CN106491554A - 一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法 - Google Patents

一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法，属于医药技术领域。该阿托伐他汀钙片剂由空白片和含有阿托伐他汀钙、碱化剂、粘合剂的包衣膜组成，所述的空白片由填充剂、崩解剂、润滑剂制备而成。本发明所述的阿托伐他汀钙片剂具有稳定性好、溶解度高、生物利用度高的优点。

Description

一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法。
技术背景
阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium)为一种降血脂药物，可降低高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，用于高胆固醇血症，冠心病的治疗，1991年美国华纳-兰伯特公司发明了阿托伐他汀钙片，于1997年首次上市。阿托伐他汀钙的化学名为：[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物。
结构式如下：
阿托伐他汀是羟甲戊二酰(HMG-CoA)还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。
心血管疾病是危害人类身体健康(特别是中老年)最常见最严重的疾病之一，血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其他心脑血管疾病的重要危险因素。阿托伐他汀钙作为一种HMG-CoA还原酶抑制剂，在降血脂中占据着非常重要的地位，与其他他汀类药物相比有以下优点：(1)降血脂作用更强：有许多实验比较了不同剂量的阿托伐他汀和其它几类他汀类药物的疗效，发现阿托伐他汀较其几类他汀类药物强，其中CURY ES试验首次比较了所有他汀类药物的疗效，发现阿托伐他汀较同等剂量的辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀作用强，血脂降低达到美国胆固醇教育计划(NCEP)的治疗目标比例值最高。最引人注意的为阿托伐他汀与血管成形比较研究(AvERT)结果证实在预防冠心病患者心脏缺血性时间发生方面，积极的降脂效果至少与经皮内冠状动脉成形术有同样的功效。(2)不良反应少，阿托伐他汀可被较好地耐受，不良反应多为轻度和一过性。
阿托伐他汀钙稳定性差，对湿、热、低PH条件等均敏感，特别是低PH条件下容易降解。阿托伐他汀钙在酸性环境中溶解性较差。经检测，市售品在PH1.2盐酸介质中10min溶解不足80％。
中国专利CN1630510A公开了药物形式的阿托伐他汀钙，其组合物和包含阿托伐他汀钙的药物制剂，采用湿法制粒技术，在处方中加入碳酸钙作为稳定剂，以保证药物处于碱性环境中，避免药物降解，提高药物溶出度。
中国专利CN02309462A提供一种阿托伐他汀钙片剂，采用干法二次制粒技术，工艺较为复杂，稳定性较差，且在酸中不能完全溶出。
中国专利CN103705484A公开了一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法，包括片芯和薄衣膜层，片芯由阿托伐他汀钙和填充剂、崩解剂、润滑剂以及适当用量地复合稳定剂组成，薄衣膜层含有碳酸钙、氧化镁、碳酸氢钠等稳定剂。
中国专利CN102910675A公开了一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法，采用湿法制粒压片。该专利加有22.01份碳酸钙作为填充剂，并包有薄衣膜，同时加有聚山梨酯80作为溶出促进剂，其中的碳酸钙可以起到稳定作用，但仍然不能完全解决储存过程中有关物质升高的问题。
因此，如何将阿托伐他汀钙片制备成溶出性好，稳定性高的产品是医药领域技术人员着力解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种稳定性好、溶出度高、生物利用度高的阿托伐他汀钙片剂及其制备方法。
为了实现本发明的目的，发明人首先从提供阿托伐他汀钙的溶出度入手，通过对提高药物溶出的技术进行分析并通过大量试验发现，将阿托伐他汀钙溶于包衣液中并通过包衣技术将其包裹在空白片上，能有效的提高药物的溶出度。进一步试验发现，加入碱化剂对阿托伐他汀钙片的稳定性提升大。
具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
含有阿托伐他汀钙的片剂所述的片剂由空白片与包衣膜组成；包衣膜包覆空白片；按重量记，空白片的处方组成为：
按重量记，包衣膜的处方组成为：
阿托伐他汀钙 10～50％
碱化剂 30～70％
粘合剂 5～25％。
进一步的所述的碱化剂选自碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种。所述的空白片和包衣膜中的粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种。所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
所述的片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)空白片的制备：将处方量的稀释剂、崩解剂、粘合剂混合均匀后，加入处方量的润滑剂，混匀，压片，制得的空白片备用；
(2)包衣液的制备：将处方量的粘合剂加入纯化水搅拌至溶解，搅拌均匀，加碱化剂调节,加入阿托伐他汀钙，搅拌均匀，制得包衣液；
(3)取空白片进行包衣即得含有阿托伐他汀钙的片剂。
本发明与现有技术相比具有如下优点和显著进步性：(1)溶解度高，(2)体内生物利用度高，(3)稳定性好。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明制剂的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。
