CN101590231A - 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂、他汀类降脂药和烟酸的药物组合物及其用途 - Google Patents

血管紧张素ⅱ受体拮抗剂、他汀类降脂药和烟酸的药物组合物及其用途 Download PDF

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王文艳
秦献辉
于多
陈光亮
徐希平
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Abstract

本发明涉及一种含有药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、药用剂量的他汀类降脂药物、药用剂量的烟酸及药剂学上可接受的载体的药物组合物。本发明提供的药物组合物可以有效治疗、预防或延缓高血压伴血脂异常，可以协同保护内皮细胞功能作用、协同抗氧化作用、协同保护心肾功能、协同预防或延缓动脉粥样硬化斑块形成作用、协同降低脑卒中发生率。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。本发明属于药学领域。

Description

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、他汀类降脂药和烟酸的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种含有药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、药用剂量的他汀类降脂药物、药用剂量的烟酸及药剂学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及该药物组合物在制备治疗、预防或延缓高血压伴血脂异常、高血压伴血脂异常引起的靶器官损害或高血压伴血脂异常相关疾病、或降低心脑血管事件危险性药物中的用途。本发明属于药学领域。
背景技术
高血压和血脂异常是两种最普遍共同发生的心血管疾病危险因子，大于50％的高血压患者伴随有血脂异常[O’Meara JG，et al.Arch Intern Med.2004；164：1313-1318]。最近研究表明，在英国20％的成人患有高血压合并血脂异常[Williams B，et al.Eur Heart J.2004；25：528-529]。WHO一项分析发现，在西欧约有30％的成人患有高血压合并血脂异常[Tunstall-Pedoe H，et al.Pharmacoepidemiol Drug Saf.2004；13(Suppl 1)：S307]。基线血压和血清胆固醇升高可以急剧增加心血管疾病的发生率和冠心病的危险性。因此，开发一种有效降压降脂药物具有重要的临床意义和重大的社会意义。
血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)是一类化学结构独特的降血压药物，因其作用时间持久，具有良好的长期疗效和依从性而倍受临床关注。ARB的共性在于其特异性阻断血管紧张素IIAT1受体而对AT2受体及ACEI几乎无作用，避免了ACEI的血管紧张素II逃逸现象，并且对缓激肽降解无抑制作用，从而避免了咳嗽、血管水肿等副作用。
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂简称他汀类(statins)药物，是目前临床上治疗高胆固醇血症最有效的一类药物。大量的循证医学证据显示他汀类药物有效降低胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，显著降低了不同胆固醇水平和心血管病危险人群的冠心病发病率、死亡率。
烟酸(nicotinic acid，NA)属于B族维生素，是一种体内代谢过程中的辅助因子。烟酸作为调脂药物应用于临床已经有40多年了，其主要作用机制为抑制cAMP的形成，导致甘油三酸酶活性降低，脂肪组织中的脂解作用减慢，血中非酸化脂肪酸(NE-FA)的浓度下降，肝脏合成VLDL减少，进一步使LDL减少。
发明内容
本发明的目的是针对高血压合并血脂异常提供一种更为高效的药物组合物。本发明提供的药物组合物可以有效治疗、预防或延缓高血压伴血脂异常，并且可以协同保护内皮细胞功能作用、协同抗氧化作用、协同保护心肾功能、协同预防或延缓动脉粥样硬化斑块形成作用、协同降低脑卒中发生率。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种药物组合物，包括：
(1)药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、血管紧张素II受体拮抗剂异构体、血管紧张素II受体拮抗剂活性代谢产物或血管紧张素II受体拮抗剂可药用盐中的一种；
(2)药用剂量的他汀类降脂药物、他汀类降脂药物异构体、他汀类降脂药物活性代谢产物或他汀类降脂药物可药用盐中的一种；
(3)药用剂量的烟酸；及
(4)药剂学上可接受的载体。
本发明中，所述血管紧张素II受体拮抗剂包括坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、依普沙坦(eprosartan)、他索沙坦(tasosartan)、奥美沙坦(olmesartan)等。
其中，坎地沙坦酯含量为4mg-12mg、替米沙坦含量为40mg-80mg、氯沙坦钾含量为25mg-100mg、缬沙坦含量为80mg-160mg、厄贝沙坦含量为75mg-300mg、依普沙坦含量为50mg-800mg、他索沙坦含量为50mg-200mg、奥美沙坦酯含量为20mg-40mg
本发明中，所述他汀类降脂药物包括阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、美伐他汀(mevastatin)等。
其中，阿托伐他汀含量为5mg～80mg、辛伐他汀含量为5mg～80mg、匹伐他汀含量为1mg～4mg、普伐他汀含量为5mg～80mg、洛伐他汀含量为5mg～80mg、氟伐他汀含量为5mg～80mg、瑞舒伐他汀含量为5mg～80mg，上述物质异构体、的活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
本发明中，所述烟酸也称作维生素B3，或维生素PP。它是人体必需的13种维生素之一，是一种水溶性维生素，属于维生素B族。本发明中烟酸的含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为坎地沙坦酯，含量为4mg-12mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为阿托伐他汀钙，含量为相当于5mg-80mg阿托伐他汀的量；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为替米沙坦，含量为40mg-80mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为阿托伐他汀钙，含量为相当于5mg-80mg阿托伐他汀的量；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为氯沙坦钾，含量为25mg-100mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为阿托伐他汀钙，含量为相当于5mg-80mg阿托伐他汀的量；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为缬沙坦，含量为80mg-160mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为阿托伐他汀钙，含量为相当于5mg-80mg阿托伐他汀的量；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为厄贝沙坦，含量为75mg-300mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为阿托伐他汀钙，含量为相当于5mg-80mg阿托伐他汀的量；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为依普沙坦，含量为50mg-800mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为阿托伐他汀钙，含量为相当于5mg-80mg阿托伐他汀的量；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为他索沙坦，含量为50mg-200mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为阿托伐他汀钙，含量为相当于5mg-80mg阿托伐他汀的量；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为奥美沙坦酯，含量为20mg-40mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为阿托伐他汀钙，含量为相当于5mg-80mg阿托伐他汀的量；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为坎地沙坦酯，含量为4mg-12mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为辛伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为替米沙坦，含量为40mg-80mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为辛伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为氯沙坦钾，含量为25mg-100mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为辛伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为缬沙坦，含量为80mg-160mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为辛伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为厄贝沙坦，含量为75mg-300mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为辛伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为依普沙坦，含量为50mg-800mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为辛伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为他索沙坦，含量为50mg-200mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为辛伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为奥美沙坦酯，含量为20mg-40mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为辛伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为坎地沙坦酯，含量为4mg-12mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为匹伐他汀钙，含量为相当于1mg-4mg匹伐他汀的量；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为替米沙坦，含量为40mg-80mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为匹伐他汀钙，含量为；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为氯沙坦钾，含量为25mg-100mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为匹伐他汀钙，含量为相当于1mg-4mg匹伐他汀的量；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为缬沙坦，含量为80mg-160mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为匹伐他汀钙，含量为相当于1mg-4mg匹伐他汀的量；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为厄贝沙坦，含量为75mg-300mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为匹伐他汀钙，含量为相当于1mg-4mg匹伐他汀的量；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为依普沙坦，含量为50mg-800mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为匹伐他汀钙，含量为相当于1mg-4mg匹伐他汀的量；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为他索沙坦，含量为50mg-200mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为匹伐他汀钙，含量为相当于1mg-4mg匹伐他汀的量；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为奥美沙坦酯，含量为20mg-40mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为匹伐他汀钙，含量为相当于1mg-4mg匹伐他汀的量；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为坎地沙坦酯，含量为4mg-12mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为洛伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为替米沙坦，含量为40mg-80mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为洛伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为氯沙坦钾，含量为25mg-100mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为洛伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为缬沙坦，含量为80mg-160mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为洛伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为厄贝沙坦，含量为75mg-300mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为洛伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为依普沙坦，含量为50mg-800mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为洛伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为他索沙坦，含量为50mg-200mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为洛伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为奥美沙坦酯，含量为20mg-40mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为洛伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为坎地沙坦酯，含量为4mg-12mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为普伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为替米沙坦，含量为40mg-80mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为普伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为坎地沙坦酯，含量为4mg-12mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为氟伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为替米沙坦，含量为40mg-80mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为氟伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为坎地沙坦酯，含量为4mg-12mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为瑞舒伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
本发明提供的药物组合物中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为替米沙坦，含量为40mg-80mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐为瑞舒伐他汀，含量为5mg-80mg；所述烟酸含量为50mg-1000mg。
根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成分来自于血管紧张素II受体拮抗剂中的一种，一个活性成分来自他汀类降脂药物中的一种，另一个活性成分为烟酸。该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂，应该特别指出的是，将含有血管紧张素II受体拮抗剂、他汀类降脂药物和烟酸的药物组合物制成片剂或胶囊。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释制剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉伯胶，明胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、柠檬黄、亮兰、靛兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。
该组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成延迟释放片或定时(位)释放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。
本发明提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。在本发明中优选将所述血管紧张素II受体拮抗剂中的一种、他汀类降脂药物中的一种和烟酸组成的复方片剂。
本发明提供的药物组合物中的化合物在不相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物以不同的制剂形式独立存在，药物组合物也可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。
本发明的另一个目的是提供含有药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐中的一种、药用剂量的他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐中的一种、药用剂量的烟酸和药剂学上可接受的载体的药物组合物在在制备治疗、预防或延缓高血压伴血脂异常、高血压伴血脂异常引起的靶器官损害或高血压伴血脂异常相关疾病、或降低高血压伴血脂异常引起的心脑血管事件危险性药物中的用途。
本发明所述用途中，所述血管紧张素II受体拮抗剂及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐选自坎地沙坦酯、替米沙坦、氯沙坦钾、缬沙坦、厄贝沙坦、依普沙坦、他索沙坦、奥美沙坦酯中的一种，其中，坎地沙坦酯含量为4mg-12mg、替米沙坦含量为40mg-80mg、氯沙坦钾含量为25mg-100mg、缬沙坦含量为80mg-160mg、厄贝沙坦含量为75mg-300mg、依普沙坦含量为50mg-800mg、他索沙坦含量为50mg-200mg、奥美沙坦酯含量为20mg-40mg；所述他汀类降脂药物及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、伊伐他汀、尼伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀及其异构体、活性代谢产物或其可药用盐中的一种，其中，阿托伐他汀含量为5mg-80mg、辛伐他汀含量为5mg-80mg、匹伐他汀含量为1mg-4mg、普伐他汀含量为5mg-80mg、洛伐他汀含量为5mg-80mg、氟伐他汀含量为5mg-80mg、瑞舒伐他汀含量为5mg-80mg；所述烟酸的药用含量为50mg-1000mg。
本发明所述高血压伴血脂异常引起的靶器官损害，是指由于高血压和/或血脂异常及其他可能因素引起的心、脑、肾、眼等器官的继发性损害，包括脑卒中、动脉粥样硬化、冠心病、左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、心功能减退、良性小动脉性肾硬化症、心力衰竭、心律失常、原发性心脏骤停、肾功能减退、恶性小动脉性肾硬化症、外周动脉疾病、视网膜动脉硬化或高血压眼底病变。
本发明所述降低高血压伴血脂异常引起的心脑血管事件危险性是指降低脑卒中、急性冠状动脉综合征、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、心律失常、原发性心脏骤停或冠心病高危的发生率。
本发明中，术语“药用剂量”是指为达到有效治疗、预防或延缓疾病的目的，临床医生根据患病个体病情严重程度对患病个体施与药物的剂量。应当理解本发明提供的药物药用剂量不是对本发明的限制，而是对本发明的优选，通常情况下，在该剂量优选范围内，该药物能够对患者所患疾病产生有效的治疗、预防或延缓效果。患病个体是指患有疾病的独立存在的生命体，在本发明中，生命体尤指人类。应当理解，现有技术中，人类药用剂量或药用剂量范围可与哺乳动物，如大鼠、小鼠等，进行换算以得出适合相应动物适用的药用剂量或剂量范围。
本发明的有益效果是：
血管紧张素II受体拮抗剂、他汀类降脂药物和烟酸的联合效果并不是各个活性物质的各自作用的简单加和，三者合用具有明显协同作用。研究表明本发明提供的药物组合物可以有效治疗、预防或延缓高血压伴血脂异常，可以协同保护内皮细胞功能作用、协同抗氧化作用、协同保护心肾功能、协同预防或延缓动脉粥样硬化斑块形成作用、协同降低脑卒中发生率。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1：坎地沙坦酯+阿托伐他汀+烟酸对高血压伴血脂异常大鼠的靶器官保护作用
SD大鼠，体重150～180g，水合氯醛(320mg/kg)腹腔注射麻醉，打开腹腔，分离左肾动脉，0.2mm银夹狭窄左肾动脉，术后8～10周，取收缩压≥140mmHg者大鼠为高血压大鼠。给高血压大鼠按60万U/kg的总剂量灌胃给予维生素D3，分3d给完，之后每天喂高脂饲料(胆固醇1.0％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.5％，猪油5.0％，蛋氨酸1.0％，基础饲料92.3％)[Yen CH，Lau YT.Vascular responses in male and female hypertensive rats withhyperhomocysteinemia.Hypertension，2002；40(3)：322-328.Robin S，et al.Oppositeeffect of methionine-supplemented diet，a model of hyperhomocysteinemia，on plasmaand liver antioxidant status in normotensive and spontaneously hypertensive rats.J Nutr Biochem.2004；15(2)：80-89.温进坤等，一种快速建立大鼠动脉粥样硬化模型的实验方法，中华老年学杂志，2001，21(1)：50-52]，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(收缩压)，采尾血测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)。
取高血压伴血脂异常大鼠80只，根据血压和血脂水平将大鼠均分为4组，每组20只，分别为模型组、坎地沙坦酯+阿托伐他汀(0.4+1.0mg/kg)组、坎地沙坦酯+阿托伐他汀+烟酸(0.4+1.0+50mg/kg)组、烟酸(50mg/kg)组，另取20只正常大鼠作为正常对照组。高血压大鼠继续饲喂高脂饲料，正常组大鼠饲喂普通饲料。正常对照组、模型组给予等容量0.5％CMC溶液，每周称重一次，根据体重调整药量，连续给药20周。
检测指标：
(1)分别测定给药前和给药后不同时间血压(179型血压测定仪，美国IITC Life ScienceInc.)计算降压幅度(＝给药前收缩压-给药后收缩压)。
(2)20周后取血，按照试剂盒说明书测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、内皮素(ET)水平。
(3)收集尿液，用比浊法测定尿蛋白、放免法测定24h尿α1微球蛋白；取血，测定血肌酐、计算肌酐清除率(Ccr)。
(4)心肌羟脯氨酸测定：取左心室游离壁心肌组织，制备成10％的心肌组织匀浆，按羟脯氨酸测试盒说明书，消化法测定心肌羟脯氨酸含量，按胶原蛋白含量＝羟脯氨酸含量×7.46，换算成胶原蛋白含量。
(5)心肌组织常规切片，天狼星红-苦味酸染色，测量心肌胶原容积分数(CVF)和心肌血管周围胶原面积(PVCA)。CVF为胶原面积与心肌总面积的比值，其中胶原面积不包括血管周围胶原面积，随机分析5个视野，取其均值。PVCA为每一标本测量4支呈横切面的壁内小动脉的周围面积与管腔面积的比值，取其均值。
(6)肾内小动脉观察：经腹主动脉插管，0.1mg/ml硝普钠充分扩张血管后，用10％的甲醛溶液在10～12kPa下灌注固定，分离左肾，自肾门处剪下肾脏，置于4％甲醛中固定，常规脱水、石蜡包埋、横切片、HE染色。光学显微镜下选取外径为50～100μm的肾内小动脉，测量肾内小动脉内径、壁厚，计算壁厚内径比。每个标本测量4支呈横切面的壁内小动脉，取其平均值。
(7)采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。
计量资料用x±s表示，数据统计学处理采用SPSS10.0统计软件包，两组间比较采用t检验。
实施例2：坎地沙坦酯+阿托伐他汀+烟酸对卒中易感型自发性高血压伴血脂异常大鼠靶器官损害的保护作用
8～10周龄卒中易感型自发性高血压大鼠(SHRsp)分别购自上海市高血压病研究所、阜外医院实验动物中心，饲养在室温(23±2)℃，相对湿度(50±10)％，光照明暗各12h，饲喂高脂饲料(配方同药理实验1)。试验前测定血压，根据血压数值，将SHRsp分成模型组、烟酸(50mg/kg)组、坎地沙坦酯+阿托伐他汀(0.4+1.0mg/kg)组、坎地沙坦酯+阿托伐他汀+烟酸(50mg/kg)组，另设WKY对照组，每组30只。灌胃给药，每天1次，每周称重一次，根据体重调整药量，连续20周。
观察指标：
(1)每日观察动物饮食、存活情况及行为活动，记录各组动物脑卒中发作数。
(2)病理学观察所有大鼠均取脑组织，切片、HE染色，观察脑出血、脑梗塞或混合性脑卒中，计算各组大鼠脑卒中发生率。
(3)大鼠麻醉后行主动脉插管，0.1mg/ml硝普钠充分扩张血管后，2.5％戊二醛灌注固定，断头取脑，分离颅底动脉环及脑实质内的小动脉和细动脉，2.5％戊二醛固定，包埋、切片，甲苯胺蓝染色。计算机病理图像分析系统测定血管的中膜厚度、管腔内径径，计算中膜厚度/管腔内径的比值，每张切片测10条血管。
实施例3：替米沙坦+辛伐他汀+烟酸对高血压伴血脂异常大鼠的靶器官保护作用
SD大鼠，体重150～180g，造模方法同实施例1。然后根据血压和血脂水平将大鼠分为模型组，替米沙坦+辛伐他汀(4.0+1.0mg/kg)组，替米沙坦+辛伐他汀+烟酸(4.0+1.0+50mg/kg)组，烟酸(50mg/kg)组，另设正常对照组。高血压大鼠继续饲喂高脂饲料，正常组大鼠饲喂普通饲料。正常对照组、模型组给予等容量0.5％CMC溶液，每周称重一次，根据体重调整药量，连续给药20周。
测定给药前后血压；20周后取血，按照试剂盒说明书测定测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、血浆一氧化氮(NO)、内皮素(ET)水平。20周后收集尿液，测尿蛋白、24h尿α1微球蛋白；取血，测定血肌酐、计算肌酐清除率(Ccr)。20周后，取左心室游离壁心肌组织，测定心肌羟脯氨酸含量，并计算胶原蛋白含量；心肌组织常规切片，测量心肌胶原容积分数(CVF)和心肌血管周围胶原面积(PVCA)。分离左肾，石蜡切片，测量肾内小动脉内径、壁厚，计算壁厚内径比。采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。
实施例4：制备复方坎地沙坦酯/阿托伐他汀/烟酸片
处方如下(1000片)：
坎地沙坦酯4g
阿托伐他汀         10g
烟酸               50g
羧甲基淀粉钠       20g
磷酸氢钙           180g
10％聚维酮水溶液   适量
硬脂酸镁           1％
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取相当于4g坎地沙坦量的坎地沙坦酯、相当于10g阿托伐他汀量的阿托伐他汀钙和50g烟酸按照等量递增法混合均匀，加入羧甲基淀粉钠20g、磷酸氢钙180g，按照等量递增法均匀混合，将烟酸溶解于粘合剂10％聚维酮水溶液中，加入粘合剂适量制软材，30目制粒，40～45℃干燥3h；30目整粒，加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后用8号冲头，压片，即得。制备过程中注意避光，成品检验合格后，铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含坎地沙坦酯4mg、阿托伐他汀10mg、烟酸50mg。
实施例5：制备复方片剂
制备方法：同实施例1。各种复方片剂的成分及含量见表1。
表1复方活性药物配方组成
  复方种类   坎地沙坦酯   替米沙坦   阿托伐他汀钙   辛伐他汀   匹伐他汀钙   烟酸
  1   4mg   -   10mg   -   -   100mg
  2   4mg   -   10mg   -   -   150mg
  3   4mg   -   10mg   -   -   300mg
  4   4mg   -   80mg   -   -   50mg
  5   4mg   -   20mg   -   -   100mg
  6   4mg   -   40mg   -   -   100mg
  7   -   40mg   10mg   -   -   50mg
  8   -   40mg   10mg   -   -   100mg
  9   -   40mg   10mg   -   -   150mg
  10   -   40mg   40mg   -   -   100mg
  11   -   40mg   20mg   -   -   100mg
  12   4mg   -   -   10mg   -   50mg
  13   4mg   -   -   10mg   -   100mg
  14   4mg   -   -   10mg   -   300mg
  15   4mg   -   -   10mg   -   500mg
  16   -   40mg   -   10mg   -   100mg
  17   -   40mg   -   10mg   -   500mg
  18   4mg   -   -   -   1mg   100mg
  19   4mg   -   -   -   2mg   500mg
  20   -   40mg   -   -   1mg   100mg
  21   -   40mg   -   -   2mg   500mg
注：各种药物可药用盐、异构体或其活性代谢产物的投药量＝表中所示剂量×(可药用盐、异构体或其活性代谢产物分子量/药物分子量)；按1000片/粒/袋计制备药物时，投药量＝表中所示剂量×1000。
实施例6：制备复方坎地沙坦酯/阿托伐他汀/烟酸胶囊
处方如下(1000粒)：
坎地沙坦酯           4g
阿托伐他汀           10g
烟酸                 50g
乳糖                 100～200g
羧甲基淀粉钠         15～25g
10％聚维酮水溶液     适量
硬脂酸镁             1％
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取相当于4g坎地沙坦量的坎地沙坦酯、相当于10g阿托伐他汀量的阿托伐他汀钙和50g烟酸按照等量递增法混合均匀，加入100～200g乳糖、15～25g羧甲基淀粉钠(辅料确切用量按照活性药物用量调整)，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与处方量硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊，即得1000粒胶囊。制备过程中注意避光。成品检验合格后铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方胶囊中每粒含坎地沙坦酯4mg、阿托伐他汀10mg、烟酸50mg。
实施例7：制备复方胶囊
制备方法：同实施例6。各种复方胶囊剂的成分及含量见表1。
实施例8：制备复方坎地沙坦酯/阿托伐他汀钙/烟酸颗粒剂
处方如下(1000袋)：
坎地沙坦酯              4g
阿托伐他汀              10g
烟酸                    50g
乳糖                    850～950g
羧甲基淀粉钠            10～20g
阿拉伯胶                2g
10％聚维酮水溶液        适量
甜橙香精                2g
阿斯巴甜                5g
聚乙二醇                1％
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取相当于4g坎地沙坦量的坎地沙坦酯、相当于10g阿托伐他汀量的阿托伐他汀钙和50g烟酸按照等量递增法混合均匀，加入850～950g乳糖、10～20g羧甲基淀粉钠(辅料确切用量按照活性药物用量调整)，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，18目筛制粒，60℃干燥约2h，16目筛整粒，控制颗粒的含水量为2％以下，将干燥后的颗粒与处方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入铝袋即得1000袋。制备过程中注意避光。制成的复方颗粒剂中每袋含坎地沙坦酯4mg、阿托伐他汀10mg、烟酸50mg。
实施例9：制备复方颗粒剂
制备方法：同实施例8。各种复方颗粒剂的成分及含量见表1。
实施例10：制备复方坎地沙坦酯/阿托伐他汀钙/烟酸缓释片
处方如下(1000片)：
坎地沙坦酯             4g
阿托伐他汀             10g
烟酸                   50g
羟丙基甲基纤维素(K100M)     80g
羟丙基甲基纤维素(K15M)      40g
十八醇                      40g
硬脂酸镁                    适量
5％乙基纤维素醇溶液         适量
制备方法：
将过80目筛的盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素和十八醇按处方量混合均匀，加入5％乙基纤维素醇溶液制软材，用20目筛制粒，于60℃干燥2小时，用18目筛整粒，然后加入硬酯酸镁，质检。
(1)取处方量的坎地沙坦酯、阿托伐他汀和烟酸分别过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)将其它辅料分别过100目筛后，于75℃干燥约2h；
(3)取处方量的羟丙基甲基纤维素(K100M)、羟丙基甲基纤维素(K15M)、十八醇、混匀，然后与混好的原料药按等量递增法混合均匀；
(4)加入5％乙基纤维素醇溶液适量制成软材，24目筛制粒，40℃干燥，控制颗粒的含水量为2-3％，20目筛整粒；
(5)将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，含量测定后压片，铝塑泡罩包装。
实施例11：制备复方缓释片剂
制备方法：同实施例10。各种复方缓释片剂的成分及含量见表2。
表2复方活性药物配方组成
  复方种类   坎地沙坦酯   替米沙坦   阿托伐他汀钙   辛伐他汀   匹伐他汀钙   烟酸
  1   4mg   -   10mg   -   -   500mg
  2   4mg   -   10mg   -   -   750mg
  3   4mg   -   10mg   -   -   1000mg
  4   4mg   -   80mg   -   -   500mg
  5   4mg   -   20mg   -   -   500mg
  6   4mg   -   40mg   -   -   500mg
  7   -   40mg   10mg   -   -   500mg
  8   -   40mg   10mg   -   -   750mg
  9   -   40mg   10mg   -   -   1000mg
  10   -   40mg   40mg   -   -   500mg
  11   -   40mg   20mg   -   -   500mg
  12   4mg   -   -   10mg   -   500mg
  13   4mg   -   -   10mg   -   750mg
  14   4mg   -   -   10mg   -   1000mg
  15   -   40mg -   10mg   -   500mg
  16   -   40mg -   10mg   -   750mg
  17   -   40mg -   10mg   -   1000mg
  18   4mg   - -   -   1mg   500mg
  19   4mg   - -   -   2mg   70mg
  20   -   40mg -   -   1mg   500mg
  21   -   40mg -   -   2mg   750mg
注：各种药物可药用盐、异构体或其活性代谢产物的投药量＝表中所示剂量×(可药用盐、异构体或其活性代谢产物分子量/药物分子量)；按1000片/粒/袋计制备药物时，投药量＝表中所示剂量×1000。
实施例12：制备复方坎地沙坦酯/阿托伐他汀/烟酸控释片
处方如下(1000片)：
坎地沙坦酯                   4g
阿托伐他汀                   10g
烟酸                         50g
微晶纤维素                   30g
羧甲基淀粉钠                 20g
低取代羟丙基纤维素           20g
醋酸纤维素                   80g
PEG-1500                     20g
丙酮                         2000ml
5％聚维酮K-30(95％乙醇溶液)  适量
硬脂酸镁                     1％
制备方法：
(1)取处方量的坎地沙坦酯、阿托伐他汀和烟酸分别过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)将其它辅料分别过100目筛后，于75℃干燥约2h；
(3)取处方量的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素混匀，然后与混好的原料药按等量递增法混合均匀；
(4)加入5％聚维酮K-3095％乙醇溶液适量制成软材，24目筛制粒，40℃干燥，控制颗粒的含水量为2-3％，20目筛整粒；
(5)将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，含量测定后压片；
(6)将醋酸纤维素和PEG-1500溶解于丙酮中，成混悬液，搅浑，包衣；
(7)铝塑泡罩包装。
实施例13：制备复方控释片剂
制备方法：同实施例12。各种复方控释片剂的成分及含量见表2。

Claims (8)

1.一种药物组合物，包括：
(1)药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素II受体拮抗剂异构体、血管紧张素II受体拮抗剂活性代谢产物或血管紧张素II受体拮抗剂可药用盐中的一种；
(2)药用剂量的他汀类降脂药物、他汀类降脂药物异构体、他汀类降脂药物活性代谢产物或他汀类降脂药物可药用盐中的一种；
(3)药用剂量的烟酸；及
(4)药剂学上可接受的载体。
其中，所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、依普沙坦、他索沙坦、奥美沙坦中的一种；所述他汀类降脂药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、伊伐他汀、尼伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀中的一种。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述烟酸的含量为50mg-1000mg。
3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述坎地沙坦含量为4mg-12mg、替米沙坦含量为40mg-80mg、氯沙坦含量为25mg-100mg、缬沙坦含量为80mg-160mg、厄贝沙坦含量为75mg-300mg、他索沙坦含量为50mg-200mg、奥美沙坦含量为20mg-40mg；所述阿托伐他汀含量为5mg-80mg、辛伐他汀含量为5mg-80mg、匹伐他汀含量为1mg-4mg。
4.权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于：该药物组合物可制成普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂。
5.权利要求1至3中任一所述的药物组合物在制备用于治疗、预防或延缓高血压伴血脂异常的药物中的用途。
6.权利要求1至3中任一所述的药物组合物在制备用于治疗、预防或延缓高血压伴血脂异常引起的靶器官损害的药物中的用途。
7.权利要求6所述的用途，其特征在于：所述高血压伴血脂异常引起的靶器官损害是脑卒中。
8.权利要求1至3中任一所述的药物组合物在制备用于降低高血压伴血脂异常引起的心脑血管事件危险性的药物中的用途。
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