CN110418637A - 包含瑞舒伐他汀和依泽替米贝的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

包含瑞舒伐他汀和依泽替米贝的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含活性成分式I的瑞舒伐他汀，其系统名称为(3R,5S,6E)‑7‑[4‑(4‑氟苯基)‑2‑(N‑甲基甲磺酰氨基)‑6‑(丙‑2‑基)嘧啶‑5‑基]‑3,5‑二羟基庚‑6‑烯酸，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，和式II的依泽替米贝，其系统名称为(3R,4S)‑1‑(4‑氟苯基)‑3‑[(3S)‑3‑(4‑氟苯基)‑3‑羟基丙基]‑4‑(4‑羟基苯基)氮杂环丁烷‑2‑酮，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物；以及这种药物组合物的一种制备方法。各层的重量比为1:2至2:1。

Description

包含瑞舒伐他汀和依泽替米贝的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明的目的是药物组合物，该药物组合物包含活性成分式I的瑞舒伐他汀(系统名称为(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸)或其药学上可接受的盐、和式II的依泽替米贝(系统名称为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮)或其药学上可接受的盐，以及用于制备这种药物组合物的方法。
背景技术
瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐是抑制胆固醇合成以治疗血脂异常的HMG-CoA还原酶抑制剂中的一种。片剂(由AstraZeneca开发的瑞舒伐他汀钙盐)(包括瑞舒伐他汀作为主要成分)已广泛用于治疗血脂异常和血脂异常相关失调。特别地，研究已报道，与阿托伐他汀或辛伐他汀的效果相比，瑞舒伐他汀在降低血液中LDL胆固醇水平和增加体内有益HDL胆固醇水平方面的优异效果，阿托伐他汀或辛伐他汀是与瑞舒伐他汀具有相同机制的可商购获得的药物。因此，对瑞舒伐他汀配制品有越来越多的兴趣。
依泽替米贝(片剂，Merck&Co.)是一种选择性胆固醇吸收抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂通常与用于血脂异常的治疗剂(其与HMG-CoA还原酶抑制剂具有不同机制)组合使用以增强治疗效果。在此类组合中，由于HMG-CoA还原酶抑制剂与作为抑制小肠中胆固醇重吸收的药物的依泽替米贝之间良好的药物相互作用，正在积极研究这两种成分的复合配制品。
通过许多研究，还报道了依泽替米贝与瑞舒伐他汀的组合治疗具有优异的药物效果。含有(依泽替米贝)和MSD瑞舒伐他汀片剂的复合包由Merck&Co.开发，用于治疗原发性高胆固醇血症。含有依泽替米贝和瑞舒伐他汀锌的硬胶囊由EGIS Pharmaceuticals PLC开发，用于治疗原发性高胆固醇血症。为了制备片剂形式的有效固定剂量配制品，必须确保活性成分的高生物利用度。用于口服给予的固体配制品的活性成分的溶出模式与配制品的生物利用度密切相关，其中高溶出率以高生物利用度为前提。
WO2009024889(Ranbaxy Laboratories)总体上涉及HMG-CoA还原酶抑制剂与依泽替米贝的组合，并且处理依泽替米贝在碱金属盐添加剂的存在下的降解问题。替代地，通过添加碱土金属添加剂来解决该问题。
WO2011019326(Bilgic Mahmut)涉及用于制备包含依泽替米贝和瑞舒伐他汀的药物配制品的方法。所述方法包括依泽替米贝的溶出和通过湿法造粒制备依泽替米贝。此类配制品的例子仅包括单层组合物，该单层组合物包含磷酸盐和微晶纤维素以及其他赋形剂。
WO2012064307(Bilgic Mahmut)公开了瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐配制品，其中瑞舒伐他汀的粒度分布d(0.90)比100μm粗。没有充分披露双层片剂的组成以由本领域技术人员制备。
WO2013066279(Bilgic Mahmut)披露了包含依泽替米贝和/或其药学上可接受的盐与第二活性成分的药物配制品的例子，其中依泽替米贝的粒度在10μm与50μm之间。
WO2013166117(Althera Life Sciences)披露了在一个片剂中包含依泽替米贝和瑞舒伐他汀的组合的固体剂量配制品的例子，预期该片剂与单独口服的两种活性成分具有相同的曲线下面积(AUC)。本专利申请通过向瑞舒伐他汀层添加碱性环境来解决瑞舒伐他汀降解的问题，特别地提及添加磷酸氢钙。用于制备依泽替米贝层的过程非常复杂，并且因此也需要成本：五个步骤中的两个步骤需要使用溶剂(分别是有机溶剂和水)，每个步骤之后都需要能量需求的干燥。此外，所提出的在非常严格和特定的条件下依泽替米贝溶液在乳糖表面的“逐渐增加”(mounting)使得所提出的过程无效且不够稳健。
WO2015044698(Egis Pharmaceuticals)披露了组合的依泽替米贝和瑞舒伐他汀药物组合物的例子，其中与各种活性成分的相互作用被最小化。这样的问题的解决方案是如下胶囊，该胶囊含有包含瑞舒伐他汀锌盐的片剂和包含依泽替米贝的片剂(2:1)。
WO2015102400(HANMI Pharm.Co.)披露了处于单层或双层片剂或胶囊形式的依泽替米贝和瑞舒伐他汀组合物的例子。双层片剂的唯一例子是含有依泽替米贝和瑞舒伐他汀的组合物，其中该组合物的依泽替米贝部分包括浓度为1.3wt.％的硬脂酸镁。
WO2015199356(HANMI Pharm.Co.)涉及包括依泽替米贝和瑞舒伐他汀的复合配制品，该复合配制品具有改进的活性成分溶出率和速度。主要发明是用于制备依泽替米贝湿颗粒的有机溶剂的关键含量。
