CN105310993A - 一种含有依折麦布的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有依折麦布药物组合物，该药物组合物通过处方设计，及特定有效成分晶型的选择，结合原、辅料三相共粉碎工艺，降低了制剂对于有效成分粒径的要求，且所得制剂较现有技术具有更好的溶出性能。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别的，本发明涉及一种含有依折麦布的药物组合物及其制备方法。
背景技术
依折麦布(Ezetimibe)，又名依替米贝，CAS号为163222-33-1，是一种由先灵葆雅公司开发的口服降脂药物，其作用机理不同于常规的他汀类口服降脂药物。依折麦布能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量，是第一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂，原研商品名为益适纯(Ezetrol)。
依折麦布几乎不溶于水，属于低溶高渗化合物，当制成口服制剂时常因为溶解速率而限制了药物吸收，从而影响了药物的疗效，因此要制备得到符合临床使用的依折麦布口服制剂，必须首先解决药物溶出的技术问题。
降低有效成分粒径是提高难溶性药物溶解度的有效方法之一，现有技术报道了通过粉碎、制备固体分散体等方法以达到降低有效成分粒径，进而实现提高制剂溶出性能的目的。对于粉碎工艺，通常需要将有效成分粉碎至D90至5μm以下才可以实现溶出性能符合临床用药要求。
专利US2010234342公开了一种依折麦布的固体口服制剂，通过将依折麦布粉碎至D90约4.5μm，以实现制剂产品的溶出符合临床用药要求；该工艺存在缺陷，表现为一方面对于粉碎设备的要求较高，粉碎时间也相对较长；另一方面，过小的粒径也给后续制剂工艺带来麻烦，如在混合过程中原、辅料易因静电效应而发生聚集，需要增加工序以解决聚集问题，影响生产效率。
专利CN101394837A提供了一种依折麦布口服制剂通过将有效成分与亲水性赋形剂(如淀粉、预凝胶淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇等)共研磨至20μm以下，以达到增加溶出的目的，但从附图2中可以发现，即便是将依折麦布与淀粉共研磨至5μm以下，尽管溶出度有明显提高，却仍无法达到与原研已上市产品近似的15min溶出度85％以上。
专利CN103655481A公开了一种依折麦布口服制剂，该制剂需要将处方量的依折麦布、乳糖、十二烷基硫酸钠混合，加入聚乙烯吡咯烷酮K30制粒干燥后再采用球磨方法粉碎，该法由于处方设计的原因，需要采用两次制粒法制备，制剂工艺繁琐，另外球磨粉碎的粉碎效率和粉碎效果也不及其他常规粉碎方法。
因此，寻找一种依折麦布口服制剂，采用更简单可行的制备工艺即可实现符合临床用药的溶出性能是现有技术未解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种含有依折麦布药物组合物，该药物组合物通过处方设计，结合原、辅料三相共粉碎工艺，降低了制剂对于有效成分粒径的要求，且所得制剂较现有技术具有更好的溶出性能。
本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现：
一种药物组合物，包括依折麦布、乳糖、十二烷基硫酸钠、助流剂、崩解剂，其特征在于所述药物组合物中依折麦布：乳糖：十二烷基硫酸钠的质量比1：4.5～5.5：0.8～1.2，所述药物组合物包含依折麦布、乳糖、十二烷基硫酸钠三相共粉碎制备工艺，且粉碎后混粉10μm≤D90≤20μm。
上述技术方案的发明点在于将特定比例的原辅料进行三相共粉碎，并且控制粉碎后所得混粉粒径(D90)有利于后续制剂工艺。
由于依折麦布几乎不溶于水，属于低溶高渗化合物，要达到临床治疗的效果，必须保证制剂达到一定的溶出度，降低有效成分粒径和处方设计都是提高制剂溶出的方法，总体来说，如果采用单独粉碎工艺，则需要将有效成分至少粉碎至D90＜5μm，一般应在1～3μm之间，而据现有技术的报道，采用有效成分与填充剂两相共粉碎工艺，可以明显提高有效成分的溶出性能，但其效果仍不理想。在进行制剂工艺优化研究中，我们惊喜的发现，当采用有效成分、填充剂、表面活性剂三相共粉碎，且将有效成分、填充剂、表面活性剂配比控制在特定范围时，可以明显提高有效成分的溶出性能，同时可以达到降低制剂对于有效成分粒径的要求。具体的，当依折麦布：填充剂：表面活性剂的质量比为1：4.5～5.5：0.8～1.2时，制剂对于有效成分的粒径要求可以降至10μm≤D90≤20μm，优选10μm≤D90≤16μm，更优选13μm≤D90≤16μm；所述填充剂为乳糖，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠(SDS)；优选的，当依折麦布：填充剂：表面活性剂的质量比1：4.8～5.2：0.8～1.2时，更有利于有效成分目标溶出性能的实现。其中，填充剂的用量可以选自4.5～5.5内的任意值，如4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5；表面活性剂的用量也可以选自0.8～1.2内的任意值，如0.8、0.9、1.0、1.1、1.2。
采用本发明所述技术方案使得即便有效成分粒径(D90)增大，但仍然可以实现制剂目标溶出性能，而有效成分粒径的增大则多在制剂工艺方面提供便利，具体的，相对较大粒径的粉体一方面可以明显降低静电现象，避免原辅料因静电现象而成团，使得原辅料很容易实现均匀混合，另一方面也降低了制剂工艺对粉碎设备的要求，即采用常规机械粉碎即可实现符合制剂工艺的粉碎目的，而现有技术往往需要通过长时间和/或多次粉碎才能实现得到更小粒径粉体的粉碎目的。
更具体的，本发明的一个优选的技术方案，依折麦布：乳糖：十二烷基硫酸钠的质量比为1：5.1：1；
如未特别说明，本发明所述依折麦布的用量均以C24H21F2NO3计算。
有效成分的晶型有助于保证药物组合物的质量，具体的，本发明所述依折麦布优选采用专利CN101133020A报道的依折麦布B晶型，其具有如下表所示X-射线粉末衍射峰的晶型：
| 序号 | 2θ(°) | 序号 | 2θ(°) |
| 1 | 8.0 | 6 | 21.9 |
| 2 | 15.9 | 7 | 23.0 |
| 3 | 18.7 | 8 | 23.5 |
| 4 | 19.5 | 9 | 24.6 |
| 5 | 20.7 | 10 | 25.5 |
更具体的，所述依折麦布X-射线粉末衍射峰谱图如附图1所示。
本发明所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选二氧化硅，当依折麦布的重量份为1时，所述助流剂的用量为0.2～1.0，所述助流剂的用量可选自0.2～1.0范围内的任意值，如0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0。
本发明所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素纳、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、干淀粉中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选交联羧甲基纤维素纳，当依折麦布的重量份为1时，所述崩解剂的用量为2.2～3.2；所述崩解剂优选分为内加和外加两部分，内加崩解剂与外加崩解剂的质量比为1：2.0～2.8。
本发明所述药物组合物可以进一步包含润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选硬脂酸镁，当依折麦布的重量份为1时，所述润滑剂的用量为0.05～0.1；
更具体的，本发明的一个优选的技术方案，所述药物组合物的处方如下：
更具体的，本发明的一个优选的技术方案，所述药物组合物的处方如下：
本发明的另一目的在于提供一种制备本发明所述含有依折麦布的药物组合物的方法。由于采用特定的处方配比，使得制剂工艺可以采用三相共粉碎法，并在达到相对于现有技术更低的粒径要求的前提下，达到符合临床用药的溶出目标，更重要的是，相对现有技术更大的粒径有助于后续制剂工艺的优化(如混合)，并且降低了制剂工艺对粉碎设备的要求，即采用常规机械粉碎(如锤击式粉碎、冲击柱式粉碎)即可实现符合制剂工艺的粉碎目的。该方法优势明显，尤其在工业化大规模生产中优势更甚。
上述有益效果可以通过如下步骤实现：
1)将处方量的依折麦布、十二烷基硫酸钠、乳糖混合均匀；
2)将步骤1)所得混合物粉碎至D90≤20μm；
3)向步骤2)所得混合物与内加的崩解剂混合后制粒；
4)将步骤3)所得颗粒与外加辅料混合得到总混颗粒；
5)将步骤4)所得总混颗粒压片得到含有依折麦布的药物组合物。
上述步骤中所有原、辅料种类及用量均与前述第一个目的中对应一致，进一步的，所述步骤2)中的混合物可采用常规机械粉碎，如锤击式粉碎、冲击柱式粉碎等，优选采用锤击式粉碎，并优选粉碎至10μm≤D90≤16μm，更优选13μm≤D90≤16μm；
由于步骤2)中所得共粉碎混合物具有相对较大的粒径，对应静电效应更弱，使得粉体在与内加辅料混合时可以实现较快混匀，而依据现有技术工艺所得的小粒径粉体则具有较强的静电效应，会在混合过程中聚集成团，混合完毕后需要过筛后方能实现均匀混合。所述步骤3)中优选采用纯净水为润湿剂，并采用流化床制粒工艺制粒。
前述所得含有依折麦布的药物组合物可以采用常规的包衣工艺进行进一步包衣，所采用包衣材料亦为本领域常用的包衣材料，如薄膜衣等。
本发明的再一目的在于将所述含有依折麦布的药物组合物用于制备治疗高血脂药物的用途。具体的，所述高血脂指代原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症、纯合子谷甾醇血症。
本发明所述含有依折麦布的药物组合物具有溶出性能优、稳定性好等优势，较现有技术更有利于临床治疗效果的实现。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
1、提供一种含有依折麦布药物组合物，该药物组合物通过处方设计，结合原、辅料三相共粉碎工艺，降低了制剂对于有效成分粒径的要求，且所得制剂较现有技术具有更好的溶出性能；
2、提供一种制备本发明所述含有依折麦布的药物组合物的方法，采用特定的处方配比，使得制剂工艺可以采用三相共粉碎法，并在达到相对于现有技术更低的粒径要求的前提下，达到符合临床用药的溶出目标；
3、提供一种将所述含有依折麦布的药物组合物用于制备治疗高血脂药物的用途。
附图说明
图1依折麦布原料药晶型XRD谱图
图2实施例1粉碎后所得粉体的粒径分布图
图3实施例2粉碎后所得粉体的粒径分布图
图4实施例3粉碎后所得粉体的粒径分布图
图5对比实施例1粉碎后所得粉体的粒径分布图
图6对比实施例2粉碎后所得粉体的粒径分布图
图7对比实施例3粉碎后所得粉体的粒径分布图
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
本领域对于制剂间溶出性能的相似性评价多采用溶出曲线f2因子比较法，具体计算公式如下：
f2＝50·log{[1+(1/n)Σt＝1 n(Rt-Tt)2]-0.5·100}
其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次在t时刻的溶出度值。
本领域通常认为当f2数值在50～100范围时，所述两种制剂在该溶出介质中溶出性能相似。
实施例1
处方：
1)将处方量的依折麦布、十二烷基硫酸钠和乳糖混合均匀；
2)将步骤1)所得混合物采用锤式粉碎机粉碎至粒径D90＝14.438μm，所得粉体粒径分布图如图2所示；
3)将步骤2)所得混合物与内加交联羧甲基纤维素钠混合均匀后流化床制粒；
4)将步骤3)所得颗粒与外加二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀；
5)将步骤4)所得总混颗粒压片得到含有依折麦布的药物组合物。
实施例2
处方：
1)将处方量的依折麦布、十二烷基硫酸钠和乳糖混合均匀；
2)将步骤1)所得混合物采用锤式粉碎机粉碎至粒径D90＝13.012μm，所得粉体粒径分布图如图3所示；
3)将步骤2)所得混合物与内加交联羧甲基纤维素钠混合均匀后流化床制粒；
4)将步骤3)所得颗粒与外加二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀；
5)将步骤4)所得总混颗粒压片得到含有依折麦布的药物组合物。
实施例3
1)将处方量的依折麦布、十二烷基硫酸钠和乳糖混合均匀；
2)将步骤1)所得混合物采用锤式粉碎机粉碎至粒径D90＝15.957μm，所得粉体粒径分布图如图4所示；
3)将步骤2)所得混合物与内加交联羧甲基纤维素钠混合均匀后流化床制粒；
4)将步骤3)所得颗粒与外加二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀；
5)将步骤4)所得总混颗粒压片得到含有依折麦布的药物组合物。
实施例4
1)将处方量的依折麦布、十二烷基硫酸钠和乳糖混合均匀；
2)将步骤1)所得混合物采用锤式粉碎机粉碎至粒径D90＝13.612μm；
3)将步骤2)所得混合物与内加交联羧甲基纤维素钠混合均匀后流化床制粒；
4)将步骤3)所得颗粒与外加二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀；
5)将步骤4)所得总混颗粒压片得到含有依折麦布的药物组合物。
对比实施例1
将依折麦布、乳糖混合均匀后，锤式粉碎机粉碎至粒径D90＝5.236μm，所得粉体粒径分布图如图5所示；将混粉与十二烷基硫酸钠、内加交联羧甲基纤维素钠混合，在混合过程中出现聚集结团现象，需较长时间混合并过筛后才能实现均匀混合；
将所得混粉制粒后与外加二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀，压片。
对比实施例2
将依折麦布、十二烷基硫酸钠、乳糖混合均匀后，锤式粉碎机粉碎至粒径D90＝15.615μm，所得粉体粒径分布图如图6所示；将混粉与内加交联羧甲基纤维素钠混合均匀后制粒，与外加二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后，压片。
对比实施例3
将依折麦布、十二烷基硫酸钠、乳糖混合均匀后，锤式共粉碎机粉碎至粒径D90＝11.240μm，所得粉体粒径分布图如图7所示；将混粉与内加交联羧甲基纤维素钠混合均匀后流化床制粒，与外加微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀后，压片。
实施例5
采用《2010版中国药典》附录XC溶出度测定方法第二法桨法分别检测实施例1-4，对比实施例1-3及市售产品(益适纯，10mg)在各溶出介质中的溶出度，所得结果如下：
水溶出介质(含0.2％SDS)
| 项目 | f2值 |
| 实施例1 | 56 |
| 实施例2 | 51 |
| 实施例3 | 52 |
| 实施例4 | 55 |
| 对比实施例1 | 34 |
| 对比实施例2 | 42 |
| 对比实施例3 | 45 |
| 市售益适纯 | / |
通过以上结果可以看出，实施例1-4所得制剂在纯水介质中可以实现溶出度与市售产品相似。
而对于对比实施例1，由于其采用两相共粉碎工艺，即便粉碎粒径达到其较小的D90＝5.236，其仍然不能实现与原研制剂相似的溶出，临床疗效无法得到基本保证；另外，小粒径的粉体在后续制剂工艺中也出现明显的聚集成团现象，不利于制剂工艺优化。
对于对比实施例2和对比实施例3，由于其共粉碎处方中乳糖或者十二烷基硫酸钠的比例未在本发明所述范围内，使得尽管采用三相共粉碎工艺，并将粉碎粒径控制在本发明所述范围内，其仍无法实现与原研制剂相似的溶出，临床疗效无法得到基本保证。
进一步检测实施例1-4在pH1.2溶出介质(0.2％SDS)及pH6.8溶出介质(0.1％吐温80)中的溶出情况，如下：
可知，实施例1-4所得制剂在pH1.2及pH6.8溶出介质中均可以实现溶出度与市售产品相似。
pH4.5溶出介质(0.45％SDS)
| 项目 | 5min | 10min | 15min |
| 实施例1 | 58.2 | 92.0 | 98.5 |
| 实施例2 | 57.0 | 85.9 | 93.1 |
| 实施例3 | 54.7 | 91.7 | 101.5 |
| 实施例4 | 56.5 | 89.7 | 94.2 |
| 市售益适纯 | 40.6 | 75.1 | 89.8 |
可知，实施例1-4所得制剂在pH4.5的溶出介质中可以实现快速释放，溶出速度明显快于市售产品。
综合以上对各个溶出介质的溶出度考察可知，实施例1-4所得制剂在的pH1.2、pH6.8及水中的溶出度与市售产品相似，而在pH4.5介质中可以实现快速释放，溶出速度明显快于市售产品。
