TW201609091A - 用於口服投藥之包含依澤替米貝（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）及羅舒伐他汀（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）的複合調配物 - Google Patents

用於口服投藥之包含依澤替米貝（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）及羅舒伐他汀（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）的複合調配物 Download PDF

Info

Publication number
TW201609091A
TW201609091A TW103146067A TW103146067A TW201609091A TW 201609091 A TW201609091 A TW 201609091A TW 103146067 A TW103146067 A TW 103146067A TW 103146067 A TW103146067 A TW 103146067A TW 201609091 A TW201609091 A TW 201609091A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ezetimibe
rosuvastatin
composite formulation
particle size
solid composite
Prior art date
Application number
TW103146067A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI655944B (zh
Inventor
趙正賢
金辰哲
金用鎰
李承俊
朴宰賢
禹鍾守
Original Assignee
韓美藥品股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53791740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201609091(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 韓美藥品股份有限公司 filed Critical 韓美藥品股份有限公司
Publication of TW201609091A publication Critical patent/TW201609091A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI655944B publication Critical patent/TWI655944B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供一種用於口服投藥之模製(molding)複合調配物，該模製複合調配物包括包括：包括包括依澤替米貝之依澤替米貝顆粒部分，該依澤替米貝具有一粒度分布，其中底部90%之平均粒度d(0.9)為大約10μm或更小；以及羅舒伐他汀混合物部分，其包括包括羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類，以及一種製備複合調配物的方法。

Description

用於口服投藥之包含依澤替米貝(EZETIMIBE)及羅舒伐他汀(ROSUVASTATIN)的複合調配物 發明領域
本揭示係有關於一種用於口服投藥之複合調配物，其具有改善的穩定性及活性成分之溶解率，其包括包括依澤替米貝(ezetimibe)及羅舒伐他汀(rosuvastatin)或其藥學上可接受的鹽類，以及一種製備該複合調配物的方法。
發明背景
羅舒伐他汀及其藥學上可接受的鹽類係一種用於治療異常血脂症之HMG-CoA還原酶抑制劑，HMG-CoA還原酶抑制劑會抑制膽固醇的合成。Crestor錠劑(亦即，可得自於AstraZeneca之羅舒伐他汀鈣鹽)，其包括包括羅舒伐他汀作為主成分，業已廣泛地在國內及在國際上使用來治療異常血脂症及異常血脂症相關的障礙。特別地，已經有研究報導羅舒伐他汀對於降低血液內LDL膽固醇的位準，及增高體內有益的HDL膽固醇的位準方面，與利用與羅舒伐他汀相同機制，商業上可得的藥物阿托發司他汀 (atorvastatin)或辛伐他汀(simvastatin)的功效比較之下，有更優異的功效。因此，對於羅舒伐他汀調配物的興趣越來越高。
HMG-CoA還原酶抑制劑一般會組合供治療異常血脂症之治療劑來使用，該治療劑利用與HMG-CoA還原酶抑制劑不同的機制，是以HMG-CoA還原酶抑制劑可以增高治療的功效。在該等組合之中，由於HMG-CoA還原酶抑制劑和羅舒伐他汀之間良好的藥物交互作用，羅舒伐他汀為抑制小腸再吸收膽固醇的藥物，由此等二種成分構成之複合調配物被積極地研究。舉例而言，一種由辛伐他汀(simvastatin)和羅舒伐他汀構成之複合調配物，VytorinTM，已經展現出其之優異的藥學功效和穩定性，以及目前可在市場上得到且具有優異的銷售業績。
羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類一般而言已知於強酸環境下為不穩定的，以及因而通常設計成一種包括包括鹼性穩定劑的藥學調配物。然而，在依澤替米貝的情況下，依澤替米貝於強鹼環境下為不穩定的，會生產大量的依澤替米貝相關化合物。再者，於特定的鹼性pH環境下，相關化合物會由於依澤替米貝和羅舒伐他汀之間的交互作用而顯著地增高，以致於羅舒伐他汀和依澤替米貝的複合調配物無法商品化。因此，由於羅舒伐他汀和依澤替米貝具有彼此不同的穩定pH條件，當製備羅舒伐他汀和依澤替米貝之複合調配物時，不容易保證活性成分，亦即羅舒伐他汀和依澤替米貝的穩定性。
此外，為了製備有效的複合調配物，必需保證活性成分的高生體可用率。一種用於口服投藥之固體調配物的活性成分之溶解型式與調配物的生體可用率密切相關，其中高溶解率的前提是高生體可用率。一般而言，活性成分粒子的尺寸越小，其等之溶解率越好。活性成分粒子的粒度越小，表面積會增加。然而，周圍的環境更可能影響其之穩定性(參照WO2010/056039)。因而，設若複合調配物的活性成分具有彼此不同的穩定pH條件，如同羅舒伐他汀和依澤替米貝之複合調配物的情況下，粒度縮減可能會造成該複合調配物內相關化合物生產增加。因此，期盼藉由單純地縮減活性成分的粒度而得到高溶解率是艱難的。
發明概要 【揭示】
本發明提供一種用於口服投藥之固體複合調配物，其具有改善的活性成分之穩定性及溶解率，其包括包括依澤替米貝(ezetimibe)及羅舒伐他汀(rosuvastatin)或其藥學上可接受的鹽類。
本發明提供製備該用於口服投藥之固體複合調配物的方法。
依據本發明的一態樣，提供了一種用於口服投藥之固體複合調配物，該固體複合調配物包括包括： 包括包括依澤替米貝(ezetimibe)之依澤替米貝顆粒部分，該依澤替米貝具有一粒度分布(particle size distribution)，其中底部90%之平均粒度d(0.9)為大約10μm或更小；以及羅舒伐他汀(rosuvastatin)混合物部分，其包括包括羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類。
依據本發明的另一個態樣，提供了一種用於口服投藥之固體複合調配物，該固體複合調配物包括包括：包括包括依澤替米貝(ezetimibe)之依澤替米貝濕顆粒部分，該依澤替米貝具有一粒度分布(particle size distribution)，其中底部90%之平均粒度d(0.9)為大約10μm或更小；以及羅舒伐他汀(rosuvastatin)混合物部分，其包括包括羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類，其中該依澤替米貝濕顆粒部分或該羅舒伐他汀混合物部分包括包括，以1重量份之依澤替米貝顆粒為基準計，大約0.5至大約50重量份的量之稀釋劑，大約0.1至大約20重量份的量之黏合劑，大約0.1至大約40重量份的量之分解劑(disintegrant)，大約0.1至大約3重量份的量之助流劑(glidant)，或是其等之任何組合。
