Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny i substancję dostosowują cą wartość pH, w którym sól wapniową atorwastatyny stanowi zmikronizowana, amorficzna sól wapniowa atorwastatyny. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania tego preparatu farmaceutycznego i jego zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia hipercholesterolemii i hiperlipidemii.

Sól wapniowa atorwastatyny, substancja znana pod nazwą chemiczną soli półwapniowej kwasu

[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-e^-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA i jest stosowana jako środek przeciw hipercholesterolemii. Sposoby wytwarzania atorwastatyny i kluczowych związków pośrednich są ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach:

US 5.003.080, 5.097.045. 5.103.024, 5.124.482, 5.149.837, 5.155.251, 5.216.174, 5.245.047, 5.248.793, 5.280.126, 5.342.952 i 5.397.792. Atorwastatyna zawarta w kompozycjach farmaceutycznych dostępnych na rynku jest zwykle wytwarzana w postaci soli wapniowej, ponieważ umożliwia to dogodne sporządzanie preparatów farmaceutycznych atorwastatyny w postaci na przykład tabletek, kapsułek, proszków i podobnych postaci przeznaczonych do stosowania doustnego.

Sól wapniowa atorwastatyny może występować w formie amorficznej albo w jednej z co najmniej czterech znanych form krystalicznych (w formie I, w formie II, w formie III i w formie IV), które to formy są ujawnione w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 97/3958 i WO 97/3959. Wiadomo, że formy amorficzne wielu substancji farmaceutycznych mają inne właściwości pod względem rozpuszczania i biodostępności niż formy krystaliczne (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38: 2003-2007). Dostępność biologiczna jest jednym z kluczowych parametrów dla wielu wskazań leczniczych. Zależy ona od formy substancji zastosowanej do sporządzenia preparatu farmaceutycznego. Procesy krystalizacji i wytwarzania substancji amorficznej są czasem trudne do przeprowadzenia i uzyskanym produktem są mieszaniny amorficzno-krystaliczne o zmiennej proporcji obu form, czyli wytwarza się formę krystaliczną zamiast amorficznej i vice versa. Jako, że istnieją różnice w rozpuszczalności indywidualnych form, co jest szczególnie podkreślane w opisie patentowym WO 97/3960 i co ma również pośredni wpływ na biodostępność, bardzo ważną sprawą jest zapewnienie jednorodności substancji stosowanej do wytworzenia preparatu farmaceutycznego. Ponadto, wykazano doświadczalnie, że w środowisku kwaśnym, nie cała ilość soli wapniowej atorwastatyny wprowadzona do preparatu farmaceutycznego ulegała rozpuszczeniu z powodu słabej rozpuszczalności soli wapniowej atorwastatyny i wytworzenie preparatu farmaceutycznego niezmiennie równoważnego terapeutycznie okazało się niemożliwe.

Problem jednorodności soli wapniowej atorwastatyny można rozwiązać przez zastosowanie w końcowych etapach wytwarzania procesów, które zapewnią niezmieniające się w czasie własności fizyczne tego produktu. Problem pojawia się, kiedy do wytworzenia preparatu farmaceutycznego stosuje się substancję o zmiennej charakterystyce fizycznej, pochodzącą z kilku różnych źródeł. Ewentualnie, problem ten można rozwiązać przez wytwarzanie soli wapniowej atorwastatyny tylko w postaci krystalicznej (publikacje międzynarodowych zgłoszeń patentowych 97/3958 i WO 97/3959) bądź tylko w postaci amorficznej (odpowiednio publikacje międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 97/3960, WO 01/42209 i publikacja zgłoszenia patentowego Słowenii P-9900271) przed wprowadzeniem jej do preparatu, co wymaga zastosowania dodatkowej operacji powodującej 5 do 10% stratę. Pacjent powinien otrzymywać lek niezmiennie terapeutycznie równoważny, niezależnie od formy soli wapniowej atorwastatyny (odnośnie jej charakterystyki fizycznej) wprowadzonej do preparatu farmaceutycznego. Z tego względu poszukiwano rozwiązania problemu dotyczącego rozpuszczalności różnych form soli wapniowej atorwastatyny i w konsekwencji jej dostępności biologicznej w preparacie. Dodatkową motywacją do prowadzenia tych badań był fakt, że sól wapniowa atorwastatyny jest substancją wyjątkowo drogą i wszystkie dodatkowe operacje, w których możliwe są straty substancji, znacząco obniżają opłacalność procesu produkcyjnego.

