CN113260355A - 片剂及其制备方法 - Google Patents

片剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113260355A
CN113260355A CN201980087258.0A CN201980087258A CN113260355A CN 113260355 A CN113260355 A CN 113260355A CN 201980087258 A CN201980087258 A CN 201980087258A CN 113260355 A CN113260355 A CN 113260355A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tablet
pharmaceutically acceptable
atorvastatin
fimasartan
layer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980087258.0A
Other languages
English (en)
Inventor
金润三
金明植
申东澈
黄用渊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boryung Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Boryung Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boryung Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Boryung Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN113260355A publication Critical patent/CN113260355A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及片剂及其制备方法，其中将阿托伐他汀颗粒调节至具有预定值或更高的粒度分布，从而显著改善在与非马沙坦压片的过程中的压片特性，导致优异的含量均匀度，使得可以经济且容易地大规模制备片剂。

Description

片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及片剂及其制备方法。
背景
对于高血压，重要的是通过维持血压在其正常范围内而非治疗血压本身，来预防冠状动脉疾病及心血管并发症(诸如危及生命的中风、心力衰竭、心肌梗死等)。因此，应当将更多的焦点放在将血压控制在恒定压力以下。
一般而言，高血压患者往往伴有包括高脂血症在内的其他种类的心血管疾病，因此表现出两种或更多种药物的组合处方的高比率。此外，这些患者需要长期服用药物。因此，更多关注应放在治疗性药物的选择上。总之，需要通过同时使用具有不同机理的药物并减少所使用的单一药物的量而非简单地选择一种药物来减少由长期使用药物引起的潜在副作用。
已知下式1表示的非马沙坦是研发用于治疗高血压和其他医学征象的血管紧张素II受体拮抗剂(韩国注册专利第10-1058284号)。所述非马沙坦为2-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮，其以分子化学描述是非肽。经验式为C27H30N7OS，且分子量为501.65。非马沙坦在韩国是可商购的，其药物批准为非马沙坦钾三水合物。
[式1]
Figure BDA0003139912890000011
同时，由下式2表示的阿托伐他汀是选择性和竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂。作为阿托伐他汀的代表性盐，已知阿托伐他汀钙盐(化学名：[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2：1))是降低低密度脂蛋白胆固醇浓度的降脂药，并且可用于高脂血症的治疗。此外，已知阿托伐他汀钙降低由心血管相关疾病以及中风引起的死亡率。
[式2]
Figure BDA0003139912890000021
为了更有效地治疗心血管疾病(包括高血压等)，可以考虑包含上述具有不同作用机理的非马沙坦和阿托伐他汀的片剂。然而，在如上述的压片过程中会发生压片失败(例如发生阿托伐他汀的粘附)。
因此，需要开发一种含有非马沙坦和阿托伐他汀的片剂，其通过解决阿托伐他汀的压片失败而能够更有效地治疗包括高血压等的心血管疾病。
[相关技术参考]
[非专利文献]
(非专利文献1)Compatibility study of Atorvastatin Calcium andTelmisartan with selected excipients and formulation of a bilayer tabletusing box behnkein design，Bajracharya等人，Am.J.PharmTech Res.2015；5(3)ISSN：2249-3387
发明详述
技术问题
本发明涉及片剂，其能够通过将阿托伐他汀颗粒的粒度分布调节至某一值或更高的值，而能在与非马沙坦压片的过程中显著改善压片性能；及所述片剂的制备方法。
具体地，本发明提供片剂，其包含：含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的非马沙坦颗粒部分；以及含有阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的阿托伐他汀颗粒部分，其中所述非马沙坦颗粒部分和所述阿托伐他汀颗粒部分以彼此分开的形式存在。
另外，本发明提供片剂，其包含：第一层，所述第一层包含含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的颗粒；和第二层，所述第二层包含含有阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的颗粒，其中所述第二层的颗粒显示D50为80μm或更高的粒度分布。
另外，本发明提供制备片剂的方法，其包括：(S1)制备包含颗粒的第一层，所述颗粒含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂；(S2)制备包含颗粒的第二层，所述颗粒含有阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂；和(S3)通过将所述第一层和所述第二层压片来制备双层片剂。
另外，本发明提供含有所述片剂的药物组合物。
此外，本发明提供预防或治疗心血管疾病的方法，其包括向包括人的哺乳动物给药治疗有效量的所述片剂。
此外，本发明提供所述片剂在制备用于心血管疾病的制剂中的用途。
此外，本发明提供所述片剂用于治疗心血管疾病的用途。
技术方案
为了解决上述问题，在本发明中，通过应用阿托伐他汀颗粒的粒径控制技术解决在与非马沙坦压片的过程中阿托伐他汀的压片失败，开发了含有非马沙坦活性成分和阿托伐他汀活性成分的片剂，并且由于阿托伐他汀的重量偏差在合适的范围内，所以可以根据目标重量制备片剂，因此证实片剂表现出优异的含量均匀度。
在下文中会更详细地描述本发明。
片剂
本发明提供片剂，其包含：含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的非马沙坦颗粒部分；和含有阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的阿托伐他汀颗粒部分，其中所述非马沙坦颗粒部分和所述阿托伐他汀颗粒部分以彼此分开的形式存在。
本发明提供片剂，其包含：第一层，其包含含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的颗粒；和第二层，其包含含有阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的颗粒，其中所述第二层的颗粒显示D50为80μm或更高的粒度分布。
在与非马沙坦一起制备组合药物的情况下，阿托伐他汀非常难以配制。由于阿托伐他汀的稳定性低，因此加入大量的粉碎的沉淀碳酸钙作为稳定剂。它在将非马沙坦和阿托伐他汀压片成双层片剂期间引起压片失败，导致一些缺乏配制的成型失败。在以生产规模制备的情况下，还推测这种压片失败可能导致机器停止，从而使生产本身变得困难。另外，即使在片剂表面上压印识别码，由于压片失败，这种压印可能丢失，这成为主要问题。此外，当在实际生产期间发生冲头表面上的这种粘附时，必须暂时停止生产并去除附着到冲头表面的材料。如果在生产过程中这种问题发生很多，则可能发展成各种问题，例如生产效率降低和由于缺陷片剂的增加而导致的质量降低(产量降低)。在一些情况下，使用润滑剂如滑石粉来解决这些压片失败，但是如果加入更多的润滑剂，则制剂本身的成型性可能降低，导致较小的硬度或磨损损坏。因此，该方法不能直接解决该问题。
