CN105873571A - 包含依泽替米贝和瑞舒伐他汀的口服复合制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了口服固体复合制剂，所述固体复合制剂包含：包含依泽替米贝的依泽替米贝颗粒部分，所述依泽替米贝具有其中下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更小的粒度分布；和包含瑞舒伐他汀或其可药用盐的瑞舒伐他汀混合物部分；以及所述复合制剂的制备方法。

Description

包含依泽替米贝和瑞舒伐他汀的口服复合制剂
技术领域
本公开涉及活性成分的稳定性和溶出率改善的口服复合制剂，所述活性成分包括依泽替米贝和瑞舒伐他汀或其可药用盐，以及所述复合制剂的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀和它的可药用盐是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，其抑制胆固醇的合成来治疗血脂异常。包含瑞舒伐他汀作为主要成分的Crestor片剂(即，由阿斯利康(AstraZeneca)提供的瑞舒伐他汀钙盐)，已经在国内和国际上广泛用于治疗血脂异常和血脂异常相关的疾病。特别是，研究已经报告，与市售的利用与瑞舒伐他汀相同机制的阿托伐他汀或辛伐他汀作为药物的效果比较，瑞舒伐他汀在降低血液中的LDL胆固醇水平和增加身体内有益的HDL胆固醇水平上具有出色的效果。因此，对瑞舒伐他汀制剂的兴趣正日益增加。
HMG-CoA还原酶抑制剂通常与治疗血脂异常的治疗剂联合使用，所述治疗剂利用与HMG-CoA还原酶抑制剂不同的机制，使得HMG-CoA还原酶抑制剂可以增加治疗效果。在所述联合之中，由于HMG-CoA还原酶抑制剂和抑制胆固醇在小肠中再吸收的药物依泽替米贝之间良好的药物相互作用，正在积极地研究由这两种成分组成的复合制剂。例如，VytorinTM，其是由辛伐他汀和依泽替米贝组成的复合制剂，已经证明了它出色的药理效应和稳定性，目前在市场上有售，销售表现出色。
通常知道瑞舒伐他汀或其可药用盐在强酸性环境中是不稳定的，因此，经常被设计成包含碱性稳定剂的药物制剂。然而，在依泽替米贝的情况下，它在强碱性环境中是不稳定的，产生许多依泽替米贝相关化合物。此外，在特定的碱性pH环境中，所述相关化合物通过依泽替米贝和瑞舒伐他汀之间的相互作用增加得如此明显，致使瑞舒伐他汀和依泽替米贝的复合制剂未能商品化。因此，由于瑞舒伐他汀和依泽替米贝彼此具有不同的稳定pH条件，当制备瑞舒伐他汀和依泽替米贝的复合制剂时，不易确保所述活性成分、即瑞舒伐他汀和依泽替米贝的稳定性。
另外，为了制备有效的复合制剂，必需确保所述活性成分的高生物利用度。口服固体制剂的活性成分的溶出模式与所述制剂的生物利用度紧密相关，其中高溶出率是高生物利用度的前提。一般而言，活性成分粒子尺寸越小，其溶出率越好。活性成分的较小粒度增加了表面积。然而，其稳定性更可能受周围环境的影响(参考WO2010/056039)。因此，如果像在瑞舒伐他汀和依泽替米贝的复合制剂的情况下，复合制剂的活性成分彼此具有不同的稳定pH条件，降低粒度可能引起所述复合制剂内相关化合物的产生增加。因此，通过简单降低活性成分的粒度，难以期待高溶出率。
发明内容
技术问题
本发明提供了活性成分的稳定性和溶出率改善的口服固体复合制剂，所述活性成分包括依泽替米贝和瑞舒伐他汀或其可药用盐。
本发明提供了所述口服固体复合制剂的制备方法。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供了口服固体复合制剂，所述固体复合制剂包括：
包含依泽替米贝的依泽替米贝颗粒部分，所述依泽替米贝具有其中下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更小的粒度分布；和
包含瑞舒伐他汀或其可药用盐的瑞舒伐他汀混合物部分。
根据本发明的另一方面，提供了口服固体复合制剂，所述固体复合制剂包括：
包含依泽替米贝的依泽替米贝湿颗粒部分，所述依泽替米贝具有其中下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更小的粒度分布；和
包含瑞舒伐他汀或其可药用盐的瑞舒伐他汀混合物部分，
其中基于1重量份依泽替米贝颗粒，所述依泽替米贝湿颗粒部分或所述瑞舒伐他汀混合物部分包含，量为约0.5至约50重量份的稀释剂、量为约0.1至约20重量份的粘结剂、量为约0.1至约40重量份的崩解剂、量为约0.1至约3重量份的助流剂，或其任何组合。
根据本发明的另一方面，提供了制备口服固体复合制剂的方法，所述方法包括：
制备包含依泽替米贝的依泽替米贝颗粒部分，所述依泽替米贝具有其中下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更小的粒度分布；和
配制所述依泽替米贝颗粒部分和包含瑞舒伐他汀或其可药用盐的瑞舒伐他汀混合物部分。
技术效果
本发明的口服复合制剂可以包含活性成分，即依泽替米贝和瑞舒伐他汀或其可药用盐，其中每种活性成分是稳定的并具有高溶出率，引起高生物利用度。因此，本发明的口服复合制剂可以改善患者依从性，并最终可以促成有效治疗血脂异常。
附图说明
图1是显示依泽替米贝及其主要降解产物的量的图，所述量是在对依泽替米贝进行强制降解试验后分析的；
图2和3各自是显示瑞舒伐他汀相关化合物和总体依泽替米贝相关化合物的量的图，所述量是在比较例1至5和制备例2的圆片在严苛条件下储存后测量的；