本发明的目的是制备稳定的双层片剂，该双层片剂包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和依泽替米贝或其药学上可接受的盐作为活性成分。
发明内容
本发明涉及一种稳定的药物组合物，该药物组合物包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或酯、和依泽替米贝或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或酯作为活性成分，根据本发明的药物组合物具有双层片剂的形式，其中该片剂的每个层仅含有这些活性成分中的一种。
根据本发明，该双层片剂的瑞舒伐他汀层和依泽替米贝层的重量比优选地为1:2至2:1(包括极限值)。
根据本发明，该依泽替米贝层优选地含有相对于该依泽替米贝层的总重量按重量计0.15％至0.5％的助流剂，所述助流剂优选地选自硬脂酸或其药学上可接受的盐。
根据本发明，该依泽替米贝层优选地不含纤维素及其衍生物，即该依泽替米贝层包含除纤维素及其衍生物之外的其他药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，该依泽替米贝层包含相对于该依泽替米贝层的总重量按重量计至多10.5％(包括极限值)的量的纤维素和/或其衍生物(优选地微晶纤维素)，然而该纤维素和/或其衍生物仅存在于颗粒外相中。
根据本发明，该瑞舒伐他汀层不含碱性稳定化赋形剂。
本发明的另一个目的是这样的组合物的一种稳健的生产方法。
具体实施方式
本发明的目的是药物组合物，该药物组合物包含式I的瑞舒伐他汀(系统名称为(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或酯、和式II的依泽替米贝(系统名称为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或酯、以及药学上可接受的赋形剂，其特征在于该药物组合物处于双层片剂的形式，其中一层包含依泽替米贝作为唯一的活性成分，并且一层包含瑞舒伐他汀作为唯一的活性成分。
双层片剂的优点是各种成分的分离，这阻止了它们的相互作用并且还允许使每个片剂层独立地适应各种活性成分的物理化学特征。因此，可以确保从片剂的各个层独立且自由释放依泽替米贝和瑞舒伐他汀。根据本发明各个方面的双层片剂显示出进一步改进的物理化学特性。
在本文中并且除非另有说明，术语“依泽替米贝”是指依泽替米贝或其药学上可接受的无机或有机盐、酯、水合物、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、多晶型物、结晶形式及无定形形式和/或其组合。根据本发明的一个方面，双层片剂优选地含有对应于10mg的量的游离依泽替米贝，即不是处于无机或有机盐、酯、水合物或溶剂化物的形式的依泽替米贝。
在本文中并且除非另有说明，术语“瑞舒伐他汀”是指瑞舒伐他汀或其药学上可接受的无机或有机盐、酯、水合物、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、结晶形式及无定形形式和/或其组合。在药学上可接受的盐中，无机盐(例如，钙盐、镁盐、钠盐、钾盐、锂盐、锌盐、铜盐、锰盐或镉盐)是优选的。钙盐、镁盐、锌盐和铜盐是特别优选的，其中钙盐和镁盐是最优选的，尤其是钙盐。根据本发明的一种双层片剂优选地含有对应于2.5-40mg的量的游离瑞舒伐他汀，即不是处于无机或有机盐、酯、水合物或溶剂化物的形式的瑞舒伐他汀。
术语“依泽替米贝层”是指双层片剂的两个层中的一层，该层含有活性物质依泽替米贝作为这一层中的唯一活性物质、以及药学上可接受的赋形剂。
优选地，依泽替米贝层包含选自硬脂酸或其可接受的盐的助流剂，该助流剂以相对于这一层的总重量按重量计0.15％至0.5％的浓度用于依泽替米贝层中。
优选地，依泽替米贝层可以含有至少一种药学上可接受的赋形剂，该药学上可接受的赋形剂选自：
-填充剂或填充剂的组合，该填充剂或该填充剂的组合选自乳糖、葡萄糖、纤维素及其衍生物、碳酸钙、磷酸钙、淀粉、甘露糖醇和其他糖醇、以及现有技术中已知的其他填充剂，
-崩解剂或崩解剂的组合，该崩解剂或该崩解剂的组合选自交联羧甲基纤维素的钠盐、羧甲基淀粉的钠盐、交联聚维酮和藻酸盐，
-粘合剂或粘合剂的组合，该粘合剂或该粘合剂的组合选自水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(优选地平均分子量至多1,500,000(优选地至多60,000)的聚乙烯吡咯烷酮)、水溶性纤维素衍生物(优选地甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、糖醇(优选地甘露糖醇、山梨糖醇)，
-表面活性剂或表面活性剂的组合，该表面活性剂或该表面活性剂的组合选自环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(称为泊洛沙姆，其中术语“泊洛沙姆”意指式HO(C2H4)a(C3H6O)b(C2H4O)aH的聚合物，其中“a”和“b”表示氧乙烯和氧丙烯单元的数目)、烷基硫酸盐(优选地月桂基硫酸钠、硬脂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠)、烷基芳基磺酸盐(优选地十二烷基苯磺酸钠)、聚乙二醇和聚山梨醇酯。
优选地，依泽替米贝层包含至少一种第一药学上可接受的赋形剂和至少一种第二药学上可接受的赋形剂。
更优选地，依泽替米贝层包含含有依泽替米贝和至少一种第一药学上可接受的赋形剂的颗粒、和含有至少一种第二药学上可接受的赋形剂的颗粒外相。
优选地，第二药学上可接受的赋形剂包括选自硬脂酸或其药学上可接受的盐的助流剂，其量为相对于依泽替米贝层的总重量按重量计0.15％至0.5％。
在一个优选的实施方案中，依泽替米贝层包含颗粒和颗粒外相，其中该颗粒基本上不含纤维素及其衍生物。颗粒外相可以不含纤维素及其衍生物，或者可以含有相对于依泽替米贝层的重量按重量计至多10.5％(包括极限值)的量的纤维素和/或其衍生物。即，依泽替米贝层或者包含除纤维素及其衍生物之外的其他药学上可接受的赋形剂，或者其仅在颗粒外相中包含相对于依泽替米贝层的重量按重量计至多10.5％(包括极限值)的浓度的纤维素和/或其衍生物(优选地微晶纤维素)。
术语“瑞舒伐他汀层”是指双层片剂的两个层中的一层，该层含有活性物质瑞舒伐他汀作为这一层中的唯一活性物质(优选地以对应于2.5-40mg的量的瑞舒伐他汀)、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。瑞舒伐他汀层优选地不含碱性稳定化赋形剂。
在瑞舒伐他汀层中的药学上可接受的非碱性赋形剂可以包括：
-填充剂或填充剂的组合，该填充剂或该填充剂的组合选自乳糖、葡萄糖、纤维素及其衍生物、淀粉、甘露糖醇和其他糖醇、以及现有技术中已知的其他非碱性填充剂，
-粘合剂或粘合剂的组合，该粘合剂或该粘合剂的组合选自水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(优选地平均分子量至多1,500,000(优选地至多60,000)的聚乙烯吡咯烷酮)、水溶性纤维素衍生物(优选地甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、糖醇(优选地甘露糖醇、山梨糖醇)，
-助流剂或助流剂的组合，该助流剂或该助流剂的组合是例如胶体二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、滑石、聚环氧乙烷和现有技术中已知的其他助流剂，
-崩解剂或崩解剂的组合，该崩解剂或该崩解剂的组合选自交联羧甲基纤维素的钠盐、羧甲基淀粉的钠盐、交联聚维酮和藻酸盐。
“碱性稳定化赋形剂”是在将药物组合物分散在水性环境中之后，将pH值增加到pH9以上的赋形剂。此类物质包括例如碳酸盐(如碳酸钙)、碱金属和碱土金属的氢氧化物(如氢氧化钙)、磷酸钙或磷酸氢钙、碱性氨基酸或葡甲胺。
依泽替米贝层和瑞舒伐他汀层的定义固有地表明所要求保护的“双层片剂”由依泽替米贝层和瑞舒伐他汀层组成。可以优选地将这种双层片剂包衣。然后片剂的包衣包含成膜物质，如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、和任选地其他赋形剂，该赋形剂选自软化剂(例如柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或聚乙二醇)、表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)、着色剂(例如氧化铁和二氧化钛)、以及防止片剂粘附的添加剂(例如滑石)。如果文本提及“片剂”，则应理解为是指根据本发明的“双层片剂”。
对欧洲药典(Ph.Eur.或European Pharmacopoeia)的引用更具体地涉及其第9版(于2016年发布，版本9.0)。
术语“稳定的配制品”和/或“稳定的双层片剂”是指这样的配制品和/或片剂，其经受稳定性测试，含有
-相对于声明的瑞舒伐他汀的量，按重量计小于1％、优选地按重量计小于0.7％、最优选地按重量计小于0.55％的从瑞舒伐他汀衍生的杂质，以及
-相对于声明的依泽替米贝的量，按重量计小于1％、优选地按重量计小于0.5％、最优选地按重量计小于0.2％的从依泽替米贝衍生的杂质。
在本文中并且除非另有说明，术语“粒径d(x)”意指颗粒体积的100x x％具有如下直径，该直径分别小于、大于或等于用激光散射法测量的所述直径值d。即，如果例如瑞舒伐他汀的d(0.90)大于100μm，则这意味着用激光散射法测量的，90％的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的颗粒体积大于100μm。相反，如果例如粒径d(0.90)等于或小于15μm，则这意味着用激光散射法测量的，90％的依泽替米贝或其药学上可接受的盐的颗粒体积等于或小于15μm。
优选地，用激光散射法测量的，依泽替米贝的d(0.90)小于或等于25μm，更优选地d(0.90)小于或等于20μm，并且最优选地d(0.90)小于或等于15μm。
优选地，用激光散射法测量的，瑞舒伐他汀的d(0.90)在100-225μm的范围内，更优选地d(0.90)在130-200μm的范围内，并且最优选地d(0.90)在150-175μm的范围内。
在开发含有活性成分瑞舒伐他汀和依泽替米贝的双层片剂期间，观察到在生产期间，发生了片剂层破裂或破碎，或者在进一步加工期间一大部分片剂解体成单独的层。还观察到各个层中活性成分的平均含量的不希望的可变性以及内容物的均匀性不足，并且这两个参数不符合如由欧洲药典所定义的要求。如通过实施例所记载，生产过程的效率和稳健性证明取决于依泽替米贝层与瑞舒伐他汀层之间的重量比。各种比率的测试表明，如果将各个层的重量比调节到1:2至2:1(包括极限值)范围内的值，则这个技术问题得以解决。此类片剂表现出小于0.2％的磨损，使用根据欧洲药典的方法确定的。
在开发依泽替米贝和瑞舒伐他汀的双层片剂的框架内需要解决的另一个问题在于实现依泽替米贝从片剂中的足够释放率。依泽替米贝几乎不溶于水中，这降低了在水性环境中(例如也在消化液中)的溶出率。这可能导致依泽替米贝的低生物利用度，即其效率不足。因此，开发提供依泽替米贝的高生物利用度和依泽替米贝从片剂中的高释放率的配制品对制药工业而言是非常需要的。
助流剂(如硬脂酸及其盐)对活性成分从药物配制品中的释放率具有负面影响。助流剂排斥水，从而降低活性成分从配制品中的溶出率。参考文献表明硬脂酸或其药学上可接受的盐(优选地硬脂酸镁和硬脂酸铝)能以按重量计0.2％至2％的量用于药物配制品中。然而，从现有技术中众所周知，对于完全可制备的片剂，用于制药技术过程的硬脂酸或其药学上可接受的盐(优选地硬脂酸镁、硬脂酸钙和/或硬脂酸铝)的常用含量为按重量计大约1％或更高。如果使用不足量的助流剂，则在片剂生产期间可以预期技术问题，如材料粘到冲压机上或粘在模具中。
令人惊讶地发现，用于生产根据本发明的双层片剂的依泽替米贝层中的硬脂酸或其药学上可接受的盐(优选地硬脂酸镁、硬脂酸钙和/或硬脂酸铝)的足够量为按重量计从0.15％至0.5％(包括极限值，相对于依泽替米贝层的总重量)。低含量的硬脂酸或其药学上可接受的盐(优选地硬脂酸镁、硬脂酸钙和/或硬脂酸铝)有利于从片剂中更快地溶出和释放依泽替米贝。
因此，本发明的双层片剂在依泽替米贝层中具有低含量的助流剂(该助流剂是硬脂酸或其可接受的盐，优选地硬脂酸镁、硬脂酸钙和/或硬脂酸铝)的上述优点用于释放依泽替米贝，并且同时，尽管助流剂含量低，但这些片剂易于制备。
纤维素及其衍生物(尤其是微晶纤维素)也对依泽替米贝从片剂中的释放率有影响。对许多变种的测试(提供比较实施例C用于说明)表明，在依泽替米贝层的颗粒内相中纤维素及其衍生物(尤其是微晶纤维素)的存在减缓了依泽替米贝从片剂中的释放。纤维素及其衍生物可以用于颗粒外相中，但仅以相对于依泽替米贝层的重量按重量计至多10.5％(包括极限值)的浓度，一个极端且有利的实施方案由其依泽替米贝层不包含任何纤维素或纤维素衍生物的双层状片剂代表。
因此，根据本发明的双层口服片剂的特征在于依泽替米贝层包含除纤维素及其衍生物之外的其他药学上可接受的赋形剂。可替代地，依泽替米贝层可以仅在颗粒外相中以相对于依泽替米贝层的重量按重量计至多10.5％(包括极限值)的浓度包含纤维素及其衍生物(优选地微晶纤维素)。
在溶出测试中在30min期间从根据本发明的双层片剂中释放按重量计超过85％的所声明含量的依泽替米贝。在一个优选的实施方案中，在溶出测试中在30min期间释放按重量计超过90％的所声明含量的依泽替米贝，并且在一个特别优选的实施方案中，超过95％的所声明含量的依泽替米贝。
在溶出测试中在20min期间从根据本发明的双层片剂中释放按重量计超过75％的所声明含量的依泽替米贝。在一个优选的实施方案中，在溶出测试中在20min期间释放按重量计超过80％的所声明含量的依泽替米贝，并且在一个特别优选的实施方案中，超过86％的所声明含量的依泽替米贝。
本发明的第三方面是在瑞舒伐他汀层中不存在碱性赋形剂。从参考来源中众所周知，瑞舒伐他汀及其盐在酸性环境中是不稳定的。因此，为了稳定瑞舒伐他汀的药物配制品，参考来源推荐使用碱性稳定化物质(如碳酸钙、氢氧化钙或磷酸盐，尤其是磷酸氢钙)，其包含在瑞舒伐他汀的商业制剂中。
然而，含有碱性稳定化赋形剂的配制品的溶出可能不自然地增加胃中的正常酸性pH，这对胃的黏膜具有不利影响。这种影响对于患有胃和胃壁疾病的患者尤其不利，使用长期瑞舒伐他汀疗法的患者需要特别小心。配制品中碱性物质的存在也可能对依泽替米贝在依泽替米贝和罗苏伐他汀的普通配制品中的稳定性和从中的溶出具有负面影响。
在开发和比较测试期间，令人惊讶地发现，对于根据本发明的双层片剂，在瑞舒伐他汀层中使用碱性稳定化物质不是必需的。
在一个优选的实施方案中，双层片剂在依泽替米贝层中包含依泽替米贝与乳糖、交联羧甲基纤维素的钠盐和/或羧甲基淀粉的钠盐、月桂基硫酸钠和/或月桂基硬脂酸钠、以及羟丙基甲基纤维素和/或分子量小于60,000的聚乙烯吡咯烷酮的颗粒。在一个优选的实施方案中，双层片剂在依泽替米贝层中含有颗粒外相，该颗粒外相具有按重量计0.15％至0.5％的硬脂酸镁或硬脂酸钙或硬脂酸铝(相对于依泽替米贝层的重量)、交联羧甲基纤维素的钠盐和/或羧甲基淀粉的钠盐、以及任选地微晶纤维素(浓度为按重量计至多10.5％(相对于依泽替米贝层的重量))。
在一个优选的实施方案中，双层片剂在瑞舒伐他汀层中包含：瑞舒伐他汀、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素的钠盐和/或羧甲基淀粉的钠盐、胶体二氧化硅、以及硬脂酸镁和/或硬脂酸钙和/或硬脂酸铝。
在一个特别优选的实施方案中，双层片剂在依泽替米贝层中含有依泽替米贝与乳糖、交联羧甲基纤维素的钠盐、月桂基硫酸钠和分子量小于35,000的聚乙烯吡咯烷酮的颗粒，以及包含按重量计0.15％至0.5％的硬脂酸镁(相对于依泽替米贝层的重量)、交联羧甲基纤维素的钠盐和任选地按重量计至多10.5％(相对于依泽替米贝层的重量)的浓度的微晶纤维素的颗粒外相。
在一个特别优选的实施方案中，双层片剂在瑞舒伐他汀层中包含：瑞舒伐他汀、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素的钠盐、胶体二氧化硅以及硬脂酸镁。
可以使用熟练人员已知的方法生产根据本发明的片剂。
用于生产依泽替米贝层的压片掺合物优选地使用已知的造粒方法(优选湿法造粒)制备。用于生产瑞舒伐他汀层的压片掺合物可以优选地使用干法(优选直接混合和直接压制)制备。优选的生产方法是用于依泽替米贝层的湿法造粒和用于瑞舒伐他汀层的直接混合和压制的组合。从时间和经济的观点来看，根据本发明的瑞舒伐他汀层的组成(其使得能够使用直接混合和压制)是非常有利的。用于将压片掺合物压制成双层片剂的压力比优选地为1:2至1:10，第一值与用于压制第一层(通常为具有较高厚度的层)的压力有关，并且第二值与用于压制第二层和整个片剂的压力有关。
用根据欧洲药典的方法测量的，根据本发明的双层片剂的崩解时间小于15min，优选地小于8min，最优选地小于5min。用根据欧洲药典的方法测量的，根据本发明的双层片剂的强度为至少60N，优选地超过110N，并且最优选地超过140N。
根据本发明的片剂可以通过包括以下步骤的生产方法来制备：
a)将依泽替米贝或其药学上可接受的盐与至少一种第一药学上可接受的赋形剂一起造粒，优选地使用润湿剂，
b)将所得的依泽替米贝颗粒与至少一种第二药学上可接受的赋形剂混合，
c)将瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂混合在一起，其中该一种或多种药学上可接受的赋形剂是非碱性的，
d)将所得的依泽替米贝和瑞舒伐他汀的压片掺合物压制成双层片剂，
e)任选地在所得的双层片剂上施加包衣。
一个优选的实施方案包括如下制备方法，其中将在步骤a)中的依泽替米贝与至少一种第一药学上可接受的赋形剂的混合物使用水润湿，并且将所得的混合物通过流体造粒加工成颗粒。步骤a)中的该至少一种第一药学上可接受的赋形剂选自填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂或其任何组合，如上所述。
在一个优选的实施方案中，步骤b)中的该至少一种第二赋形剂是选自硬脂酸或其可接受的盐的助流剂，该助流剂以相对于这一层的总重量按重量计0.15％至0.5％的浓度用于依泽替米贝层中，以及任选地另外的赋形剂，如填充剂、粘合剂或崩解剂或这些物质的组合，如上所述。
在一个优选的实施方案中，步骤b)中的该至少一种第二赋形剂可以包括浓度为按重量计至多10.5％(相对于依泽替米贝层的重量)的微晶纤维素。
作为药学上可接受的赋形剂，瑞舒伐他汀层可以包含如上述“瑞舒伐他汀层”中所定义的至少一种药学上可接受的非碱性赋形剂。第一药学上可接受的赋形剂和第二药学上可接受的赋形剂是如上述“依泽替米贝层”中所定义的。
本发明的各个优选方面是以下实施方案：
1.一种双层片剂，该双层片剂包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物、和依泽替米贝或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物作为活性成分，其中每个片剂层仅含有这些活性物质中的一种并且各个层的重量比为1:2至2:1(包括极限值)。
2.一种双层片剂，该双层片剂包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物、和依泽替米贝或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物作为活性成分，其中该依泽替米贝层包含按重量计0.15％至0.5％的助流剂，该助流剂是硬脂酸或其可接受的盐。
3.一种双层片剂，该双层片剂包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物、和依泽替米贝或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物作为活性成分，其中该依泽替米贝层基本上不含纤维素及其衍生物，或者其中该依泽替米贝层仅在颗粒外相中以相对于该依泽替米贝层的重量按重量计至多10.5％(包括极限值)的浓度包含纤维素及其衍生物(优选地微晶纤维素)。
4.一种双层片剂，该双层片剂包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物、和依泽替米贝或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物作为活性成分，其中该瑞舒伐他汀层基本上不含碱性稳定化赋形剂。
5.一种双层片剂，该双层片剂包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物、和依泽替米贝或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物作为活性成分，其中每个片剂层仅含有这些活性物质中的一种并且各个层的重量比为1:2至2:1(包括极限值)，并且其中该依泽替米贝层包含相对于该依泽替米贝层的重量按重量计0.15％至0.5％的浓度的助流剂，该助流剂是硬脂酸或其可接受的盐。
6.一种双层片剂，该双层片剂包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物、和依泽替米贝或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物作为活性成分，其中每个片剂层仅包含这些活性物质中的一种并且各个层的重量比为1:2至2:1(包括极限值)，并且其中该依泽替米贝层基本上不含纤维素及其衍生物，或者其中该依泽替米贝层仅在颗粒外相中以相对于该依泽替米贝层的重量按重量计至多10.5％(包括极限值)的浓度包含纤维素及其衍生物(优选地微晶纤维素)。
7.一种双层片剂，该双层片剂包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物、和依泽替米贝或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物作为活性成分，其中每个片剂层仅含有这些活性物质中的一种并且各个层的重量比为1:2至2:1(包括极限值)，并且其中该瑞舒伐他汀层基本上不含碱性稳定化赋形剂。
8.一种双层片剂，该双层片剂包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物、和依泽替米贝或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物作为活性成分，其中每个片剂层仅含有这些活性物质中的一种并且各个层的重量比为1:2至2:1(包括极限值)，并且其中该依泽替米贝层包含相对于该依泽替米贝层的重量按重量计0.15％至0.5％的浓度的助流剂，该助流剂是硬脂酸或其可接受的盐，并且其中该依泽替米贝层基本上不含纤维素及其衍生物，或者其中该依泽替米贝层仅在颗粒外相中以相对于该依泽替米贝层的重量按重量计至多10.5％(包括极限值)的浓度包含纤维素及其衍生物(优选地微晶纤维素)。
9.一种双层片剂，该双层片剂包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物、和依泽替米贝或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物作为活性成分，其中每个片剂层仅含有这些活性物质中的一种并且各个层的重量比为1:2至2:1(包括极限值)，并且其中该依泽替米贝层包含相对于该依泽替米贝层的重量按重量计0.15％至0.5％的浓度的助流剂，该助流剂是硬脂酸或其可接受的盐，并且其中该瑞舒伐他汀层基本上不含碱性稳定化赋形剂。
10.一种双层片剂，该双层片剂包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物、和依泽替米贝或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物作为活性成分，其中每个片剂层仅包含这些活性物质中的一种并且各个层的相互重量比为1:2至2:1(包括极限值)，并且其中该依泽替米贝层基本上不含纤维素及其衍生物，或者其中该依泽替米贝层仅在颗粒外相中以相对于该依泽替米贝层的重量按重量计至多10.5％(包括极限值)的浓度包含纤维素及其衍生物(优选地微晶纤维素)，并且其中该瑞舒伐他汀层基本上不含碱性稳定化辅助物质。
11.一种双层片剂，该双层片剂包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物、和依泽替米贝或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物作为活性成分，其中每个片剂层仅含有这些活性物质中的一种并且各个层的重量比为1:2至2:1(包括极限值)，并且其中该依泽替米贝层包含相对于该依泽替米贝层的重量按重量计0.15％至0.5％的浓度的助流剂，该助流剂是硬脂酸或其可接受的盐，并且其中该依泽替米贝层基本上不含纤维素及其衍生物，或者其中该依泽替米贝层仅在颗粒外相中以相对于该依泽替米贝层的重量按重量计至多10.5％(包括极限值)的浓度包含纤维素及其衍生物(优选地微晶纤维素)，并且其中该瑞舒伐他汀层基本上不含碱性稳定化赋形剂。
12.一种根据本发明的实施方案1-11中任一项的双层片剂的制备方法。
13.一种根据本发明的实施方案1-12中任一项的双层片剂的制备方法，其中该依泽替米贝层通过湿法造粒用水作为润湿剂生产，并且该瑞舒伐他汀层通过直接混合和直接压制制备，压制压力的比在1:2至1:10的范围内。
这些实施方案对组合物的稳定性和活性物质从组合物中的释放率和生物利用度的改进带来意想不到的效果，从而解决了关于片剂层中各种活性物质含量不均匀和片剂在生产期间不希望的磨损的问题。
附图说明
图1：与比较实施例A的片剂相比，依泽替米贝从根据本发明的双层片剂(实施例13)中释放的溶出曲线
图2：与比较实施例C的片剂相比，依泽替米贝从根据本发明的双层片剂(实施例13)中释放的溶出曲线
实施例
提供以下实施方案实施例仅用于说明和解释本发明，并且在任何情况下都不旨在限制保护范围，该保护范围仅由专利权利要求的措辞限定。如果它们的实施符合维持组合物的稳定性和两种活性物质的溶出曲线，则对组合物或生产方法的任何其他修改都是可能的。
依泽替米贝层的稳定配制品的实施例
在所有实施例1至6中，通过湿法造粒用水作为造粒润湿剂来制备用于依泽替米贝层的压片掺合物。
实施例1
实施例2
实施例3
实施例4
实施例5
物质名称 功能 组成(mg/tbl)
颗粒
依泽替米贝 活性成分 10.0
甘露糖醇 填充剂 141.0
交联羧甲基纤维素的钠盐 崩解剂 12.0
月桂基硫酸钠 表面活性剂 4.0
聚维酮25 粘合剂 8.0
颗粒外相
微晶纤维素 填充剂、粘合剂 20.0
交联羧甲基纤维素的钠盐 崩解剂 4.0
硬脂酸 助流剂 1.0
层-总计： 200.0
实施例6
瑞舒伐他汀层的稳定配制品的实施例
在所有实施例7至12中，通过直接混合来制备瑞舒伐他汀层的压片掺合物。
实施例7
物质名称 功能 组成(mg/tbl)
瑞舒伐他汀层
瑞舒伐他汀钙盐 活性成分 41.6
乳糖一水合物 填充剂、粘合剂 244.0
微晶纤维素 填充剂、粘合剂 94.0
胶体二氧化硅 助流剂 2.4
交联羧甲基纤维素的钠盐 崩解剂 12.0
硬脂酸镁 助流剂 6.0
层-总计： 400.0
实施例8
实施例9
物质名称 功能 组成(mg/tbl)
瑞舒伐他汀层
瑞舒伐他汀钙盐 活性成分 41.6
甘露糖醇 填充剂、粘合剂 244.0
24微晶纤维素 填充剂、粘合剂 94.0
胶体二氧化硅 助流剂 2.4
交联羧甲基纤维素的钠盐 崩解剂 12.0
硬脂酸铝 助流剂 6.0
层-总计： 400.0
实施例10
物质名称 功能 组成(mg/tbl)
瑞舒伐他汀层
瑞舒伐他汀钙盐 活性成分 41.6
甘露糖醇 填充剂、粘合剂 240.0
微晶纤维素 填充剂、粘合剂 94.0
胶体二氧化硅 助流剂 2.4
羧甲基淀粉的钠盐 崩解剂 16.0
硬脂酸钙 助流剂 6.0
层-总计： 400.0
实施例11
实施例12
物质名称 功能 组成(mg/tbl)
瑞舒伐他汀层
瑞舒伐他汀钙盐 活性成分 10.4
乳糖一水合物 填充剂、粘合剂 61.0
微晶纤维素 填充剂、粘合剂 23.5
胶体二氧化硅 助流剂 0.6
交联羧甲基纤维素的钠盐 崩解剂 3.0
硬脂酸镁 助流剂 1.5
层-总计： 100.0
包含依泽替米贝层和瑞舒伐他汀层的双层片剂的稳定配制品
实施例13-15
对于实施例13-15，使用根据欧洲药典的方法确定的磨损小于0.2％。
在溶出测试期间，在30分钟之后按重量计超过90％的所声明量的依泽替米贝从片剂中释放出：
实施例16-18
对于实施例16-18，使用根据欧洲药典的方法确定的磨损小于0.2％。
实施例19-21
对于实施例19-21，使用根据欧洲药典的方法确定的磨损小于0.2％。
比较实施例
在所有比较实施例A至D中，以与实施例1至6中相同的方式制备用于依泽替米贝层的压片掺合物，即通过湿法造粒用水作为造粒润湿剂，并且以与实施例7至12中相同的方式制备用于瑞舒伐他汀层的压片掺合物，即通过直接混合。在压制之后，以与实施例13中相同的方式在双层片剂上施加包衣。
比较实施例A-硬脂酸镁含量为按重量计1％和按重量计1.5％
片剂A2和根据实施例13的片剂的溶出曲线显示在图1中。
比较实施例B-各层的比为1:3和3:1
使用根据欧洲药典的方法确定的磨损对于组成B1为4％，并且对于组成B2为6％。
比较实施例C-依泽替米贝层的颗粒内相中的微晶纤维素
测量了依泽替米贝释放的溶出曲线，并且将其与根据实施例13和21的片剂的溶出曲线进行比较。根据比较实施例C的片剂和根据实施例13和21的片剂的溶出曲线显示在图2中。
比较实施例D-用磷酸氢钙使瑞舒伐他汀层稳定
在40℃和75％相对湿度的条件下，将根据比较实施例D的用磷酸氢钙稳定的双层片剂和根据实施例13的双层片剂暴露于稳定性测试，持续6个月。结果表明，根据本发明的双层片剂与用磷酸氢钙稳定的双层片剂一样稳定。
所使用的方法
除非另有规定，使用根据欧洲药典(Ph.Eur/European Pharmacopoeia)的方法。
活性成分含量的可变性、内容物的均匀性、磨损、崩解时间、强度
-根据欧洲药典(Ph.Eur/European Pharmacopoeia)
溶出测量
-根据欧洲药典(Ph.Eur./European Pharmacopoeia)带搅拌器的设备
-900ml，磷酸盐缓冲液，具有pH 7.0±0.05，含0.5％月桂基硫酸钠，75rpm
-使用带UV或PDA检测器的柱检测器的HPLC色谱法，柱Kinetex 2,6μ，C18，30x4.60mm或其等效物，流动相0.1％磷酸:甲醇(42:58v/v)，溶剂乙腈:水(60:40，v/v)，检测242nm
稳定性
-稳定性测试，在40℃和75％相对湿度的条件下存储6个月
-使用UV(PDA)检测器的HPLC色谱梯度洗脱方法，柱Gemini C6-Phenyl，3μm，150x4.6mm或其等效物，如在下表中规定的梯度程序中的流动相1.0ml磷酸/1000ml水(成分A)和甲醇(成分B)，检测245nm
内容物的均匀性、可变性
-使用柱恒温器和UV检测器的HPLC色谱法，柱Gemini C6-Phenyl，3μm，150x 4.6mm(Phenomenex)或其等效物，流动相0.085％磷酸:甲醇(35:65，v/v)，检测245nm。

Claims (34)

1.一种双层口服片剂，该双层口服片剂包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物、和依泽替米贝或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物、以及药学上可接受的赋形剂，其特征在于该双层口服片剂由一个依泽替米贝层和一个瑞舒伐他汀层组成。
2.根据权利要求1的双层口服片剂，其特征在于该依泽替米贝层和该瑞舒伐他汀层的重量比在从1:2至2:1、包括极限值的范围内。
3.根据权利要求1或2的双层口服片剂，其特征在于该依泽替米贝层由颗粒和颗粒外相组成。
4.根据权利要求3的双层口服片剂，其特征在于该依泽替米贝层的该颗粒外相包含相对于该依泽替米贝层的重量按重量计0.15％至0.5％、包括极限值的浓度的助流剂，该助流剂是硬脂酸或其可接受的盐，优选地硬脂酸镁、硬脂酸钙和/或硬脂酸铝；以及选自填充剂、粘合剂和崩解剂的至少一种另外的药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求3或4的双层口服片剂，其特征在于该依泽替米贝层的该颗粒包含依泽替米贝或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，以及选自填充剂、粘合剂、崩解剂和表面活性剂的至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.根据前述权利要求中任一项的双层口服片剂，其特征在于该依泽替米贝层基本上不含纤维素或其衍生物。
7.根据权利要求3至5中任一项的双层口服片剂，其特征在于该依泽替米贝层的该颗粒外相包含纤维素和/或其衍生物、优选地微晶纤维素，所述纤维素和/或其衍生物以相对于该依泽替米贝层的重量按重量计至多10.5％、包括极限值的浓度存在。
8.根据前述权利要求中任一项的双层口服片剂，其特征在于该依泽替米贝层包含填充剂或填充剂的组合，该填充剂或该填充剂的组合选自乳糖、葡萄糖、碳酸钙、磷酸钙、淀粉和糖醇，优选地甘露糖醇和/或乳糖。
9.根据前述权利要求中任一项的双层口服片剂，其特征在于该依泽替米贝层包含填充剂或填充剂的组合，该填充剂或该填充剂的组合选自甘露糖醇和/或乳糖，尤其是乳糖一水合物。
10.根据前述权利要求中任一项的双层口服片剂，其特征在于该依泽替米贝层包含粘合剂或粘合剂的组合，该粘合剂或该粘合剂的组合选自水溶性聚合物，优选地聚乙烯吡咯烷酮，尤其是平均分子量至多1,500,000、优选地至多60,000的聚乙烯吡咯烷酮；水溶性纤维素衍生物，优选地甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
11.根据前述权利要求中任一项的双层口服片剂，其特征在于该依泽替米贝层包含粘合剂或粘合剂的组合，该粘合剂或该粘合剂的组合选自聚乙烯吡咯烷酮、尤其是平均分子量至多60,000的聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基甲基纤维素。
12.根据前述权利要求中任一项的双层口服片剂，其特征在于该依泽替米贝层包含崩解剂或崩解剂的组合，该崩解剂或该崩解剂的组合选自交联羧甲基纤维素的钠盐、羧甲基淀粉的钠盐、交联聚维酮和藻酸盐。
13.根据前述权利要求中任一项的双层口服片剂，其特征在于该依泽替米贝层包含崩解剂，该崩解剂是交联羧甲基纤维素的钠盐。
14.根据前述权利要求中任一项的双层口服片剂，其特征在于该依泽替米贝层包含表面活性剂或表面活性剂的组合，该表面活性剂或该表面活性剂的组合选自环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物；烷基硫酸盐，优选地月桂基硫酸钠、硬脂基硫酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；烷基芳基磺酸盐，优选地十二烷基苯磺酸钠；聚乙二醇和聚山梨醇酯。
15.根据前述权利要求中任一项的双层口服片剂，其特征在于该依泽替米贝层包含表面活性剂或表面活性剂的组合，该表面活性剂或该表面活性剂的组合选自烷基硫酸盐，优选地月桂基硫酸钠或硬脂基硫酸钠，尤其是月桂基硫酸钠。
16.根据前述权利要求中任一项的双层口服片剂，其特征在于该瑞舒伐他汀层由瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物、以及至少一种药学上可接受的赋形剂组成，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂是非碱性的。
17.根据权利要求16的双层口服片剂，其特征在于该瑞舒伐他汀层中的该至少一种药学上可接受的非碱性赋形剂选自填充剂、粘合剂、崩解剂和助流剂或其任何组合。
18.根据权利要求16或17的双层口服片剂，其特征在于该瑞舒伐他汀层包含填充剂或填充剂的组合，该填充剂或该填充剂的组合选自乳糖或其一水合物、葡萄糖、纤维素及其衍生物、淀粉和糖醇，优选地选自乳糖一水合物、微晶纤维素和/或甘露糖醇。
19.根据权利要求16至18中任一项的双层口服片剂，其特征在于该瑞舒伐他汀层包含粘合剂或粘合剂的组合，该粘合剂或该粘合剂的组合选自聚乙烯吡咯烷酮；微晶纤维素、水溶性纤维素衍生物，优选地甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；以及糖醇，优选地甘露糖醇和山梨糖醇。
20.根据权利要求16至19中任一项的双层口服片剂，其特征在于该瑞舒伐他汀层包含粘合剂或粘合剂的组合，该粘合剂或该粘合剂的组合选自微晶纤维素、乳糖一水合物和/或甘露糖醇。
21.根据权利要求16至20中任一项的双层口服片剂，其特征在于该瑞舒伐他汀层包含崩解剂或崩解剂的组合，该崩解剂或该崩解剂的组合选自交联羧甲基纤维素的钠盐、羧甲基淀粉的钠盐、交联聚维酮和藻酸盐，优选地交联羧甲基纤维素的钠盐和/或羧甲基淀粉的钠盐。
22.根据权利要求16至21中任一项的双层口服片剂，其特征在于该瑞舒伐他汀层包含助流剂或助流剂的组合，该助流剂或该助流剂的组合选自胶体二氧化硅、玉米淀粉、滑石、聚环氧乙烷、硬脂基富马酸钠和硬脂酸或其可接受的盐，优选地硬脂酸钙、硬脂酸铝和硬脂酸镁。
23.根据权利要求16至22中任一项的双层口服片剂，其特征在于该瑞舒伐他汀层包含助流剂或助流剂的组合，该助流剂或该助流剂的组合选自胶体二氧化硅、滑石和硬脂酸或其可接受的盐，优选地硬脂酸钙、硬脂酸铝和硬脂酸镁。
24.根据前述权利要求中任一项的双层口服片剂，其特征在于该双层口服片剂含有10mg依泽替米贝或相应量的其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，以及5mg至45mg瑞舒伐他汀或相应量的其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物。
25.一种根据前述权利要求中任一项的双层口服片剂的制备方法，其特征在于该制备方法包括步骤a)至e)：
a)使用水作为润湿剂将依泽替米贝或其药学上可接受的盐与除纤维素及其衍生物之外的至少一种第一药学上可接受的赋形剂一起造粒，
b)将所得的依泽替米贝颗粒与至少一种第二药学上可接受的赋形剂混合，
c)将瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂混合在一起，所述一种或多种赋形剂是非碱性的，
d)将所得的依泽替米贝和瑞舒伐他汀的压片掺合物压制成双层片剂，
e)任选地在所得的双层片剂上施加包衣。
26.根据权利要求25的方法，其特征在于步骤a)中的该至少一种第一药学上可接受的赋形剂选自填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂或其任何组合。
27.根据权利要求25或26的方法，其特征在于将在步骤a)中的依泽替米贝与至少一种第一药学上可接受的赋形剂的该混合物使用水润湿，并且将所得的混合物通过流体造粒加工成颗粒。
28.根据权利要求25至27中任一项的方法，其特征在于在该颗粒外相中在步骤b)中的该至少一种第二药学上可接受的赋形剂是相对于该依泽替米贝层的重量按重量计0.15％至0.5％、包括极限值的浓度的助流剂，该助流剂是硬脂酸或其可接受的盐，优选地硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝，并且至少一种其他药学上可接受的赋形剂选自填充剂、粘合剂和崩解剂。
29.根据权利要求25至28中任一项的方法，其特征在于在该颗粒外相中在步骤b)中的该第二药学上可接受的赋形剂包含纤维素及其衍生物，优选地微晶纤维素，包含的总浓度为相对于该依泽替米贝层的重量按重量计至多10.5％、包括极限值；或者该第二药学上可接受的赋形剂不含纤维素。
30.根据权利要求25至28中任一项的方法，其特征在于在步骤c)中的该至少一种药学上可接受的非碱性赋形剂选自填充剂、粘合剂、崩解剂和助流剂或其任何组合。
31.根据权利要求30的方法，其特征在于该填充剂或该填充剂的组合选自乳糖或其一水合物、葡萄糖、纤维素及其衍生物、淀粉和糖醇，优选地选自乳糖一水合物、微晶纤维素和/或甘露糖醇。
32.根据权利要求30或31的方法，其特征在于该粘合剂或该粘合剂的组合选自聚乙烯吡咯烷酮；微晶纤维素、水溶性纤维素衍生物，优选地甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；以及糖醇，优选地甘露糖醇和山梨糖醇。
33.根据权利要求30至32中任一项的方法，其特征在于该崩解剂或该崩解剂的组合选自交联羧甲基纤维素的钠盐、羧甲基淀粉的钠盐、交联聚维酮和藻酸盐，优选地交联羧甲基纤维素的钠盐和/或羧甲基淀粉的钠盐。
34.根据权利要求30至33中任一项的方法，其特征在于该助流剂或该助流剂的组合选自胶体二氧化硅、玉米淀粉、滑石、聚环氧乙烷、硬脂基富马酸钠和硬脂酸或其可接受的盐，优选地硬脂酸钙、硬脂酸铝或硬脂酸镁。
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