此外，可以通过对用于压片过程中的冲头和模具的表面抛光，来防止压片失败。然而，由于抛光的效果不是永久性的，所以由于磨损可能发生压片失败，因此该方法可能无法直接解决问题。
因此，为了解决上述问题，在本发明中，可以将第二层中所包含的阿托伐他汀颗粒的粒度分布调节至某一值或更高，从而在用于制备含非马沙坦的组合药物的压片过程中提供易于压片的特性。另外，可以极好地保持各片剂中所包含的各组分的含量均匀度，从而使得经济上易于进行其大规模生产。
在本发明中，术语“非马沙坦”是指由下式1表示的2-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮，其是指开发用于治疗高血压和其它医学征象的血管紧张素II受体拮抗剂。
[式1]
Figure BDA0003139912890000041
在本发明中，术语“阿托伐他汀”是由下式2表示的用于降低低密度脂蛋白胆固醇浓度的降脂剂，其为用于治疗高脂血症的选择性和竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂。
[式2]
Figure BDA0003139912890000042
在本发明中，术语“药学上可接受的”是指当被给予人类时，其为生理学上可接受的并且通常不引起过敏反应如胃肠紊乱和眩晕或与其类似的其它反应，并且术语“盐”是指由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。
在本发明的实例中，非马沙坦的药学上可接受的盐可以选自无机离子盐、无机酸盐、有机酸盐、磺酸盐、氨基酸盐和胺盐。具体地，非马沙坦的药学上可接受的盐可以是由钙、钾、钠、镁等制备的无机离子盐；由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、硫酸等制备的无机酸盐；由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、扁桃酸、粘酸、扑酸、泛酸、琥珀酸等制备的有机酸盐；由甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、萘二磺酸、萘磺酸等制备的磺酸盐；由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐；由三甲胺、葡甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶、胆碱等制备的胺盐；等，但在本发明中所指的盐的类型不限于所列出的那些盐。具体地，非马沙坦的药学上可接受的盐可以是非马沙坦钾、非马沙坦甲苯磺酸盐或非马沙坦铵盐，更具体地，其为非马沙坦钾盐。
在本发明的一个实施方案中，阿托伐他汀的药学上可接受的盐可以是由钙、锶、钠、钾、镁、铵等制备的无机离子盐；由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、硫酸等制备的无机酸盐；等等，但在本发明中所指的盐的类型不限于所列出的那些盐。具体地，阿托伐他汀的药学上可接受的盐可以是阿托伐他汀钙盐。
在本发明中，术语“水合物”是指活性成分与水通过非共价分子间作用力的组合，其含有化学计量或非化学计量的量的水。具体地，以1摩尔活性成分计，所述水合物可含有约0.25摩尔至约10摩尔的比率的水，更具体地约0.5摩尔、约1摩尔、约1.5摩尔、约2摩尔、约3摩尔、约5摩尔等的水。
在本发明的一个实施方案中，非马沙坦水合物可以是选自非马沙坦钾三水合物、非马沙坦盐酸盐三水合物、非马沙坦钙三水合物、硫酸非马沙坦三水合物、己二酸非马沙坦三水合物、非马沙坦樟脑磺酸盐三水合物和苯磺酸非马沙坦三水合物中的任一种，具体地，非马沙坦水合物可以是非马沙坦钾三水合物，但不限于此。
在本发明的实例中，非马沙坦或其药学上可接受的盐的水合物可以是非马沙坦钾的一水合物或三水合物，特别是非马沙坦钾的一水合物或三水合物，更特别是非马沙坦钾的三水合物。
在本发明的一个实施方案中，阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的水合物可以是三水合物，特别是阿托伐他汀钙的三水合物，但不限于此。
在本发明中，术语“溶剂合物”是指活性成分和溶剂通过非共价分子间作用力的组合，其含有化学计量或非化学计量的溶剂。优选的溶剂可以是挥发性的、无毒的，并且可以以其非常小的量向人给药。例如，可以是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-乙酸酯、丙酮、乙酸、苯甲醚、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、二甲亚砜、戊烷、庚烷等，但本发明的溶剂合物不限于此。具体地，以1摩尔活性成分计，所述水合物可含有约0.25摩尔至约10摩尔的比率的水，更具体地约0.5摩尔、约1摩尔、约1.5摩尔、约2摩尔、约3摩尔、约5摩尔等的水。
在本发明中，术语“约”是指与指示值(例如，1摩尔、2摩尔％、3摩尔％等)的10％偏差或与数值范围的下限和上限两者的10％偏差。例如，“约1摩尔”是指0.9至1.1摩尔的范围。
在本发明中，术语“颗粒”是指较小的初级颗粒或由初级颗粒形成的固体颗粒。术语“含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的颗粒”是指由非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的混合物形成的初级颗粒，或由该初级颗粒形成的固体颗粒。术语“含有阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的颗粒”是指由阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的混合物形成的初级颗粒，或由该初级颗粒形成的固体颗粒。
在本说明书中，“粒度”可以用诸如D(X)＝Y(这里，X和Y是正数)的粒度分布表示。D(X)＝Y可以表示，当通过测量制剂中药物的粒径获得的药物的粒度分布由累积曲线表示时，粒度以升序累积并达到X％(％是基于数量、体积或重量计算的)，此时的粒度称作Y。例如，D(10)可以指当药物的粒度以升序累积时，粒度达到10％时的粒径。D(50)可以指当药物的粒度以升序累积时，粒度达到50％时的粒径。D(90)可以指当药物的粒度以升序累积时，粒度达到90％时的粒径。
在本说明书中，D(X)可以另外表示为D(0.X)，并且D(X)和D(0.X)可以互换使用。例如，D(50)也可以表示为D(0.5)，D(10)和D(90)也可以分别表示为D(0.1)和D(0.9)。
粒度分布D(X)是否表示基于数量、体积或重量的总累积颗粒的百分比可取决于用于测量粒度分布的方法。测量粒度分布和与其相关的百分比类型的方法是本领域技术人员己知的。例如，当通过公知的激光衍射法测量粒度分布时，D(X)中X的值可以表示通过体积平均计算的百分比。本领域技术人员已知，根据特定方法测量粒度分布的结果可以与基于常规实验的经验由其它技术获得的结果相关联。例如，激光衍射法可以提供响应于颗粒体积的体积平均粒度，其对应于当密度恒定时的重均粒度。
在本发明的一个实施方案中，第二层的颗粒可以具有D50为80μm或更高的粒度分布，但不限于此，具体地，为80至260μm、90至240μm或100至235μm。当第二层的颗粒具有在上述范围内的D50时，在与非马沙坦压片为双层片剂的过程中可提供易于压片的性质。另外，可以极好地保持各片剂中所含的各组分的含量均匀度，从而使得经济上易于进行其大量生产。
在本发明的一个实施方案中，第二层的颗粒可以具有D10为14至70μm的粒度分布，但不限于此，具体地，第二层的颗粒可以是14至50μm。当第二层的颗粒具有在上述范围内的D10时，在与非马沙坦压片为双层片剂的过程中可提供易于压片的性质。另外，可以极好地保持各片剂中所含的各组分的含量均匀度，从而使得经济上易于进行其大量生产。
在本发明的一个实施方案中，第二层的颗粒的D90可以为290至600μm，但不限于此，具体地，第二层的颗粒的D90可以为300至550μm，或300至500μm。当第二层的颗粒具有在上述范围内的D90时，在与非马沙坦压片为双层片剂的过程中可提供易于压片的性质。另外，可以极好地保持各片剂中所含的各组分的含量均匀度，从而使得经济上易于进行其大量生产。
在本发明的一个实施方案中，所述片剂可以是双层片剂的形式，所述双层片剂包含含有非马沙坦颗粒的第一层以及含有阿托伐他汀颗粒的第二层，但不限于此。