图4和5各自是显示根据制备例1至3和比较例6至8的圆片中碳酸氢盐的量，瑞舒伐他汀相关化合物和总体依泽替米贝相关化合物的量的图；
图6和7各自是显示瑞舒伐他汀相关化合物和总体依泽替米贝相关化合物的量的图，所述量是在制备例4至7和比较例9和10的复合制剂长时间储存后测量的；
图8是显示根据依泽替米贝的粒度的溶出试验结果的图，所述结果通过利用韩国药典中的溶出法II，将实施例1至4和比较例11至13的片剂在约50rpm的叶片转速下溶解在含有0.45％月桂基硫酸钠的pH 4.5的缓冲液中而得到；
图9是显示根据依泽替米贝的粒度的溶出试验结果的图，所述结果通过利用韩国药典中的溶出法II，将实施例1至4和比较例11至13的片剂在约50rpm的叶片转速下溶解在含有乙酸钠的pH4.0的缓冲液中而得到；以及
图10是显示实施例2和4以及比较例12至13的片剂根据依泽替米贝的粒度对于成年男性评价的生物利用度结果的图。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文中使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然本文中列出了示例性的方法或材料，但其他类似或等效的方法或材料也在本发明范围内。本文中作为参考而公开的所有出版物通过引用以它们的全文纳入。
当配制彼此具有不同的稳定pH条件的依泽替米贝和瑞舒伐他汀的复合制剂时，依泽替米贝和瑞舒伐他汀作为本发明的复合制剂的药理活性成分可能因增加依泽替米贝和瑞舒伐他汀的相关化合物的产生而遭受稳定性问题。在瑞舒伐他汀情况下，可能增加相关化合物的产生，所述相关化合物例如(3R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲烷磺酰氨基)-6-(丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸钙(在下文中，称为'5-氧代相关化合物')和N-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-5-[(1E)-2-[(2S,4R)四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙烯基]-2-嘧啶基]-N-甲基甲磺酰胺(在下文中称为'内酯相关化合物')，它们是瑞舒伐他汀的主要代谢物。本发明的发明人，为了配制包含依泽替米贝和瑞舒伐他汀的口服固体复合制剂，将依泽替米贝作为单独的颗粒部分和瑞舒伐他汀或其可药用盐作为瑞舒伐他汀混合物部分包括在内，并调节依泽替米贝以具有其中下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更小的粒度分布，从而改善所述复合制剂的溶出率并确保稳定性。
因此，本发明的一个方面提供了口服固体复合制剂，所述固体复合制剂包括：
包含依泽替米贝的依泽替米贝颗粒部分，所述依泽替米贝具有其中下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更小的粒度分布；和
包含瑞舒伐他汀或其可药用盐的瑞舒伐他汀混合物部分。
在本文中使用时，术语“下90％的平均粒度d(0.9)”是指通过使用测量粒度的设备从最小的粒子开始测量，粒子总数的90％所对应的粒子的平均粒度，在下文中，所述术语被简称为“粒度d(0.9)”。
作为第一种药理活性成分包含的依泽替米贝可以具有约10μm或更小、特别是约7.5μm或更小的粒度d(0.9)。在一些实施方式中，所述依泽替米贝的粒度d(0.9)可以在约0.8μm至约10μm的范围内。在此，粒度d(0.9)小于0.8μm的依泽替米贝可能不容易制备。
当依泽替米贝的粒度d(0.9)大于10μm时，发现依泽替米贝的溶出率明显降低。在相关领域中，当依泽替米贝和瑞舒伐他汀复合制剂的活性成分的粒度降低时，由于所述活性成分不同的稳定pH条件，所述活性成分在周围条件中的相互作用增加，因此，有所述复合制剂中活性成分稳定性降低的隐患。在本发明中，发现在活性成分、即依泽替米贝的粒度d(0.9)降低到10μm或更小的情况下，与依泽替米贝的粒度d(0.9)大于约10μm的情况比较，依泽替米贝的溶出率明显增加(参考试验例5和6)。另外，作为本发明的复合制剂向成人实际给药的结果，发现在依泽替米贝的粒度d(0.9)为约10μm或更小的情况下，与依泽替米贝的粒度d(0.9)大于约10μm的情况比较，发现活性成分、即依泽替米贝的生物利用度明显增加(参考试验例8)。根据依泽替米贝而不是依泽替米贝相关化合物的溶出率明显增加的这种结果，发现可以增加依泽替米贝的溶出率而没有可能由粒度降低引起稳定性下降的隐患。因此，在解决由于所述活性成分彼此具有不同的稳定pH条件导致降低所述活性成分的粒度引起预料中的稳定性降低方面，本发明的口服固体复合制剂可以具有出乎意料的效果。另外，发现所述活性成分的稳定性和溶出率增加，引起在本发明的复合制剂向人类实际给药时所述活性成分的生物利用度增加，从而得到切实有效的复合制剂。
本发明的复合制剂在单位剂型中可以包含约5mg至约20mg的依泽替米贝，并且在一些实施方式中，在单位剂型中约5mg至约10mg。
本发明的复合制剂可以包含湿颗粒形式的依泽替米贝颗粒部分。根据试验例，与包含非湿颗粒形式的依泽替米贝的复合制剂比较，所述包含湿颗粒形式的依泽替米贝的复合制剂显示出依泽替米贝相关化合物的产生少并且制片特性出色(参考试验例4)。