实施例1
阿托伐他汀钙片空白片及制备过程
制备工艺
(1)将处方量的乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮混合10分钟后，加入处方量的硬脂酸镁，混合2分钟，按理论片重进行压片，制得的空白片备用。
实施例2
阿托伐他汀钙片及制备过程
制备工艺
(1)将羟丙纤维素加入800g的80℃纯化水中分散，再加入剩余的纯化水搅拌至溶解，搅拌均匀，冷却至室温，加入阿托伐他汀钙，搅拌均匀，加氢氧化钙，制得包衣液；
(2)用高效包衣机，将阿托伐他汀钙空白片放入包衣锅内，控制片床温度约为45℃，流速为45g/min，包衣。
实施例3
阿托伐他汀钙片及制备过程
制备工艺
(1)将处方量的乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮混合10分钟后，加入处方量的硬脂酸镁，混合2分钟，按理论片重进行压片，制得的空白片备用；
(2)将羟丙纤维素加入800g的80℃纯化水中分散，再加剩余的纯化水搅拌至溶解，搅拌均匀，冷却至室温，加入阿托伐他汀钙，搅拌均匀，加入氢氧化钙，制得包衣液；
(3)用高效包衣机，将阿托伐他汀钙空白片放入包衣锅内，控制片床温度约为45℃，流速为45g/min，包衣。
实施例4
阿托伐他汀钙片及制备过程
制备工艺
(1)将处方量的乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮混合10分钟后，加入处方量的硬脂酸镁，混合2分钟，按理论片重进行压片，制得的空白片备用；
(2)将羟丙纤维素加入800g的80℃纯化水中分散，再加入剩余的纯化水搅拌至溶解，，搅拌均匀，冷却至室温，加入阿托伐他汀钙，搅拌均匀，加入碳酸钙，制得包衣液；
(3)用高效包衣机，将阿托伐他汀钙空白片放入包衣锅内，控制片床温度约为45℃，流速为45g/min，包衣。
对比例1
制备工艺
(1)称取上述处方量的原辅料，除硬脂酸镁外，将所有的原辅料混合均匀后进行第一次干法制粒，分别进行24目、60目过筛,收集24-60目之间的干颗粒A；
(2)24目以上物料粉碎后和60目以下物料进行二次制粒，所得颗粒过筛，24目以上物料粉碎整粒，收集第二次制粒后的全部颗粒B
(3)将制好的颗粒A、B和硬脂酸镁混合2min后，压片；
(4)将(3)中压好的素片用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣。
对比例2
制备工艺
(1)称取上述处方量的原辅料，除硬脂酸镁外，将所有的原辅料混合均匀后，加入硬脂酸镁，混合2min，进行压片；
(2)将(1)中压好的素片用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣。
对比例3
制备工艺
(1)称取处方量的羟丙甲基纤维素E5，加入到800g的80℃的纯化水中分散，在加入3070g的纯化水，搅拌至溶解，加入50g的聚山梨酯80，搅拌至溶解，制得的粘合剂备用；
(2)称取上述处方量的阿托伐他汀钙、一水乳糖、微晶纤维素101、碳酸钙、50％的交联羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机混合均匀，用(1)中制得的粘合剂制软材，制粒，在流化床中用50℃干燥，用20目筛整粒，加入剩余的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁总混，压片；
(3)将(2)中压好的素片用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣。
实施例5阿托伐他汀钙片有关物质研究
将以上样品进行有关物质检测，有关物质检测方法如下：
色谱条件
溶液配制
阿托伐他汀钙片有关物质测定结果
表1：40℃相对湿度75％：1个月、3个月、6个月取样
从表1的试验结果中可知，实施例2-4有关物质变化较小且明显优于原研；对比例1-3的有关物质的变化较明显且都比原研差。
实施例6阿托伐他汀钙片溶出度研究
照溶出度测定法(中国药典2015年版二部附录XC第二法)测定。以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，的供试品溶液；另取阿托伐他汀钙对照品适量(约相当于阿托伐他汀C33H35FNO25mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，照中国药典2015版(附录IVA)紫外-可见分光光度法，在241nm的波长处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量。溶出度结果见表2。
表2：阿托伐他汀钙片溶出度测定结果(％)
从表2的实验结果中可知，本发明实施例2-4制备的阿托伐他汀钙包衣片在加速前后的溶出度较高且与原研一致，原因在于所制备的片剂的药物含在包衣膜中，可以在胃肠道迅速释放；而对比例1-3制备的阿托伐他汀钙片剂的溶出明显比本发明差。
实施例6
比格犬药代试验：
将根据本发明实施例2-4配方制备的样品分别采用比格犬进行药代动力学试验，同时采用进口市售药立普妥(规格10mg，美国辉瑞制药有限公司)作为对照，比格犬给药前12h禁食，试验期间自由饮水。分别于给药后0，0.5，1，1.5，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0小时取血0.5ml(取血管加入肝素)，离心(5000r/min,10min)，取上清血浆。用LC/MS/MS法检测血浆中阿托伐他汀钙的浓度，统计分析平均药代动力学参数结果如下表：
AUC0-t(ng/ml*h) Tmax(h) Cmax(ng/ml)
立普妥 10.35±0.33 0.28±0.10 5.86±6.15
实施2 14.33±0.25 0.24±0.15 8.75±3.56
实施3 15.03±0.22 0.28±0.12 8.22±4.00
实施4 14.75±0.23 0.20±0.10 8.96±3.89
从上表的实验结果中可知，本发明实施例2-4制备的阿托伐他汀钙包衣片的生物利用度明显高于原研。

Claims (6)

1.一种含有阿托伐他汀钙的片剂，其特征在于所述的片剂由空白片与包衣膜组成；
按重量记，空白片的处方组成为：
按重量记，包衣膜的处方组成为：
阿托伐他汀钙 10～50％
碱化剂 30～70％
粘合剂 5～25％。
2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于：所述的碱化剂选自碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于：所述的粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于：所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
6.一种根据权利要求1所述的片剂的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
(1)空白片的制备：将处方量的稀释剂、崩解剂、粘合剂混合均匀后，加入处方量的润滑剂，混匀，压片，制得的空白片备用；
(2)包衣液的制备：将处方量的粘合剂加入纯化水搅拌至溶解，搅拌均匀，加碱化剂调节,加入阿托伐他汀钙，搅拌均匀，制得包衣液；
(3)取空白片进行包衣即得含有阿托伐他汀钙的片剂。
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Address after: 318000 Zhejiang Binhai Road, Jiaojiang District, industrial zone, No. 27, No.

Applicant after: LEPU PHARMACEUTICALS TECHNOLOGY CO.,LTD.

Address before: 318000 Binhai Road, Jiaojiang District, Zhejiang, China, No. 29, No.

Applicant before: Zhejiang Xindonggang Pharmaceutical Co.,Ltd.

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