依據本發明的另一個態樣，提供了一種製備用於口服投藥之固體複合調配物的方法，該方法包括包括：製備包含依澤替米貝(ezetimibe)的依澤替米貝顆粒部分，該依澤替米貝具有一粒度分布，其中底部90%之平均 粒度d(0.9)為大約10μm或更小；以及調配該依澤替米貝顆粒部分及羅舒伐他汀(rosuvastatin)混合物部分，該羅舒伐他汀混合物部分包括包括羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類。
依據本發明之用於口服投藥之固體複合調配物可以包括包括活性成分，亦即，依澤替米貝(ezetimibe)及羅舒伐他汀(rosuvastatin)或其藥學上可接受的鹽類，其中該活性成分各者為穩定的以及具有高溶解率，導致高的生體可用率。因而，依據本發明之用於口服投藥之固體複合調配物可以改善病人之順從性，以及最終可以幫助有效治療異常血脂症。
圖1為顯示依澤替米貝(ezetimibe)和其主降解產物量的圖，該量係於依澤替米貝執行強制降解測試之後經分析而得；圖2及3各別為顯示羅舒伐他汀(rosuvastatin)相關化合物的量及總依澤替米貝相關化合物量的圖，該等量係於比較實施例1至5及製備實施例2之圓盤(disc)儲存於嚴苛條件下之後所測得；圖4及5各別為顯示羅舒伐他汀相關化合物的量及總依澤替米貝相關化合物量的圖，其係根據製備實施例1至3及比較實施例6至8之圓盤內碳酸氫鹽的量；圖6及7各別為顯示羅舒伐他汀相關化合物的量以及總 依澤替米貝相關化合物量的圖，該等量係於製備實施例4至7及比較實施例9和10之複合調配物儲存長期間之後所測得；圖8為顯示根據依澤替米貝的粒度之溶解試驗結果的圖，該結果係藉由使實施例1至4及比較實施例11至13之錠劑溶解於pH 4.5、含有0.45%的月桂硫酸鈉之緩衝溶液內，以大約50rpm之槳轉速，透過使用韓國藥典之溶解方法II而獲得；圖9為顯示根據依澤替米貝的粒度之溶解試驗結果的圖，該結果係藉由使實施例1至4及比較實施例11至13之錠劑溶解於pH 4.0、含有乙酸鈉之緩衝溶液內，以大約50rpm之槳轉速，透過使用韓國藥典之溶解方法II而獲得；以及圖10為顯示實施例2和4及比較實施例12至13之錠劑的生體可用率結果的圖，其係根據依澤替米貝的粒度關於成年男性進行評估。
較佳實施例之詳細說明 【發明模式】
除非另外定義，否則本文中所使用的所有的術語(包括技術與科學術語)具有被在本發明所屬之技藝具有通常技術者所普遍瞭解相同的意義。縱然本文中列舉出例示的方法或材料，但是其他相似或均等的方法或材料亦在本發明的範疇之內。本文中揭示作為參考資料之所有的出版物係以其等之整體併入以作為參考資料。
作為依據本發明之一種複合調配物的藥學活性成分之依澤替米貝及羅舒伐他汀，當調配具有彼此不同的穩定pH條件之依澤替米貝及羅舒伐他汀的複合調配物時，可能因產生的依澤替米貝及羅舒伐他汀之相關化合物增加，而受穩定性問題的困擾。於羅舒伐他汀的情況下，產生的相關化合物，例如(3R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-側氧基-庚-6-烯酸鈣(在下文，稱為'5-側氧基-相關化合物')，以及N-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-5-[(1E)-2-[(2S,4R)四氫-4-羥基-6-側氧基-2H- 喃-2-基]乙烯基]-2-嘧啶基]-N-甲基甲磺醯胺(在下文，稱為'內酯-相關化合物')，其等為羅舒伐他汀之主代謝物，可能會增加。本發明之發明人，為了調配一種包括包括依澤替米貝及羅舒伐他汀之用於口服投藥之固體複合調配物，包括包括依澤替米貝作為分開的顆粒部分及羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類作為羅舒伐他汀混合物部分，以及調整該依澤替米貝以具有一粒度分布，其中底部90%之平均粒度d(0.9)為大約10μm或更小，藉此改善溶解率以及確保該複合調配物之穩定性。
因而，本發明的一態樣提供了一種用於口服投藥之固體複合調配物，該固體複合調配物包括包括：包括包括依澤替米貝(ezetimibe)之依澤替米貝顆粒部分，該依澤替米貝具有一粒度分布，其中底部90%之平均粒度d(0.9)為大約10μm或更小；以及羅舒伐他汀(rosuvastatin)混合物部分，其包括包括羅舒 伐他汀或其藥學上可接受的鹽類。
當使用於本文中，術語"底部90%之平均粒度d(0.9)"係提及藉由使用測量粒度的儀器、從最小的顆粒測量，對應於顆粒總數的90%之顆粒的平均粒度，以及在下文中，該術語總之係稱為"粒度d(0.9)"。
包括包括作為第一藥學活性成分之依澤替米貝，可以具有大約10μm或更小的粒度d(0.9)，特別地，大約7.5μm或更小的粒度d(0.9)。於一些具體例中，依澤替米貝之粒度d(0.9)可以在大約0.8μm至大約10μm的範圍。於此，製備粒度d(0.9)小於0.8μm之依澤替米貝可能是不容易的。
當依澤替米貝之粒度d(0.9)大於10μm時，發現依澤替米貝之溶解率顯著地降低。於相關技藝方面，當因為活性成分不同的穩定pH條件而降低依澤替米貝及羅舒伐他汀的複合調配物之活性成分粒度時，活性成分於周圍的條件下交互作用增加，以及因此，影響到該複合調配物內活性成分的穩定性減少。於本發明方面，發現在活性成分，亦即依澤替米貝的粒度d(0.9)降低至10μm或更小的情況下，與依澤替米貝之粒度d(0.9)大於大約10μm的情況比較，依澤替米貝之溶解率顯著地增高(參見實驗實施例5及6)。此外，由於實際的投藥依據本發明之複合調配物給成年人，發現在依澤替米貝之粒度d(0.9)為大約10μm或更小的情況下，與依澤替米貝之粒度d(0.9)大於大約10μm的情況比較，該活性成分，亦即依澤替米貝的生體可用率顯著地增高(參見實驗實施例8)。根據依澤替米貝之溶解率顯著地增高， 而不是產生的依澤替米貝相關化合物溶解率顯著地增高的結果，發現依澤替米貝之溶解率增高可能與穩定性降低無關，其可能是使粒度降低造成的。因而，依據本發明的用於口服投藥之固體複合調配物，就解決由於活性成分具有彼此不同的穩定pH條件，其等之粒度降低造成的預期降低的穩定性而言，可具有意想不到的功效。此外，發現到在實際投藥本發明之複合調配物給人類後，活性成分的穩定性及溶解率的增高會導致該活性成分的生體可用率的增高，藉此獲得實際上有效的複合調配物。
依據本發明之複合調配物可以包括包括大約5mg至大約20mg單位劑量形式之依澤替米貝，以及於一些具體例中，大約5mg至大約10mg單位劑量形式之依澤替米貝。
依據本發明之複合調配物可以包括包括濕顆粒形式之依澤替米貝顆粒部分。依據一個實驗實施例，該包括包括濕顆粒形式之依澤替米貝的複合調配物，與包括包括非濕顆粒形式之依澤替米貝的複合調配物比較之下，顯示出產生很少的依澤替米貝相關化合物以及優異的壓錠的(tableting)特徵(參見實驗實施例4)。
當使用於本文中，術語“濕顆粒部分”係提及製備成濕狀態之混合顆粒，以及術語“混合物部分”係提及為非顆粒形式的成分之混合物。
依據本發明之複合調配物可以包括包括羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類作為第二藥學活性成分。
羅舒伐他汀可以為游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽類。藥學上可接受的鹽類之實例包括鈣鹽、鎂鹽、鹽、鍶鹽，以及於一具體例中，為羅舒伐他汀鈣鹽，但是不限於該等藥學上可接受的鹽類。
羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類可以抑制HMG-CoA還原酶，其對於膽固醇合成是實質需要的，以便降低血液內LDL-膽固醇的位準，以及提升血液內HDL-膽固醇的位準，藉此促進異常血脂症之治療。
依據本發明之複合調配物可以包括包括大約2.5mg至大約40mg單位劑量形式之羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類，以及於一些具體例中，大約5mg至大約20mg單位劑量形式之羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類。
依據本發明之複合調配物，除了藥學活性成分，還可以包括包括至少一藥學上可接受的添加劑。詳言之，依據本發明之複合調配物可以包括包括選自於以下所構成的群組之至少一藥學上可接受的添加劑：稀釋劑、黏合劑、分解劑(disintegrant)，以及助流劑(glidant)。
本發明的另一個態樣提供了一種用於口服投藥之固體複合調配物，其包括包括：包括包括依澤替米貝(ezetimibe)之依澤替米貝濕顆粒部分，該依澤替米貝具有一粒度分布，其中底部90%之平均粒度d(0.9)為大約10μm或更小；以及羅舒伐他汀(rosuvastatin)混合物部分，其包括包括羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類， 其中該依澤替米貝濕顆粒部分或該羅舒伐他汀混合物部分包括包括，以1重量份之依澤替米貝顆粒為基準計，大約0.5至大約50重量份的量之稀釋劑，大約0.1至大約20重量份的量之黏合劑，大約0.1至大約40重量份的量之分解劑，大約0.1至大約3重量份的量之助流劑，或是其等之任何組合。
本發明的態樣中的前述詳細說明可以應用到此等濕顆粒部分及該羅舒伐他汀混合物部分。
稀釋劑、黏合劑、分解劑，以及助流劑可以為本技藝可得的任何作為添加劑之材料。於一些具體例中，該活性成分之穩定性及溶解率可以藉由適當地選擇特定的添加劑而進一步改善(參見實驗實施例7)。
舉例而言，稀釋劑可以選自於以下所構成的群組：乳糖、澱粉、山梨糖醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素，及其等之任何組合，但是不限於該等。舉例而言，黏合劑可以選自於以下所構成的群組：聚維酮(povidone)、羥丙甲纖維素(hypromellose)、羥丙基纖維素、共聚維酮(copovidone)，及其等之任何組合，但是不限於該等。舉例而言，分解劑可以選自於以下所構成的群組：交聯聚維酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、低取代的羥丙基纖維素，及其等之任何組合，但是不限於該等。舉例而言，助流劑可以選自於以下所構成的群組：硬脂酸鎂、滑石、輕質無水矽酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉，及其等 之任何組合，但是不限於該等。
於一些具體例中，該依澤替米貝濕顆粒部分或是該羅舒伐他汀混合物部分可以包括包括，以1重量份之依澤替米貝顆粒為基準計，大約0.5至大約50重量份的量之稀釋劑，大約0.1至大約20重量份的量之黏合劑，大約0.1至大約40重量份的量之分解劑，以及大約0.1至大約3重量份的量之助流劑。
於一些具體例中，該羅舒伐他汀混合物部分可以進一步包括包括一種弱鹼性穩定劑。
當使用於本文中，術語"弱鹼性穩定劑"係提及可利用作為鹼化劑之任何材料，其之pKb值係落於大約9至大約11的範圍，以及弱鹼性穩定劑可以選自於以下所構成的群組：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣、碳酸氫鎂、碳酸氫銨，及其等之任何組合，但是不限於該等。舉例而言，鹼性穩定劑可以為碳酸氫鈉。
弱鹼性穩定劑會使羅舒伐他汀之主代謝物，亦即5-側氧基-相關化合物和內酯-相關化合物的比例減少，以使羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類之穩定性得以改善。同時，於鹼性環境不穩定的依澤替米貝之穩定性，也可以得到保障。
本文中所使用之碳酸氫鈉的量，以1重量份之羅舒伐他汀為基準計，可以在大約0.05至大約0.5重量份的範圍。出人意外地，當以1重量份之羅舒伐他汀為基準計，碳酸氫鈉的量在大約0.05至大約0.5重量份的範圍時，發現到 羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類之相關化合物的量，其等各個於鹼性環境中是穩定的，以及於酸性或弱鹼性環境中穩定的依澤替米貝之相關化合物的量，都減少了(參見實驗實施例2及3)。
當使用於本文中，術語'用於口服投藥之固體複合調配物'係提及一種調配物，其係透過模製(molding)或者包囊(encapsulating)藥物成預定的形狀。依據本發明之用於口服投藥之固體複合調配物可以調配成一種藥丸、膠囊、錠劑(包括包括單層錠劑、雙層錠劑，及壓製的核心錠劑(pressed core tablet))、粉末，或顆粒，但是固體複合調配物之實例不限於該等。舉例而言，用於口服投藥之固體複合調配物可以為一種膠囊、單層錠劑或雙層錠劑形式。當依據本發明之複合調配物為膠囊形式時，膠囊可以製備為含有粉末、顆粒、錠劑、糖漿，或藥丸的形式。
依據一具體例，本發明之複合調配物可以顯示出其之優異的穩定性，其係基於24個月的長期儲存期間，於大約25℃的溫度以及大約60%的相對濕度條件下，羅舒伐他汀相關化合物，例如(3R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-側氧基-庚-6-烯酸鈣，或者N-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-5-[(1E)-2-[(2S,4R)四氫-4-羥基-6-側氧基-2H- 喃-2-基]乙烯基]-2-嘧啶基]-N-甲基甲磺醯胺，產生的量小於1.0%，或者羅舒伐他汀相關化合物的總量小於大約2.0%，舉例而言，小於大約1.0%。本發明的複合調配物亦可以顯示出其 之優異的穩定性，其係基於24個月的長期儲存期間，於大約25℃的溫度以及大約60%的相對濕度條件下，產生的依澤替米貝相關化合物的總量小於大約1.0%(參見實驗實施例4)。
依據一具體例，本發明的複合調配物之依澤替米貝的溶解率，依據使用韓國藥典之溶解方法II的溶解試驗方法、以大約50rpm之槳轉速，於pH 4.5、含有0.45%月桂硫酸鈉之緩衝溶液內進行，可以為15分鐘內大約85%或是更高。此外，依據使用韓國藥典之溶解方法II、以大約50rpm之槳轉速，於pH 4.0、不含月桂硫酸鈉之乙酸緩衝溶液內進行的溶解試驗方法，本發明之複合調配物，與底部90%之依澤替米貝粒子之平均粒度d(0.9)為大約10μm或更大的其他調配物之依澤替米貝溶解率比較之下，顯示出顯著優異的依澤替米貝溶解率(參見實驗實施例5和6)。因而，本發明之複合調配物基於增高的溶解率，預期會具有高的生體可用率(參見實驗實施例8)。
依據本發明的另一個態樣，提供了一種製備用於口服投藥之固體複合調配物的方法，該方法包括包括：製備包含依澤替米貝(ezetimibe)的依澤替米貝顆粒部分，該依澤替米貝具有一粒度分布，其中底部90%之平均粒度d(0.9)為大約10μm或更小；以及將該依澤替米貝顆粒部分及羅舒伐他汀(rosuvastatin)混合物部分調配在一起，其中該羅舒伐他汀混合物部分包括包括羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類。
如本發明的任何態樣之用於口服投藥之固體複合調配物的前述詳細說明，可以應用到此種製備用於口服投藥之固體複合調配物的方法。
於一個具體例中，依澤替米貝顆粒部分可以依據本發明的方法、藉由濕式造粒法來製備。濕式造粒法不特別限制，以及可以為本技藝已知的任何濕式造粒法。
於一個具體例中，依據本發明的方法之該依澤替米貝顆粒部分及該羅舒伐他汀混合物部分可以各自包括包括，以1重量份之依澤替米貝為基準計，大約0.5至大約50重量份的量之稀釋劑，大約0.1至大約20重量份的量之黏合劑，大約0.1至大約40重量份的量之分解劑，大約0.1至大約3重量份的量之助流劑，或是其等之任何組合。
於一個具體例中，一種製備如以上所述的具體例之任一者的複合調配物之方法可以包括包括： (i)根據濕式造粒法來製備包含依澤替米貝(ezetimibe)的濕顆粒部分，該依澤替米貝具有一粒度分布(particle size distribution)，其中底部90%之平均粒度d(0.9)為大約10μm或更小；(ii)製備羅舒伐他汀(rosuvastatin)混合物部分，其包括包括羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類；以及(iii)混合步驟(i)的該濕顆粒部分及步驟(ii)的該混合物部分，以及依據一般的錠劑製備方法來製備單層錠劑。
於一個具體例中，一種製備如以上所述的具體例之任一者的複合調配物之方法可以包括包括： (i)根據濕式造粒法來製備包含依澤替米貝(ezetimibe)的濕顆粒部分，該依澤替米貝具有一粒度分布，其中底部90%之平均粒度d(0.9)為大約10μm或更小，以及接而將該濕顆粒部分壓錠(tableting)以生產一錠劑；(ii)製備羅舒伐他汀(rosuvastatin)混合物部分，其包括包括羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類；以及(iii)依據一般的雙層錠劑製備方法、藉由使用雙層錠劑壓錠機來製備雙層錠劑，該雙層錠劑包括包括步驟(i)生產的第一層錠劑及步驟(ii)之該混合物部分的第二層。
於一些其他的具體例中，一種製備如以上所述的具體例之任一者的複合調配物之方法可以包括包括：(i)根據濕式造粒法來製備包含依澤替米貝的濕顆粒部分，該依澤替米貝具有一粒度分布，其中底部90%之平均粒度d(0.9)為大約10μm或更小；(ii)將包括包括羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類之羅舒伐他汀混合物部分，添加至步驟(i)生產的該濕顆粒部分；以及(iii)依據一般的膠囊製備方法、用該濕顆粒部分及該羅舒伐他汀混合物部分之混合物來裝填一膠囊，以將該複合調配物調配為一膠囊。
[實施例]
此後，將參照下列實施例更詳盡地說明本發明之一個或更多個具體例。然而，此等實施例不意欲限制本發明之一個或更多個具體例之範疇。
製備實施例1至3及比較實施例1至8：製備錠劑用於確認活性成分之間的交互作用及活性成分和鹼性穩定劑之間的交互作用
構成的成分係依據如以下的表1中所示的成分及其等的量予以混合來形成混合物，以及混合物係根據圓盤法(disc method)、按照韓國藥典之'紫外光(UV)-吸收分光光度法'項目來壓製，藉此製備各別為錠劑形式的圓盤。各別的構成成分供應者如下：碳酸鈣(Bihoku Funka Kogyo，日本)，碳酸鎂(Tomita，日本)，以及碳酸氫鈉(Penrice soda，澳大利亞)。
製備實施例4：包括依澤替米貝濕顆粒及羅舒伐他汀鈣鹽的 單層錠劑之製備
根據以下的表2之濕顆粒部分所述的成分及其等的量，將依澤替米貝和乳糖(DMV-Fonterra Excipients，紐西蘭)、微晶纖維素(FMC BioPolymer，USA)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)(DMV-Fonterra Excipients B.V.，荷蘭)，以及月桂硫酸鈉(Miwon Commercial Co.,Ltd，韓國)，予以混合成濕顆粒部分。然後，將混合物與黏合溶液組合，黏合溶液為大約2mg的聚維酮(povidone)(BASF，USA)溶解於大約40mg的水中，予以乾燥，以及用大約30的篩孔尺寸來篩分，藉此製備依澤替米貝濕顆粒部分。
此外，根據以下表2的後混合物部分(post-mixture-part)所述的成分及其等的量，來製備包括羅舒伐他汀鈣鹽及碳酸氫鈉的後混合物部分。各別組分的供應者如下：山梨糖醇(ROQUETTE，法國)，交聯聚維酮(crospovidone)(ISP，USA)，以及硬脂酸鎂(NOF CORPORATION，日本)。
將以上獲得的依澤替米貝濕顆粒部分及後混合物部分混合在一起，以及接而藉由使用一種壓錠機來調配成錠劑。
製備實施例5：包括依澤替米貝濕顆粒及羅舒伐他汀鈣鹽的雙層錠劑之製備
根據以下的表3之濕顆粒部分所述的成分及其等的量，將依澤替米貝和乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)，以及月桂硫酸鈉予以混合。然後，將混合物與黏合溶液組合，黏合溶液為大約2mg的聚維酮(povidone)(BASF，USA)溶解於大約40mg的水中，予以乾燥，以及用大約30的篩孔尺寸來篩分，藉此製備依澤替米貝濕顆粒部分。將依澤替米貝濕顆粒部分與以下的表3之第一層所列的硬脂酸鎂混合，以及接而使用一種雙層壓錠機之第一層壓錠部件來調配成錠劑(第一層壓錠部份)。
根據以下的表3之第二層所列的成分及其等的量，來製備包括羅舒伐他汀鈣鹽的第二層混合物部分，以及接而調配成一種雙層錠劑，其係由作為第一層之第一層壓錠部份以及作為第二層之第二層混合物部分所構成。
製備實施例6：包括依澤替米貝濕顆粒及羅舒伐他汀鈣鹽的膠囊之製備
根據以下的表4中所示之濕顆粒部分的成分及其等的量，將依澤替米貝和乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉，以及月桂硫酸鈉予以混合。然後，將混合物與黏合溶液組合，黏合溶液為大約2mg的聚維酮(povidone)(BASF，USA)溶解於大約40mg的水中，予以乾燥，以及用大約30的篩孔尺寸來篩分，藉此製備依澤替米貝濕顆粒部分。
將依澤替米貝濕顆粒部分和後混合物部分予以混合，後混合物部分係根據以下的表4中所示之後混合物部分的成分及其等的量，以及接而用從該處獲得的混合物來裝填一種明膠膠囊'1號'(Suheung Capsule Co.，Ltd)。
製備實施例7：包括依澤替米貝乾顆粒及羅舒伐他汀鈣鹽的單層錠劑之製備
根據以下的表5中所示之乾顆粒部分的成分及其等的量，將依澤替米貝和乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、月桂硫酸鈉，及聚維酮(povidone)予以混合，以及混合物透過利用一種滾筒式壓緊機(Sejong，南韓)來經歷式造粒法，以及接而用大約30的篩孔尺寸來篩分，藉此製備依澤替米貝乾顆粒部分。
將依澤替米貝乾顆粒部分和根據以下的表5中所示之成分及其等的量的後混合物部分予以混合，以及接而藉由使用一種壓錠機來壓製成錠劑。
比較實施例9：包括非濕性依澤替米貝及羅舒伐他汀鈣鹽的單層錠劑之製備
根據以下的表6中所示之成分及其等的量，將依澤替米貝和乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、月桂硫酸鈉、羅舒伐他汀鈣鹽、碳酸氫鈉、山梨糖醇、交聯聚維酮(crospovidone)，及硬脂酸鎂予以混合。混合物接而用大約30的篩孔尺寸來篩分，以及之後使用一種壓錠機來壓製成錠劑。
比較實施例10：包括非濕性依澤替米貝及羅舒伐他汀鈣鹽 的膠囊之製備
根據以下的表7中所示之成分及其等的量，將依澤替米貝和乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、月桂硫酸鈉、羅舒伐他汀鈣鹽、碳酸氫鈉、山梨糖醇、交聯聚維酮(crospovidone)，及硬脂酸鎂予以混合。然後，用從該處獲得的混合物來裝填一種明膠膠囊'1號'。
實施例1至4以及比較實施例11至13：包括各種粒度的依澤替米貝及羅舒伐他汀鈣鹽的單層錠劑之製備
根據以下的表8中所示，包括各種粒度的依澤替米貝之成分及其等的量，以如同製備實施例4相同的方式來製備實施例1至3及比較實施例11至13的單層錠劑，以及以如同製備實施例7相同的方式來製備實施例4的單層錠劑。於此，實施例1中使用的依澤替米貝具有大約1μm之粒度，此於本技藝是容易得到的。
實驗實施例1：依澤替米貝之強制降解測試
主成分，依澤替米貝係準確秤重至100mg且放置於200mL容量的燒瓶之內。然後，添加大約20mL的90%(v/v)乙腈(ACN)至該處，以及接而，透過執行超音波萃取大約10分鐘來完全溶解。接著，生成的混合物根據各個條件接受強制降解測試，如下所述使用對照、氧化、強鹼、強酸，以及熱。
1)對照：添加大約10mL的蒸餾水至該混合物，以及使該混合物留置於溫度大約60℃的烘箱內歷時大約2小時，以加速反應冷卻至室溫，以及滴入10mL的蒸餾水。
2)氧化：添加大約10mL 0.5%(v/v)過氧化氫溶液至該混合物，以及使該混合物留置於溫度大約60℃的烘箱內歷時大約2小時以加速反應冷卻至室溫，及滴入10mL的蒸餾水。
3)強鹼：添加大約10mL的0.1N NaOH至該混合物，以及使該混合物留置於溫度大約60℃的烘箱內歷時大約2小時以加速反應冷卻至室溫，以及滴入t 10mL的0.1N HCl(中和)。
4)強酸：添加大約10mL的0.1N HCl至該混合物，以及 使該混合物留置於溫度大約60℃的烘箱內歷時大約2小時以加速反應冷卻至室溫，以及滴入大約10mL的0.1N NaOH 10mL(中和)。