在本发明中，术语“片剂”可以指包括所有形状和大小的压制药物剂型的片剂，并且术语“双层片剂”可以指其中两种或更多种不同成分以它们不混合在一起，而是各自独立地存在于分开的隔室中的方式组合的组合药物。在本发明中，所述双层片剂的第一层可以含有非马沙坦颗粒，第二层可以含有阿托伐他汀颗粒，其中独立存在于第一层和第二层中的非马沙坦颗粒和阿托伐他汀颗粒不相互混合，而是独立存在于分开的隔室中，从而更有效地治疗心血管疾病，包括高血压。
在本发明中，术语“非马沙坦颗粒”可以指含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的颗粒。在本发明中，术语“阿托伐他汀颗粒”可以指含有阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的颗粒。
在本发明中，术语“第一”和“第二”可以仅用于将不同层、膜、步骤等彼此区分，而不是旨在表示其顺序或重要程度，并且这些层、膜、步骤等的特征不限于所述术语，例如第一、第二等。因此，所述术语(例如第一、第二等)可能不能在发明详述、实施例、权利要求等中全部等同地使用，只要这些层、膜、步骤等可以通过诸如第一、第二等术语彼此区分就足够了。
在本发明的一个实施方案中，可以以每单位剂型0.5至240.0mg的量，具体地以10至180mg或20至120mg的量(但不限于此)含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物。
在本发明的一个实施方案中，可以以每单位剂型1.0至100.0mg的量，具体地以10至80mg的量(但不限于此)含有阿托伐他汀、其药学上可接受的盐以及其水合物或其溶剂合物。
在本发明的一个实施方案中，第一层和第二层的添加剂可以是选自赋形剂、增溶剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其混合物中的任一种，但不限于此。
在本发明中，术语“赋形剂”可以指除治疗剂之外的任何物质，其用作递送治疗剂的载体或介质或被添加至药物组合物中。因此，赋形剂可以改善处理和储存的性质，或者可以允许和促进单位剂量的量的组合物的形成。例如，所述赋形剂可以是选自沉淀碳酸钙、乳糖或其水合物、微晶纤维素、甘露醇和胶体二氧化硅中的至少一种，并且更具体地为沉淀碳酸钙、微晶纤维素和乳糖，但不限于此。
在本发明中，术语“增溶剂”是指为了增加难溶性药物的溶解度以易于溶解在溶剂(主要是水)中而加入的物质。例如，增溶剂可以是等渗溶液，包括生理盐水溶液、葡萄糖和其它辅助剂如D-山梨醇、D-甘露糖、D-甘露醇和氯化钠；醇，例如乙醇；多元醇，例如丙二醇和聚乙二醇；和非离子表面活性剂，如聚山梨醇酯80和HCO-50；等等，但并不限于此。
在本发明中，术语“崩解剂”是指为了促进片剂、胶囊剂、颗粒剂等在消化液中崩解而加入的物质。例如，崩解剂可以选自交聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、交联羧甲纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素，但不限于此。
在本发明中，术语“粘合剂”是指当制备片剂或丸剂时加入以制备药物形式的物质。例如，粘合剂可以选自聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯吡咯烷酮和其它乙烯基衍生物的共聚物(共聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙纤维素和预胶化淀粉，但不限于此。
在本发明中，术语“润滑剂”是指用于为颗粒提供流动性并在制备片剂时使片剂易于从模具中脱离的添加剂。例如，润滑剂可以是滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠或胶体二氧化硅，但不限于此。
在本发明的一个实施方案中，第二层的颗粒可以包含乳糖水合物和微晶纤维素的混合物，并且基于第二层的颗粒的总重量，可以包含40至50重量％的量的所述混合物，但不限于此。具体地，在制备含有阿托伐他汀和非马沙坦作为活性成分的组合药物时，乳糖水合物和微晶纤维素的混合物在压片过程中可能对阿托伐他汀颗粒的压片性质有影响。通过以基于第二层颗粒总重量的40-50重量％的量包含乳糖水合物和微晶纤维素的混合物，可以影响第二层阿托伐他汀颗粒的粒度分布，并防止压片失败(例如在与非马沙坦压片的过程中粘附)，从而利于压片。另外，可以极好地保持各片剂中所含的各组分的含量均匀度，从而使得经济上易于进行其大量生产。
在本发明的一个实施方案中，第二层的颗粒可以进一步含有沉淀碳酸钙，但不限于此。具体地，当制备阿托伐他汀和非马沙坦的组合药物时，可以加入大量的沉淀碳酸钙以在压片过程中稳定阿托伐他汀。
在本发明的一个实施方案中，乳糖水合物和微晶纤维素的混合物可以表现出D50为75μm或更高的粒度分布，但不限于此，具体地为75至200μm、85至180μm或95至170μm。通过使用具有上述范围内的粒度分布的乳糖水合物和微晶纤维素的混合物，可以提高第二层的颗粒的粒度，使得当制备与非马沙坦的组合药物时，可以在压片过程中实现易于压片的性质。另外，可以极好地保持各片剂中所含的各组分的含量均匀度，从而使得经济上易于进行其大量生产。
在本发明的一个实施方案中，乳糖水合物和微晶纤维素的混合物可以表现出D10为15至50μm的粒度分布，但不限于此，具体地为20至40μm，或23至35μm。通过使用具有上述范围内的粒度分布的乳糖水合物和微晶纤维素的混合物，可以提高第二层的颗粒的粒度，使得当制备与非马沙坦的组合药物时，可以在压片过程中实现易于压片的性质。另外，可以极好地保持各片剂中所含的各组分的含量均匀度，从而使得经济上易于进行其大量生产。
在本发明的一个实施方案中，乳糖水合物和微晶纤维素的混合物可以表现出D90为150至400μm，但不限于此，具体地180至350μm，或200至300μm的粒度分布。通过使用具有上述范围内的粒度分布的乳糖水合物和微晶纤维素的混合物，可以提高第二层的颗粒的粒度，使得当制备与非马沙坦的组合药物时，可以在压片过程中实现易于压片的性质。另外，可以极好地保持各片剂中所含的各组分的含量均匀度，从而使得经济上易于进行其大量生产。
在本发明的一个实施方案中，第二层的颗粒可以包含1至10重量份的阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物，50至99.9重量份的赋形剂，0.1至2重量份的增溶剂，0.5至15重量份的崩解剂，0.1至10重量份的粘合剂和0.1至5重量份的润滑剂，但不限于此。
在本发明中，除非另有说明，否则单位“重量份”可以指各成分之间的重量比。例如，包含1至10重量份的阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物，50至99.9重量份的赋形剂，0.1至2重量份的增溶剂，0.5至15重量份的崩解剂，0.1至10重量份的粘合剂和0.1至5重量份的润滑剂的第二层颗粒可以表示通过以1～10∶50～99.9∶0.1～2∶0.5～15∶0.1～10∶0.1～5的重量比混合阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物；赋形剂；增溶剂；崩解剂；粘合剂；和润滑剂而形成的第二层颗粒。具体地，第二层颗粒可以指通过以3～7∶70～85∶0.1～0.5∶1～10∶0.5～2∶0.1～0.5的重量比混合阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物；赋形剂；增溶剂；崩解剂；粘合剂；和润滑剂而形成的阿托伐他汀颗粒部分。
在另一个方面，第二层的颗粒可以表示通过混合1至20重量％的阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物，50至98.2重量％的赋形剂，0.1至5重量％的增溶剂，0.5至15重量％的崩解剂，0.1至10重量％的粘合剂和0.1至5重量％的润滑剂而形成的第二层的颗粒。具体地，第二层的颗粒可以指通过混合5至15重量％的阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂合物，70至85重量％的赋形剂，0.1至1重量％的增溶剂，1至10重量％的崩解剂，0.5至5重量％的粘合剂和0.1至3重量％的润滑剂而形成的第二层的颗粒。
在本发明的一个实施方案中，所述赋形剂可以是沉淀碳酸钙、乳糖水合物、微晶纤维素或其混合物中的任一种，但不限于此。
