CN103961354A

CN103961354A - 一种稳定的瑞舒伐他汀钙药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN103961354A
Application number: CN201310044991.9A
Authority: CN
Inventors: 陈金脱; 张宣; 崔樱琪
Original assignee: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2013-02-05
Filing date: 2013-02-05
Publication date: 2014-08-06

Abstract

本发明提供一种稳定的瑞舒伐他汀钙药物组合物，该药物组合物具有很高的稳定性，含有该药物组合物的片剂在加速实验后总杂含量低于1.0%，其中内酯单杂含量低于0.10%。

Description

一种稳定的瑞舒伐他汀钙药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种稳定的药物组合物及其制备方法，特别的，本发明涉及一种稳定的瑞舒伐他汀钙药物组合物及其制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙（Rosuvastatin Calcium），分子式：(C₂₂H₂₇FN₃O₆S)₂Ca，CAS：147098-20-2，化学名为：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2：1），其结构式为

瑞舒伐他汀钙是一种有效的3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，由日本盐野义公司研制开发，并于2001年4月由阿斯利康在日本首先上市，其中文商品名为“可定”（Crestor）。瑞舒伐他汀钙临床主要用于原发性、家族性高胆固醇血症和混合型脂质异常血症的治疗，其在降低低密度脂蛋白(LDL-C)、升高高密度脂蛋白(HDL-C)方面的作用优于已上市的其它他汀类药物，如阿托伐他汀、辛伐他汀，且瑞舒伐他汀钙临床体现为良好的人体安全性与耐受性，故被誉为“超级他汀”。

瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β,δ-羟基非常不稳定，在较高温度或较高湿度环境中易发生分子内环合生成内酯，另外，β-羟基也很容易被氧化成酮基，所以瑞舒伐他汀钙制备得到的药物组合物产品多因储存过程中发生降解和氧化生成杂质而达不到储存期的要求，主要杂质为(3R,5S)内酯、光降解杂质、氧化产物，其中以(3R,5S)内酯为主要杂质。在瑞舒伐他汀钙制剂过程中，常通过加入多价金属离子无机盐作为稳定剂解决瑞舒伐他汀钙组合物稳定性的问题。

中国专利CN93100650.3中公开了一种含有他汀类化合物的稳定药物组合物，该组合物是通过加入一种能够使该组合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的碱性介质(如碳酸盐或碳酸氢盐)来达到稳定作用。然而，单独控制组合物的pH值并不足以解决问题，瑞舒伐他汀钙组合物的稳定性还与具体的稳定剂种类密切相关。

中国专利CN200710024860.9公开了一种含有瑞舒伐他汀钙的稳定药物组合物，该组合物加入了微粉硅胶作为稳定剂，然而发明人按照其处方制得产品并进行多次加速稳定性实验后发现：用微粉硅胶做稳定剂时产生的内酯杂质量大，组合物稳定性不佳，无法应用在药品生产中。

中国专利CN00122484.0公开了一种药物组合物，含有瑞舒伐他汀钙或其可药用盐作为活性成分和其中阳离子为多价的三碱价磷酸盐作为稳定剂。然而发明人通过重复实验发现，尽管使用三碱价磷酸盐做稳定剂可以提高瑞舒伐他汀钙在产品中的稳定性，但其稳定效果依然存在缺陷，特别地，使用三碱价磷酸盐作为稳定剂时产品仍会产生较高的内酯杂质，使得组合物的长期稳定性依然存在隐患。

中国专利CN200710024860.9和CN00122484.0中均采用了湿法制粒工艺来制备该组合物的片剂，由于湿法制粒增加了瑞舒伐他汀在湿、热状态下的暴露时间，更容易产生内酯杂质。而且，湿法制粒工艺复杂，在生产过程中，药物会与黏合剂中的溶剂接触，还要经高温干燥，这些都必定会对产品质量有影响。

发明人从解决现有技术存在的问题出发，通过大量的实验，筛选出一种稳定的瑞舒伐他汀钙组合物，该组合物具有很高的稳定性，体现为加速实验后组合物总杂含量低于1.0%，其中内酯单杂含量低于0.10%。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种稳定的瑞舒伐他汀钙药物组合物，该组合物采用柠檬酸钙作为稳定剂，组合物的稳定性明显优于现有技术的组合物。

为了实现上述发明目的，本发明采用了以下技术方案：

一种瑞舒伐他汀钙的药物组合物，由瑞舒伐他汀钙、稳定剂和填充剂组成，其特征在于所述稳定剂为柠檬酸钙。尽管柠檬酸盐作为常用药用辅料广泛的应用于药物组合物制备中，但是发明人通过实验发现：并非所有的柠檬酸盐都具有良好的稳定作用，当使用柠檬酸镁或柠檬酸锌作为稳定剂时，所得瑞舒伐他汀钙组合物并未体现出预料的良好稳定性，所以，稳定剂的稳定效果还与具体的稳定剂种类有关。

所述瑞舒伐他汀钙的药物组合物以重量份计，瑞舒伐他汀钙1份，柠檬酸钙1~3份，填充剂10~13份；优选的，所述瑞舒伐他汀钙的药物组合物中柠檬酸钙以重量份计为1.5~2.5份。所述瑞舒伐他汀钙的量以瑞舒伐他汀酸计算，本发明中，如无特殊说明，所有的涉及瑞舒伐他丁钙的量均为以瑞舒伐他汀酸计算。所述填充剂选自乳糖一水合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、糊精、甘露醇、纤维素、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇中的一种或两种以上的混合物；优选的，所述填充剂为乳糖一水合物和微晶纤维素中的一种或两种的混合物。

所述瑞舒伐他汀钙药物组合物中还包括崩解剂和润滑剂，以重量份计，崩解剂0.5~1.5份，润滑剂0.1~0.3份。所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物；优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠。所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、精制氢化植物油、棕榈酸、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或两种以上的混合物；优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。

本发明的一种优选的瑞舒伐他汀钙组合物，其特征在于：所述组合物含有以重量份计的下述成分：

名称	重量份
		瑞舒伐他汀钙	1
柠檬酸钙	2
		乳糖一水合物	6
微晶纤维素	4.5
		羧甲基淀粉钠	1.5
硬脂酸镁	0.2

名称	重量份
		瑞舒伐他汀钙	1
柠檬酸钙	2
		预胶化淀粉	6
甘露醇	4.5
		低取代羟丙基纤维素	1.5
硬脂酸镁	0.2

名称	重量份
		瑞舒伐他汀钙	1
柠檬酸钙	2
		微晶纤维素	6
甘露醇	4.5
		交联聚维酮	1.5
硬脂酸镁	0.2

名称	重量份
		瑞舒伐他汀钙	1
柠檬酸钙	2
		乳糖一水合物	6
预胶化淀粉	4.5
		交联羟丙基甲基纤维素	1.5
硬脂酸镁	0.2

本发明所述瑞舒伐他汀钙组合物可进一步制备成片剂、颗粒剂、胶囊剂等常规口服制剂。

优选的，本发明所述瑞舒伐他汀钙组合物可进一步制备成片剂，所述片剂还可以进一步包括包衣材料，所述包衣材料为制剂领域的常规包衣材料，如胃溶型薄膜包衣预混剂、肠溶型薄膜包衣预混剂等，优选的，所述包衣剂为欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂，所采用的包衣方法为本领域常规的包衣方法，包衣增重为2~3%（w/w）。

本发明的一个优选的技术方案，所述瑞舒伐他汀钙组合物可进一步制备成片剂，采用粉末直接压片工艺制备，具体步骤如下：

（1）将处方量的瑞舒伐他汀钙和柠檬酸钙分别过80目筛，将两者充分混合均匀；

（2）称量处方量的填充剂、崩解剂，过80目筛后加入步骤（1）所得混合物中，充分混合均匀；

（3）称量处方量的硬脂酸镁，加入步骤（2）所得混合物中，充分混合均匀。后，压片；

（4）对步骤（3）所得片剂进行包衣，包衣增重为为2~3%（w/w）。

上述片剂制备方法具有能显著降低生产成本，大大提高崩解性和溶出度，成品质量稳定，组合物的处方、工艺简单，可控性强，成本低廉，适合工业化生产；所得片剂具有长期储存稳定性，在高温加速条件下储存三个月后仍然稳定；此外，所得片剂还具有很好的崩解和溶出特性，各项参数均符合临床使用的要求。将采用上述方法制备所得片重为150mg的片剂置于1-10 ml水中，悬浮液的pH值范围为8.5-9.3。

本发明组合物可以用于制备治疗和/或预防高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化的药物。

具体实施方式

下面结合具体的实例对本发明作进一步详细说明，但本发明的实施方式并不受下述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

实施例1

原辅料名称	用量（g）
		瑞舒伐他汀钙	10
柠檬酸钙	20
		乳糖一水合物	60
微晶纤维素	45
		羧甲基淀粉钠	15
硬脂酸镁	2
		欧巴代薄膜包衣预混剂	适量

将处方量的瑞舒伐他汀钙和柠檬酸钙分别过80目筛，将两者充分混合均匀；加入处方量的过80目筛的乳糖一水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，充分混合均匀；加入处方量的硬脂酸镁，充分混合均匀；将得到的均匀的混合粉末压成1000片；采用Clorcon提供的欧巴代®295K640007 PINK 包衣粉对片剂进行包衣，包衣增重为为2~3%（w/w）。

实施例2

原辅料名称	用量（g）
		瑞舒伐他汀钙	10
柠檬酸钙	20
		预胶化淀粉	60
甘露醇	45
		低取代羟丙基纤维素	15
硬脂酸镁	2
		欧巴代薄膜包衣预混剂	适量

将处方量的瑞舒伐他汀钙和柠檬酸钙分别过80目筛，将两者充分混合均匀；加入处方量的过80目筛的预胶化淀粉、甘露醇、低取代羟丙基纤维素，充分混合均匀；加入处方量的硬脂酸镁，充分混合均匀；将得到的均匀的混合粉末压成1000片；采用Clorcon提供的欧巴代®295K640007 PINK 包衣粉对片剂进行包衣，包衣增重为2~3%（w/w）。

实施例3

原辅料名称	用量（g）
		瑞舒伐他汀钙	10
柠檬酸钙	20
		微晶纤维素	60
甘露醇	45
		交联聚维酮	15
硬脂酸镁	2
		欧巴代薄膜包衣预混剂	适量

将处方量的瑞舒伐他汀钙和柠檬酸钙分别过80目筛，将两者充分混合均匀；加入处方量的过80目筛的微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮，充分混合均匀；加入处方量的硬脂酸镁，充分混合均匀；将得到的均匀的混合粉末压成1000片；采用Clorcon提供的欧巴代®295K640007 PINK 包衣粉对片剂进行包衣，包衣增重为2~3%（w/w）。

实施例4

原辅料名称	用量（g）
		瑞舒伐他汀钙	10
柠檬酸钙	20
		乳糖一水合物	60
预胶化淀粉	45
		交联羟丙基甲基纤维素	15
硬脂酸镁	2
		欧巴代薄膜包衣预混剂	适量

将处方量的瑞舒伐他汀钙和柠檬酸钙分别过80目筛，将两者充分混合均匀；加入处方量的过80目筛的乳糖一水合物、预胶化淀粉、交联羟丙基甲基纤维素，充分混合均匀；加入处方量的硬脂酸镁，充分混合均匀；将得到的均匀的混合粉末压成1000片；采用Clorcon提供的欧巴代®295K640007 PINK 包衣粉对片剂进行包衣，包衣增重为2~3%（w/w）。

对照实施例1（无稳定剂）

原辅料名称	用量（g）
		瑞舒伐他汀钙	10
乳糖一水合物	60
		微晶纤维素	65
羧甲基淀粉钠	15
		硬脂酸镁	2
欧巴代薄膜包衣预混剂	适量

将处方量的瑞舒伐他汀钙和羧甲基淀粉钠分别过80目筛，将两者充分混合均匀；加入处方量的过80目筛的乳糖一水合物、微晶纤维素，充分混合均匀；加入处方量的硬脂酸镁，充分混合均匀；将得到的均匀的混合粉末压成1000片；采用Clorcon提供的欧巴代®295K640007 PINK 包衣粉对片剂进行包衣，包衣增重为2~3%（w/w）。

对照实施例2

原辅料名称	用量（g）
		瑞舒伐他汀钙	10
磷酸钙	20
		乳糖一水合物	60
微晶纤维素	45
		羧甲基淀粉钠	15
硬脂酸镁	2
		欧巴代薄膜包衣预混剂	适量

将处方量的瑞舒伐他汀钙和三碱价磷酸钙分别过80目筛，将两者充分混合均匀；加入处方量的过80目筛的乳糖一水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀。再加入处方量的硬脂酸镁，充分混合均匀；将得到的均匀的混合粉末压成1000片；采用Clorcon提供的欧巴代®295K640007 PINK 包衣粉对片剂进行包衣，包衣增重为2~3%（w/w）。

对照实施例3

原辅料名称	用量（g）
		瑞舒伐他汀钙	10
柠檬酸镁	20
		乳糖一水合物	55
微晶纤维素	45
		羧甲基淀粉钠	15
硬脂酸镁	2
		欧巴代薄膜包衣预混剂	适量

将处方量的瑞舒伐他汀钙和柠檬酸镁分别过80目筛，将两者充分混合均匀；加入处方量的过80目筛的乳糖一水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀；加入处方量的硬脂酸镁，充分混合均匀；将得到的均匀的混合粉末压成1000片；采用Clorcon提供的欧巴代®295K640007 PINK 包衣粉对片剂进行包衣，包衣增重为2~3%（w/w）。

对照实施例4

原辅料名称	用量（g）
		瑞舒伐他汀钙	10
柠檬酸锌	20
		乳糖一水合物	55
微晶纤维素	45
		羧甲基淀粉钠	15
硬脂酸镁	2
		欧巴代薄膜包衣预混剂	适量

将处方量的瑞舒伐他汀钙和柠檬酸锌分别过80目筛，将两者充分混合均匀；加入处方量的过80目筛的乳糖一水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀；加入处方量的硬脂酸镁，充分混合均匀；将得到的均匀的混合粉末压成1000片；采用Clorcon提供的欧巴代®295K640007 PINK 包衣粉对片剂进行包衣，包衣增重为2~3%（w/w）。

对照实施例5

原辅料名称	用量（g）
		瑞舒伐他汀钙	10
碳酸钙	20
		乳糖一水合物	55
微晶纤维素	45
		羧甲基淀粉钠	15
硬脂酸镁	2
		欧巴代薄膜包衣预混剂	适量

将处方量的瑞舒伐他汀钙和碳酸钙分别过80目筛，将两者充分混合均匀；加入处方量的过80目筛的乳糖一水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀；加入处方量的硬脂酸镁，充分混合均匀；将得到的均匀的混合粉末压成1000片；采用Clorcon提供的欧巴代®295K640007 PINK 包衣粉对片剂进行包衣，包衣增重为2~3%（w/w）。

实施例5

稳定性测试

将实施例1-4，对比实施例1-5所得产品及市售产品可定（阿斯利康，150mg）在60℃高温下储存一个月，得到如下稳定性数据：

	内酯杂质量（%）	总杂质量（%）
			实施例 1	0.023%	0.616
实施例 2	0.026%	0.691%
			实施例 3	0.065%	0.897%
实施例 4	0.092%	0.617%
			对照实施例1	0.299%	1.450%
对照实施例2	0.148%	1.286%
			对照实施例3	0.339%	0.972%
对照实施例4	0.517%	1.114%
			对照实施例5	0.256%	1.060%
市售片	0.235%	1.050%

其中市售片可定的出厂日期为本加速实验前约3个月，产品储存状况良好，所得数据为本次试验前后对应杂质的变化量。

该表中另有未列出的各实施例所得片及市售片中光降解杂质及氧化产物杂质的量均远低于0.05%，且各实施例的差别微小；去除包衣层后发现所有实施例片剂内层颜色均未发生变化。

由上述结果可以看出，增加稳定剂可以有效降低瑞舒伐他汀钙制剂的杂质量，实施例1-4用柠檬酸钙作稳定剂，表现出较其他稳定剂更好的稳定效果，可以有效降低杂质含量，特别对于内酯杂质量的控制尤为明显，表现为有效成分在高温60℃放置一个月产生的内酯杂质量较使用其他稳定剂明显降低，说明了柠檬酸钙作为瑞舒伐他汀钙稳定剂的优越性，从制剂长期稳定性的角度考虑，柠檬酸钙是最佳的选择。

实施例6

依据2010版《中国药典》附录XC第二法所述的方法，分别测试实施例1-4所得产品和市售瑞舒伐他汀片“可定”在pH值为1.0、4.5、6.8、7.0溶液中的溶出度，测试结果表明，实施例1-4所得产品在pH值为1.0、4.5、6.8、7.0溶液中的溶出度曲线与和市售瑞舒伐他汀片完全拟合。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种瑞舒伐他汀钙的药物组合物，由瑞舒伐他汀钙、稳定剂和填充剂组成，其特征在于所述稳定剂为柠檬酸钙，所述药物组合物以重量份计，瑞舒伐他汀钙1份，柠檬酸钙1~3份，填充剂10~13份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中以重量份计，柠檬酸钙为1.5~2.5份。

3.根据权利要求1-2任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中还包括崩解剂和润滑剂，以重量份计，崩解剂0.5~1.5份，润滑剂0.1~0.3份。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中填充剂为乳糖一水合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、糊精、甘露醇、纤维素、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇中的一种或两种以上的混合物。

5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。

6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、精制氢化植物油、棕榈酸、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或两种以上的混合物。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的处方为下述4组处方中的任意一组：

处方一：

处方二：

处方三：

处方四：

。

8.一种瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于含有权利要求1-7任意一项所述的药物组合物。

9.根据权利要求8所述的瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于所述片剂还包含包衣，所述片剂的包衣增重为2~3%。

10.一种权利要求8或9任意一项所述瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法，包括如下步骤：

（3）称量处方量的硬脂酸镁，加入步骤（2）所得混合物中，充分混合均匀后，压片；

（4）对步骤（3）所得片剂进行包衣，包衣增重为2~3%。