在本文中使用时，术语“湿颗粒部分”是指以湿态制备的混合颗粒，并且术语“混合物部分”是指非颗粒形式的成分混合物。
根据本发明的复合制剂包含瑞舒伐他汀或其可药用盐作为第二种药理活性成分。
瑞舒伐他汀可以是游离碱或以其可药用盐的形式。所述可药用盐的例子包括钙盐、镁盐和锶盐，并且在一种实施方式中，包括瑞舒伐他汀钙盐，但所述可药用盐不限于此。
瑞舒伐他汀或其可药用盐可以抑制HMG-CoA还原酶，后者是胆固醇合成必要的，从而降低血液中LDL胆固醇水平并提高血液中HDL胆固醇水平，藉此促成血脂异常的治疗。
本发明的复合制剂可以在单位剂型中包含约2.5mg至约40mg的瑞舒伐他汀或其可药用盐，并且，在一些实施方式中，在单位剂型中约5mg至约20mg。
本发明的复合制剂除了所述药理活性成分之外，还可以包括至少一种可药用的添加剂。详细地说，本发明的复合制剂可以包括至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂和助流剂的可药用添加剂。
本发明的另一个方面提供了口服固体复合制剂，其包括：
包含依泽替米贝的依泽替米贝湿颗粒部分，所述依泽替米贝具有其中下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更小的粒度分布；和
包含瑞舒伐他汀或其可药用盐的瑞舒伐他汀混合物部分，
其中基于1重量份依泽替米贝颗粒，所述依泽替米贝湿颗粒部分或所述瑞舒伐他汀混合物部分包含，量为约0.5至约50重量份的稀释剂、量为约0.1至约20重量份的粘结剂、量为约0.1至约40重量份的崩解剂、量为约0.1至约3重量份的助流剂，或其任何组合。
所述本发明的一个方面在上文的详细说明可以适用于这些湿颗粒部分和所述瑞舒伐他汀混合物部分。
所述稀释剂、粘结剂、崩解剂和助流剂可以包括本领域中可用作添加剂的任何材料。在一些实施方式中，所述活性成分的稳定性和溶出率可以通过适当选择特定的添加剂来进一步改善(参考试验例7)。
例如，所述稀释剂可以选自乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素及其任何组合所组成的组，但是不限于此。例如，所述粘结剂可以选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮及其任何组合所组成的组，但是不限于此。例如，所述崩解剂可以选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素及其任何组合所组成的组，但是不限于此。例如，所述助流剂可以选自硬脂酸镁、滑石粉、轻质无水硅酸、硬脂酰富马酸钠及其任何组合所组成的组，但是不限于此。
在一些实施方式中，基于1重量份依泽替米贝颗粒，所述依泽替米贝湿颗粒部分或所述瑞舒伐他汀混合物部分可以包含，量为约0.5至约50重量份的稀释剂、量为约0.1至约20重量份的粘结剂、量为约0.1至约40重量份的崩解剂、和量为约0.1至约3重量份的助流剂。
在一些实施方式中，所述瑞舒伐他汀混合物部分还可以包含弱碱性稳定剂。
在本文中使用时，术语“弱碱性稳定剂”是指pKb值在约9至约11范围内的可用作碱化剂的任何材料，并且所述弱碱性稳定剂可以选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸氢镁、碳酸氢铵及其任何组合所组成的组，但是不限于此。例如，所述碱性稳定剂可以是碳酸氢钠。
所述弱碱性稳定剂减少瑞舒伐他汀的主要代谢物、即5-氧代相关化合物和内酯相关化合物的比例，使得瑞舒伐他汀或其可药用盐的稳定性可以改善。同时，也可以保障在碱性环境中不稳定的依泽替米贝的稳定性。
在此使用的碳酸氢钠的量可以是基于1重量份瑞舒伐他汀在约0.05至约0.5重量份的范围内。意外的是，当所述碳酸氢钠的量是基于1重量份瑞舒伐他汀在约0.05至约0.5重量份的范围内时，发现各自在碱性环境中稳定的瑞舒伐他汀或其可药用盐和在酸性或弱碱性环境中稳定的依泽替米贝的相关化合物的量减少(参考试验例2和3)。
在本文中使用时，术语“口服固体复合制剂”是指通过模制或囊封药物成预定形状而制备的制剂。本发明的口服固体复合制剂可以配制为团粒、胶囊、片剂(包括单层片剂、双层片剂、和压制芯片)、粉末或颗粒，但是所述固体复合制剂的例子不限于此。例如，所述口服固体复合制剂可以是胶囊、单层片剂、或双层片剂形式的形式。当本发明的复合制剂是以胶囊形式时，所述胶囊可以制备成在所述胶囊内包含粉末、颗粒、片剂、糖浆或团粒的形式。
根据一种实施方式，本发明的复合制剂在温度约25℃和相对湿度约60％的条件下长期储存24个月期间，可以根据瑞舒伐他汀相关化合物例如(3R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲烷磺酰氨基)-6-(丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸钙或N-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-5-[(1E)-2-[(2S,4R)四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙烯基]-2-嘧啶基]-N-甲基甲磺酰胺产生的量小于1.0％，或瑞舒伐他汀相关化合物产生的总量小于约2.0％，例如小于约1.0％，显示出其出色的稳定性。本发明的复合制剂在温度约25℃和相对湿度约60％的条件下长期储存24个月期间，也可以根据依泽替米贝相关化合物产生的总量小于约1.0％，显示出其出色的稳定性(参考试验例4)。
根据一种实施方式，根据利用韩国药典中的溶出法II的溶出试验方法，相对于包含0.45％月桂基硫酸钠的pH 4.5的缓冲液，在约50rpm的叶片转速下，本发明的复合制剂的依泽替米贝溶出率在15分钟内可以是约85％或更多。另外，根据利用韩国药典中的溶出法II的溶出试验方法，相对于不含月桂基硫酸钠的pH 4.0的乙酸缓冲液，在约50rpm的叶片转速下，本发明的复合制剂与依泽替米贝粒子下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更大的其他制剂的依泽替米贝溶出率比较，显示了出色的依泽替米贝溶出率(参考试验例5和6)。因此，根据增加的溶出率，预计本发明的复合制剂具有高生物利用度(参考试验例8)。
根据本发明的另一个方面，提供了制备口服固体复合制剂的方法，所述方法包括：制备包含依泽替米贝的依泽替米贝颗粒部分，所述依泽替米贝具有其中下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更小的粒度分布；和
将所述依泽替米贝颗粒部分和瑞舒伐他汀混合物部分配制在一起，其中所述瑞舒伐他汀混合物部分包含瑞舒伐他汀或其可药用盐。
根据本发明任何方面的口服固体复合制剂的以上详细说明可以适用于这种制备口服固体复合制剂的方法。
在一种实施方式中，所述依泽替米贝颗粒部分可以通过根据本发明方法的湿法造粒制备。所述湿法造粒没有特别的限制，并可以是本领域已知的任何湿法造粒。
在一种实施方式中，根据本发明方法的所述依泽替米贝颗粒部分和所述瑞舒伐他汀混合物部分可以基于1重量份依泽替米贝各自包含：量为约0.5至约50重量份的稀释剂、量为约0.1至约20重量份的粘结剂、量为约0.1至约40重量份的崩解剂、量为约0.1至约3重量份的助流剂，或其任何组合。
在一种实施方式中，制备根据任何上述实施方式的复合制剂的方法可以包括：
(i)根据湿法造粒制备包含依泽替米贝的湿颗粒部分，所述依泽替米贝具有其中下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更小的粒度分布；
(ii)制备包含瑞舒伐他汀或其可药用盐的瑞舒伐他汀混合物部分；和
(iii)混合步骤(i)的湿颗粒部分和步骤(ii)的混合物部分并根据常见的片剂制备方法制备单层片剂。
在一种实施方式中，制备根据任何上述实施方式的复合制剂的方法可以包括：
(i)根据湿法造粒制备包含依泽替米贝的湿颗粒部分，所述依泽替米贝具有其中下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更小的粒度分布，然后将所述湿颗粒部分制片以产生片剂；
(ii)制备包含瑞舒伐他汀或其可药用盐的瑞舒伐他汀混合物部分；和
(iii)利用用于双层片剂的制片机，根据常见的双层片剂制备方法，制备双层片剂，所述双层片剂包括步骤(i)中产生的所述片剂第一层和步骤(ii)的所述混合物部分的第二层。
在一些其他实施方式中，制备根据任何上述实施方式的复合制剂的方法可以包括：
(i)根据湿法造粒制备包含依泽替米贝的湿颗粒部分，所述依泽替米贝具有其中下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更小的粒度分布；
(ii)向步骤(i)中产生的所述湿颗粒部分添加包含瑞舒伐他汀或其可药用盐的瑞舒伐他汀混合物部分；和
(iii)根据常见的胶囊制备方法，用所述湿颗粒部分和所述瑞舒伐他汀混合物部分的混合物填充胶囊以将所述复合制剂配制为胶囊。
[实施例]
以下，将参考下面的实施例详细描述本发明一种或多种实施方式。然而，这些实施例不意在限制本发明的所述一种或多种实施方式的范围。
制备例1至3和比较例1至8：制备片剂以鉴定所述活性成分之间的相互作用和活性成分与碱性稳定剂之间的相互作用
根据如下面表1中所示的成分和它们的量混合构成成分，并根据韩国药典中'紫外(UV)吸收分光光度法'项下的圆片法压制所述混合物，从而制备各自以片剂形式的圆片。各个构成成分的供应商如下：
碳酸钙(Bihoku Funka Kogyo，日本)，碳酸镁(Tomita，日本)，和碳酸氢钠(Penrice soda，澳大利亚)。
【表1】
制备例4：包含依泽替米贝湿颗粒和瑞舒伐他汀钙盐的单层片剂的制备
根据下面表2的湿颗粒部分中描述的成分和它们的量，依泽替米贝与乳糖(DMV-Fonterra Excipients，新西兰)、微晶纤维素(FMCBioPolymer，美国)、交联羧甲基纤维素钠(DMV-Fonterra Excipients B.V.，荷兰)和月桂基硫酸钠(Miwon Commercial Co.，Ltd，韩国)混合成湿颗粒部分。然后，所述混合物与其中约2mg聚维酮(BASF，美国)溶解在约40mg水中的粘结溶液结合，干燥，并以约30的目径筛分，从而制备依泽替米贝湿颗粒部分。
另外，根据表2的后混合物部分中描述的成分和它们的量，制备包含瑞舒伐他汀钙盐和碳酸氢钠的后混合物部分。各个组分的供应商如下：
甘露醇(ROQUETTE，法国)，交聚维酮(ISP，美国)，和硬脂酸镁(NOFCORPORATION，日本)。
上面得到的依泽替米贝湿颗粒部分和后混合物部分混合在一起，然后，利用制片机配制为片剂。
【表2】
制备例5：包含依泽替米贝湿颗粒和瑞舒伐他汀钙盐的双层片剂的制备
根据下面表3的湿颗粒部分中描述的成分和它们的量，依泽替米贝与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和月桂基硫酸钠混合。然后，所述混合物与其中约2mg聚维酮(BASF，美国)溶解在约40mg水中的粘结溶液结合，干燥，并以约30的目径筛分，从而制备依泽替米贝湿颗粒部分。所述依泽替米贝湿颗粒部分与在下面表3的第一层中列出的硬脂酸镁混合，然后，利用双层制片机的第一层制片部件配制为片剂(第一层制片部分)。
根据下面表3的第二层中列出的成分和它们的量，制备包含瑞舒伐他汀钙盐的第二层混合物部分，然后配制成由作为第一层的第一层制片部分和作为第二层的第二层混合物部分组成的双层片剂。
【表3】
制备例6：包含依泽替米贝湿颗粒和瑞舒伐他汀钙盐的胶囊的制备
根据如下面表4中显示的湿颗粒部分的成分和它们的量，依泽替米贝与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和月桂基硫酸钠混合。然后，所述混合物与其中约2mg聚维酮(BASF，美国)溶解在约40mg水中的粘结溶液结合，干燥，并以约30的目径筛分，从而制备依泽替米贝湿颗粒部分。
所述依泽替米贝湿颗粒部分根据如下面表4中显示的后混合物部分的成分和它们的量与所述后混合物部分混合，然后，用由此得到的混合物填充'1号'胶囊(Suheung Capsule Co.，Ltd)。
【表4】
制备例7：包含依泽替米贝干颗粒和瑞舒伐他汀钙盐的单层片剂的制备
根据如下面表5的干颗粒部分中所示的成分和它们的量，依泽替米贝与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠和聚维酮混合，并利用碾压机(Sejong，南韩)对所述混合物进行干法造粒，然后，以约30的目径筛分，从而制备依泽替米贝干颗粒部分。
所述依泽替米贝干颗粒部分与后混合物部分根据如下面表5的后混合物部分中所示的成分和它们的量混合，然后，利用制片机压制成片剂。
【表5】
比较例9：包含非湿依泽替米贝和瑞舒伐他汀钙盐的单层片剂的制备
根据如下面表6中所示的成分和它们的量，依泽替米贝与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠、瑞舒伐他汀钙盐、碳酸氢钠、甘露醇、交聚维酮和硬脂酸镁混合。所述混合物然后以约30的目径筛分，然后利用制片机压制成片剂。
【表6】
比较例10：包含非湿依泽替米贝和瑞舒伐他汀钙盐的胶囊的制备
根据如下面表7中所示的成分和它们的量，依泽替米贝与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠、瑞舒伐他汀钙盐、碳酸氢钠、甘露醇、交聚维酮和硬脂酸镁混合。然后，用由此得到的混合物填充'1号'胶囊。
【表7】
实施例1至4和比较例11至13：包含各种粒度的依泽替米贝和瑞舒伐他汀钙盐的单层片剂的制备
根据如下面表8中所示的成分和它们的量，包括各种粒度的依泽替米贝，实施例1至3和比较例11至13的单层片剂以与制备例4相同的方式制备，而实施例4的单层片剂以与制备例7相同的方式制备。在此，用于实施例1的依泽替米贝具有1μm的粒度，其是本领域可易于得到的。
【表8】
试验例1：依泽替米贝的强制降解试验
精确称量约100mg的所述主要成分依泽替米贝，并放进200mL容量烧瓶中。然后，向其添加约20mL的90％(v/v)乙腈(ACN)，然后，通过进行超声提取约10分钟完全溶解。接着，所生成的混合物根据使用如下所述的对照、氧化、强碱、强酸和热的各种条件进行强制降解试验。
1)对照：向所述混合物添加约10mL蒸馏水，并将所述混合物留在约60℃温度的烘箱中约2小时以进行反应，冷却到室温，并向其滴加10mL蒸馏水。
2)氧化：向所述混合物添加约10mL的0.5％(v/v)过氧化氢溶液，并将所述混合物留在约60℃温度的烘箱中约2小时以进行反应，冷却到室温，并向其滴加10mL蒸馏水。
3)强碱：向所述混合物添加约10mL的0.1N NaOH，并将所述混合物留在约60℃温度的烘箱中约2小时以进行反应，冷却到室温，并向其滴加10mL的0.1N HCl。
4)强酸：向所述混合物添加约10mL的0.1N HCl，并将所述混合物留在约60℃温度的烘箱中约2小时以进行反应，冷却到室温，并向其滴加10mL的0.1N NaOH(中和)。
5)热：向所述混合物添加约10mL蒸馏水，并将所述混合物留在约105℃温度的烘箱中约2小时以进行反应，冷却到室温，并向其滴加约10mL蒸馏水。
然后，将从所述降解试验得到的各样品冷却到室温，对于上面的每种条件向其添加提取溶剂(即，约0.1ml的85％磷酸盐溶液和约1,000ml的乙腈的混合溶液)，从而制备200mL的量的试验液体。然后，所述试验液体根据韩国药典中提出的通用测试通过'HPLC'分析并根据'定量测试方法'和'相关化合物测试方法'计算，计算依泽替米贝及其具有1.3小时相对保留时间(RRT)的主要降解产物的量，如下面表9和图1中所示。
【表9】
主要成分及其主要降解产物的量
依泽替米贝的量(％) 主要降解产物的量(％)
对照 57.90％ 39.87％
氧化 61.06％ 39.67％
强碱 1.56％ 81.22％
强酸 100.31％ 0.31％
热 0.21％ 96.51％
参考表9和图1，发现依泽替米贝在酸性条件下是稳定的。然而，在中性或碱性的pH条件下，依泽替米贝代谢为主要降解产物的速度加快，使得大部分依泽替米贝代谢为降解产物，尤其在强碱性条件下。也就是说，发现依泽替米贝在碱性条件和严苛的热温度下降解。另外，计算每种试验液体的相关化合物的量，然后，结合相应的试验液体的RRT进行分析。结果在下面表10中显示。
【表10】
每种试验液体中相关化合物的试验结果
参考表10，发现在强碱性条件下，各种类型的依泽替米贝相关化合物的产生爆发性增加。
总之，基于表9和10以及图1，证实依泽替米贝在碱性环境中不稳定。
试验例2：主要成分之间的相互作用和瑞舒伐他汀与碱性稳定剂之间的相互作用
制备例2和比较例1至5的圆片在温度50℃和相对湿度75％的严苛条件下储存2周，然后细磨。从中取相当于20mg瑞舒伐他汀的碎圆片的量并放进100mL容量瓶中，然后，根据韩国药典对瑞舒伐他汀进行'HPLC'分析。通过所述'相关化合物测试方法'计算的结果在下面表11和图2中显示。
【表11】
瑞舒伐他汀相关化合物的试验结果
5-氧代-相关化合物 内酯相关化合物 总相关化合物
比较例1 0.01％ 0.45％ 0.49％
比较例2 - - -
比较例3 0.51％ 2.13％ 2.97％
比较例4 0.01％ 0.22％ 0.25％
比较例5 0.02％ 0.18％ 0.21％
制备例2 0.01％ 0.19％ 0.21％
参考表11和图2，瑞舒伐他汀和依泽替米贝之间存在相互作用，因此，发现比较例3的圆片与比较例1的圆片相比，作为瑞舒伐他汀的主要代谢物的5-氧代相关化合物和内酯相关化合物的产生增加。然而，在如比较例4和5以及制备例2中依泽替米贝与所述碱性稳定剂混合的情况下，发现所述瑞舒伐他汀的主要代谢物的比例急剧降低。
另外，在严苛条件下储存和留置的制备例和比较例1至5的圆片被磨得很细。从中取相当于100mg依泽替米贝的碎圆片的量，然后，以与试验例1相同的方式分析相关化合物的量。结果在下面表12和图3中显示。
【表12】
对依泽替米贝相关化合物的试验结果
参考表12和图3，瑞舒伐他汀和依泽替米贝之间存在相互作用，因此，发现比较例3的圆片与比较例2的圆片相比，依泽替米贝相关化合物的产生增加。另外，在如比较例4和5中依泽替米贝与所述碱性稳定剂混合的情况下，证实了总相关化合物的产生比比较例3的总相关化合物的产生增加得多得多。在使用碳酸氢钠作为碱性稳定剂的实施例2的情况下，实施例2的相关化合物的产生与比较例3相比稍有增加。然而，这种增加与使用强碱性稳定剂的比较例4和5相比是可以忽略的。
总之，基于这两个结果，考虑到瑞舒伐他汀的稳定性，使用碱性稳定剂是适合的，但是在强碱性条件的情况下，依泽替米贝的代谢速度增加，从而影响了所述相关化合物产生的急剧增加。因此，发现使用碳酸氢钠作为弱碱性的碱化剂可以保障这两种主要成分的稳定性。
试验例3：通过碳酸氢钠的量的稳定性试验
为了找出本发明的复合制剂中碳酸氢钠的合适量，制备例1至3和比较例6至8的圆片在温度50℃和相对湿度75％的严苛条件下各储存0、1和2周。然后，以与试验例2相同的方式分析瑞舒伐他汀相关化合物的量。结果在下面表13和图4中显示。
【表13】
根据碳酸氢钠的量，瑞舒伐他汀相关化合物的量
参考表13和图4，显示了与如比较例6中碳酸氢钠的量基于1重量份瑞舒伐他汀是0.001重量份的情况相比，如制备例1至3和比较例7和8中碳酸氢钠的量基于1重量份瑞舒伐他汀是0.05重量份或更高的情况明显降低了所述相关化合物的增加模式。
另外，下面表14和图5中显示了在上述严苛条件下储存的制备例1至3和比较例6至8的圆片中依泽替米贝相关化合物的量的分析结果。
【表14】
根据碳酸氢钠的量，依泽替米贝相关化合物的量
参考表14和图5，发现比较例6和制备例1至3的圆片中总相关化合物的量是约1.0％或更少，与比较例7和8的圆片中的总相关化合物相比明显减少。
总之，基于这些结果，为了同时确保这两种主要成分瑞舒伐他汀和依泽替米贝的稳定性，碳酸氢钠的量基于1重量份瑞舒伐他汀在约0.05至约0.5重量份的范围内可能是适当的。
试验例4：在长期条件下的稳定性试验
制备例4至7和比较例9和10的片剂和胶囊长期储存后，其各自在温度25℃和相对湿度60％的条件下储存0、6和24个月，以与试验例2相同的方式分析瑞舒伐他汀相关化合物的量。结果在下面表15和图6中显示。
【表15】
复合制剂的瑞舒伐他汀相关化合物的量
参考表15和图6，在长期稳定性方面，如制备例4至7中包含所述湿或干依泽替米贝颗粒的情况显示，不管具体的剂型类型如何，与如比较例9和10中不包含所述湿或干依泽替米贝颗粒的情况相比，所述相关化合物的增加比较低。此外，在作为包含湿或干依泽替米贝颗粒的单层片剂的实施例4和7情况下，发现这些单层片剂在其大量生产时显示引人注目地发展的制片特性，使得可能每小时生产100,000个片剂(T)或更多。在作为不包含湿或干依泽替米贝颗粒的单层片剂的比较例9的情况下，表明这种单层片剂显示低制片特性，在同样的设备中每小时生产小于20,000个片剂(T)是可能的。
另外，制备例4至7以及比较例9和10的片剂或胶囊长期储存后，分析依泽替米贝相关化合物的量，结果在表16和图7中显示。
【表16】
复合制剂的依泽替米贝相关化合物的量
如表16和图7中所示，与不包含湿或干依泽替米贝颗粒的比较例9和10相比，包含湿或干依泽替米贝颗粒的制备例4至7显示出所述相关化合物的增加率明显较低。
总之，基于这些结果，预计所述包含湿或干依泽替米贝颗粒的制剂由于依泽替米贝和瑞舒伐他汀之间的直接接触最少而改善了它的稳定性，并由此减少了其间的相互作用。另外，证实了通过湿法造粒明显改善了不适合于制片的依泽替米贝的物理性质和所述片剂的大量生产。
试验例5：根据依泽替米贝粒度的溶出试验(1)
实施例1至4和比较例11至13的片剂根据以下条件进行依泽替米贝的溶出试验，结果在下面表17和图8中显示。
<溶出试验>
1)溶出方法：韩国药典中的溶出法II(叶片法)
2)溶出介质：在0.025M磷酸二氢钠(NaH2PO4·2H2O)缓冲液(pH 4.5)中的0.45％月桂基硫酸钠溶液(即，将3.9g磷酸二氢钠溶解在900mL水中，使用50％(w/w)氢氧化钠溶液或磷酸盐调节所述溶液以具有pH 4.5，然后，向其添加水至总量1,000mL而制成的充分混合的溶液)
3)溶出介质的量：500mL
4)溶出设备的温度：37.5℃
5)叶片速度：50rpm
6)试验组的数量：6
7)取样时间：0，5，10，15，和30分钟
【表17】
根据依泽替米贝粒度的溶出试验结果
参考表17和图8，显示了根据下90％的平均粒度，所述最终复合制剂的溶出率有显著差异。在其中下90％的平均粒度是约10.0μm或更小的实施例1至4的情况下，所述复合制剂显示在15分钟内的溶出率约85％或更多，与比较例11至13的复合制剂的溶出率相比，所述溶出率明显改善。为了保障高生物利用度，包含依泽替米贝的药物制剂通常需要具有出色的溶出度分布，在这点上，这些结果看来达到了本公开的目的。
试验例6：根据依泽替米贝粒度的溶出试验(2)
实施例1至4和比较例11至13的片剂根据下面的条件进行依泽替米贝的溶出试验，结果在下面表18和图9中显示。
<溶出试验>
1)溶出方法：韩国药典中的溶出法II(叶片法)
2)溶出介质：韩国药典第10版，通用试验方法的乙酸，pH 4.0的乙酸钠缓冲液
3)溶出介质的量：900mL
4)溶出设备的温度：37.5℃
5)叶片速度：50rpm
6)试验组的数量：6
7)取样时间：0，5，10，15，30，45和60分钟
【表18】
根据依泽替米贝粒度的溶出试验结果
参考表18和图9，证实了根据下90％的平均粒度，所述最终复合制剂的溶出率有显著差异。在其中下90％的平均粒度是约10.0μm或更小的实施例1至4的情况下，所述复合制剂显示出溶出率与比较例11至13的复合制剂的溶出率相比明显改善。另外，显示出包含相同粒度的依泽替米贝的实施例2和4的复合制剂具有类似水平的出色的溶出率。为了保障高生物利用度，包含依泽替米贝的药物制剂通常需要具有出色的溶出度分布，在这点上，这些结果看来达到了本公开的目的。
试验例7：根据添加剂存在的稳定性试验
测量片剂中总相关化合物的量，所述片剂除了各片剂包含下面表19和20中表示的添加剂进行制备之外，以与实施例3和比较例13相同的方式制备。所制备的片剂在温度50℃和相对湿度75％的严苛条件下留置2周后，以与试验例2相同的方式分析所述瑞舒伐他汀相关化合物和依泽替米贝相关化合物的量，从而测量总相关化合物的量。结果在下面表19和20中显示。
【表19】
【表20】
根据以上试验的结果，显示出所述相关化合物在其中下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更小的复合制剂中比在依泽替米贝的平均粒度明显更大的复合制剂(其中不包含添加剂的情况)中产生少，即使在严苛条件下长期储存后。因此，这些数据支持了本发明的复合制剂不仅在粒度降低时溶出率增加，而且保障了其稳定性。
另外，当通过包含各种添加剂来制备所述复合制剂时，所述包含下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更小的依泽替米贝的复合制剂显示出，与包含平均粒度明显更大的依泽替米贝的复合制剂相比，所述相关化合物的产生较少或没有显著差异地产生，即使在严苛条件下长期储存后，其中这两种复合制剂使用相同的添加剂。当所述活性成分的平均粒度降低时，它的稳定性通常由于所述活性成分的表面积增加致使所述活性成分与其周围添加剂之间高度的相互作用可能性而下降。然而，根据上述的结果，没有遵守粒度降低与相关化合物产生增加之间的关系。因此，这些数据支持了本发明的复合制剂不仅因降低粒度而具有增加的溶出率，而且保障了其稳定性。
另外，在包含所述添加剂的情况下，例如粘结剂包括聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或共聚维酮；崩解剂包括交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠或低取代羟丙基纤维素；助流剂包括硬脂酸镁、滑石粉、轻质无水硅酸或硬脂酰富马酸钠，显示出与包含其他添加剂的情况相比，所述相关化合物的产生明显少。
因此，根据这些结果，发现本发明的复合制剂即使在所述活性成分的粒度降低的情况下仍能够确保它的稳定性。此外，本发明的复合制剂的稳定性还可以通过添加剂的选择来进一步改善。
试验例8：生物利用度试验
为了证实生物利用度是否根据溶出率的增加而确实增加，对健康的成年男性进行依泽替米贝血浓度的评价。在此，使用实施例2和4及比较例12和13的片剂。
每组试验样品的试验对象数量是6人，而且试验对象总数是18。所述片剂(10mg/T)以常规方式向在口服给药前一天禁食14小时的每个试验对象口服给药。然后，让每个试验对象喝120ml水，并在每个对象取样时间期间，从试验对象的头静脉取2ml血。由此得到的血样根据血样的常规预处理方法进行预处理，此外，向所述血样添加β-葡糖苷酸酶预处理，以便将血液中依泽替米贝的血浓度和残留的依泽替米贝代谢物的浓度求和。依泽替米贝在给药后随时间的血浓度利用LC/MS分析。然后，根据WinNonlin程序分析依泽替米贝的药代动力学参数。
结果在下面表21和图10中显示。
【表21】
依泽替米贝根据粒度的生物利用度结果
参考表21和图10，使用下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更小的依泽替米贝的实施例2的复合制剂与使用具有相对更大粒度的依泽替米贝的比较例12和13的复合制剂相比，具有明显高的AUC和Cmax。特别是，比较例13的复合制剂与实施例2的复合制剂相比，显示出一半水平的AUC和约70％的Cmax。因此，证实了依泽替米贝的粒度明显影响所述复合制剂的生物利用度。另外，发现高溶出率确实反映了高生物利用度。
应该理解，在此描述的示例性实施方式应该认为只是说明意义而不是为了限制的目的。在每种实施方式内的特征或方面的描述应该通常认为对于其他实施方式中的其他类似特征或方面是可用的。
虽然已经参考附图描述了本发明的一种或多种实施方式，但是本技术领域的那些普通技术人员应理解，在不背离如后面的权利要求书所限定的本发明的精神和范围的情况下，可以在其中做出形式和细节上的各种改变。

Claims (15)

1.口服固体复合制剂，所述固体复合制剂包含：
包含依泽替米贝的依泽替米贝颗粒部分，所述依泽替米贝具有其中下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更小的粒度分布；和
包含瑞舒伐他汀或其可药用盐的瑞舒伐他汀混合物部分。
2.根据权利要求1所述的固体复合制剂，其中所述依泽替米贝颗粒部分是湿颗粒部分。
3.根据权利要求2所述的固体复合制剂，其中基于1重量份依泽替米贝，所述依泽替米贝颗粒部分或所述瑞舒伐他汀混合物部分包含，量为约0.5至约50重量份的稀释剂、量为约0.1至约20重量份的粘结剂、量为约0.1至约40重量份的崩解剂、量为约0.1至约3重量份的助流剂，或其任何组合。
4.根据权利要求3所述的固体复合制剂，其中所述稀释剂选自乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素及其任何组合所组成的组，
其中所述粘结剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮及其任何组合所组成的组，
其中所述崩解剂选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素及其任何组合所组成的组，和/或
其中所述助流剂选自硬脂酸镁、滑石粉、轻质无水硅酸、硬脂酰富马酸钠及其任何组合所组成的组。
5.根据权利要求1至3任一项所述的固体复合制剂，其中所述依泽替米贝的下90％的平均粒度d(0.9)在约0.8μm至约10μm的范围内。
6.根据权利要求1至3任一项所述的固体复合制剂，其中所述瑞舒伐他汀混合物部分还包含弱碱性稳定剂。
7.根据权利要求6所述的固体复合制剂，其中所述弱碱性稳定剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢镁、碳酸氢铵及其任何组合所组成的组。
8.根据权利要求7所述的固体复合制剂，其中所述瑞舒伐他汀混合物部分还包含基于1重量份瑞舒伐他汀、约0.05至约0.5重量份的量的碳酸氢钠。
9.根据权利要求1至3任一项所述的固体复合制剂，其中在单位剂型中依泽替米贝的量在约5mg至约20mg的范围内。
10.根据权利要求1至3任一项所述的固体复合制剂，其中在单位剂型中瑞舒伐他汀或其可药用盐的量在约2.5mg至约40mg的范围内。
11.根据权利要求1至3任一项的固体复合制剂，其中当所述复合制剂根据韩国药典中的溶解法II在包含约0.45％月桂基硫酸钠的pH约4.5的缓冲溶液中以约50rpm的叶片转速进行溶出试验时，依泽替米贝的溶出率在约15分钟内为约85％或更多。
12.根据权利要求1至3任一项所述的固体复合制剂，其中所述复合制剂在温度约25℃和相对湿度约60％的条件下长期储存约24个月后，(3R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)-6-(丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸钙或N-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-5-[(1E)-2-[(2S,4R)四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙烯基]-2-嘧啶基]-N-甲基甲磺酰胺，其是瑞舒伐他汀相关化合物，为小于1.0％的量。
13.根据权利要求1至3任一项所述的固体复合制剂，其中所述复合制剂在温度约25℃和相对湿度约60％的条件下长期储存约24个月后，总依泽替米贝相关化合物的量小于约1.0％。
14.一种制备口服固体复合制剂的方法，所述方法包括：
制备包含依泽替米贝的依泽替米贝颗粒部分，所述依泽替米贝具有其中下90％的平均粒度d(0.9)为约10μm或更小的粒度分布；和
将所述依泽替米贝颗粒部分和瑞舒伐他汀混合物部分配制在一起，其中所述瑞舒伐他汀混合物部分包含瑞舒伐他汀或其可药用盐。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述依泽替米贝颗粒部分通过湿法造粒制备。
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