在本发明的一个实施方案中，赋形剂的混合物可以包含30至50重量份的沉淀碳酸钙、20至40重量份的乳糖水合物和15至35重量份的微晶纤维素，但不限于此。具体地，所述混合物可以是指通过将沉淀碳酸钙、乳糖水合物和微晶纤维素以30～50∶20～40∶15～35的重量比混合而形成的赋形剂混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述片剂可用于治疗心血管疾病。在本发明中，术语“心血管疾病”可以指在心脏和/或血管系统(所有血管，例如动脉、毛细血管和静脉)中发生的任何疾病。
在本发明的一个实施方案中，所述心血管疾病可以是选自高血压、糖尿病、肥胖、高脂血症、冠状动脉疾病、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛型心绞痛、中风、心肌梗死、暂时性缺血发作、充血性心力衰竭、胰岛素抵抗、糖耐量减低、糖尿病前期、2型糖尿病、糖尿病性肾病、血脂异常、认知减退、痴呆及其组合中的任一种，但不限于此。
在本发明的一个实施方案中，所述片剂可以是包衣片剂的形式，所述包衣片剂还包含包衣外层，但不限于此。具体地，Opadry(Colorcon；415Moyer Blvd.，P.O.Box 4，WestPoint，PA 19486-0024，U.S.A.)可以用作包衣层。
在本发明的一个实施方案中，还包含包衣外层的片剂可以进一步包含外部抛光剂，但不限于此。在本发明中，术语“抛光剂”可以指抛光制剂表面以改善制剂性质的物质。例如，抛光剂可以是蜂蜡或巴西棕榈蜡，但不限于此。
在本发明的一个实施方案中，第一层和第二层的颗粒可以是干颗粒或湿颗粒，特别是湿颗粒。
制备片剂的方法
本发明提供制备片剂的方法，其包括：(S1)制备包含颗粒的第一层，所述颗粒含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂；(S2)制备包含颗粒的第二层，所述颗粒含有阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂；以及(S3)通过将所述第一层和所述第二层压片来制备双层片剂。
在本发明的一个实施方案中，将所述第一层和第二层压片的步骤可以通过施加5-15KN的压片压力来进行，但不限于此。
含有片剂的药物组合物
本发明提供含有所述片剂的药物组合物。本发明的药物组合物对心血管疾病的预防和治疗显示出显著的效果。
本发明的药物组合物可以用于口服给药。在本发明中，术语“口服给药”是指将为使活性物质被消化而制备的物质给药至胃肠道中以吸收。口服给药制剂的非限制性实例可以包括片剂、糖锭、锭剂、水溶性混悬剂、油混悬剂、制备的粉末、颗粒剂、乳剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆、酏剂等。为了配制用于口服给药的本发明的药物组合物，可以使用以下物质：粘合剂，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素、明胶等；赋形剂，如磷酸二钙等；崩解剂，例如玉米淀粉、甘薯淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇蜡等；等等，其中还可使用甜味剂、调味剂、糖浆等等。此外，在胶囊的情况下，除了上述材料之外，还可以使用液体载体，例如脂肪油等。
预防或治疗心血管疾病的方法
本发明提供预防或治疗心血管疾病的方法，其包括向包括人的哺乳动物给药治疗有效量的所述片剂。
在本发明中，术语“预防”是指疾病、病症或症状发生的延迟。如果疾病、病症或症状的发生延迟了预期的一段时间，则可以认为预防是完全的。
在本发明中，术语“治疗”是指部分或完全减少、改善、减轻、抑制或延迟某种疾病、病症和/或症状的发生、降低其严重性或减少其至少一种症状或特征的发生。
在本发明中，术语“治疗有效量”可以是本发明的片剂的有效预防或治疗心血管疾病的量，其中这样的量可以包括片剂的防止心血管疾病的发生或复发、减轻症状、抑制直接或间接的病理结果、防止转移、降低进展速率、缓解或暂时减轻病症或改善预后的所有量。换句话说，治疗有效量可以解释为涵盖通过所述片剂，心血管疾病症状发生有利的转变或完全治愈的所有剂量。
在本发明的一个实施方案中，所述心血管疾病包括高血压，或患有以复杂方式发展糖尿病、肥胖症、高脂血症、冠状动脉疾病等的所谓代谢综合征的那些患者的所有高血压、并发症等，并且还可以包括慢性稳定性心绞痛、血管痉挛型心绞痛、中风、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭、胰岛素抵抗、糖耐量减低、2型糖尿病、糖尿病性肾病、血脂异常、认知减退、痴呆等。
本发明的预防或治疗方法不仅包括在疾病症状出现之前对其自身进行处理，而且还包括通过给药片剂来抑制或避免这样的症状。在控制疾病时，某些活性成分的预防或治疗剂量可以根据疾病或病症的性质和严重程度以及给药活性成分的途径而变化。其剂量和频率可根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。本领域技术人员自然考虑到这些因素，可以容易地选择合适的剂量和用法。此外，本发明的治疗方法可进一步包括与片剂一起给药治疗有效量的有助于治疗疾病的另外的活性剂，其中所述另外的活性剂可与药物组合物一起实现协同作用或累加效应。
在本发明中，术语“哺乳动物”是指在生物分类学上属于哺乳动物纲的每种动物。具体地，包括人的哺乳动物包括哺乳动物，例如人、猴、牛、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。
片剂在制备用于心血管疾病的制剂中的用途
本发明可提供所述片剂在制备用于心血管疾病的制剂中的用途。
在药物制备中，本发明的片剂可以通过混合上述可接受的添加剂等来制备，例如，通过在不损害本发明效果的范围内包含添加剂，如药学上可接受的稳定剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、包衣剂、pH调节剂、增溶剂、表面活性剂等。
在本发明的一个实施方案中，所述心血管疾病包括高血压，或患有以复杂方式发展糖尿病、肥胖症、高脂血症、冠状动脉疾病等的所谓代谢综合征的那些患者的所有高血压、并发症等，并且还包括慢性稳定性心绞痛、血管痉挛型心绞痛、中风、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭、胰岛素抵抗、糖耐量减低、2型糖尿病、糖尿病性肾病、血脂异常、认知减退、痴呆等。
片剂用于治疗心血管疾病的用途
本发明提供所述片剂用于治疗心血管疾病的用途。
在本发明的一个实施方案中，所述心血管疾病包括高血压，或患有以复杂方式发展糖尿病、肥胖症、高脂血症、冠状动脉疾病等的所谓代谢综合征的那些患者的所有高血压、并发症等，并且还包括慢性稳定性心绞痛、血管痉挛型心绞痛、中风、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭、胰岛素抵抗、糖耐量减低、2型糖尿病、糖尿病性肾病、血脂异常、认知减退、痴呆等。
如果不是彼此矛盾，本发明的片剂、组合物、治疗方法和用途中提到的事项也同样适用。
有益效果
本发明涉及片剂及其制备方法，其能够通过将阿托伐他汀颗粒的粒度分布调节到一定值或更高而在与非马沙坦压片的过程中显著改善压片性能，从而能够经济容易地以优异的含量均匀度大量生产。
附图简述
图1是示意性地示出了制备本发明片剂的方法的流程图。
图2是显示对比例1的片剂表面的图。
图3是显示实施例1的片剂表面的图。
图4是显示实施例2的片剂表面的图。
图5是显示实施例3的片剂表面的图。
发明的方式
在下文中，将通过示例性实施方案更详细地描述本发明。但是，本发明的范围并不限于这些实施例。提供本发明的实施例是为了向本领域普通技术人员更完整地描述本发明。
用于以下制备实施例的非马沙坦钙三水合物购自Boryung Pharmaceutical Co.，Ltd.，阿托伐他汀钙三水合物购自Dr.Reddy′s，沉淀碳酸钙购自Bihoku，乳糖水合物购自DFE Pharma，微晶纤维素购自Asahi Kasei，聚山梨醇酯80购自Croda，交联羧甲基纤维素钠购自DPE Pharma，羟丙基纤维素购自Nippon Soda，硬脂酸镁购自FACI，Opadry购自Colorcon，并且其它试剂购自Sigma-aldrich。
<制备实施例1>非马沙坦颗粒部分的制备
通过下列方法制备含有非马沙坦钾三水合物作为有效成分的颗粒部分，使得每单位剂型的成分和含量(350mg)符合下表1中所述的那些。
将非马沙坦钾三水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合在一起约10分钟，然后将得到的混合物放入高速混合器中，再混合约3分钟，从而制备含有非马沙坦作为有效成分的混合物。
除此之外，将羟丙基纤维素溶解在41.7mL纯水中，从而制备粘合剂溶液。
将制备的粘合剂溶液放入高速混合物中，然后与含有非马沙坦作为有效成分的混合物湿法制粒，在20目筛中调节大小，然后干燥。干燥后，向其中加入交联羧甲基纤维素钠，并在双锥混合器中混合约5分钟，然后向其中加入硬脂酸镁，并进一步混合约五分钟，从而制备非马沙坦颗粒部分。
【表1】
Figure BDA0003139912890000111
<制备实施例2-1>阿托伐他汀颗粒部分1的制备
制备阿托伐他汀颗粒部分，使得每单位剂型的含量(350mg)符合下表2中所述的那些。
将阿托伐他汀钙三水合物(D50：3μm)、沉淀碳酸钙(D50：小于45μm)、乳糖水合物(D50：40μm)、微晶纤维素(D50：50μm)和聚山梨醇酯80混合在一起约10分钟，然后将所得混合物放入高速混合器中，并在高速混合器中进一步混合约3分钟，从而制备含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的混合物。此时，在乳糖水合物和微晶纤维素的混合物的粒度分布的情况下，D10为12.33μm，D50为53.56μm，且D90为128.86μm。
除此之外，将羟丙基纤维素溶解在60mL纯水中，从而制备粘合剂溶液。
将制备的粘合剂溶液放入高速混合物中，然后与含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的混合物湿法制粒，在18目筛中调节大小，然后干燥，从而制备含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒。此时，在含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒的粒度分布的情况下，D10为13.37μm，Ds0为71.66μm，且D90为288.58μm。
干燥后，向其中加入交联羧甲基纤维素钠，并在双锥混合器中混合约5分钟，然后向其中加入硬脂酸镁，并进一步混合约5分钟，从而制备阿托伐他汀颗粒部分。
【表2】
Figure BDA0003139912890000112
Figure BDA0003139912890000121
<制备实施例2-2>阿托伐他汀颗粒部分2的制备
制备阿托伐他汀颗粒部分，使得每单位剂型的含量(350mg)符合下表3中所述的那些。
将阿托伐他汀钙三水合物(D50：3μm)、沉淀碳酸钙(D50：小于45μm)、乳糖水合物(D50：150μm)、微晶纤维素(D50：50μm)和聚山梨醇酯80混合在一起约10分钟，然后将所得混合物放入高速混合器中，再混合约3分钟，从而制备含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的混合物。此时，在乳糖水合物和微晶纤维素的混合物的粒度分布(其影响阿托伐他汀颗粒压片)的情况下，D10为28.00μm，Ds0为97.70μm，且D90为229.38μm。
除此之外，将羟丙基纤维素溶解在60mL纯水中，从而制备粘合剂溶液。
将制备的粘合剂溶液放入高速混合物中，然后与含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的混合物湿法制粒，在18目筛中调节大小，然后干燥，从而制备含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒。此时，在含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒的粒度分布的情况下，D10为15.79μm，D50为111.06μm，且D90为423.35μm。
干燥后，向其中加入交联羧甲基纤维素钠，并在双锥混合器中混合约5分钟，然后向其中加入硬脂酸镁，并进一步混合约5分钟，从而制备阿托伐他汀颗粒部分。
【表3】
Figure BDA0003139912890000122
<制备实施例2-3>阿托伐他汀颗粒部分3的制备
制备阿托伐他汀颗粒部分，使得每单位剂型的含量(350mg)符合下表4中所述的那些。
将阿托伐他汀钙三水合物(D50：3μm)、沉淀碳酸钙(D50：小于45μm)、乳糖水合物(D50：150μm)、微晶纤维素(D50：90μm)和聚山梨醇酯80混合在一起约10分钟，然后将所得混合物放入高速混合器中，再混合约3分钟，从而制备含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的混合物。此时，在乳糖水合物和微晶纤维素的混合物的粒度分布(其影响阿托伐他汀颗粒压片)的情况下，D10为25.88μm，Ds0为115.11μm，且D90为234.22μm。
除此之外，将羟丙基纤维素溶解在60mL纯水中，从而制备粘合剂溶液。
将制备的粘合剂溶液放入高速混合物中，然后与含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的混合物湿法制粒，在18目筛中调节大小，然后干燥，从而制备含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒。此时，在含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒的粒度分布的情况下，D10为24.59μm，Ds0为160.02μm，且D90为494.80μm。
干燥后，向其中加入交联羧甲基纤维素钠，并在双锥混合器中混合约5分钟，然后向其中加入硬脂酸镁，并进一步混合约5分钟，从而制备阿托伐他汀颗粒部分。
【表4】
Figure BDA0003139912890000131
<制备实施例2-4>阿托伐他汀颗粒部分4的制备
制备阿托伐他汀颗粒部分，使得每单位剂型的含量(350mg)符合下表5中所述的那些。
将阿托伐他汀钙三水合物(D50：3μm)、沉淀碳酸钙(D50：小于45μm)、乳糖水合物(D50：150μm)、微晶纤维素(D50：170μm)和聚山梨醇酯80混合在一起约10分钟，然后将所得混合物放入高速混合器中，再混合约3分钟，从而制备含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的混合物。此时，在乳糖水合物和微晶纤维素的混合物的粒度分布(其影响阿托伐他汀颗粒压片)的情况下，D10为52.99μm，D50为115.11μm，且D90为282.48μm。
除此之外，将羟丙基纤维素溶解在60mL纯水中，从而制备粘合剂溶液。
将制备的粘合剂溶液放入高速混合物中，然后与含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的混合物湿法制粒，在18目筛中调节大小，然后干燥，从而制备含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒。此时，在含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒的粒度分布的情况下，D10为47.40μm，D50为230.84μm，且D90为460.13μm。
干燥后，向其中加入交联羧甲基纤维素钠，并在双锥混合器中混合约5分钟，然后向其中加入硬脂酸镁，并进一步混合约5分钟，从而制备阿托伐他汀颗粒部分。
【表5】
Figure BDA0003139912890000141
<制备实施例2-5>阿托伐他汀颗粒部分5的制备
制备阿托伐他汀颗粒部分，使得每单位剂型的含量(350mg)符合表2中所述的那些。
将阿托伐他汀钙三水合物(D50：3μm)、沉淀碳酸钙(D50：小于45μm)、乳糖水合物(D50：40μm)、微晶纤维素(D50：50μm)和聚山梨醇酯80混合在一起约10分钟，然后将所得混合物放入高速混合器中，再混合约3分钟，从而制备含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的混合物。此时，在乳糖水合物和微晶纤维素的混合物的粒度分布的情况下，D10为12.33μm，D50为53.56μm，且D90为128.86μm。
除此之外，将羟丙基纤维素溶解在70mL纯水中，从而制备粘合剂溶液。
将制备的粘合剂溶液放入高速混合物中，然后与含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的混合物湿法制粒，在18目筛中调节大小，然后干燥，从而制备含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒。此时，在含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒的粒度分布的情况下，D10为24.35μm，D50为177.98μm，且D90为507.06μm。
干燥后，向其中加入交联羧甲基纤维素钠，并在双锥混合器中混合约5分钟，然后向其中加入硬脂酸镁，并进一步混合约5分钟，从而制备阿托伐他汀颗粒部分。
<制备实施例2-6>阿托伐他汀颗粒部分6的制备
制备阿托伐他汀颗粒部分，使得每单位剂型的含量(350mg)可以符合表2中描述的那些。
将阿托伐他汀钙三水合物(D50：3μm)、沉淀碳酸钙(D50：小于45μm)、乳糖水合物(D50：40μm)、微晶纤维素(D50：50μm)和聚山梨醇酯80混合在一起约10分钟，然后将所得混合物放入高速混合器中，再混合约3分钟，从而制备含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的混合物。此时，在乳糖水合物和微晶纤维素的混合物的粒度分布的情况下，D10为12.33μm，D50为53.56μm，且D90为128.86μm。
除此之外，将羟丙基纤维素溶解在60mL纯水中，从而制备粘合剂溶液。
将制备的粘合剂溶液放入高速混合物中，然后与含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的混合物湿法制粒，在14目筛中调节大小，然后干燥，从而制备含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒。此时，在含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒的粒度分布的情况下，D10为14.19μm，D50为118.77μm，且D90为303.93μm。
干燥后，向其中加入交联羧甲基纤维素钠，并在双锥混合器中混合约5分钟，然后向其中加入硬脂酸镁，并进一步混合约5分钟，从而制备阿托伐他汀颗粒部分。
<实施例1>含有非马沙坦和阿托伐他汀的双层片剂
将<制备实施例1>中含有非马沙坦钾三水合物作为有效成分的颗粒和<制备实施例2-2>中含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒分别放入冲模中，并在5-15KN的压片压力下压片，从而制备双层片剂。
使用多层压片机(Piccola双层压片机)制备双层片剂，使得一个双层片剂的硬度达到5～20kp。
之后，通过使用10.5mg Opadry(Colorcon；415Moyer Blvd.，P.O.Box 4，WestPoint，PA 19486-0024，USA)制备包衣片剂，并通过使用0.5mg巴西棕榈蜡抛光包衣片剂的表面，以制备含有非马沙坦和阿托伐他汀的双层片剂。
<实施例2>含有非马沙坦和阿托伐他汀的双层片剂
将<制备实施例1>中含有非马沙坦钾三水合物作为有效成分的颗粒和<制备实施例2-3>中含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒分别放入冲模中，并在5-15KN的压片压力下压片，从而制备双层片剂。
使用多层压片机(Piccola双层压片机)制备双层片剂，使得一个双层片剂的硬度达到5～20kp。
之后，通过使用10.5mg Opadry(Colorcon；415Moyer Blvd.，P.O.Box 4，WestPoint，PA 19486-0024，USA)制备包衣片剂，并通过使用0.5mg巴西棕榈蜡抛光包衣片剂的表面，以制备含有非马沙坦和阿托伐他汀的双层片剂。
<实施例3>含有非马沙坦和阿托伐他汀的双层片剂
将<制备实施例1>中含有非马沙坦钾三水合物作为有效成分的颗粒和<制备实施例2-4>中含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒分别放入冲模中，并在5-15KN的压片压力下压片，从而制备双层片剂。
使用多层压片机(Piccola双层压片机)制备双层片剂，使得一个双层片剂的硬度达到5～20kp。
之后，通过使用10.5mg Opadry(Colorcon；415Moyer Blvd.，P.O.Box 4，WestPoint，PA 19486-0024，USA制备包衣片剂，并通过使用0.5mg巴西棕榈蜡抛光包衣片剂的表面，以制备含有非马沙坦和阿托伐他汀的双层片剂。
<实施例4>含有非马沙坦和阿托伐他汀的双层片剂
将<制备实施例1>中含有非马沙坦钾三水合物作为有效成分的颗粒和<制备实施例2-5>中含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒分别放入冲模中，并在5-15KN的压片压力下压片，从而制备双层片剂。
使用多层压片机(Piccola双层压片机)制备双层片剂，使得一个双层片剂的硬度达到5-20kp。
之后，通过使用10.5mg Opadry(Colorcon；415Moyer Blvd.，P.O.Box 4，WestPoint，PA 19486-0024，USA)制备包衣片剂，并通过使用0.5mg巴西棕榈蜡抛光包衣片剂的表面，以制备含有非马沙坦和阿托伐他汀的双层片剂。
<实施例5>含有非马沙坦和阿托伐他汀的双层片剂
将<制备实施例1>中含有非马沙坦钾三水合物作为有效成分的颗粒和<制备实施例2-6>中含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒分别放入冲模中，并在5-15KN的压片压力下压片，从而制备双层片剂。
通过使用多层压片机(Piccola双层压片机)制备双层片剂，使得一个双层片剂的硬度可以达到5～20kp。
之后，通过使用10.5mg Opadry(Colorcon；415Moyer Blvd.，P.O.Box 4，WestPoint，PA 19486-0024，USA)制备包衣片剂，并通过使用0.5mg巴西棕榈蜡抛光包衣片剂的表面，以制备含有非马沙坦和阿托伐他汀的双层片剂。
<对比例1>含有非马沙坦和阿托伐他汀的双层片剂
将<制备实施例1>中含有非马沙坦钾三水合物作为有效成分的颗粒和<制备实施例2-1>中含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒分别放入冲模中，并在5-15KN的压片压力下压片，从而制备双层片剂。
使用多层压片机(Piccola双层压片机)制备双层片剂，使得一个双层片剂的硬度达到5～20kp。
之后，通过使用10.5mg Opadry(Colorcon；415Moyer Blvd.，P.O.Box 4，WestPoint，PA 19486-0024，USA)制备包衣片剂，并通过使用0.5mg巴西棕榈蜡抛光包衣片剂的表面，以制备含有非马沙坦和阿托伐他汀的双层片剂。
[测试方法]
<方法1>测量粒度的方法
使用Sumpatec Inc的HELOS粒度分析仪(激光粒度分析仪)，通过干法测量所得颗粒的粒度，所述颗粒含有作为有效成分的阿托伐他汀钙三水合物和影响阿托伐他汀颗粒压片的乳糖水合物和微晶纤维素的混合物。
<方法2>评价压片失败存在的方法
用裸眼观察实施例1至3和对比例1的含有非马沙坦和阿托伐他汀的双层片剂的表面上的压印。
<方法3>评价含量均匀度的方法
将含有根据<制备实施例2-1>至<制备实施例2-4>的阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒(目标重量：200mg)压片，并在60℃下储存1周，因此根据时间测量片剂的重量，以计算重量偏差。
以下，通过实验例对本发明进行更详细的说明。但是，本发明的范围并不限于这些实验例。提供本发明的实验例是为了向本领域普通技术人员更完整地描述本发明。
实验例
<实验例1>压片失败存在的评价
根据上述方法2，评价根据实施例1至3和对比例1的含有非马沙坦和阿托伐他汀的双层片剂是否表现出压片失败。
具体地，根据图2，证实了根据对比例1的含有非马沙坦和阿托伐他汀的双层片剂的表面上的压印被撕开到用裸眼不能识别表面的程度。
然而，根据图3至5，实施例1至3的含有非马沙坦和阿托伐他汀的双层片剂表面上的压印清楚地保持得足以用裸眼鉴定，因此证实片剂性质良好。
因此，当将含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒压片时(目标重量：200mg)，在对比例1的情况下，可通过将制备例2-1的含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒压片来制备双层片剂，其中颗粒显示D50为71.66μm的粒度分布。然而，在实施例1-3中，可通过将<制备实施例2-2>至<制备实施例2-4>的含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒压片来制备双层片剂，其中所述颗粒表现出D50为80.00μm或更高的粒度分布。当颗粒的粒度分布等于或小于某一水平时，证实该粒度分布引起压片失败现象(例如在压片过程中的粘附)，并且还证实片剂性质(压印等)不符合药物标准。
换句话说，基于第二层中所含有的总阿托伐他汀颗粒，可以含有40-50重量％的在压片过程中影响压片的乳糖水合物和微晶纤维素的混合物，因此证实通过调节乳糖水合物和微晶纤维素的混合物的粒度分布(D50)，含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒的粒度分布(D50)可以达到一定水平或更高，使得在将非马沙坦和阿托伐他汀压制成双层片剂的过程中进行压片操作时不会发生压片失败。
此外，即使在相同条件下使用乳糖水合物和微晶纤维素的混合物的情况下，如果在根据<制备实施例2-5>的湿法制粒过程中增加粘合剂溶液的量，或根据<制备实施例2-6>增加颗粒的规定尺寸，证实了所得颗粒的粒度分布(D50)可能比根据<制备实施例2-1>的含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒的粒度分布(D50)增加得更多，因此，当在与非马沙坦压片的过程中进行压片操作时，不会发生压片失败(如粘附)。
<实验例2>含量均匀度的评价
在将<制备实施例2-1>至<制备实施例2-6>的含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒压片后(目标重量：200mg)，根据方法3测量片剂的重量偏差，结果示于下表6中。
【表6】
Figure BDA0003139912890000171
Figure BDA0003139912890000181
根据上表6，<制备实施例2-1>的含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒具有压片失败(如在压片过程中粘附)，因此，可以确认，即使根据目标重量(200mg)设定设备条件，片剂的重量没有达到目标重量，并且由于大的重量偏差而判断片剂不适合含量均匀度(判定值：15.4，判定系数：2.4，参考值：98.5)。然而，证实<制备实施例2-2>的含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒(判定值：1.9，判定系数：2.4，参考值：99.5)、<制备实施例2-3>的含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒(判定值：1.2，判定系数：2.4，参考值：99.8)和<制备实施例2-4>的含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒(判定值：3.5，判定系数：2.4，参考值：99.6)在压片过程中不发生压片失败现象，片剂性能良好，计算出重量偏差的判定值为参考值或小于参考值(参考值：15)，因此当评价含量均匀度时，判断片剂是合适的。
此外，证实<制备实施例2-5>的含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒(判定值：2.2，判定系数：2.4，参考值：99.9)、<制备实施例2-6>的含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒(判定值：2.0，判定系数：2.4，参考值：99.6)在压片过程中不发生压片失败现象，片剂性质良好，计算重量偏差的判定值等于或小于参考值(参考值：15)，因此当评价含量均匀度时，判断片剂是合适的。
具体地，当制备含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒时，需要加入大量的沉淀碳酸钙作为稳定剂，沉淀碳酸钙为细粉末，从而导致压片失败现象(例如在阿托伐他汀颗粒的压片过程中的粘附)。然而，已经证实，乳糖水合物和微晶纤维素的混合物的粒度(D50)可以在相同条件下调节，使得含有阿托伐他汀钙三水合物作为有效成分的颗粒的粒度分布(D50)可以达到某一值或更高，从而在优异的含量均匀度下显著改善压片性能。
尽管上文已经详细描述了本发明的具体部分，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，这些详细描述仅是为了说明示例性实施例而提出的，而不应解释为限制本发明的范围。因此，应当理解，本发明的实质范围由所附权利要求书及其等同物限定。

Claims (23)

1.片剂，其包含：
含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的非马沙坦颗粒部分；和
含有阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的阿托伐他汀颗粒部分，
其中所述非马沙坦颗粒部分和所述阿托伐他汀颗粒部分以彼此分开的形式存在。
2.片剂，其包含：
第一层，所述第一层包含含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的颗粒；和
第二层，所述第二层包含含有阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂的颗粒，
其中所述第二层的所述颗粒显示D50为80μm或更高的粒度分布。
3.根据权利要求2所述的片剂，其中所述第二层的所述颗粒显示D10为14-70μm的粒度分布。
4.根据权利要求2所述的片剂，其中所述第二层的所述颗粒显示D90为290至600μm的粒度分布。
5.根据权利要求2所述的片剂，其中所述片剂是双层片剂。
6.根据权利要求2所述的片剂，其中每单位剂型包含0.5至240.0mg的量的非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物。
7.根据权利要求2所述的片剂，其中每单位剂型包含1.0-100.0mg的量的阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物。
8.根据权利要求2所述的片剂，其中所述第一层和第二层的添加剂选自赋形剂、增溶剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其混合物中的任一种。
9.根据权利要求2所述的片剂，其中所述第二层的所述颗粒包含乳糖水合物和微晶纤维素的混合物，并且其中基于所述第二层的所述颗粒的总重量，所述混合物以40至50重量％的量被包含。
10.根据权利要求9所述的片剂，其中所述第二层的所述颗粒还包含沉淀碳酸钙。
11.根据权利要求9所述的片剂，其中所述乳糖水合物和微晶纤维素的混合物显示D50为75μm或更高的粒度分布。
12.根据权利要求2所述的片剂，其中所述第二层的所述颗粒包含1-10重量份的阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，50-99.9重量份的赋形剂，0.1-2重量份的增溶剂，0.5-15重量份的崩解剂，0.1-10重量份的粘合剂和0.1-5重量份的润滑剂。
13.根据权利要求12所述的片剂，其中所述赋形剂是沉淀碳酸钙、乳糖水合物、微晶纤维素或其混合物中的任一种。
14.根据权利要求13所述的片剂，其中所述混合物包含30至50重量份的沉淀碳酸钙、20至40重量份的乳糖水合物和15至35重量份的微晶纤维素。
15.根据权利要求2所述的片剂，其中所述片剂还包含包衣层。
16.根据权利要求2所述的片剂，其中所述第一层和第二层的所述颗粒为湿颗粒。
17.制备片剂的方法，所述方法包括：
(S1)制备包含颗粒的第一层，所述颗粒含有非马沙坦、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂；
(S2)制备包含颗粒的第二层，所述颗粒含有阿托伐他汀、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物以及药学上可接受的添加剂；以及
(S3)通过将所述第一层和所述第二层压片来制备双层片剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中通过施加5至15KN的压片压力进行所述非马沙坦颗粒部分和所述阿托伐他汀颗粒部分的压片。
19.根据权利要求2所述的片剂，其中所述片剂用于治疗心血管疾病。
20.预防或治疗心血管疾病的方法，所述方法包括向包括人的哺乳动物给药治疗有效量的根据权利要求2所述的片剂。
21.根据权利要求2所述的片剂在制备用于预防或治疗心血管疾病的制剂中的用途。
22.根据权利要求2所述的片剂用于预防或治疗心血管疾病的用途。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的片剂，其中所述心血管疾病是选自以下的任一种：高血压、糖尿病、肥胖、高脂血症、冠状动脉疾病、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、中风、心肌梗死、暂时性缺血性发作、充血性心力衰竭、胰岛素抗性、葡萄糖耐量减低、糖尿病前期、2型糖尿病、糖尿病性肾病、血脂异常、认知减退、痴呆及其组合。
CN201980087258.0A 2018-12-31 2019-12-30 片剂及其制备方法 Pending CN113260355A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20180173649 2018-12-31
KR10-2018-0173649 2018-12-31
PCT/KR2019/018684 WO2020141825A1 (ko) 2018-12-31 2019-12-30 정제 및 이의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113260355A true CN113260355A (zh) 2021-08-13

Family

ID=71407061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980087258.0A Pending CN113260355A (zh) 2018-12-31 2019-12-30 片剂及其制备方法

Country Status (7)

Country Link
KR (1) KR102465736B1 (zh)
CN (1) CN113260355A (zh)
MX (1) MX2021007734A (zh)
PH (1) PH12021551334A1 (zh)
SG (1) SG11202106025WA (zh)
WO (1) WO2020141825A1 (zh)
ZA (1) ZA202104403B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022260439A1 (ko) * 2021-06-09 2022-12-15 주식회사 보령 약학적 복합 제제 및 제조 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103002883A (zh) * 2010-05-14 2013-03-27 韩美科学株式会社 包含HMG-CoA还原酶抑制剂和厄贝沙坦的双层片剂形式的药物制剂
EP3184103A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170061615A (ko) * 2015-11-26 2017-06-05 보령제약 주식회사 피마살탄의 신규 염

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103002883A (zh) * 2010-05-14 2013-03-27 韩美科学株式会社 包含HMG-CoA还原酶抑制剂和厄贝沙坦的双层片剂形式的药物制剂
EP3184103A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BORYUNG PHARMACEUTICAL CO: "A clinical trial to evaluate the pharmacokinetics and safety/tolerability of fimasartan and atorvastatin in healthy male volunteers", 《CLINICAL TRIALS》 *
尹贻虎 等: "一种新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂非马沙坦", 《食品与药品》 *
田燕 等, 中国中医药出版社 *

Also Published As

Publication number Publication date
PH12021551334A1 (en) 2021-12-06
KR20210100202A (ko) 2021-08-13
ZA202104403B (en) 2023-01-25
WO2020141825A1 (ko) 2020-07-09
MX2021007734A (es) 2021-08-05
SG11202106025WA (en) 2021-07-29
KR102465736B1 (ko) 2022-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4977462B2 (ja) ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチルエステルまたはその塩を含む錠剤
JP5969466B2 (ja) ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びイルベサルタンを含む二層錠の薬学的剤型
KR20070085801A (ko) 텔미사르탄 및 암로디핀을 포함하는 2층 정제
US20080305158A1 (en) Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine
US20110136883A1 (en) Granulation of active pharmaceutical ingredients
KR101910902B1 (ko) 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
EP2582362A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising imatinib or pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for the manufacture thereof
US20190046449A1 (en) A unique high-shear granulation process for improved bioavailability of rivaroxaban
US20120270949A1 (en) Melt-granulated cinacalcet
KR20190045286A (ko) 로수바스타틴 및 에제티미브를 포함하는 제약 조성물 및 그의 제조 방법
CN113260355A (zh) 片剂及其制备方法
TW201944992A (zh) 包含依折麥布(ezetimibe)以及瑞舒伐他汀(rosuvastatin)的藥學組合製品
EP3860606B1 (en) Pharmaceutical composition comprising lenvatinib esylate or tosylate
US20120035177A1 (en) Tablet formulation for p38 inhibitor and method
TWI414310B (zh) 溶出性改善之醫藥品組成物
TW201325594A (zh) 立即釋放４－甲基－３［［４－（３－吡啶基）－２－嘧啶基］胺基］－ｎ－［５－（４－甲基－１ｈ－咪唑－１－基）－３－（三氟甲基）苯基］苯甲醯胺調配物
WO2019180735A1 (en) Stable pharmaceutical compositions comprising sacubitril-valsartan complex
RU2796301C2 (ru) Таблетка и способ ее приготовления
AU2013309686B2 (en) Bilayered composite tablet formulation comprising atorvastatin, irbesartan and magnesium carbonate
KR102233986B1 (ko) 라푸티딘 및 이르소글라딘을 함유하는 고형 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CN114945356A (zh) 包括阿托伐他汀以及怡妥锭的片剂
CN112040933A (zh) 药物制剂
RU2807610C1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор протонного насоса и антацидное средство
JP2020520892A (ja) ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
AU2022342749A1 (en) Pharmaceutical composition of bempedoic acid

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20210813

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication