EA030306B1 - Двухслойная композиционная таблетированная лекарственная форма, содержащая аторвастатин, ирбесартан и карбонат магния - Google Patents

Двухслойная композиционная таблетированная лекарственная форма, содержащая аторвастатин, ирбесартан и карбонат магния Download PDF

Info

Publication number
EA030306B1
EA030306B1 EA201590469A EA201590469A EA030306B1 EA 030306 B1 EA030306 B1 EA 030306B1 EA 201590469 A EA201590469 A EA 201590469A EA 201590469 A EA201590469 A EA 201590469A EA 030306 B1 EA030306 B1 EA 030306B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
atorvastatin
irbesartan
pharmaceutically acceptable
layer
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA201590469A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590469A1 (ru
Inventor
Йонг Ил Ким
Дзунг Хиун Чо
Юн Йоунг Чой
Йоунг Кеун Чой
Дзае Хиун Парк
Дзонг Соо Воо
Original Assignee
Ханми Фарм. Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50183917&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030306(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ханми Фарм. Ко., Лтд. filed Critical Ханми Фарм. Ко., Лтд.
Publication of EA201590469A1 publication Critical patent/EA201590469A1/ru
Publication of EA030306B1 publication Critical patent/EA030306B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

В изобретении раскрыты двухслойный композиционный таблетированный состав, включающий (a) первый слой, содержащий ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль; и (b) второй слой, содержащий аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и карбонат магния (MgCO), в массовом отношении от 1:4 до 1:5, и способ получения данного состава. При наличии отличных степеней растворения и биодоступности двухслойный композиционный таблеточный препарат применим в качестве терапии при гипертензии и гиперхолестеринемии.

Description

изобретение относится к двухслойной композиционной таблетированной лекарственной форме, содержащей аторвастатин, ирбесартан и карбонат магния, которая улучшена по биодоступности и степени растворения.
Уровень техники
Аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой селективный и конкурентный ингибитор ΗΜΘ-СоА редуктазы. В частности, аторвастатин кальций, представленный ниже формулой (I) (название по ШРАК: кальций [К-(К*,К*)]-2-(4-фторфенил)-3,5-дигидрокси-5-(1метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептаноат (2:1)), снижает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности в крови, действуя как средство для снижения липидов, применимое для лечения дислипидемии. Кроме того, аторвастатин кальций известен для снижения смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и снижает вероятность инсульта у людей с повышенным риском.
Ирбесартан представляет собой потенциальный антагонист рецепторов ангиотензина II, который блокирует взаимодействие ангиотензина II, причинного агента сужения кровеносных сосудов, с АТ1рецепторами ангиотензина чтобы вызывать снижение кровяного давления. Ирбесартан селективно ингибирует АТ1-рецепторы, но не блокирует ангиотензин II от связывания с АТ2-рецепторами, таким образом подавляется рост эндотелиальных клеток, сужение кровеносных сосудов и регенерацию ткани с одновременным сохранением вазодилатационной активности.
Международная патентная публикация № Ж') 03/011283 раскрывает композиционный состав, содержащий аторвастатин кальций и амлодипин безилат, в котором щелочное вещество, которое дает рН 5 или выше, использовано в качестве стабилизатора для аторвастатина кальция. В композиционном составе использован в качестве щелочного средства карбонат кальция, фосфат дикальция или фосфат трикальция. Аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль и карбонат кальция использованы в отношении от приблизительно 1:1 до 1:4 (мас./мас.). Согласно вышеприведенному способу щелочное вещество гарантирует повышенную устойчивость аторвастатина. С точки зрения фармакокинетического или клинического аспекта, однако применение щелочного вещества требует большей дозы аторвастатина для желаемого терапевтического эффекта.
Корейская патентная публикация (Когеап Ра1еп1 Ьа1Й-Ореп РиЫюайоп № 2011-126020) описывает двухслойный композиционный таблетированный состав, состоящий из первого слоя, содержащего ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль, и второго слоя, содержащего ингибитор НМС-СоАредуктазы и щелочное вещество, при этом раскрывается, что щелочное вещество повышает устойчивость ингибитора ΗΜΘ-СоА-редуктазы и СаСО3, М§СО3 или их смесь могут быть применены в качестве щелочного средства.
Хотя такие щелочные средства известны для стабилизации ингибиторов ΗΜΘ-СоА-редуктазы, включая аторвастатин, дополнительные исследования требуются для повышения степени растворения и биодоступности ингибиторов ΗΜΘ-СоА-редуктазы путем применения щелочных средств.
Настоящие изобретатели предприняли попытки для повышения степени растворения и биодоступности композиционного состава, содержащего ирбесартан и аторвастатин; и установили, что совместное присутствие карбоната магния в определенном массовом отношении к аторвастатину в слое оказывает отличное влияние на положительную динамику лекарственного средства в плане его растворения и поглощения в организме, и таким образом выполнили настоящее изобретение.
Сущность изобретения
В соответствии с этим, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтический композиционный состав, содержащий ирбесартан и аторвастатин, который проявляет отличную биодоступность и оптимальный профиль растворения.
Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ получения фармацевтического композиционного состава.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предложен двухслойный композиционный таблетированный состав, содержащий:
(a) первый слой, содержащий ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль; и
(b) второй слой, содержащий аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и карбонат
- 1 030306
магния в массовом отношении от 1:4 до 1:5.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения двухслойного композиционного таблетированного состава, включающий:
1) образование гранул, содержащих ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль;
2) образование гранул, содержащих аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и карбонат магния в массовом отношении от 1:4 до 1:5;
3) сжатие гранул из ирбесартана, полученных на стадии 1), и гранул из аторвастатина, полученных на стадии 2), в двухслойную таблетку.
Краткое описание чертежей
Вышеприведенные и другие аспекты и особенности настоящего изобретения станут очевидными из следующего описания изобретения при взятии их в сочетании с сопровождающими чертежами, которые соответственно показывают:
фиг. 1 - сравнение профиля растворения между двухслойными таблетками ирбесартанаторвастатин, полученными в сравнительных примерах 1-3 и примерах 1-3, и коммерчески доступным продуктом (Ырйог ТаЬ.);
фиг. 2 - сравнение 10-мин степени растворения аторвастатина между двухслойными таблетками ирбесартан-аторвастатин, полученными в сравнительных примерах 1-3 и примерах 1-3, и коммерчески доступным продуктом (Ырйог ТаЬ.);
фиг. 3 - сравнение уровня аторвастатина в крови-временного профиля между двухслойными таблетками ирбесартан-аторвастатин, полученными в сравнительных примерах 1-3 и примерах 1-3, и коммерчески доступным продуктом (Ырйог ТаЬ.).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к двухслойному композиционному таблетированному составу, содержащему (а) первый слой, содержащий ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль; и (Ь) второй слой, содержащий аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и карбонат магния в массовом отношении от 1:4 до 1:5.
Подробное описание будет дано исходя из свойств и типов ингредиентов, использованных в двухслойном композиционном таблетированном составе настоящего изобретения ниже.
(ΐ) Первый слой.
Первый слой двухслойного композиционного таблетированного состава согласно настоящему изобретению содержит ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль.
Ирбесартан (название по ΙϋΡΆΚ: 2-бутил-3-({4-[2-(2Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)фенил]фенил}метил)1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он) представляет собой долго действующий антагонист рецепторов ангиотензина ΙΙ, имеющий высокую специфичность с рецептором ангиотензина. Ирбесартан функционирует путем блокировки активностей ангиотензина, включая сужение кровеносных сосудов, высвобождение альдостерона, обратное всасывание воды и натрия, и поэтому ирбесартан применим для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия и сердечная недостаточность, между прочим. Ирбесартан имеет структуру формулы (II), приведенную ниже, и раскрыт в патенте США № 5270317.
В настоящем изобретении может быть использована любая фармацевтически приемлемая соль ирбесартана, так как она легкодоступна специалисту в данной области, включая гидрохлориды, соли натрия, соли калия, соли магния и соли аммония.
В первом слое согласно настоящему изобретению ирбесартан или его фармацевтически приемлемая соль может содержаться в количестве от 20 до 80 мас.% в расчете на общую массу первого слоя и предпочтительно в количестве от 50 до 70% мас. с соответствием терапевтически эффективному количеству, изменяющемуся от 8 до 600 мг и предпочтительно от 100 до 200 мг в каждой единичной препаративной форме, но без ограничения только этим.
Кроме того, первый слой может еще содержать фармацевтически приемлемую добавку. Фармацевтически приемлемая добавка может быть выбрана из группы, состоящей из водного разбавителя, связующего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества, поверхностно-активного вещества и их смеси.
В настоящем изобретении, водный разбавитель может быть выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, предварительно желатинированного крахмала, глюкозы, сахарозы, лактозы, сорбита, маннита, дульцита, рибита, ксилита и их смеси, но без ограничения только этим. Водный разбавитель может быть использован в количестве от 5 до 50 мас.% в расчете на общую массу первого слоя и предпочтительно в количестве от 8 до 30 мас.%.
- 2 030306
В настоящем изобретении связующее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из альгиновой кислоты, альгината натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, желатина, повидона, крахмала, предварительно желатинированного крахмала, и их смеси, но без ограничения только этим. Связующее вещество может быть использовано в количестве от 0,5 до 10 мас.% в расчете на общую массу первого слоя и предпочтительно в количестве от 2 до 5 мас.%.
Разрыхлитель в настоящем изобретении может быть выбран из альгиновой кислоты, альгината натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, натрийкроскармелозы, кросповидона, предварительно желатинизированного крахмала, гликолата натрия, крахмала, и их смеси, но без ограничения только этим. Разрыхлитель может быть использован в количестве от 0,5 до 20 мас.% в расчете на общую массу первого слоя и предпочтительно в количестве от 2 до 10 мас.%.
В настоящем изобретении смазывающее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из, но без ограничения только этим, стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, стеарата магния, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка, стеариновой кислоты, гидрированного растительного масла, полиэтиленгликоля, бензоата натрия, талька и их смеси. Смазывающее вещество может быть использовано в количестве от 0,1 до 10 мас.% в расчете на общую массу первого слоя и предпочтительно в количестве от 0,5 до 2 мас.%.
В настоящем изобретении поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, полоксамера, полиэтиленгликоля и их смеси, но без ограничения только этим. Поверхностно-активное вещество может быть использовано в количестве от 0,5 до 20 мас.% в расчете на общую массу первого слоя и предпочтительно в количестве от 2 до 5 мас.%.
(ίί) Второй слой.
Во втором слое двухслойного композиционного таблетированного состава согласно настоящему изобретению аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль смешаны с карбонатом магния в массовом отношении от 1:4 до 1:5.
Аторвастатин функционирует для снижения липопротеина крови или уровней липидов и используется для предотвращения или лечения гиперлипемии и артериосклероза.
Любая фармацевтически приемлемая соль аторвастатина, которая является легкодоступной для специалиста в данной области, может быть использована в настоящем изобретении, что представлено солями кальция, гидрохлоридами, солями натрия, солями калия, солями магния и солями аммония, с предпочтением для солей кальция. Предпочтительно аторвастатин является ангидридной формой.
Во втором слое согласно настоящему изобретению аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве от 0,5 до 20 мас.% в расчете на общую массу второго слоя и предпочтительно в количестве от 2 до 5 мас.% с соответствием терапевтически эффективному количеству, изменяющемуся от 1 до 80 мг и предпочтительно от 5 до 50 мг в каждой единичной препаративной форме, но без ограничения только этим.
Присутствуя только в том же слое, который содержит аторвастатин, карбонат магния усиливает не только стабильность аторвастатина с сопутствующим повышением аторвастатина в степени растворения и биоактивности, но также предотвращает взаимодействие аторвастатина с ирбесартаном согласно настоящему изобретению.
Как отмечено выше, массовое отношение аторвастатина к карбонату магния во втором слое находится в пределах от 1:4 до 1:5. Если массовое отношение аторвастатина к карбонату магния меньше чем 1:4, более высокая доза аторвастатина требуется для достижения терапевтически эффективного уровня или желаемого терапевтического эффекта. С другой стороны, когда массовое отношение аторвастатина к карбонату магния превышает 1:5, не наблюдаются никакие дополнительные повышения профиля растворения или концентрации крови. Кроме того, избыток карбоната магния является неполезным в виду растяжимости лекарственного средства и эффективности продукции. Более того, когда массовое отношение отклоняется от интервала, Стах твердой лекарственной формы составляет свыше 125% от формы ранее существующего рыночного средства (например, Ырйог ТаЬ.), что может вести к рассмотрению состава как лекарственного средства, отличного от ранее существующих, коммерчески доступных форм. В таком случае, должно быть представлено сообщение о профилях безопасности, полученных проведением дополнительных опытов. Соответственно массовое отношение аторвастатина к карбонату магния в настоящем изобретении предпочтительно находится в интервале от 1:4 до 1:5.
Кроме того, второй слой может еще содержать фармацевтически приемлемую добавку. Фармацевтически приемлемая добавка может быть выбрана из группы, состоящей из водного разбавителя, связующего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества и их смеси.
В настоящем изобретении водный разбавитель может быть выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, предварительно желатинизированного крахмала, глюкозы, сахарозы, лактозы, сорбита, маннита, дульцита, рибита, ксилита и их смеси, но без ограничения только этим. Водный разбавитель может быть использован в количестве от 5 до 80 мас.% в расчете на общую массу второго слоя и предпочтительно в количестве от 10 до 50 мас.%.
- 3 030306
В настоящем изобретении связующее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из, но без ограничения только этим, альгиновой кислоты, альгината натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, желатина, повидона, крахмала, предварительно желатинизированного крахмала, и их смеси. Связующее вещество может быть использовано в количестве от 0,1 до 5 мас.% в расчете на общую массу второго слоя, и в количестве от 0,5 до 2 мас.%.
Разрыхлитель в настоящем изобретении может быть выбран из альгиновой кислоты, альгината натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, натрийкроскармелозы, кросповидона, предварительно желатинизированного крахмала, гликолата натрия, крахмала и их смеси, но без ограничения только этим.
Разрыхлитель, может быть использован в количестве от 2 до 50 мас.% в расчете на общую массу второго слоя и предпочтительно в количестве от 5 до 20 мас.%.
В настоящем изобретении, смазывающее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из, но без ограничения только этим, стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, стеарата магния, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка, стеариновой кислоты, гидрированного растительного масла, полиэтиленгликоля, бензоата натрия, талька, и их смеси. Смазывающее вещество может быть использовано в количестве от 0,1 до 5 мас.% в расчете на общую массу второго слоя и предпочтительно в количестве от 0,5 до 2 мас.%.
(ίίί) Двухслойная таблетка.
Двухслойный композиционный таблетированный состав согласно настоящему изобретению имеет двухслойную структуру, в которой гранулы ирбесартана или его фармацевтически приемлемой соли присутствуют в первом слое, тогда как гранулы смеси аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли и карбоната магния при массовом отношении от 1:4 до 1:5 образуют второй слой, посредством чего две гранулы могут быть заблокированы от контакта друг с другом по возможности больше с улучшением аторвастатина по степени растворения и биодоступности.
В частности, двухслойный композиционный таблетированный состав согласно настоящему изобретению, отличающийся сосуществованием аторвастатина и карбоната магния в массовом отношении от 1:4 до 1:5 во втором слое, может отменять проблемы устойчивости и степени растворения, которые являются самыми важными факторами в фармакокинетике композиционных лекарственных форм.
Двухслойный композиционный таблетированный состав согласно одному варианту настоящего изобретения может высвобождать аторвасатин в степени 30% или больше в пределах 10 мин, что является самым отличительным временным пределом на профиле растворения, и который аналогичен или превышает коммерчески доступный продукт Ырйог ТаЬ., исходя из фармацевтической эффективности.
Двухслойный композиционный таблетированный состав настоящего изобретения может быть получен использованием способа, который включает следующие стадии: 1) образование гранул, содержащих ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль; 2) образование гранул, содержащих аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и карбонат магния в массовом отношении от 1:4 до 1:5; и 3) сжатие гранул из ирбесартана, полученных на стадии 1), и гранул из аторвастатина, полученных на стадии 2), в двухслойную таблетку.
Стадии способа получения по настоящему изобретению могут быть выполнены при использовании обычных процессов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, гранулы ирбесартана или аторвастатина могут быть образованы согласно процессу гранулирования, который включает следующие стадии:
(a) смешивание ирбесартана или аторвастатина с рызрыхлителем и необязательно с частью или всеми другими добавками, необходимыми для конечной композиции (добавки могут включать разбавитель, связующее вещество и другие средства, необходимые для обрабатываемости, текучести, устойчивости и образования стандартной лекарственной формы);
(b) добавление растворителя для гранулирования в смесь, полученную на стадии (а) (предпочтительный растворитель для гранулирования может быть водой, этанолом, изопропиловым спиртом, или их смесью), и другие ингредиенты, известные в данной области (например, связующее вещество, смачивающее вещество, поверхностно-активное вещество, и так далее), могут быть добавлены в растворитель для гранулирования);
(c) сушка образовавшейся сырой массы, полученной на стадии (Ь), с использованием воздушной сушилки, полочной сушилки, сушилки с псевдожидким слоем или микроволновой сушилки (процесс сушки может быть, проведен, например, при 40-60°С);
(ά) дробление или просеивание высушенного вещества, полученного на стадии (с) (использование сита с 14-40 меш, например 30 меш); и
(е) смешивание порошка, полученного на стадии (ά), с дополнительным средством (например, со смазывающим веществом) и создание смеси в гранулах.
Если АИС или Стах нового композиционного состава превышает 125% аналогичной величины ранее существующего коммерчески доступного лекарственного состава, новый композиционный состав рассматривается как имеющий другой профиль по стабильности по сравнению с коммерчески доступ- 4 030306
ным лекарственным препаратом. В данном случае должно быть представлено сообщение о профиле стабильности композиционного состава для достижения официального рассмотрения по линии разрешения. Однако эксперимент для обеспечения данных, релевантных токсичности состава, является неэффективным в свете временных и финансовых аспектов. Кроме того, даже если дополнительный клинический опыт выполнен для нового композиционного состава, он не гарантирует безопасность композиционного состава. Соответственно ЛИС или Стах наряду с прочим, является важным фактором, предназначенным для рассмотрения в разработке композиционного состава. Двухслойный композиционный таблетированный состав настоящего изобретения, в котором ирбесартан и аторвастатин ограничены в пределах первого и второго слоев, соответственно колеблется в отношении ЛИС Т/К от 0,85 до 1,18, с величинами Стах, идентичными величине коммерчески доступного продукта (Прйог ТаЬ.) с 90% доверительным интервалом (см. фиг. 3 и табл. 5), и поэтому проявляет профиль безопасности, равный профилю коммерчески доступного продукта.
Соответственно композиционный состав настоящего изобретения с лучшим поглощением лекарственного средства в организме и лучшими свойствами по растворению применим в качестве терапевтического средства при гипертензии и гиперхолестеринемии.
Примеры
Далее настоящее изобретение описано подробнее. Последующие примеры даны только с целью иллюстрации, но не предназначены для ограничения охвата изобретения.
Пример получения 1. Получение гранул ирбесартана.
Как видно из композиции табл. 1, ирбесартан (Напт1 Рте Сйет1еа1, Корея) смешивали с маннитом, предварительно желатинизированным крахмалом и натрийкроскармеллозой (ИМУ 1п1егпа11опа1), добавляли с жидким связующим веществом повидон (ВАЗР, Германия) и Ро1охатег 188 (ВАЗР, Германия) в воде и сушили с последующим скринингом сырой массы через сито в 30-меш для получения влажных гранул. Затем влажные гранулы смешивали со стеаратом магния для получения гранул ирбесартана.
Таблица 1
Получение гранул ирбесартана
Ингредиент (единица: мг) Пример получения 1
Ирбесартан 150
Маннит 47
Предварительно желатинированный крахмал 23
Натрийкроскармелоза 12
Провидон 8
Полоксамер 188 9
Вода 80
Стеарат магния 4
Общее 253
Примеры получения от 2-1 до 2-6. Получение гранул аторвастатина.
Согласно данным, показанным в табл. 2, аторвастатин кальций (ТЕУА, Индия) смешивали с лактозой, микрокристаллической целлюлозой, кросповидоном (ВАЗР, Германия) и карбонатом магния (Тотйа, Япония), добавляли с жидким связующим веществом НРС (№рроп Зоба, Япония) и полисорбатом 80 (Сгойа, США) и сушили с последующим скринингом сырой массы через сито в 30-меш для получения влажных гранул. Затем влажные гранулы смешивали со стеаратом магния для получения гранул аторвастатина.
- 5 030306
Таблица 2
Получение гранул аторвастатина
Ингредиент (единица: Примеры получения
мг) 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6
Аторвастатин кальций 10, 85 10, 85 10, 85 10, 85 10, 85 10, 85
(Аторвастатин сам по себе) (Ю) (Ю) (Ю) (Ю) (Ю) (Ю)
Лактоза 120 120 120 120 120 120
Микрокристаллическая целлюлоза 65, 6 65, 6 65, 6 65, 6 65, 6 65, 6
Кросповидон 36 36 36 36 36 36
Карбонат магния 35 40 45 50 57 66
(Масс, отношение к аторвастатину) 3,5 4 4,5 5 5, 7 6, 6
НРС 3 3 3 3 3 3
Полисорбат 80 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2
Вода 300 300 300 300 300 300
Стеарат магния 3 3 3 3 3 3
Общее 274,65 279,65 284,65 289,65 296,65 305,65
Сравнительные примеры 1-3. Получение двухслойной таблетки ирбесартан-аторвастатин.
Как показано в табл. 3 ниже, гранулы, полученные в примере получения 1 и в примерах получения 2-2, 2-5 или 2-6, комбинировали, чтобы получить композиционные составы, содержащие ирбесартан и аторвастатин.
При применении двухслойного таблетированного состава гранулы ирбесартана и гранулы аторвастатина прессовали в двухслойные таблетки, состоящие из первого слоя, содержащего 150 мг ирбесартана, и второго слоя, содержащего 10 мг аторвастатина на таблетку.
Примеры 1-3. Получение двухслойной таблетки ирбесартан-аторвастатин.
Как показано в табл. 3 ниже, гранулы, полученные в примере получения 1 и в примерах получения 2-2, 2-3 или 2-4, комбинировали, чтобы получить композиционные препараты, содержащие ирбесартан и аторвастатин.
При применении двухслойного таблеточного пресса гранулы ирбесартана и гранулы аторвастатина прессовали в двухслойные таблетки, состоящие из первого слоя, содержащего 150 мг ирбесартана, и второго слоя, содержащего 10 мг аторвастатина на таблетку.
Таблица 3
Получение композиционных препаратов, содержащих ирбесартан и аторвастатин
Таблетка Ирбесартан Аторвастатин
Сравнительный пример 1 Двухслойная таблетка Пример получения 1 Пример получения 2-1
Пример 1 Двухслойная таблетка Пример получения 1 Пример получения 2-2
Пример 2 Двухслойная таблетка Пример получения 1 Пример получения 2-3
Пример 3 Двухслойная таблетка Пример получения 1 Пример получения 2-4
Сравнительный пример 2 Двухслойная таблетка Пример получения 1 Пример получения 2-5
Сравнительный пример 3 Двухслойная таблетка Пример получения 1 Пример получения 2-6
Экспериментальный пример 1. Оценка растворения композиционного состава.
Двухслойные таблетки, полученные в сравнительных примерах 1-3 и примерах 1-3, оценивали по растворению аторвастатина. По прибору И8Р ФззоЫтоп аррагаШз 2 (метод Рабб1е) тест на растворение проводили, используя 900 мл жидкости для растворения, рН 1,2, с одновременным перемешиванием при 25 об/мин. Образцы отбирали при 5, 10, 15, 30, 45, 60 и 90 мин после растворения и измеряли по степени растворения аторвастатина. Результаты показаны в табл. 1. Как показано на фиг. 1, степень растворения аторвастатина наблюдалась с увеличением при повышении содержания карбоната магния.
- 6 030306
Кроме того, данные по степени растворения двухслойных таблеток, полученные в сравнительных примерах 1-3 и примерах 1-3, показаны на фиг. 2, и р величины ΐ-теста перечислены в табл. 4 ниже. Для сравнения, коммерчески доступный продукт Ырйог ТаЬ. применяли в качестве контроля.
Как понятно из этих данных, все композиционные препараты примеров 1-3, как установлено, в основном являются равными для контроля степени растворения, со статистической достоверностью 5%, при этом считается, что степени растворения подобны степени растворения контроля, во временных точках в пределах 10 мин, самого характерного временного охвата, с величинами р>0,05. С другой стороны, все композиционные препараты сравнительных примеров 1-3, как показано, значительно отличаются от контроля с величинами р<0,05. На фиг. 2 препараты со значительными отличиями отмечены значком (*).
Таблица 4
Т Тест результат - Р величина
Сравнительный пример Пример 1 Пример 2 Пример 3 Сравнительный пример Сравнительный пример
Р величина 0, 006 0,0833 0, 900 0, 059 0, 038 0, 005
Экспериментальный пример 2. Оценка биодоступности аторвастатина.
Чтобы оценить биодоступность аторвастатина двухслойных таблеток, приготовленных в сравнительных примерах 1-3 и примерах 1-3, полученные препараты вводили гончим собакам, чтобы контролировать уровни аторвастатина в крови. Для сравнения, коммерчески доступный продукт Ырйог ТаЬ. (Ρίίζег) использовали в качестве контроля.
Общую группу из 28 гончих собак разделили на семь групп по четыре собаки. Таблетки измельчали и диспергировали в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе (СМС), и орально вводили гончим собакам в дозе, соответствующей 10 мг/кг аторвастатина. Уровни атовастатина в крови измеряли по времени после введения и анализировали фармакокинетические параметры аторвастатина. Результаты показаны на фиг. 3 и в табл. 5.
Таблица 5
Фармакокинетические параметры аторвастатина
Контроль Сравнительный пример 1 Пример 1 Пример 2 Пример 3 Сравнительный пример 2 Сравнительный пример 3
лис (нг. час/ мл) 1345,1 962,3 1144,8 1351,6 1587,6 1724,5 1748,8
Стах (нг/ мл) 1083,2 824,1 982,5 1102,6 1285,5 1357,2 1264,2
Ттах (час) 0, 8 0,7 0, 6 0,8 0,7 0,7 0,7
Отношение лис Т/К - 0,715 0,851 1, 005 1,180 1,282 1,300
Как видно из данных фиг. 3 и табл. 5, композиционные препараты примеров 1-3 находились в интервале отношения ЛИС Т/К от 0,85 до 1,18 с величинами Стах, идентичными величине коммерчески доступного продукта (Ц1рйог ТаЬ.) с 90% доверительным интервалом.
- 7 030306

Claims (8)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) приготовление гранул, содержащих ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль;
1. Двухслойная композиционная таблетированная лекарственная форма, содержащая (а) первый слой, содержащий ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль; и (Ь) второй слой, содержащий аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и карбонат магния в массовом отношении от 1:4 до 1:5.
2) приготовление гранул, содержащих аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и карбонат магния в массовом отношении от 1:4 до 1:5; и
2. Двухслойная композиционная таблетированная лекарственная форма по п.1, в которой аторвастатин находится в ангидридной форме.
3) прессование гранул из ирбесартана, полученных на стадии 1), и гранул из аторвастатина, полученных на стадии 2), в двухслойную таблетку.
3. Двухслойная композиционная таблетированная лекарственная форма по п.1, содержащая ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 8 до 600 мг на единицу лекарственной формы.
4. Двухслойная композиционная таблетированная лекарственная форма по п.1, содержащая аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 1 до 80 мг на единицу лекарственной формы.
5. Двухслойная композиционная таблетированная лекарственная форма по п.1, в которой первый слой дополнительно содержит фармацевтически приемлемую добавку, выбранную из группы, состоящей из водного разбавителя, связующего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества, поверхностноактивного вещества и их смеси.
6. Двухслойная композиционная таблетированная лекарственная форма по п.1, в которой второй слой дополнительно содержит фармацевтически приемлемую добавку, выбранную из группы, состоящей из водного разбавителя, связующего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества и их смеси.
7. Способ получения двухслойной композиционной таблетированной лекарственной формы по п.1, который состоит из следующих стадий:
- 8 030306
EA201590469A 2012-08-31 2013-08-30 Двухслойная композиционная таблетированная лекарственная форма, содержащая аторвастатин, ирбесартан и карбонат магния EA030306B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120096477A KR20140028971A (ko) 2012-08-31 2012-08-31 아토바스타틴, 이르베살탄 및 탄산마그네슘을 포함하는 이층정 복합제제
PCT/KR2013/007838 WO2014035188A1 (en) 2012-08-31 2013-08-30 Bilayered composite tablet formulation comprising atorvastatin, irbesartan and magnesium carbonate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590469A1 EA201590469A1 (ru) 2015-06-30
EA030306B1 true EA030306B1 (ru) 2018-07-31

Family

ID=50183917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590469A EA030306B1 (ru) 2012-08-31 2013-08-30 Двухслойная композиционная таблетированная лекарственная форма, содержащая аторвастатин, ирбесартан и карбонат магния

Country Status (31)

Country Link
US (1) US20150209290A1 (ru)
EP (1) EP2890368A4 (ru)
JP (1) JP6363079B2 (ru)
KR (1) KR20140028971A (ru)
CN (1) CN104602677A (ru)
AR (1) AR092386A1 (ru)
AU (1) AU2013309686B2 (ru)
BR (1) BR112015004471A8 (ru)
CA (1) CA2882735A1 (ru)
CL (1) CL2015000402A1 (ru)
CR (1) CR20150115A (ru)
DO (1) DOP2015000040A (ru)
EA (1) EA030306B1 (ru)
EC (1) ECSP15010600A (ru)
GT (1) GT201500043A (ru)
IL (1) IL237424A0 (ru)
IN (1) IN2015DN01463A (ru)
MA (1) MA37951B2 (ru)
MX (1) MX354800B (ru)
MY (1) MY175897A (ru)
NI (1) NI201500027A (ru)
NZ (1) NZ706472A (ru)
PE (1) PE20150935A1 (ru)
PH (1) PH12015500394A1 (ru)
RU (1) RU2015111546A (ru)
SG (1) SG11201500584YA (ru)
TW (1) TWI651101B (ru)
UA (1) UA115995C2 (ru)
UY (1) UY35001A (ru)
WO (1) WO2014035188A1 (ru)
ZA (1) ZA201502156B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6981088B2 (ja) * 2017-01-27 2021-12-15 ニプロ株式会社 経口固形製剤
CR20190577A (es) * 2017-07-17 2020-01-29 Lilly Co Eli Composiciones farmacéuticas

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005041875A (ja) * 1997-08-29 2005-02-17 Pfizer Inc アトルバスタチンと血圧降下薬とを含む組み合わせ療法
JP2009532487A (ja) * 2006-04-06 2009-09-10 シェーリング コーポレイション 心血管障害を処置するためのトロンビンレセプターアンタゴニストを含む併用調製物
KR20090114328A (ko) * 2008-04-29 2009-11-03 한올제약주식회사 약제학적 제제
KR20110126020A (ko) * 2010-05-14 2011-11-22 한미홀딩스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270317A (en) 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
PE20030324A1 (es) 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
JP5534004B2 (ja) * 2010-03-29 2014-06-25 アステラス製薬株式会社 口腔内崩壊錠

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005041875A (ja) * 1997-08-29 2005-02-17 Pfizer Inc アトルバスタチンと血圧降下薬とを含む組み合わせ療法
JP2009532487A (ja) * 2006-04-06 2009-09-10 シェーリング コーポレイション 心血管障害を処置するためのトロンビンレセプターアンタゴニストを含む併用調製物
KR20090114328A (ko) * 2008-04-29 2009-11-03 한올제약주식회사 약제학적 제제
KR20110126020A (ko) * 2010-05-14 2011-11-22 한미홀딩스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KIM, M.-S. et al., "Preparation, characterization and in vivo evaluation of amorphous atorvastatin calcium nanoparticles using supercritical antisolvent (SAS) process", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2008, Vol. 69, pages 454-465, see abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP15010600A (es) 2015-12-31
AU2013309686B2 (en) 2017-09-07
AR092386A1 (es) 2015-04-22
CA2882735A1 (en) 2014-03-06
CR20150115A (es) 2015-04-16
MA37951A1 (fr) 2018-06-29
JP6363079B2 (ja) 2018-07-25
AU2013309686A1 (en) 2015-02-26
WO2014035188A1 (en) 2014-03-06
PH12015500394A1 (en) 2015-04-27
BR112015004471A8 (pt) 2019-08-27
EA201590469A1 (ru) 2015-06-30
IL237424A0 (en) 2015-04-30
UY35001A (es) 2014-03-31
KR20140028971A (ko) 2014-03-10
JP2015530384A (ja) 2015-10-15
GT201500043A (es) 2017-08-24
PE20150935A1 (es) 2015-06-20
BR112015004471A2 (pt) 2017-07-04
NZ706472A (en) 2018-02-23
US20150209290A1 (en) 2015-07-30
MY175897A (en) 2020-07-14
EP2890368A1 (en) 2015-07-08
TW201414507A (zh) 2014-04-16
UA115995C2 (uk) 2018-01-25
ZA201502156B (en) 2016-07-27
MX2015002526A (es) 2015-06-23
CN104602677A (zh) 2015-05-06
IN2015DN01463A (ru) 2015-07-03
MX354800B (es) 2018-03-22
DOP2015000040A (es) 2015-04-15
TWI651101B (zh) 2019-02-21
MA37951B2 (fr) 2019-12-31
RU2015111546A (ru) 2016-10-20
NI201500027A (es) 2017-01-04
EP2890368A4 (en) 2016-03-02
SG11201500584YA (en) 2015-02-27
CL2015000402A1 (es) 2015-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2660586C1 (ru) Фармацевтический комбинированный состав, содержащий амлодипин, лозартан и розувастатин
JP6068765B2 (ja) 薬学的複合製剤
KR101910902B1 (ko) 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
TWI714560B (zh) 包含安洛待平（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、洛沙坦（ｌｏｓａｒｔａｎ）及氯薩利酮（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）的醫藥複合調配物
JP2019529486A (ja) カンデサルタンおよびアムロジピンを含む単一層からなる複合製剤
KR102569271B1 (ko) 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합제제
WO2014058047A1 (ja) カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤の製造方法
EA030306B1 (ru) Двухслойная композиционная таблетированная лекарственная форма, содержащая аторвастатин, ирбесартан и карбонат магния
KR102314015B1 (ko) 이층정제 및 이의 제조 방법
US11918692B2 (en) Pharmaceutical compositions
KR20210091667A (ko) 아토르바스타틴 및 에제티미브를 포함하는 정제
RU2677649C2 (ru) Фармацевтические композиции монтелукаста и левоцетиризина
CN113260355A (zh) 片剂及其制备方法
RU2479310C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения
US20110206761A1 (en) Stable dosage forms of antihypertensive agents
KR102595702B1 (ko) 약학적 복합 제제 및 제조 방법
KR20130074808A (ko) 스타틴계 지질저하제에 의한 근육계 부작용의 치료 또는 예방을 위한 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물
WO2023247435A1 (en) Bilayer tablets of valsartan and indapamide
CN105106962A (zh) 一种复方降压制剂及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU