JP5969466B2 - ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びイルベサルタンを含む二層錠の薬学的剤型 - Google Patents

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Description

本発明は改善された安定性及び溶出率を有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びイルベサルタンを有効成分として含む二層錠の薬学的剤型に関する。
高脂血症は、血中のコレステロール、トリグリセリドなどのような脂質濃度が異常に増加した状態である。高脂血症、特に高コレステロール血症は、動脈血栓症を誘発し、脂質蓄積の結果として動脈壁が厚くなる動脈硬化症をもたらす。動脈硬化症は、虚血性心疾患、狭心症、及び心筋梗塞のような心血管疾患を誘発することができるため臨床的に重要である。動脈硬化症の予防はこれと密接な関連のある高脂血症の治療によって達成可能である。
高脂血症または血中脂質濃度の上昇は、心血管疾患及び動脈硬化症の発生頻度の増加と関連がある。高脂血症のより具体的な類型としては、高コレステロール血症、家族性異常βリポ蛋白血症、糖尿病性脂質異常症、腎症と係る脂質異常症及び家族性複合高脂血症などが挙げられる。高コレステロール血症は、血中ＬＤＬ−コレステロール及び総コレステロール濃度を上昇させる。ＬＤＬは血液中のコレステロールを運ぶ。また、ＩＩＩ型高脂血症とも知られている家族性異常βリポ蛋白血症は、β−ＶＬＤＬ（ｖｅｒｙ ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ）が血中に蓄積されることを特徴とする。また、この症状は正常なアポリポタンパク質Ｅ３が異常なアイソフォームであるアポリポタンパク質Ｅ２による置換を伴う。糖尿病性脂質異常症は、ＶＬＤＬ−コレステロールの過剰生成、ＶＬＤＬトリグリセリドの異常な脂肪分解、ＬＤＬ−コレステロール受容体の活性低下、及び頻繁に発生するＩＩＩ型高脂血症などを含む多数のリポタンパク異常をもたらす。腎症と関連する脂質異常症は治り難いが、頻繁に発生する例としては、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症が挙げられる。家族性複合型高脂血症は、複数の表現型の高脂血症、すなわち、ＩＩａ型、ＩＩｂ型、ＩＶ型、Ｖ型または高アポβリポタンパク質血症に分類される。
数十年間、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は高脂血症の治療に用いられてきた。これらの化合物は体内の総コレステロール及びＬＤＬ−コレステロールを低下させ、一部の個体でＨＤＬ−コレステロールを上昇させるものと知られてきた。ＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸への変換は、コレステロールの生合成経路の初期の律速段階である。メバロン酸の生成を抑制するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が総コレステロール及びＬＤＬ−コレステロールの低下効果を示すという点に基づいて行われる（非特許文献１）。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例としては、メバスタチン(特許文献１)、ロバスタチン(メビノリンとも呼ばれる；特許文献２)、プラバスタチン(特許文献３及び特許文献４)、プラバスタチンラクトン(特許文献５)、ベロスタチン(シンビノリンともいう；特許文献６及び７)、及びシンバスタチン、リバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンなどが挙げられる。
ワーナー−ランバート(Warner-Lambert)社製のリピトール(Lipitor；登録商標)に対する米国食品医薬品局(FDA)の新医薬品承認審査概要(Summary basis of approval, SBA)によれば、アトルバスタチンは様々な非晶質及び結晶質で存在する。本来、アトルバスタチンは非晶質で合成されるが、この形態は酸素に晒されると、吸湿性でありかつ不安定なものであると報告されてきた。一方、後に開発された結晶形のアトルバスタチンは改善された生体内への吸収率(すなわち、Ｃｍａｘで約５０％増加)を示すが、それにもかかわらず、熱、水分、低いｐＨ環境及び光に敏感であるため、製品開発時においては、賦形剤や添加剤の選択に注意を要する。
化学名３−ブチル−３−｛［４−｛２−（２−テトラゾール−５−イル）フェニル｝フェニル］メチル｝−１,３−ジアザスピロ［４,４］ノン−１−エン−４−オンと知られたイルベサルタンは、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤として、血管収縮を起こす物質中の一つのアンジオテンシン−２がＡＴ１と結合することを遮断して血圧降下の効果を示す。これはＡＴ１受容体を選択的に遮断するが、アンジオテンシン−２がＡＴ２受容体と結合することを許容することで、血管拡張はそのまま維持させながら内皮細胞増殖、血管収縮及び組職修復を抑制する。
このような商業的に利用可能なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、この数年間高血圧治療薬物として広範囲に用いられてきた。これらの効果は、臨床試験を通じて証明されてきた（非特許文献２）。
これらのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、高血圧の諸般の症状と関わる心不全、心筋梗塞後の不整脈及び心不全、糖尿病性合併症、腎不全、及び脳卒中の予防または治療に有効であると知られてきた。また、これらは抗血小板作用、動脈硬化症の予防、アルドステロンの副作用の抑制、代謝症候群症状の緩和、及び循環器系疾患悪化の予防のような別の効果を有するものであると知られている（非特許文献３）。
イルベサルタンは、かさ（ｂｕｌｋ）密度及びタップ（ｔａｐ）密度が比較的低い綿毛状の（ｆｌｕｆｆｙ）物質である。また、イルベサルタンは粘着性があり、打錠表面及びダイスのような表面に付着できて打錠時に問題を誘発する。また、イルベサルタンは水溶解度、すなわち、水に対する溶解度が低いから、錠剤の湿潤性または溶解性を向上させるために界面活性剤を用いることが必須である（特許文献８）。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用される場合、各々の単一剤に比べて高血圧及び高脂血症の治療に一層効果的であるだけでなく、血管内皮細胞（保護膜）を強化させ、インシュリン感受性を増加させて糖尿病を治療することができる。
なお、高血圧患者の約６０％が高脂血症で苦しんでおり、高血圧と高脂血症とが互いに密接に連関していることが立証されてきた。心血管疾患者に二つの薬物を同時に投与すれば、脳卒中のような合併症の発生及び脳卒中による死亡を減らし、糖尿病の予防に非常に効果的である（非特許文献４）。
イルベサルタンとアトルバスタチンの複合剤型が特許文献９及び特許文献１０に開示されている。前記複合剤型はイルベサルタンを含むＡＲＢとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤間の相互作用を抑制するために、二つの薬物中の一つを２時間以上遅延放出させる。しかし、前記放出遅延剤は単に溶出試験器（dissolution tester）のような試験管内法(in vitro test)用に設計され、これを用いて一定した放出遅延速度を有する製品を製造し難い。また、消化管運動の個人差のため、放出遅延時間を正確に予測することも困難である。さらに、イルベサルタンは肝臓の薬物代謝酵素であるシトクロムＰ４５０の２Ｃ９によって主に代謝されると知られていることに対して、ロスバスタチン、ピタバスタチン及びプラバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、肝によりほとんど代謝されず、アトルバスタチン、ロバスタチン及びシンバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、シトクロムＰ４５０の３Ａ４によって主に代謝され、これはイルベサルタンとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との間に相互関連可能性が少ないか又はないということを示す（非特許文献５）。
したがって、複合剤型内の二つの薬物が互いに相互関連性がない場合、短時間内に二つの薬物の薬効を示す速効性製剤が好ましいと思われ、そこで本発明者らは改善された安定性及び溶出率を有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とイルベサルタンを有効成分として含む速効性製剤を開発することによって本発明を完成した。
米国特許第３，９８３，１４０号 米国特許第４，２３１，９３８号 米国特許第４，３４６，２２７号 米国特許第４，４１０，６２９号 米国特許第４，４４８，９７９号 米国特許第４，４４８，７８４号 米国特許第４，４５０，１７１号 韓国特許第０４４２７１９号 韓国公開特許第２００９−０１１４３２８号 韓国公開特許第２００９−０１１４１９０号
Grundi S. M., N EnglJ Med, 319(1): 24-32, 25-26, 31(1998) Pharmacologic,pharmacokinetic, and therapeutic difference among angiotensin-II-receptorantagonist : Pharmacotherapy20(2):130-139, 2000 J.Wagner et al., Effects of AT1 receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system inspontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin, Exp. Hypertens., vol.20(1998),p.205-221; M. Bohm et al., Angiotensin-II-receptorblockade in TGR(mREN2)27 : Effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascularfunctions, J. Hypertens.,vol.13(8)(1995), p.891-899 Circulation, May 2005; 111: 2518-2524, Circulation, Dec 2004; 110: 3687-3692 Pharmacology & Therapeutics, Vol.112, Issue 1, October 2006; 71-105, FDA Avapro label
したがって、本発明の目的はイルベサルタンとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤間の最小化された物理的及び化学的相互作用によって改善された安定性を有し、二つの薬物に対して速効性を示し、改善されたイルベサルタンの溶解度及び生体利用率を有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とイルベサルタンの複合剤型を提供するものである。
本発明の一態様によれば、ａ）イルベサルタンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する第１層と、ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及び塩基性添加剤を含有する第２層とを含む二層錠の薬学的複合剤型が提供される。
本発明の前記及びその他の目的及び特徴は、添付図面とともに考慮されるとき、以下の説明から明らかになり、各々は次のとおりである。
図１は、実施例及び比較例で製造された剤形に対して加速条件（４０℃、７５％ＲＨ） 下で保管後、アトルバスタチンラクトン関連化合物の量の変化を示すグラフである。 図２は、実施例及び比較例で製造された剤形に対して加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）下で保管後、イルベサルタン分解産物（ＲＲＴ ０．８）の量の変化を示すグラフである。 図３は、比較例で製造された単一錠剤に対して加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）下で保管後の関連化合物の量の変化を示すグラフである。 図４は、実施例及び比較例で製造された剤形、及び市販剤形(アプロヴェル)に対してイルベサルタンの溶出率を示すグラフである。 図５は、実施例及び比較例で製造された剤形、及び市販剤形(リピトール)に対してアトロバスタチンの溶出率を示すグラフである。 図６は、実施例及び比較例で製造された剤形に対してイルベサルタンの飽和溶解度を示すグラフである。 図７は、本発明による二層錠の例示的な薬学的剤型の模式図である。
本発明による複合剤型はイルベサルタンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１層と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及び塩基性添加剤を含む第２層からなる二層錠であることを特徴とする。二層錠の薬学的剤型の例が図７に示されている。以下、本発明の複合剤型内に含まれた成分の特性及び種類を詳細に説明する。
（ｉ）第１層
本発明による二層錠の複合剤型において、第１層はイルベサルタンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むことができる。
イルベサルタン、すなわち、２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［｛２’−（テトラゾ−ル−５−イル）ビペニル−４−イル｝メチル］−２−イミダゾリン−５−オンは力強い長期作用型アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であり、アンジオテンシン受容体と高い親和力で結合して血管収縮、アルドステロンの分泌及び水分とナトリウムの再吸収を抑制することによって血圧降下の効果を示す。したがって、イルベサルタンは高血圧及び心不全のような心血管疾患の治療に特に有効である。イルベサルタンは米国特許第５，２７０，３１７号に記載された一般式（Ｉ）で表される。
イルベサルタンの薬学的に許容可能な塩は当該技術分野に広く知られている。
本発明による複合剤型は、好ましくはイルベサルタンまたはその薬学的に許容可能な塩を単位投与形態当たり８ｍｇ〜６００ｍｇの量で含むことができる。
第１層はイルベサルタンの疎水性を改善するために界面活性剤をさらに含むことができる。界面活性剤はイルベサルタンの水性顆粒化を改善し、圧縮後に錠剤の排出を容易にし、イルベサルタン活性成分の溶解を加速化する。用いられる界面活性剤の代表的な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物が挙げられるが、これに限定されず、特にポロキサマーが代表的である。本発明の実施の形態において、界面活性剤は安定性の向上のために第１層のみに存在することが好ましいが、ここに限定されない。
なお、第１層は、結合剤、崩壊剤、滑沢剤またはこれらの混合物、及び任意の他の賦形剤と補助剤をさらに含むことができる。前記結合剤は、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、ポビドン、でん粉、アルファ化（pregelatinized）でん粉及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも一つである。前記崩壊剤は、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微晶質セルロース、粉末状セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルファ化でん粉、デンプングリコール酸ナトリウム、でん粉及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも一つであることができる。前記滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、タルク及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも一つであることができるが、これらに限定されるものではない。
なお、前記他の賦形剤と補助剤は、希釈剤、着色剤、粘着防止剤またはこれらの混合物であることができるが、これらに限定されない。
好ましい実施の形態において、イルベサルタンを含有する第１層は、第１層の重量を基準として、（ａ）約２０重量％〜７０重量％、好ましくは４０重量％〜６０重量％のイルベサルタン、（ｂ）約１重量％〜７０重量％の希釈剤、（ｃ）約２重量％〜２０重量％の結合剤、（ｄ）約１重量％〜１０重量％の崩壊剤、（ｅ）約０．１重量％〜５重量％の粘着防止剤、（ｆ）約０．２重量％〜５重量％の滑沢剤、及び（ｇ）２重量％以下、より好ましくは約０．１重量％〜１重量％の着色剤を含有することができる。
（ｉｉ）第２層
本発明による二層錠複合剤型の第２層はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及び塩基性添加剤を含有する。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、血中のリポタンパク質または脂質濃度を低下させて高脂血症及び動脈硬化症を予防または治療することができる薬物であり、この具体的な例は、ロスバスタチン(rosuvastatin)、ロバスタチン(lovastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ピタバスタチン(pitavastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、リバスタチン(rivastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、ベロスタチン(velostatin)、メバスタチン(mevastatin)及びこれらの薬学的に許容可能な塩、前駆体、または混合物であり、特に好ましくはアトルバスタチンであるが、これに限定されるものではない。
本発明による複合剤型は、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を単位投与形態当たり好ましくは０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは２．５ｍｇ〜８０ｍｇ、最も好ましくは５ｍｇ〜８０ｍｇの量で含有することができるが、これに限定されるものではない。
本発明の複合剤型において、前記塩基性添加剤の例は、ＮａＨＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ３、第三リン酸カルシウム、アルギニン、リシン、ヒスチジン、メグルミン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メタケイ酸アルミニウムマグネシウム、これらの塩及び混合物が挙げられ、好ましくはＮａＨＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、及びこれらの混合物であるが、これに限定されない。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の安定性を改善するために、かつ塩基性微細環境条件を提供してイルベサルタンの溶解度を向上させることによって、究極的にイルベサルタンの生体利用率を増加させるために、前記塩基性添加剤はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と同一層にのみ存在しなければならない。
前記塩基性添加剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤１重量部を基準として２重量部〜１０重量部の量で用いられることができ、イルベサルタン１重量部を基準として０．２重量部〜１０重量部の量で用いられることができる。
なお、第２層は水溶性希釈剤及び任意の他の賦形剤と補助剤をさらに含むことができる。前記水溶性希釈剤はマンニトール、スクロース、ラクトース、ソルビトール、キシリトール、グルコース、及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも一つであるが、これらに限定されない。また、前記賦形剤と補助剤は、崩壊剤、結合剤、担体、充填剤、滑沢剤、流動調節剤、結晶化遅延剤、可溶化剤、着色剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、コーティング剤またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
前記崩壊剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられ、一般的に使用可能な崩壊剤から適切に選択されることができる。前記結合剤の例は、ポビドン、コポビドン、セルロースなどである。また、前記滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、グリセリン脂肪酸エステル、ジベヘン酸グリセリルなどであり、一般的に使用可能な滑沢剤から適切に選択されることができる。また、前記コーティング剤の例は、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースなどであり、一般的に使用可能なコーティング剤から適切に選択されることができる。
好ましい実施の形態において、第２層は第２層の重量を基準として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を約５〜２０重量％、より好ましくは約６重量％〜９重量％の量で、希釈剤、崩壊剤、結合剤のような顆粒製造のための成分を約２重量％〜７０重量％、より好ましくは２重量％〜２０重量％の量で、滑沢剤またはコーティング剤を約０．５重量％〜２重量％、より好ましくは０．７重量％〜１．５重量％の量で、添加剤を約１０重量％〜９２．５重量％、より好ましくは１５重量％〜８０重量％の量で含有することができる。
（ｉｉｉ）二層錠
本発明による複合剤型は、イルベサルタンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１層と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及び塩基性添加剤を含有する第２層とからなる二層錠であって、両薬物間の接触を最小化して各薬物の安定性だけでなく溶出率を改善する。
特に、本発明による錠剤型の薬学的剤型は、第２層に塩基性添加剤を含有し、前記用いられた添加剤はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の安定性を改善するだけでなく、イルベサルタンと塩基性添加剤との間の接触を最小化することによって、イルベサルタンの安定性を改善することができる。
なお、前記添加剤は、両薬物の各々の溶出率を改善することによって、複合錠剤における低い安定性及び溶出率のような問題点を改善することができる。例えば、本発明による二層錠の薬学的剤型は、イルベサルタン及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の各々の80％以上が３０分内に、好ましくは８０％以上が１５分内に放出される溶解像を示すことができる。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びイルベサルタンを含む二層錠の薬学的剤型は下記段階を含む工程によって製造されることができる：
（ｉ）イルベサルタンまたはその薬学的に許容可能な塩を顆粒化して第１層用顆粒を得る段階と、
（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及び塩基性添加剤の混合物を顆粒化して第２層用顆粒を得る段階と、
（ｉｉｉ）前記第１層用及び第２層用顆粒を二層錠に圧縮する段階。
本発明による複合剤型の製造に伴われる各種工程は通常的な工程に基づいて行われることができる。
本発明の実施の形態において、顆粒化工程は下記段階を含むことができる、
（ａ）イルベサルタンまたはアトルバスタチンを好ましい崩壊剤及び任意に最終組成物に必要な賦形剤のうち一部または全部と混合する段階、
（ｂ）せん断条件下で段階（ａ）で得られた混合物に顆粒化溶媒を添加する段階、
（ｃ）選択的に、段階（ｂ）で得られた結果物を微粉砕、製粉または篩にかけた、後、前記湿潤性物質を空気乾燥、流動層乾燥、オーブン乾燥またはマイクロ波乾燥によって乾燥させる段階、
（ｄ）選択的に、段階（ｃ）で得られた物質を微粉砕するか篩にかける段階、
（ｅ）得られた組成物を一つ以上の崩壊剤、及び選択的に、好ましくは滑沢剤を含む追加の賦形剤と混合する段階及び
（ｆ）最終組成物を顆粒に成形する段階。
段階（ａ）において、前記賦形剤は、希釈剤、結合剤、そして単位投与剤型の流動性及び安定性または加工性及び成形を改善するために必要な他の成分を含有することができる。段階（ｂ）において、好ましい顆粒化溶媒は、水、エタノール、イソプロパノール及びこれらの混合物が挙げられる。当該技術分野に公知の他の成分（例えば、結合剤、湿潤剤、緩衝剤など)が顆粒化溶媒に添加されることができる。高せん断顆粒化、低せん断顆粒化、流動層顆粒化及び圧縮顆粒化などに基づいた、当該技術分野に公知の多様な方法が段階（ｂ）に用いられることができる。段階（ｃ）で、前記乾燥は好ましくは約６０℃を超えない温度、より好ましくは約５０℃を超えない温度、最も好ましくは約４０℃を超えない温度で行われる。
本発明の複合剤型は、イルベサルタン及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の溶出率及び安定性を改善することによって、既存の複合剤型に比べて薬物の生体利用率を向上させることができ、関連化合物の生成を最小化することができるため、安定し、かつ優れた高血圧及び高コレステロール血症の治療剤として有用である。
下記実施例は、本発明の好ましい具体例を例示するためのものであって、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
製造例１−１：イルベサルタンを含む顆粒の製造
表１に示した組成によって、イルベサルタン（韓美精密化学社製、韓国）、マンニトール、アルファ化でん粉及びクロスカルメロースナトリウム(DMV international社製)を混合した後、前記混合物を、ポビドン(BASF社製、ドイツ)を水に溶かした結合液で混練して乾燥し、３０メッシュで篩通しして湿式顆粒を得た後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合して、イルベサルタン顆粒を製造した。
製造例１-２：イルベサルタンを含む顆粒の製造
表１に示した組成によって、イルベサルタン（韓美精密化学社製、韓国）、マンニトル、アルファ化でん粉及びクロスカルメロースナトリウム(DMV international社製)を混合した後、前記混合物をポビドン(BASF社製、ドイツ)とポロキサマー１８８(BASF社製、ドイツ)を水に溶かした結合液で混練して乾燥し、３０メッシュで篩通しして湿式顆粒を得た後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合して、イルベサルタン顆粒を製造した。
製造例２-１： アトルバスタチンを含む顆粒の製造
表２に示した組成によって、アトルバスタチンカルシウム(TEVA社製、インド)、マンニトール、微晶質セルロース、クロスポビドン（BASF社製、ドイツ）及びＮａＨＣＯ３(Pendrice Soda社製、オーストラリア)を混合した後、前記混合物をＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）とポリソルベート８０（Croda社製、米国）を水に溶かした結合液で混練して乾燥し、３０メッシュで篩通しして湿式顆粒を得た後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合して、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤顆粒を製造した。
製造例２-２：アトルバスタチンを含む顆粒の製造
表２に示した組成によって、アトルバスタチンカルシウム（TEVA社製、インド）、マンニトル、微晶質セルロース、クロスポビドン（BASF社製、ドイツ）及び炭酸マグネシウム（Tomita社製、日本）を混合した後、前記混合物をＨＰＣとポリソルベート８０（Croda社製、米国）を水に溶かした結合液で混練して乾燥し、３０メッシュで篩通しして湿式顆粒を得た後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合して、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤顆粒を製造した。
製造例２-３： アトルバスタチンを含む顆粒の製造
表２に示した組成によって、アトルバスタチンカルシウム（TEVA社製、インド）、マンニトル、微晶質セルロース及びクロスポビドン（BASF社製、ドイツ）を混合した後、前記混合物を、ポリソルベート８０（Croda社製、米国）を水に溶かした結合液で混練して乾燥し、３０メッシュで篩過して湿式顆粒を得た後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合して、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤顆粒を製造した。
実施例１〜４：本発明によるイルベサルタン−アトルバスタチン二層錠の製造
表３に示したように、製造例の顆粒を組み合わせてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びイルベサルタンを含む錠剤形態の複合剤型を製造した。
第１層としてイルベサルタン顆粒及び第２層としてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤顆粒を打錠機を用いて二層錠に圧縮してイルベサルタン１５０ｍｇ及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤１０ｍｇに該当する複合剤型を得た。
比較例１〜１３
比較例１及び２：塩基性添加剤を含有しないイルベサルタン−アトルバスタチン二層錠の製造
表３に示すように、製造例の顆粒を組み合わせて第１層としてイルベサルタンを、第２層としてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含有する二層錠に圧縮した。
比較例３〜８：イルベサルタン−アトルバスタチン単層錠の製造
表３に示したように、製造例の顆粒を単純混合し、単層錠に圧縮した。
比較例９〜１３：単一錠剤（single tablet）の製造
表３に示したように、比較例９〜１３の顆粒各々を単一錠剤に圧縮した。
前述したように、イルベサルタン１５０ｍｇ及び／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤１０ｍｇに該当する比較例１〜１３の剤形を製造した。
実験例１：安定性試験
実施例１〜４及び比較例１〜８で製造した複合剤型、並びに比較例９〜１３で製造した単一剤形を各々ＨＤＰＥボトルにシリカゲル１ｇとともに包装し、加速条件（４０℃、７５％ ＲＨ）下で保管した後、３ヶ月及び６ヶ月後にこれらの安定性を測定した。イルベサルタン分解産物（ＲＲＴ ０．８）の量及び代表的な酸分解物である関連化合物としてアトルバスタチンラクトンの量を測定した。前記結果を表４〜６及び図１〜３に示した。
表４〜６及び図１〜３に示したように、加速条件下で時間が経過するにつれ、アトルバスタチンラクトン及びイルベサルタン分解産物（ＲＲＴ ０．８）の量が増加した。特に、加速条件下で６ヶ月以後の薬物の安定性は、薬物の有効期間を決定するにおいて重要な因子である。関連化合物はＩＣＨガイドラインに基づいて加速６ヶ月までイルベサルタンの場合０．２％以下ではなければならず、アトルバスタチンの場合０．２５％以下でなければならない。
表４及び図１に示したように、実施例１〜４及び比較例１及び２の二層錠複合剤型を比較した場合、ＮａＨＣＯ３や炭酸マグネシウムのような塩基性添加剤を含有した実験群（実施例１及び２）は、生成されたアトルバスタチンラクトンの量と係わって、塩基性添加剤がない実験群（比較例１）に比べて一層向上した安定性を示した。また、二層錠複合剤型(実施例１及び２)は、生成されたアトルバスタチンラクトンの量面において、単層錠複合剤型(比較例３〜８)よりも向上した安定性を示した。
さらに、表５及び図２から二層錠形態が炭酸塩のような塩基性添加剤とイルベサルタンとの間の相互作用を抑制することによって、剤型の安定性を向上させることができることが確認された。より具体的に、ＮａＨＣＯ３や炭酸マグネシウムのような塩基性添加剤が剤形内に含まれる場合（比較例３〜４）、剤形内に塩基性添加剤が含まれない場合（比較例１〜２）に比べて、関連化合物の量が急激に増加したが、二層錠複合剤型の形態である実施例１〜４は、塩基性添加剤を含有するにもかかわらず、関連化合物の量が減少してＩＣＨガイドラインの基準を満たした。
つまり、塩基性添加剤は、アトルバスタチンの安定性を改善させるにもかかわらず、イルベサルタンの安定性を低下させるという問題がある。しかし、本発明の剤形は薬物間あるいは薬物の安定性に悪影響を与える成分と薬物との接触を最小化することによって、イルベサルタン−アトルバスタチン複合剤型の製造及び保管時に安定性を改善させることができる。
実験例２：溶出試験
比較例３、実施例１、比較例９及びアプロヴェル１５０ｍｇ（対照薬、サノフィ・アベンティス社製）をＵＳＰ(U.S. Pharmacopeial Convention)の「イルベサルタン錠剤（Irbesartan tablet）」の溶出試験を用いて試験した。試験開始してから、５分、１０分、１５分、２０分及び３０分後に検液を取り出して溶出率を測定した。前記結果を図４に示した。
なお、比較例３、実施例１、比較例９及びリピトール２０ｍｇ（対照薬、ファイザー社製）を５０ｒｐｍのパドル速度で９００ｍＬの水においてＵＳＰ装置２を用いて試験した。５分、１０分、１５分、３０分及び４５分後に検液を取り出して溶出率を測定した。前記結果を図５に示した。
図４及び５の結果から、単層錠の剤形はイルベサルタンとアトルバスタチンの溶出低下に影響を及ぼした一方、二層錠剤形は前記化合物に影響を及ぼさないため、対照薬と同等な溶出率を示したことが分かった。よって、イルベサルタン−アトルバスタチン複合剤型の製造時、溶出率の改善のために二つの薬物が互いに分離した二層錠剤形が好ましい。
実験例３：イルベサルタンの飽和溶解度の評価
比較例１、比較例９及び実施例１に対して、イルベサルタンの飽和溶解度を測定した。前記試験は５０ｒｐｍのパドル速度で水１０００ｍＬ及びｐＨ６．８液１０００ｍＬにおいて、１０個の錠剤及びＵＳＰ装置２を用いて行った。試験１２時間後、検液を取り出してイルベサルタンの飽和溶解度を測定し、前記結果を図６に示した。
図６の結果から、イルベサルタン単一錠剤（比較例９）が疎水性によって水及びｐＨ６．８液で低い飽和溶解度を示し、塩基性添加剤を含まないアトルバスタチンとイルベサルタンとの複合剤型（比較例１）はイルベサルタン単一錠と類似した低い飽和溶解度を示す一方、塩基性添加剤を含有する複合剤型（実施例１)は水及びｐＨ６．８液で高い増加を示す
と明らかになった。したがって、塩基性添加剤が水不溶性イルベサルタンの溶解度を改善させるということが分かった。
ビーグル犬を用いて実施例１及び比較例９の生体利用率を評価した。６匹のビーグル犬を無作為化交差研究し、前記結果を表７に示した。
表７に示したように、塩基性添加剤を含有するイルベサルタン−アトルバスタチン複合剤型（実施例１）はイルベサルタンの単一剤形（比較例９）よりも高いイルベサルタンの生体利用率を示し、これは溶解度の増加とも関連していると考えられる。したがって、塩基性添加剤がイルベサルタンの溶解度を改善させ、究極的にその生体利用率を改善させるということが分かった。
本発明は、前記特定の具体例に関連付けて説明されたが、当技術分野における熟練者によって本発明に多様な変形及び変化は可能であり、これも添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に属するものであることを理解するべきである。

Claims (15)

  1. ａ）イルベサルタンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する第１層と、
    ｂ）アトルバスタチン(atorvastatin)又はその薬学的に許容可能な塩、及び塩基性添加剤を含有する第２層とを含み、
    前記塩基性添加剤は、ＮａＨＣＯ３、ＭｇＣＯ３又はこれらの混合物であり、前記第２層にのみ含有され、
    前記塩基性添加剤が前記アトルバスタチン１重量部に対して２重量部〜１０重量部の量で含まれる、二層錠剤形態の薬学的剤型。
  2. 前記イルベサルタン及び前記アトルバスタチンの各々の８０％以上が３０分内に放出される溶解度を示す、請求項１に記載の薬学的剤型。
  3. 前記イルベサルタン及び前記アトルバスタチンの各々の８０％以上が１５分内に放出される溶解度を示す、請求項２に記載の薬学的剤型。
  4. 前記塩基性添加剤がイルベサルタン１重量部を基準として０．２重量部〜１０重量部の量で含まれる、請求項１に記載の薬学的剤型。
  5. 前記剤形の第２層がマンニトル、スクロス、ラクトース、ソルビトール、キシリトール、グルコース及びこれらの混合物よりなる群から選択される水溶性希釈剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学的剤型。
  6. 前記剤形の第２層が崩壊剤、結合剤、担体、充填剤、滑沢剤、流動調節剤、結晶化遅延剤、可溶化剤、着色剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、コーティング剤またはこれらの混合物をさらに含む、請求項１に記載の薬学的剤型。
  7. 前記剤形の第１層が結合剤、崩壊剤、滑沢剤またはこれらの混合物をさらに含む、請求項１に記載の薬学的剤型。
  8. 前記結合剤がアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、ポビドン、でん粉、アルファ化でん粉及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項７に記載の薬学的剤型。
  9. 前記崩壊剤がアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微細結晶性セルロース、粉末状セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルファ化でん粉、デンプングリコール酸ナトリウム、でん粉及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項７に記載の薬学的剤型。
  10. 前記滑沢剤がステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、タルク及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項７に記載の薬学的剤型。
  11. 前記剤形がイルベサルタンまたはその薬学的に許容可能な塩を単位投与形態当たり８ｍｇ〜６００ｍｇの量で含む、請求項１に記載の薬学的剤型。
  12. 前記剤形が前記アトルバスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を単位投与形態当たり０．５ｍｇ〜１００ｍｇの量で含む、請求項１に記載の薬学的剤型。
  13. 前記剤形が第１層に界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学的剤型。
  14. 前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１３に記載の薬学的剤型。
  15. （ｉ）イルベサルタンまたはその薬学的に許容可能な塩を顆粒化して第１層用顆粒を得る段階と、
    （ｉｉ）アトルバスタチン及び塩基性添加剤の混合物を顆粒化して第２層用顆粒を得る段階と、
    （ｉｉｉ）前記第１層用及び第２層用顆粒を二層錠に圧縮する段階とを含み、
    前記塩基性添加剤は、ＮａＨＣＯ３、ＭｇＣＯ３又はこれらの混合物であり、前記第２層にのみ含有され、
    前記塩基性添加剤が前記アトルバスタチン１重量部に対して２重量部〜１０重量部の量で含まれる、請求項１〜１４のいずれかに記載の二層錠剤形態の薬学的剤型の製造方法。
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