，以及其它赋形剂，其中所述的阿托伐他汀是至少有些无序的或者是阿托伐他汀的结晶与无序形式的混合物；
(b)在剪切下向由步骤(a)得到的阿托伐他汀掺合物中加入足量的水、异丙醇、乙醇或者它们的混合物，生成颗粒；
(c)碾磨或过筛所述湿颗粒；
(d)干燥所述颗粒；
(e)碾磨、研磨或过筛所述颗粒；
(f)混入其它赋形剂；和
(g)使所得到的组合物形成单元剂型。
11、制备权利要求1所述的湿法造粒的阿托伐他汀组合物的方法，其包含：
(a)合并阿托伐他汀或其可药用盐与含有少于2重量％崩解剂的稀释剂，其中所述的阿托伐他汀是至少有些无序的或者是阿托伐他汀的结晶与无序形式的混合物；
(b)在剪切下向由步骤(a)得到的阿托伐他汀掺合物中加入足量的水、异丙醇、乙醇或者它们的混合物，生成颗粒；
(c)碾磨或过筛所述湿颗粒；
(d)干燥所述颗粒；
(e)碾磨、研磨或过筛所述颗粒；
(f)混合崩解剂和其它赋形剂；和
(g)使所得到的组合物形成单元剂型。
12、制备权利要求1所述的湿法造粒的阿托伐他汀组合物的方法，其包含：
(a)合并阿托伐他汀或其可药用盐与一种或多种赋形剂，其中所述的阿托伐他汀是至少有些无序的或者是阿托伐他汀的结晶与无序形式的混合物；
(b)在剪切下加入足量的挥发性碱在水、异丙醇或乙醇或者它们的混合物中的溶液，生成颗粒；
(c)碾磨或过筛所述湿颗粒；
(d)干燥所述颗粒；
(e)碾磨、研磨或过筛所述颗粒；
(f)根据需要混入其它赋形剂，制成最终的组合物；和
(g)使所述组合物形成单元剂型。
13、制备含有阿托伐他汀或其可药用盐和至少一种其它活性药物的单元剂型的方法，其中将按照权利要求11或12的方法制备的组合物与至少一种其它活性药物和其它赋形剂合并，其中所述的阿托伐他汀是至少有些无序的或者是阿托伐他汀的结晶与无序形式的混合物。
14、权利要求1的药物组合物在制备治疗高胆固醇血症和/或高脂血症、骨质疏松、良性前列腺增生或阿尔茨海默氏病的药物中的用途，所述药物包含治疗有效量的该药物组合物。
15、在哺乳动物中达到治疗效果的试剂盒，其包含治疗有效量的制成单元剂型形式的权利要求1药物组合物和含有所述剂型的容器。
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