W literaturze patentowej sól wapniowa atorwastatyny jest opisana jako substancja nietrwała. Ujawniono wiele rozwiązań prowadzących do otrzymania stabilnego preparatu farmaceutycznego atorwastatyny. Tak więc, przykładowo, stabilność preparatu można zapewnić przez dodanie do niego środka zasadowego lub buforującego (publikacje zgłoszeniowe 00/35425 i WO 94/16693), a także przez stabilizację substancji metodą analogiczną do opisanej dla soli sodowej atorwastatyny w publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO 01/93860. W celu wytworzenia stabilizowanej subPL 211 803 B1 stancji amorficznej można zastosować kombinację metod ujawnionych w publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO 01/93860, w zgłoszeniu patentowym Słowenii P-9900271 i w WO 01/42209. Jednakże, żadne z dotychczas opisanych rozwiązań dotyczących kompozycji i preparatów farmaceutycznych atorwastatyny nie rozwiązuje problemu jednorodności soli wapniowej atorwastatyny pod względem parametrów fizycznych (odpowiednio formy krystalicznej i amorficznej) ani trudności w zapewnieniu równoważnoś ci terapeutycznej preparatu farmaceutycznego soli wapniowej atorwastatyny.

Celem wynalazku było rozwiązanie problemu dotyczącego zapewnienia równoważności terapeutycznej soli wapniowej atorwastatyny zawartej w preparacie farmaceutycznym. Celem wynalazku był również preparat farmaceutyczny zawierający substancję alkalizującą lub buforującą, która polepsza biodostępność atorwastatyny poprzez zwiększenie jej rozpuszczalności i szybkości rozpuszczania w roztworach wodnych.

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny jako składnik aktywny i substancję dostosowującą wartość pH, w którym sól wapniową atorwastatyny stanowi zmikronizowana, amorficzna sól wapniowa atorwastatyny i w którym ilość substancji dostosowującej wartość pH jest tak dobrana, że pojedyncze podanie preparatu farmaceutycznego zwiększa pH w 900 ml wodnego roztworu 0,001 M HCI o pH 3 do wartości równej lub wyższej od pKa+1 soli wapniowej atorwastatyny, i w którym substancja dostosowująca wartość pH zawarta jest w ilości od 0,2 do 2,0 milimola, przy czym substancją dostosowującą wartość pH jest MgO.

Korzystnie preparat farmaceutyczny zwiększa pH do wartości 6.

Korzystnie substancja dostosowująca wartość pH jest zawarta w preparacie farmaceutycznym w iloś ci od 0,4 do 1,2 milimola.

Korzystnie preparat farmaceutyczny jest w postaci proszku, granulatu, tabletki lub kapsułki.

Korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera ponadto jeden lub większą ilość składników wybranych z grupy obejmującej środki wypełniające, środki wiążące, substancje buforujące, substancje zasadowe, środki powierzchniowo czynne i inne środki pomocnicze dopuszczalne farmaceutycznie.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania określonego powyżej preparatu farmaceutycznego, obejmujący następujące etapy:

(a) zmieszanie składnika aktywnego w postaci zmikronizowanej, amorficznej soli wapniowej atorwastatyny z substancją dostosowującą wartość pH i ewentualnie z co najmniej jednym składnikiem wybranym z grupy obejmującej środki wypełniające, środki wiążące, środki rozsadzające i środki powierzchniowo czynne;

(b) homogenizowanie otrzymanej mieszanki;

(c) dodanie dodatkowych składników do powyższej mieszanki;

(d) powtórne homogenizowanie uzyskanej mieszanki i (e) końcowe przetwarzanie tej powtórnie homogenizowanej mieszanki do postaci dostosowanej do podawania, przy czym dodatek substancji dostosowującej wartość pH jest tak dobrany, że pojedyncze podanie preparatu farmaceutycznego zwiększa pH w 900 ml wodnego roztworu 0,001 M HCl o pH 3 do wartości równej lub wyższej od pKa+1 soli wapniowej atorwastatyny.

Korzystnie końcowym etapem przetwarzania (e) jest kompresowanie powtórnie homogenizowanej mieszanki do tabletek.

Również korzystnie końcowym etapem przetwarzania (e) jest napełnianie kapsułek powtórnie homogenizowaną mieszanką.

Korzystnie sposób obejmuje ponadto następujące etapy:

(f) zagęszczenie mieszanki po homogenizacji i (g) dalsze przetwarzanie, obejmujące roztarcie i/lub przesianie zagęszczonej mieszanki przed dodaniem dodatkowych składników.

Korzystnie sposób obejmuje ponadto następujące etapy:

(h) granulowanie homogenizatu wytworzonego w etapie (b) z dodatkiem płynu do granulacji i (i) suszenie uzyskanego granulatu przed dodaniem dodatkowych składników.

Korzystnie dodatek substancji dostosowującej wartość pH jest tak dobrany, aby po pojedynczym podaniu preparatu, pH środowiska kwaśnego wzrosło do wartości 5,5 lub wyższej.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie preparatu farmaceutycznego określonego powyżej, zwłaszcza preparatu farmaceutycznego wytworzonego sposobem określonym powyżej, do wytwarzania leku do leczenia hipercholesterolemii i hiperlipidemii.

PL 211 803 B1

Doświadczalnie stwierdzono, że rozpuszczalność soli wapniowej atorwastatyny w roztworach wodnych jest znacznie lepsza przy wartościach pH równych lub większych niż pKa+1, przy czym wartość pKa końcowej grupy karboksylowej atorwastatyny wynosi 4,5.

Solą wapniową atorwastatyny w preparacie farmaceutycznym według wynalazku jest amorficzna sól wapniowa atorwastatyny w postaci posiadającej dużą powierzchnię właściwą, czyli w postaci zmikronizowanej. Atorwastatyna o dużej powierzchni właściwej odznacza się polepszoną rozpuszczalnością.

Dla utrzymania wartości pH wodnego roztworu w odpowiednim zakresie, preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera substancję dostosowującą wartość pH.

Jeśli substancja dostosowująca pH występuje w wyżej określonym zakresie, to może być prawidłowo ustawiona wartość pH 900 ml wodnego roztworu HCl a bardziej ogólnie, wartość pH symulowanego środowiska soku żołądkowego po jednokrotnym podaniu preparatu farmaceutycznego według wynalazku. Można zatem uzyskać polepszoną rozpuszczalność soli wapniowej atorwastatyny zawartej w tym preparacie farmaceutycznym.

W celu symulacji in vitro korzystnych wykonań preparatów farmaceutycznych soli wapniowej atorwastatyny według wynalazku w kwaśnym środowisku soku żołądkowego, przeprowadzono próby rozpuszczania w sztucznym soku żołądkowym o pH około 3, a konkretniej próby rozpuszczania w 900 ml 0,001 M wodnego roztworu HCl. Stężenie rozpuszczonej atorwastatyny oznaczano w odstę pach 10-minutowych.

Przygotowano cztery różne preparaty w postaci tabletek (A1, A2, A3 i A4 o składzie podanym w tabeli 1), które dawały różne wartości pH roztworu wodnego (uzyskane wartości pH roztworów są podane w tabeli 2). Wyniki oznaczeń ilości rozpuszczonej atorwastatyny w procentach są podane w tabeli 3.

T a b e l a 1

Skład	A1	A2	A3	A4
Atorwastatyna amorficzna, zmikronizowana*	20,00	20,00	20,00	20,00
Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH112 albo PH102)*	98,60	78,60	72,60	37,10
Laktoza jednowodna (70-100 mesh)	34,80	34,80	34,80	20,00
Sieciowana karboksymetyloceluloza (Ac-di-sol)	9,60	9,60	9,60	9,60
Polysorbate 80	1,30	1,30	1,30	1,30
Hydroksypropyloceluloza (Klucel EF)	2,00	2,00	2,00	2,00
MgO	-	20,00	26,00	-
Na2HPO4	-	-	-	140,00
Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH112)	71,90	71,90	71,90	48,20
Sieciowana karboksymetyloceluloza (Ac-di-sol)	9,60	9,60	9,60	19,60
Aerosil 200	1,20	1,20	1,20	1,20
Stearynian magnezowy	1,00	1,00	1,00	1,00
Ogółem	250,00	250,00	250,00	300,00
Woda demineralizowana do granulowania	100,00	70,00	70,00	-
Etanol rektyfikowany (96%)	-	-	-	50,00

* Atorwastatyna w formie soli wapniowej w ilości równoważnej.

PL 211 803 B1

Różnica zrównoważona odpowiednią ilością mikrokrystalicznej celulozy.

Wszystkie ilości potrzebne do wytworzenia jednej tabletki są podane w miligramach.

T a b e l a 2

	A1	A2	A3	A4
pH (1 tabletka w 900 ml wodnego 0,001 M roztworu HCl) po 15 minutach	3,22	4,28	6,09	6,06
pH (1 tabletka w 900 ml wodnego 0,001 M roztworu HCl) po 30 minutach	3,21	4,67	8,88	6,02

T a b e l a 3

	A1	A2	A3	A4
10 minut	56,5	69,7	74,9	62,2
20 minut	66,1	80,1	91,1	99,0
30 minut	70,6	85,8	96,3	97,9
40 minut	74,4	87,0	98,2	98,3
60 minut	75,6	89,6	99,8	98,8

Pomiary wykazały, że cała atorwastatyna ulegała rozpuszczeniu w przypadku, gdy tabletka była w stanie zwię kszyć pH do wartoś ci odpowiadają cej pKa +1 soli wapniowej atorwastatyny, a konkretniej, zwię kszyć pH 900 ml wodnego 0,001 M roztworu HCl o trzy jednostki pH, czyli do wartości co najmniej pH 6. W tych przypadkach, atorwastatyna ulegała rozpuszczeniu ze znacznie większymi szybkościami.

Usiłowano również poprawić rozpuszczalność amorficznej soli wapniowej atorwastatyny przez zwiększenie powierzchni właściwej cząstek tej amorficznej substancji. Sporządzono sześć różnych granulatów z dodatkiem różnych środków alkalizujących lub buforujących, zawierających amorficzną sól wapniową atorwastatyny i zmikronizowana amorficzną sól wapniową atorwastatyny (tabela 4). Zmikronizowana amorficzna sól wapniowa atorwastatyny (próbki AAM1, AAM2 i AAM3) odznacza się kilka razy większą powierzchnią właściwą cząstek w porównaniu do substancji niezmikronizowanej. Wartości pH, jakie dawały te granulaty są przedstawione w tabeli 5. Wyniki oznaczeń ilości rozpuszczonej atorwastatyny w procentach w różnych odstępach czasu są podane w tabeli 6.

T a b e l a 4

Kompozycja	AAM1	AAM2	AAM3	AA1	AA2	AA3
1	2	3	4	5	6	7
Zmikronizowana atorwastatyna amorficzna *	20,0	20,0	20,0	-	-	-
Atorwastatyna amorficzna*	-	-	-	20,0	20,0	20,0
Mikrokrystaliczna celuloza (PH102)*	71,3	71,3	71,3	71,3	71,3	71,3
Laktoza jednowodna (70-100 mesh)	34,8	34,8	34,8	34,8	34,8	34,8
Sieciowana karboksymetyloceluloza (Ac-di-sol)	9,6	9,6	9,6	9,6	9,6	9,6
Polisorbate 80	2,6	2,6	2,6	2,6	2,6	2,6
Hydroksypropyloceluloza (Klucel EF)	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Tris	110,0	-	-	110,0	-	-
Na3PO4	-	80,0	-	-	80,0	-

PL 211 803 B1 cd. tabeli 4

1	2	3	4	5	6	7
Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH112)	67,9	67,9	67,9	67,9	67,9	67,9
Sieciowana karboksymetyloceluloza (Ac-di-sol)	9,6	9,6	9,6	9,6	9,6	9,6
Aerosil 200	1,2	1,2	1,2	1,2	1,2	1,2
Stearynian magnezowy	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Woda demineralizowana do granulacji	80,0	80,0	80,0	80,0	80,0	80,0

*Atorwastatyna w formie soli wapniowej w ilości równoważnej.

Różnica zrównoważona odpowiednią ilością mikrokrystalicznej celulozy.

Wszystkie ilości przeznaczone do napełnienia jednej kapsułki są podane w miligramach.

T a b e l a 5

	AAM1	AAM2	AAM3	AA1	AA2	AA3
pH (1 tabletka w 900 ml wodnego 0,001 M roztworu HCl) po 15 minutach	6,80	6,40	3,12	5,81	6,28	3,20
PH (1 tabletka w 900 ml wodnego 0,001 M roztworu HCl) po 30 minutach	6,76	6,44	3,30	5,68	6,30	3,24

T a b e l a 6

	AAM1	AAM2	AAM3	AA1	AA2	AA3
10 minut	85,9	93,9	41,5	75,9	50,8	38,7
20 minut	95,8	94,2	55,9	82,6	62,1	53,4
30 minut	98,4	93,9	63,8	83,6	68,5	61,5
40 minut	99,3	94,0	68,9	83,9	72,8	66,6

Uzyskane wyniki świadczą o tym, że praktycznie nie ma różnicy pomiędzy ilością rozpuszczonej amorficznej, a ilością rozpuszczonej amorficznej zmikronizowanej atorwastatyny jeśli użyto granulat nie zawierający środka buforującego natomiast różnica ta wzrosła do ponad 15-20% jeśli dodano środek buforujący.

Wyżej opisane doświadczenia wykazały, że duże znaczenie dla uzyskania równoważności terapeutycznej soli wapniowej atorwastatyny w preparatach farmaceutycznych ma zdolność soli wapniowej atorwastatyny i jej preparatu farmaceutycznego według wynalazku do dawania w roztworze wodnym wartości pH równej lub większej niż pKa +1 soli wapniowej atorwastatyny.

Innym nieoczekiwanym odkryciem był fakt, że ilość rozpuszczonej zmikronizowanej amorficznej soli wapniowej atorwastatyny z granulatu zawierającego substancję alkalizującą lub buforującą jest o okoł o 15% wyż sza niż w przypadku, gdy do sporzą dzenia granulatu uż yto niezmikronizowaną sól wapniową atorwastatyny. Najbardziej zdumiewający był fakt, że samo zwiększenie powierzchni właściwej cząstek nie ma wpływu na poprawę rozpuszczalności, gdyż rozpuszczalność zmikronizowanej i niezmikronizowanej amorficznej soli wapniowej atorwastatyny z granulatu bez dodatku substancji alkalizującej lub buforującej jest równoważna.

Preparat farmaceutyczny będący przedmiotem wynalazku może zawierać poza solą wapniową atorwastatyny jedną lub większą ilość substancji wypełniających, takich jak mikrokrystaliczna celuloza, laktoza, cukry, skrobie, modyfikowana skrobia, mannitol, sorbitol i inne poliole, dekstryna, dekstran i maltodekstran, węglan wapnia, fosforan i/lub wodorofosforan lub siarczan wapnia, jedną lub większą ilość substancji wiążących, takich jak laktoza, skrobie, modyfikowana skrobia, dekstryna, dekstran i maltodekstryna, mikrokrystaliczna celuloza, cukry, glikole polietylenowe, hydroksypropylometyloceluloza, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, sól sodowa karPL 211 803 B1 boksymetylocelulozy, żelatyna, guma akacjowa, tragakanta, poliwinylopirolidon, glinokrzemian magnezu, jeden lub większą ilość środków rozsadzających, takich jak sieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy, sieciowany poliwinylopirolidon, sieciowana karboksymetyloskrobia, skrobie i mikrokrystaliczna celuloza, glinokrzemian magnezu, sól potasowa poliakryliny, jedną lub większą ilość różnych substancji poślizgowych, takich jak stearynian magnezu, wapnia i cynku, behenian wapnia, stearylofumaran sodowy, talk, trójkrzemian magnezowy, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, wosk karnauba, dwutlenek krzemu, jedną lub większą ilość substancji buforujących, takich jak cytrynian sodowy, dwuzasadowy fosforan sodu, węglan, wodorofosforan, fosforan i siarczan wapnia, węglan magnezowy, cytrynian potasu, sorbinian potasu, askorbinian, benzoesan, wodorowęglan i wodorofosforan sodu lub jedną lub wię kszą ilość substancji zasadowych, takich jak MgO, MgOH, NaOH, Ca(OH)2, trometamina, glinokrzemian magnezowy, laurylosiarczan. O ile to wskazane, preparat może również zawierać środki powierzchniowo czynne i inne składniki dodawane zazwyczaj do stałych preparatów farmaceutycznych, takie jak barwniki, laki, środki zapachowe i adsorbenty. Jako środki powierzchniowo czynne można stosować jonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodowy albo niejonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak różne poloksamery (kopolimery polioksyetylenu i polioksypropylenu), naturalne lub syntetyczne lecytyny, estry sorbitolu i kwasów tłuszczowych [takie jak SpanO (Atlas Chemie)], estry polioksyetylenosorbitanu i kwasów tłuszczowych [takie jak Tween® (Atlas Chemie)], polioksyetylenowany, uwodorniony olej rącznikowy [taki jak CremophorO (BASF)], polioksyetylenostearyniany [takie jak Myrj® (Atlas Chemie)] albo kationowe środki powierzchniowo czynne, takie jak chlorek cetylopirydyniowy albo kombinację wymienionych powyżej środków powierzchniowo czynnych.

Preparaty farmaceutyczne według wynalazku można dostarczać albo w postaci stałych preparatów farmaceutycznych, takich jak na przykład proszki, granulaty, tabletki bądź kapsułki, albo w postaci ciekłych preparatów farmaceutycznych, korzystnie wprowadzonych do kapsułek.

Poniżej opisano bardziej szczegółowo sposoby wytwarzania preparatów farmaceutycznych według wynalazku:

• Mieszankę składnika aktywnego, wypełniacza, ś rodka wiążącego, substancji alkalizującej lub buforującej, środka rozsadzającego i o ile to wskazane, środka powierzchniowo czynnego i innych składników dodawanych zazwyczaj do stałych preparatów farmaceutycznych homogenizuje się w odpowiednich mieszalnikach, otrzymaną mieszankę prasuje się w odpowiednich kompaktorach albo brykietuje się w urządzeniach do brykietowania, sprasowane kształtki lub brykiety rozdrabnia się i/lub przesiewa, dodaje się substancje wypełniające, rozsadzające, buforujące, smarne, poślizgowe i inne składniki nieaktywne, zazwyczaj dodawane do tabletek lub kapsułek i uzyskaną mieszankę powtórnie homogenizuje się. Otrzymaną mieszankę prasuje się na tabletki lub napełnia się nią kapsułki.

• Mieszankę składnika aktywnego, wypełniacza, ś rodka wiążącego, substancji alkalizującej lub buforującej, środka rozsadzającego i o ile to wskazane, środka powierzchniowo czynnego oraz innych składników dodawanych zazwyczaj do stałych preparatów farmaceutycznych homogenizuje się w odpowiednich mieszalnikach, dodaje się ś rodki poś lizgowe i smarne i powtórnie homogenizuje. Wytworzoną mieszankę prasuje się na tabletki lub wsypuje się ją do kapsułek.

• Mieszankę składnika aktywnego, wypełniacza, ś rodka wiążącego, substancji alkalizującej lub buforującej, środka rozsadzającego i o ile to wskazane, środka powierzchniowo czynnego oraz innych składników dodawanych zazwyczaj do stałych preparatów farmaceutycznych homogenizuje się w odpowiednich mieszalnikach, granuluje się ją z uż yciem odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak woda, etanol, metanol, alkohol izopropylowy, alkohol n-butylowy, aceton, eter dietylowy, octan etylowy, octan izopropylowy, octan metylowy, dichlorometan, chloroform, mieszaniny takich rozpuszczalników jak etanol i aceton, metanol i aceton, dichlorometan i metanol oraz ich mieszaniny. Otrzymany granulat suszy się w odpowiednich suszarniach, takich jak zwykłe suszarnie półkowe, suszarnie fluidyzacyjne, suszarnie próżniowe i mikrofalowe, w temperaturach nie przekraczających 60°C. Do wysuszonego granulatu dodaje się środki poślizgowe, rozsadzające, substancje alkalizujące lub buforujące, substancje poślizgowe i smarne i o ile to potrzebne, inne składniki dodawane zazwyczaj do stałych preparatów farmaceutycznych. Uzyskaną mieszankę poddaje się powtórnej homogenizacji i prasuje się do postaci tabletek albo napeł nia się nią kapsuł ki.

Ewentualnie, tabletki powleka się powłoczką bezcukrową.

PL 211 803 B1

P r z y k ł a d y 1-2. Tabletki z dodanym MgO (stosowany w preparacie wedł ug wynalazku) albo Na2HPO4

Wyszczególnione w poniższej tabeli składniki homogenizowano w mieszalniku i granulowano z dodatkiem odpowiednio wody i etanolu. Uzyskany granulat wysuszono w suszarni próż niowej, w temperaturze nie przekraczają cej 60°C.

Skład	A3	A4
Atorwastatyna amorficzna, mikronizowana*	20,00	20,00
Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH112 albo PH102)*	72,60	37,10
Laktoza jednowodna (70-100 mesh)	34,80	20,00
Sieciowana karboksymetyloceluloza (Ac-di-sol)	9,60	9,60
Polysorbate 80	1,30	1,30
Hydroksypropyloceluloza (Klucel EF)	2,00	2,00
MgO	26,00	-
Na2HPO4	-	140,00
Woda demineralizowana do granulacji	70,00	-
Etanol rektyfikowany do granulacji (96%)	-	50,00

* Atorwastatyna w formie soli wapniowej w ilości równoważnej.

Różnica zrównoważona odpowiednią ilością mikrokrystalicznej celulozy.

Wszystkie ilości są podane w miligramach (na jedną tabletkę). Ilość przygotowanego granulatu wystarcza do wytworzenia 1000 tabletek po 250 mg.

Do wysuszonego granulatu dodano następujące składniki:

Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH112)	71,90	48,20
Sieciowana karboksymetyloceluloza (Ac-di-sol)	9,60	19,60
Aerosil 200	1,20	1,20
Stearynian magnezowy	1,00	1,00

Otrzymaną mieszankę powtórnie homogenizowano i sprasowano do postaci tabletek. Wartości pH dostarczane przez jedną tabletkę w 900 ml wodnego 0,001 M roztworu HCl były następujące:

	A3	A4
pH (1 tabletka w 900 ml wodnego 0,001 M roztworu HCl) po 15 minutach	6,09	6,06
pH (1 tabletka w 900 ml wodnego 0,001 M roztworu HCl) po 30 minutach	8,88	6,02

Zastrzeżenia patentowe