综合以上所有溶出结果可以看出，本发明实施例1-4所得依折麦布产品的综合溶出性能优于市售产品益适纯。
实施例6
将实施例1-4所得制剂包装后置于加速试验条件下(40±2℃，75％±5％RH)放置3个月，以考察加速试验条件下总杂质含量(％)变化情况，结果如下：
| 有关物质 | 0天(％) | 30天(％) | 60天(％) | 90天(％) |
| 实施例1 | 0.07 | 0.08 | 0.10 | 0.13 |
| 实施例2 | 0.13 | 0.13 | 0.15 | 0.16 |
| 实施例3 | 0.04 | 0.04 | 0.06 | 0.09 |
| 实施例4 | 0.10 | 0.11 | 0.12 | 0.15 |
可以看出，实施例1-4所得制剂总杂质含量在加速试验中增量较小，稳定性符合临床用药的相关质量要求。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种药物组合物，包括依折麦布、乳糖、十二烷基硫酸钠、助流剂、崩解剂，其特征在于所述药物组合物中依折麦布：乳糖：十二烷基硫酸钠的质量比1：4.5～5.5：0.8～1.2，所述药物组合物采用依折麦布、乳糖、十二烷基硫酸钠三相共粉碎制备，且粉碎后混粉10μm≤D90≤20μm。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中依折麦布：乳糖：十二烷基硫酸钠的质量比1：4.8～5.2：0.8～1.2，所述粉碎后混粉10μm≤D90≤16μm。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述粉碎后混粉13μm≤D90≤16μm。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述助流剂为二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上任意比例的混合物，当依折麦布的重量份为1时，所述助流剂的用量为0.2～1.0；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素纳、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、干淀粉中的一种或两种以上任意比例的混合物，当依折麦布的重量份为1时，所述崩解剂的用量为2.2～3.2。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂分为内加和外加两部分，内加崩解剂与外加崩解剂的质量比为1：2.0～2.8。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物进一步包含润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇中的一种或两种以上任意比例的混合物，当依折麦布的重量份为1时，所述润滑剂的用量为0.05～0.1。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中依折麦布的晶型具有如下表所示X-射线粉末衍射峰：
。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的处方为如下两个处方之一：
处方1
处方2
9.一种制备如权利要求1-8任意一项所述药物组合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)将处方量的依折麦布、十二烷基硫酸钠、乳糖混合均匀；
2)将步骤1)所得混合物粉碎至D90≤20μm；
3)向步骤2)所得混合物与内加的崩解剂混合后制粒；
4)将步骤3)所得颗粒与外加辅料混合得到总混颗粒；
5)将步骤4)所得总混颗粒压片得到含有依折麦布的药物组合物；
所述步骤2)中的混合物可采用常规机械粉碎；所述步骤3)中优选采用纯净水为润湿剂，并采用流化床制粒工艺制粒。
10.根据权利要求9所述药物组合物的制备方法，其特征在于所述步骤2)中的混合物可采用锤击式粉碎、冲击柱式粉碎；所述药物组合物的制备方法进一步包含包衣步骤。
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