5)熱：添加大約10mL的蒸餾水至該混合物，以及使該混合物留置於溫度大約105℃的烘箱內歷時大約2小時以加速反應冷卻至室溫，以及滴入大約10mL的蒸餾水。
然後，從降解測試獲得的各個樣本冷卻至室溫，以及添加萃取溶劑(亦即，大約0.1ml的85%磷酸鹽溶液及大約1,000ml的乙腈之混合溶液)至以上的各個條件，藉此製備200mL的量之測試液體。然後，根據韓國藥典中提出的一般測試、經由'HPLC'來分析測試液體，且根據'定量測試方法'和'相關化合物測試方法'來計算，以及相對滯留時間(RRT)為1.3小時之依澤替米貝及其之主降解產物的量係予以計算如以下的表9及圖1中所示。
參見表9及圖1，發現到依澤替米貝於酸性條件下為穩定的。然而，於中性或鹼性pH條件下，依澤替米貝代 謝成主降解產物的速度加速，以使得多數的依澤替米貝代謝成主降解產物，尤其是在強鹼條件下。也就是，發現到依澤替米貝於鹼性條件及非常熱的溫度下會降解。
此外，計算各個測試液體之相關化合物的量，以及接而，各別的測試液體予以分析關於RRT。結果顯示於以下的表10中。
參見表10，發現到各種形式的依澤替米貝相關化合物於強鹼條件下生產爆發性地增高。
總之，根據表9及表10和圖1，確認依澤替米貝於鹼性環境下是不穩定的。
實驗實施例2：於主成分之間的交互作用以及於羅舒伐他汀鈣鹽及鹼性穩定劑之間的交互作用
製備實施例2以及比較實施例1至5的圓盤在50℃的溫度及75%的相對濕度的嚴苛條件下，儲存2個星期，然後磨至細碎。從該處取得相當於20mg的羅舒伐他汀之數量的磨碎的圓盤，且放置於100mL容量的燒瓶之內，以及接而根據韓國藥典，接受'HPLC'分析羅舒伐他汀。根據'相關化合物測試方法'計算之結果顯示於以下的表11及圖2中。
參見表11及圖2，於羅舒伐他汀和依澤替米貝之間存在有交互作用，以及因此，發現到與比較實施例1的圓盤比較之下，比較實施例3的圓盤生產的羅舒伐他汀之主代謝，5-側氧基-相關化合物及內酯-相關化合物作為物增加。然而，在混合依澤替米貝和鹼性穩定劑的情況下，如同比較實施例4和5以及製備實施例2，發現到羅舒伐他汀之主代 謝物的比例戲劇性地減少。
此外，將儲存及留置於嚴苛條件下，製備實施例2以及比較實施例1至5的圓盤磨至細碎。從該處取得相當於100mg的依澤替米貝之數量的磨碎的圓盤，以及接而以如同實驗實施例1相同的方式來分析相關化合物的量。結果顯示於以下的表12及圖3中。
參見表12及圖3，於羅舒伐他汀和依澤替米貝之間存在有交互作用，以及因此，發現到與比較實施例2的圓盤比較之下，比較實施例3的圓盤生產的依澤替米貝相關化合物增加。此外，如同比較實施例4和5在混合依澤替米貝和鹼性穩定劑的情況下，確認生產的總相關化合物增加遠遠超過比較實施例3生產的總相關化合物。在實施例2使用碳酸氫鈉作為鹼性穩定劑的情況下，與比較實施例3比較之下，實施例2生產的相關化合物稍微增加。然而，在與使用強鹼性穩定劑之比較實施例4和5的比較之下，此增加為可以忽略的。
總之，基於該二個結果，考慮到羅舒伐他汀的穩 定性而使用鹼性穩定劑為適當的，但是在強鹼性條件的情況下，依澤替米貝之代謝速度增加，從而影響生產的相關化合物戲劇性的增加。因此，發現到使用碳酸氫鈉作為弱鹼性鹼化劑可以保障二種主成分之穩定性。
實驗實施例3：依碳酸氫鈉的量進行之穩定性測試
為了找出本發明之複合調配物內碳酸氫鈉適當的量，製備實施例1至3以及比較實施例6至8的圓盤各自在50℃的溫度及75%的相對濕度嚴苛的條件下，儲存0、1及2個星期。然後，以如同實驗實施例2相同的方式來分析羅舒伐他汀相關化合物的量。結果顯示於以下的表13及圖4中。
參見表13及圖4，其顯示出與如同比較實施例6的情況相比，比較實施例6中以1重量份之羅舒伐他汀為基準計，碳酸氫鈉的量為0.001重量份，在製備實施例1至3以及比較實施例7和8的情況下，相關化合物的增高模式顯著 地降低，製備實施例1至3以及比較實施例7和8中以1重量份之羅舒伐他汀為基準計，碳酸氫鈉的量為0.05重量份或是更多。
此外，在如上之嚴苛的條件下儲存的製備實施例1至3以及比較實施例6至8的圓盤內，依澤替米貝相關化合物的量之分析結果顯示於以下的表14及圖5中。
參見表14及圖5，發現到比較實施例6以及製備實施例1至3的圓盤之總相關化合物的量為大約1.0%或更少，與比較實施例7和8的圓盤之總相關化合物比較之下，其等為顯著地減少的。
總之，基於此等結果，為了同時保證二個主成分，羅舒伐他汀和依澤替米貝之穩定性，以1重量份之羅舒伐他汀為基準計，範圍在大約0.05重量份至0.5重量份的碳酸氫鈉的量會是適當的。
實驗實施例4：於長期條件下之穩定性測試
在長期儲存製備實施例4至7以及比較實施例9和10的錠劑和膠囊之後，其等各者於大約25℃的溫度及大約60%的相對濕度條件下，儲存0、6及24個月，羅舒伐他汀相關化合物的量係以如同實驗實施例2相同的方式來分析。結果顯示於以下的表15及圖6中。
參見表15及圖6，就長期穩定性而言，在與如同比較實施例9和10沒有包括濕或乾依澤替米貝顆粒的情況相比之下，如同製備實施例4至7包括濕或乾依澤替米貝顆粒的情況，顯示出不論特定的劑量形式種類，相關化合物的增加相對較少。再者，在實施例4和7包括濕或乾依澤替米貝顆粒之單層錠劑的情況中，發現此等單層錠劑顯示戲劇性地發展出大量生產時之壓錠的(tableting)特徵，是以每小時可能生產100,000個或更多錠劑(T)。在比較實施例9未 包括濕或乾依澤替米貝顆粒之單層錠劑的情況中，顯示此單層錠劑展現低的壓錠特徵，由此其於相同的儀器中每小時可能生產少於20,000個錠劑(T)。
此外，在長期儲存製備實施例4至7以及比較實施例9和10的錠劑和膠囊之後，分析依澤替米貝相關化合物的量，且結果顯示於以下的表16及圖7中。
如同表16及圖7中所示，在與未包括濕或乾依澤替米貝顆粒之比較實施例9和10相比之下，包括濕或乾依澤替米貝顆粒之製備實施例4至7顯示出相關化合物的增加率顯著地降低。
總之，基於此等結果，預期包括濕或乾依澤替米貝顆粒之調配物會改善其之穩定性，因為依澤替米貝和羅舒伐他汀之間最少的直接接觸，以及導致其等之間的交互作用減少。此外，確認依澤替米貝的物理性質對於其之壓錠是不適合的，以及錠劑的大量生產係透過濕式造粒法而顯著地改善。
實驗實施例5：依據依澤替米貝粒度進行之溶解試驗(1)
實施例1至4以及比較實施例11至13的錠劑依據下列條件，接受依澤替米貝之溶解試驗，以及結果顯示於以下的表17及圖8中。
<溶解試驗>
1)溶解方法：韓國藥典之溶解方法II(槳式方法(paddle method))
2)溶解介質：0.45%月桂硫酸鈉溶液(亦即，透過以下方式製備之充分混合的溶液：溶解3.9g的磷酸二氫鈉於900mL的水中，藉由使用50%(w/w)氫氧化鈉溶液或磷酸鹽來將溶液調整成pH 4.5，以及接而，添加水至其以具有1,000mL的總量)配於0.025M NaH2PO4‧2H2O)緩衝劑(pH 4.5)
3)溶解介質的量：500mL
4)溶解儀器的溫度：37.5℃
5)槳速度：50rpm
6)實驗組別數量：6
7)樣本採集時間：0、5、10、15、30、45及60分鐘
參見表17及圖8，其顯示根據底部90%之平均粒度，最終的複合調配物之溶解率有顯著差異。在實施例1至4底部90%之平均粒度為大約10.0μm或更小的情況下，該複合調配物顯示15分鐘內大約85%或是更高大約溶解率，與比較實施例11至13的複合調配物之該等溶解率比較之下，此溶解率為顯著地改善的。為了保障高的生體可用率，包括依澤替米貝的藥學調配物通常必須要有優異的溶解分布，以及就這一點而言，此等結果似乎達成了本揭示的目的。
實驗實施例6：依據依澤替米貝粒度進行之溶解試驗(2)
實施例1至4以及比較實施例11至13的錠劑依據下列條件，接受依澤替米貝之溶解試驗，以及結果顯示於以下的表19及圖9中。
<溶解試驗>
1)溶解方法：韓國藥典之溶解方法II(槳式方法(paddle method))
2)溶解介質：韓國藥典第10版，一般測試方法之乙酸，pH 4.0之乙酸鈉緩衝液
3)溶解介質的量：900mL
4)溶解儀器的溫度：37.5℃
5)槳速度：50rpm
6)實驗組別數量：6
7)樣本採集的時間：0、5、10、15、30、45以及60分鐘
參見表18及圖9，具確認根據底部90%之平均粒度，最終的複合調配物之溶解率有顯著差異。在實施例1至4底部90%之平均粒度為大約10.0μm或更小的情況下，該複合調配物顯示出顯著地改善的溶解率，與比較實施例11至13的複合調配物之該等溶解率相比之下。此外，包括相同粒度的依澤替米貝之實施例2和4之複合調配物顯示，具有相同位準的優異的溶解率。為了保障高的生體可用率，包括依澤替米貝的藥學調配物通常必須有優異的溶解分布，以及就這一點而言，此等結果似乎達成本揭示的目的。
實驗實施例7：根據添加劑存在與否進行之穩定性測試
以如同實施例3及比較實施例13相同的方式來製備錠劑，除了各錠劑係包括以下的表19和20中表示的添加劑以外，測量其內總相關化合物的量。將製備的錠劑留置於50℃的溫度及75%的相對濕度嚴苛的條件下2個星期之後，羅舒伐他汀相關化合物及依澤替米貝相關化合物的量係以如同實驗實施例2相同的方式來分析，從而測量總相關化合物的量。結果顯示於以下的表19及20中。
根據以上的實驗結果，顯示底部90%之平均粒度為大約10.0μm或更小的複合調配物，比具有顯著更大的依澤替米貝平均粒度之複合調配物(不包括添加劑的情況)，所生產的相關化合物為較少，即使在長期儲存於嚴苛條件以後。因而，此等資料支持本發明之複合調配物不僅靠縮減粒度而具有增高的溶解率，而且也可以保障其之穩定性。
此外，當製備包括各種添加劑的複合調配物時，包括具有底部90%之平均粒度為10.0μm或更小的依澤替米貝之複合調配物，與包括具有顯著更大的依澤替米貝平均粒度之複合調配物相比，顯示出生產的相關化合物較少或是生產無顯著差異，即使在長期儲存於嚴苛條件以後，其中該二種複合調配物均使用相同的添加劑。當活性成分之平均粒度減小時，因為活性成分和其周圍的添加劑之間的交互作用，由於因活性成分的表面積增加而高度可能發生，活性成分之穩定性通常會下降。然而，根據以上的結果，沒有觀察到平均粒度減小和相關化合物生產的增加之間的關聯性。因而，此等資料支持本發明之複合調配物不僅由於縮減粒度而具有增高的溶解率，而且也可以保障其之穩定性。
此外，在包括下列添加劑的情況中，例如一種黏合劑，包括(inducing)聚維酮(povidone)、羥丙甲纖維素(hypromellose)、羥丙基纖維素，或共聚維酮(copovidone)；一種分解劑，包括交聯聚維酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscamellose sodium)、羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)，或低取代的羥丙基纖維素；一種助流劑，包括硬脂酸鎂、滑石、輕質無水矽酸，或硬脂醯反丁烯二酸鈉，顯示生產的相關化合物為顯著地低，與包括其他添加劑的情況相比之下。
因而，根據此等結果，發現到本發明之複合調配物能夠保證其之穩定性，即便在活性成分之粒度減小的情況下。再者，本發明之複合調配物的穩定性也可以透過選擇添加劑而進一步地改善。
實驗實施例8：生體可用率測試
為了確認生體可用率是否取決於溶解率的增加而確實增加，對於健康的、成年男性進行依澤替米貝的血液濃度評估。於此，使用實施例2和4以及比較實施例12和13的錠劑。
每組測試樣本測試的受試者數量為6人，以及也就是，測試的受試者總數量為18人。每個測試受試者以傳統的方式口腔投藥錠劑(10mg/T)，受試在口腔投藥前一天空腹14小時。之後，允許每個測試受試者喝120ml的水，以及在每個受試者的採樣時間，從測試受試者的頭靜脈取得2ml的血液。從該處獲得的血液樣本係依照傳統的血液樣本預處理方法予以預處理，而且經由添加β-葡萄醣醛酸酶至血液樣本進行預處理，俾以總結依澤替米貝的血液濃度及血液內殘餘的依澤替米貝代謝物的濃度。投藥後於時間期間之依澤替米貝的血液濃度係透過使用LC/MS來分析。然後，依澤替米貝之藥物動力學參數係根據WinNonlin 程式予以分析。
結果顯示於以下的表21及圖10中。
參見表21及圖10，當與使用相對較大的粒度之比較實施例12和13之複合調配物的AUC與Cmax相比之下，使用底部平均粒度為10.0μm或更小的依澤替米貝的實施例2複合調配物，具有顯著高的AUC與Cmax。特別地，當與實施例2的AUC與Cmax比較之下，比較實施例13之複合調配物顯示，一半位準的AUC以及大約70%的Cmax。因此，證實依澤替米貝的粒度顯著地影響該複合調配物的生體可用率。 此外，發現到高溶解率實際上反映出高的生體可用率。
應該瞭解此內所說明的例示具體例應該僅視為描述性的意義，而不是用來限制。各具體例內之特徵或態樣的說明典型地應該視為可供其他具體例之其他相似特徵或態樣利用。
雖然已參照圖示說明本發明之一個或更多個具體例，但熟知此項技藝者應該瞭解其內之形式和細節可以做出各種變化，而不背離由下列申請專利範圍所界定之本發明的精神與範疇。

Claims (15)

  1. 一種用於口服投藥之固體複合調配物，該固體複合調配物包含：包包括依澤替米貝(ezetimibe)之依澤替米貝顆粒部分，該依澤替米貝具有一粒度分布(particle size distribution)，其中底部90%之平均粒度d(0.9)為大約10μm(微米)或更小；以及羅舒伐他汀(rosuvastatin)混合物部分，其包包括羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類。
  2. 如請求項1之固體複合調配物，其中該依澤替米貝顆粒部分為濕顆粒部分。
  3. 如請求項2之固體複合調配物，其中該依澤替米貝顆粒部分或該羅舒伐他汀混合物部分包含，以1重量份之依澤替米貝為基準計，大約0.5至大約50重量份的量之稀釋劑，大約0.1至大約20重量份的量之黏合劑，大約0.1至大約40重量份的量之分解劑(disintegrant)，大約0.1至大約3重量份的量之助流劑(glidant)，或是其等之任何組合。
  4. 如請求項3之固體複合調配物，其中該稀釋劑係選自於以下所構成的群組：乳糖、澱粉、山梨糖醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素，以及其等之任何組合，其中該黏合劑係選自於以下所構成的群組：聚維酮(povidone)、羥丙甲纖維素(hypromellose)、羥丙基纖維 素、共聚維酮(copovidone)，以及其等之任何組合，其中該分解劑係選自於以下所構成的群組：交聯聚維酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、低取代的羥丙基纖維素，以及其等之任何組合，及/或其中該助流劑係選自於以下所構成的群組：硬脂酸鎂、滑石、輕質無水矽酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉，以及其等之任何組合。
  5. 如請求項1至3中任一項之固體複合調配物，其中該依澤替米貝底部90%之該平均粒度d(0.9)係在大約0.8μm至大約10μm的範圍。
  6. 如請求項1至3中任一項之固體複合調配物，其中該羅舒伐他汀混合物部分進一步包含弱鹼性穩定劑。
  7. 如請求項6之固體複合調配物，其中該弱鹼性穩定劑係選自於以下所構成的群組：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鎂、碳酸氫銨，以及其等之任何組合。
  8. 如請求項7之固體複合調配物，其中以1重量份之該羅舒伐他汀為基準計，該羅舒伐他汀混合物部分進一步包含大約0.05重量份至大約0.5重量份的量之碳酸氫鈉。
  9. 如請求項1至3中任一項之固體複合調配物，其中該依澤替米貝的量係於大約5mg(毫克)至大約20mg單位劑量形式的範圍。
  10. 如請求項1至3中任一項之固體複合調配物，其中該羅舒 伐他汀或其藥學上可接受的鹽類的量係於大約2.5mg至大約40mg單位劑量形式的範圍。
  11. 如請求項1至3中任一項之固體複合調配物，其中當該複合調配物接受溶解試驗時，該依澤替米貝之溶解率於大約15分鐘內為大約85%或是更高，該試驗係依據韓國藥典之溶解方法II、以大約50rpm之槳轉速，於pH大約4.5、含有大約0.45%月桂硫酸鈉之緩衝溶液內進行。
  12. 如請求項1至3中任一項之固體複合調配物，其中該複合調配物於大約25℃的溫度及大約60%的相對濕度條件下，長期儲存大約24個月之後，羅舒伐他汀相關化合物-(3R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基]-3-羥基-5-側氧基-庚-6-烯酸鈣，或是N-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-5-[(1E)-2-[(2S,4R)四氫-4-羥基-6-側氧基-2H- 喃-2-基]乙烯基]-2-嘧啶基]-N-甲基甲磺醯胺，的量小於1.0%。
  13. 如請求項1至3中任一項之固體複合調配物，其中該複合調配物於大約25℃的溫度及大約60%的相對濕度條件下，長期儲存大約24個月之後，全體的依澤替米貝相關化合物的量小於大約1.0%。
  14. 一種製備用於口服投藥之固體複合調配物的方法，該方法包含：製備包含依澤替米貝(ezetimibe)的依澤替米貝顆粒部分，該依澤替米貝具有一粒度分布，其中底部90%之平均粒度d(0.9)為大約10μm或更小；以及 將該依澤替米貝顆粒部分及羅舒伐他汀(rosuvastatin)混合物部分調配在一起，其中該羅舒伐他汀混合物部分包含羅舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類。
  15. 如請求項14之方法，其中該依澤替米貝顆粒部分係藉由濕式造粒法來製備。
TW103146067A 2013-12-30 2014-12-29 用於口服投藥之包含依澤替米貝（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）及羅舒伐他汀（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）的複合調配物 TWI655944B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20130167156 2013-12-30
??10-2013-0167156 2013-12-30
??10-2014-0071081 2014-06-11
KR1020140071081A KR20150079373A (ko) 2013-12-30 2014-06-11 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201609091A true TW201609091A (zh) 2016-03-16
TWI655944B TWI655944B (zh) 2019-04-11

Family

ID=53791740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103146067A TWI655944B (zh) 2013-12-30 2014-12-29 用於口服投藥之包含依澤替米貝（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）及羅舒伐他汀（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）的複合調配物

Country Status (25)

Country Link
US (1) US10434067B2 (zh)
EP (1) EP3089739A4 (zh)
JP (1) JP2017500303A (zh)
KR (2) KR20150079373A (zh)
CN (1) CN105873571B (zh)
AR (1) AR098996A1 (zh)
AU (1) AU2014374552B2 (zh)
CA (1) CA2933178A1 (zh)
CL (1) CL2016001654A1 (zh)
CR (1) CR20160293A (zh)
DO (1) DOP2016000159A (zh)
GT (1) GT201600137A (zh)
MX (1) MX2016008725A (zh)
MY (1) MY187637A (zh)
NI (1) NI201600093A (zh)
PE (1) PE20161072A1 (zh)
PH (1) PH12016501196A1 (zh)
RU (1) RU2683937C2 (zh)
SG (1) SG10201805657PA (zh)
SV (1) SV2016005236A (zh)
TW (1) TWI655944B (zh)
UA (1) UA117685C2 (zh)
UY (1) UY35932A (zh)
WO (1) WO2015102400A1 (zh)
ZA (1) ZA201603934B (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018536707A (ja) 2015-10-30 2018-12-13 キャンサー プリベンション ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド エフロルニチンとスリンダクの固定用量複合製剤
EP3243506A1 (en) 2016-05-09 2017-11-15 Adamed sp. z o.o. Pharmaceutical composition
JP2017210455A (ja) * 2016-05-27 2017-11-30 ニプロ株式会社 エゼチミブ含有医薬組成物
CZ2016539A3 (cs) 2016-09-05 2018-03-14 Zentiva, K.S. Farmaceutická kompozice obsahující dvě rozdílné účinné látky a způsob její přípravy
CZ2016538A3 (cs) 2016-09-05 2018-03-14 Zentiva, K.S. Farmaceutická kompozice obsahující dvě rozdílné účinné látky
KR101910902B1 (ko) * 2016-11-03 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
KR102206535B1 (ko) * 2016-11-29 2021-01-22 한미약품 주식회사 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합정제
JP6848469B2 (ja) * 2017-01-20 2021-03-24 ニプロ株式会社 エゼチミブ含有医薬組成物の製造方法
JP7115825B2 (ja) * 2017-06-28 2022-08-09 日医工株式会社 エゼチミブ含有経口製剤及びその製造方法
JP2019014700A (ja) * 2017-07-11 2019-01-31 大原薬品工業株式会社 エゼチミブ含有口腔内崩壊錠及びその製造方法
JP6937195B2 (ja) * 2017-09-01 2021-09-22 興和株式会社 医薬組成物
KR102569271B1 (ko) * 2018-03-19 2023-08-23 한미약품 주식회사 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합제제
GR1009727B (el) * 2018-11-28 2020-04-14 Elpen Αε Φαρμακευτικη Βιομηχανια Μονολιθικη σταθερη φαρμακοτεχνικη μορφη ταχειας αποδεσμευσης εζετιμιμπης και ροσουβαστατινης
WO2021019499A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 TECNIMEDE - Sociedade Técnico-medicinal, SA Solid oral multiple-unit immediate release compositions, methods and uses thereof
MX2023002403A (es) * 2020-08-25 2023-03-22 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica en forma de dosificacion individual para tratar o prevenir hipertension e hipercolesterolemia.
CN112999178A (zh) * 2021-03-01 2021-06-22 乐普制药科技有限公司 一种依折麦布匹伐他汀钙复方双层片剂
GB2622822A (en) * 2022-09-28 2024-04-03 Novumgen Ltd A rapidly disintegrating tablet of rosuvastatin and its process of preparation

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
EP0634175B1 (de) 1993-07-15 2001-01-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
CA2432798C (en) 2000-12-20 2007-02-27 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
DE60216890T2 (de) 2001-01-26 2007-08-30 Schering Corp. Kombinationen von einem hemmer der sterol-absorption und einem ppar-aktivator zur behandlung von kardiovaskulären indikationen
DE50212937D1 (de) 2001-08-22 2008-12-04 Sanofi Aventis Deutschland Kombinationspräparate von 1,4- benzothiepin-1,1-dioxidderivaten mit weiteren wirkstoffen und deren verwendung
NZ544784A (en) 2003-07-28 2009-11-27 Reddys Lab Inc Dr Treatment and prevention of cardiovascular events using a beta-adrenergic receptor antagonist, a diuretic, an inhibitor of HMG CoA reductase, an inhibitor of the rennin-angiotensin system and asprin; wherein acidic and basic components are separated.
WO2006107936A1 (en) 2005-04-04 2006-10-12 Pontificia Universidad Catolica De Chile The use of ezetimibe in the prevention and treatment of cholesterol gallstones
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20070275052A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical compositions containing sterol inhibitors
WO2008089984A2 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Krka Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof
EP2120882A2 (en) * 2007-02-23 2009-11-25 Krka Pharmaceutical composition containing a cholesterol absorption inhibitor
WO2009016358A2 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Cipla Limited Pharmaceutical compositions and process for making them
WO2009024889A2 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe
JP5566288B2 (ja) * 2008-05-30 2014-08-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
TR201101807T2 (tr) 2008-06-27 2012-02-21 Abd� �Brah�M �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket�@ Rosuvastatin kalsiyumun farmasotik bileşimleri
ES2382773T3 (es) * 2009-03-13 2012-06-13 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Composiciones de ezetimiba
US20110196383A1 (en) 2009-05-05 2011-08-11 Atherolysis Medical, Inc Atherosclerotic Plaque Dissolution Composition
EP2448919A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Mahmut Bilgic Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation
TR201009397A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Rosuvastatin içeren farmasötik bileşimler.
WO2011139256A2 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Bilgic Mahmut Stable rosuvastatin formulations
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
EP2468258A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
WO2013066279A1 (en) * 2011-10-13 2013-05-10 Mahmut Bilgic Solid dosage forms comprising ezetimibe
US9763885B2 (en) 2012-05-01 2017-09-19 Althera Laboratories Ltd. Oral tablet formulation consisting of fixed combination of rosuvastatin and ezetimibe for treatment of hyperlipidemia and cardiovascular diseases
AU2013264518B2 (en) * 2012-05-22 2016-02-11 Kuhnil Pharm. Co., Ltd. Multilayer coating form of orally administered pharmaceutical composition containing omega-3 fatty acid or alkyl ester thereof and statin based drug
MX2012014970A (es) * 2012-12-18 2013-08-27 Hetlabs Mexico S A De C V Composiciones farmaceuticas que comprenden ezetimiba y rosuvastatina de calcio amorfo novedoso.
KR102240429B1 (ko) * 2013-05-06 2021-04-15 한미약품 주식회사 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 함유된 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형

Also Published As

Publication number Publication date
CR20160293A (es) 2016-10-05
CN105873571A (zh) 2016-08-17
DOP2016000159A (es) 2016-12-15
PH12016501196B1 (en) 2016-08-15
JP2017500303A (ja) 2017-01-05
WO2015102400A1 (en) 2015-07-09
AR098996A1 (es) 2016-06-22
RU2683937C2 (ru) 2019-04-03
AU2014374552B2 (en) 2019-09-19
US10434067B2 (en) 2019-10-08
EP3089739A4 (en) 2017-08-02
NI201600093A (es) 2016-07-22
CN105873571B (zh) 2019-10-22
RU2016123828A3 (zh) 2018-08-28
US20160346213A1 (en) 2016-12-01
UY35932A (es) 2015-07-31
SG10201805657PA (en) 2018-08-30
ZA201603934B (en) 2017-09-27
TWI655944B (zh) 2019-04-11
MX2016008725A (es) 2017-02-28
UA117685C2 (uk) 2018-09-10
CL2016001654A1 (es) 2017-01-06
EP3089739A1 (en) 2016-11-09
CA2933178A1 (en) 2015-07-09
PH12016501196A1 (en) 2016-08-15
AU2014374552A1 (en) 2016-06-02
RU2016123828A (ru) 2018-02-07
PE20161072A1 (es) 2016-11-04
SV2016005236A (es) 2016-11-03
GT201600137A (es) 2018-10-19
KR20150079454A (ko) 2015-07-08
MY187637A (en) 2021-10-05
KR20150079373A (ko) 2015-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI655944B (zh) 用於口服投藥之包含依澤替米貝（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）及羅舒伐他汀（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）的複合調配物
TWI700100B (zh) 用於口服投藥之包含依澤替米貝（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）及羅舒伐他汀（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）的複合調配物及其製備方法
JP6068765B2 (ja) 薬学的複合製剤
JP6243265B2 (ja) ロスバスタチン含有医薬製剤
JP7094944B2 (ja) ロスバスタチン及びエゼチミブを含む医薬組成物並びにその調製方法
TWI713512B (zh) 藥物配方
WO2012100948A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising tasocitinib
JP2019535696A (ja) ピリドン誘導体の医薬組成物およびその製造方法
WO2011161689A1 (en) Imatinib mesilate pharmaceutical tablet
JP6813822B2 (ja) アトモキセチン錠剤およびアトモキセチン錠剤の製造方法
JP5699339B2 (ja) 徐放性製剤
JP2017095441A (ja) アジルサルタン含有医薬組成物、医薬組成物におけるアジルサルタンの安定化方法、及びアジルサルタンの安定化剤
CN104000821B (zh) 含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服双层片剂及其制备方法
KR101302306B1 (ko) 고지혈증 복합제
US20120195933A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising tasocitinib
RU2508109C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения нарушений липидного обмена
WO2018049989A1 (zh) 一种瑞舒伐他汀钙药物组合物及其制备方法
US20160022661A1 (en) Dosage Form Comprising Crizotinib
JP2017132724A (ja) アムロジピン含有被覆造粒物を含む配合口腔内崩壊錠
RU2547574C2 (ru) Лекарственная форма гиполипидемического действия и способ ее изготовления
KR20240016319A (ko) 프탈라지논 유도체를 이용한 장애 치료 방법
JP2023551597A (ja) フタラジノン誘導体を含む薬剤学的組成物
JP2022136252A (ja) エゼチミブ含有経口製剤及びその製造方法
JP2019014700A (ja) エゼチミブ含有口腔内崩壊錠及びその製造方法
EA040745B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая два различных активных ингредиента, и способ ее получения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees