HU230213B1 - Atorvasztatin-kalciumot tartalmazó gyógyszerkészítmény - Google Patents

Atorvasztatin-kalciumot tartalmazó gyógyszerkészítmény Download PDF

Info

Publication number
HU230213B1
HU230213B1 HU0303434A HUP0303434A HU230213B1 HU 230213 B1 HU230213 B1 HU 230213B1 HU 0303434 A HU0303434 A HU 0303434A HU P0303434 A HUP0303434 A HU P0303434A HU 230213 B1 HU230213 B1 HU 230213B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutical composition
atorvastatin
mixture
adjusting agent
amorphous
Prior art date
Application number
HU0303434A
Other languages
English (en)
Inventor
Janez Kerc
Salobir Mateja
Sasa Bavec
Original Assignee
Lek Pharmaceuticals D.D
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20432850&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230213(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lek Pharmaceuticals D.D filed Critical Lek Pharmaceuticals D.D
Publication of HUP0303434A2 publication Critical patent/HUP0303434A2/hu
Publication of HUP0303434A3 publication Critical patent/HUP0303434A3/hu
Publication of HU230213B1 publication Critical patent/HU230213B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Description

Aforvasztatimkaiclomot tartalmazó gyógyszerkészítmény
A találmány m győgyszerformáőan lévő atorvasztéhn-kaláumfa vonatkozik, atorvasztatin-kalciumot tartalmazó új kompozícióra és atorvasztatimkataumot vagy az afomasztatln-kalclum: említett kompozícióját tartalmazó gyógyszerkészítményre. A találmány tárgya továbbá az említeti; gyógyszerkészítmény előállítására irányuló eljárás, és a atorvasztatln-kalclumot tartalmazó gyógyszerkészítmény hiperkoleszterlnémls, bipedipídémla és hasonlók kezelésére.
Az atorvasztatic-kalcium kémiai neve jR--(Rs,RGj--2--t4--fIuör--feriIh-'9,ő-dihld:roxl:--8-'(1:--m:eflI--etiI}--3--feniI--f(fenli'-amIno)karóon!Ij-1:R-pirm:k1-:heptá:nsev~ hemlkalclum-só mint RMG-CoA redaktáz Inhibitor Ismert, és mint blperkoiesztertnémia elleni szer használatos. Az aforvasztaiin és kulcs-koztltermékel előállítására szolgáló eljárásokat az US 5 GÖ3- 858: 5 óé? 04-5:. 5 W3 024: δ 124 482:; 5 140 837; 5 185 281; 8 215 174; 8 248 047: 5 248 793; 5 238 126; 6 342 982 és 5 397 792 számé szabadalmi leírásokban ismertetik. A kereskedelemben kapható gyógyszerkészítményekben használt atomasztahnt rendszerint katóumaójaké-nt állítják ele, minthogy ez lehetővé teszi, hogy az atorvasztatint nehézség nélkül formulálják orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények, például tabletták, kapszulák, porok és -hasonlók alakjában.
Az. atofvasztatin-kaloium előfordulhat amorf alakban vagy a legalább négy Ismert kristályos torma <!. forma, II. forma, III. forma és IV. torma) valamelyikében,, amelyeket a WG G7Z3958 és WQ 97/3989 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben írnak le. Ismeretes, hogy számos gyógyászati hatású anyag: amorf alakja: eltérő oldódást tulajdonságokat és filológiai felhasználhatósági modellt mutat, mint: a kristályos formák jKonno T., Chem, Pharm, Buli.. 39, 29832097 (I99ö}j:, A biológiai felhasználhatóság egyike a kakmpammétereknek számos gyógykezelési javallathoz, és ez fuga a gyógyszerkészítményben felhasználni kívánt anyag formájától. Az amorf anyag kristályosítására, illetve előállítására szolgáló eljárásokat néha: nehéz kivitelezni, és termékként amorfkristályos kevemkeket riyőrlanak a két forma változtatható arányával, igy kristályos hatóanyagként:
alkalmazása ’·>
A,s “ forma tehet az amorf tonna helyett és fordítva. Minthogy különbségek vannak az egyes atorvasztstm fennék között az oldódás tekintetében, -amint azt főképpen a WO 97/3960 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés hangsúlyozza, aminek szintén közvetett hatása van a biológiai felhasználhatóságra, Igen lényeges biztosítani a gyógyszerkészítményben felhasználni kívánt anyag egységességét, Kísérletileg megfigyeltük továbbá, hogy savas környezetben nem tudott a gyogyszerkészitményben lévő összes atörvasztatin-kaiclum feloldódni az atorvasztatin-kaioium csekély oldhatósága miatt, és lehetetlenné telte terápiásán változatlanul ekvivalens gyógyszerkészítmény' előállítását.
Az atorvasztatln-.kálóinm egységességének a problémája végső tormába öntésénél megoldható olyan eljárások alkalmazásával, amelyek a termék konstans fizikai tulajdcnságalt biztosítják. A probléma akkor jelentkezik, ha: több különböző forrásból származó, kölcsönösen változékony fizikai jellemzőkkel rendelkező atorvaszfatin-kalcíomof használónk a gyógyszerkészítmény előállításához. Adott: esetben a probléma megoldható úgy, hogy az atorvasztattekalciumöt csak mint kristályos tormát (WO 97/3958 és WO 97/3959), Illetve csak mint amorf formát (WO 97/3969, WO 01/42239: és a P-9903271 számú szlovéniai szabadalmi bejelentési átüttök elő,, mielőtt azt a készítménybe bekevernénk, ami egy további művelet alkalmazáséi kívánta meg. ez 5-W % veszteséget eredményez. Mivel a beteget olyan gyógyszerrel keli ellátni, amely terápiásán állandóan ekvivalens, tekintet nélkül a gyógyszerkészítménybe bekevert aiorvssziatimkalcium formájára (a fizikai jellemzőket tekintve), elhatároztok, hogy megoldjak az atörvaszfahn-kaiolom különböző formái oldódásának és Így a biológiai felhasználhatóságának a problémáját a formuiázás szintjén. Ennek az elhatározásnak egy további Indoka az a fény, hogy az atofvasztatin-kaloium különösen költséges anyag, és valamennyi járolékos művelet, amelynél az anyag vesztesége lehetséges, jelentősen csökkenti a gyártási eljárás gazdaságosságát.
A szabadalmi irodalom az storvasztatimkaictemot mint nem-stabil anyagot Írja le, és számos megoldást ajánl stabil atorvasztatln gyógyszerkészítmény előállítására. Így például a készítmény stabilitása a készítményhez bázikus vagy öutter-anyeg hozzáadásával biztosítható (WO 80/36425, WO 94/168931, vagyis az anyagöt a pravasztatin-mátriumra a WO 31/93863 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben te írttal analóg eljárással stabilizálva. Stabilizált amorf
- 3 · anyag előálfltásánoz a WO 01/93360 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, a P-996Ü271: szémö szlovén szabadalmi bejelentésben: és a Wö 01/42209 számon kbzzéfettnemzetköz! szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárások kcmblnáolóía használható, Eddig azonban az aforyasztatib gyógyszerkészítményekkel és íbrrnotálásekka:! kapcsolatban Ismertetett megoldások egyike sem oldotta meg az atcrvaszíabn-'kalciam egységességének a fizika! paraméterekkel (kristályos, Illetve amoé formai kapcsolatos problémáját: és ez storyssösbrekaisíom gyógyszerkészítmény terápiás ekvivalenciájának biztosítósában ezzel kapcsolatosan jelentkező nehézségeket problémáját.
A jelen találmány célja annak a problémának a megoldása: hogy biztosítsak az atorvasztatín-kalciom terápiás ekvivalenciáját egy győgysxeborrnában vagy egy kompozícióban vagy egy gyógyszerkészítményben, tekintet nélkül az ezek: előállításához használni kívánt sforvssztaba-katclum formájára (kristályos, amorf, a kettő keverékei. A találmány oei;a fogosííö vagy peífer-anyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény biztosítása Is, amely oly módon javítja az: atorvssxtalln biológiai felhasználhatóságát, nagy neveli az oldhatóságát és oldódási sebességét vizes old átokban,
Ezeket és a további célokat az Igénypontokban definiált találmány segítségével értük et.
A fenti célt az 1, Igénypontban meghatározod gyógyszerkészítménnyel és a
3. Igénypont szennt!, gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárással égük el.
A találmány további célja! az allgenypenfokban bemutatott előnyős kiviteli alakokkal érhetők el.
A találmány jellemzői világosabban kitűnnek az előnyös kivitel; alakok alább! ismertetéséből.
A feltalálók meglepő módon ezt találták, hegy az atorvasztatln-kelolnm egy a jelen találmány szerinti gyágyszerformáben, vagy egy aforvasztatlnt tartalmazó kompozíció vagy készítmény: amely egy vizes. oldatnak képes olyan pll-értéket biztosítani, amely azonos az atorvaszíailrekalelam pKwl értékével vagy ennél nagyebb,megjavítja a benne feloldod: atorvasztatlmkalclnm oldhatóságát, ágy, nagy elhanyagolható jelentöségó, hogy amorf vagy kristályos formái oldunk fel.
.. 4 Közelebbről a kísértetekben azt taláitrA, hogy az atorvaszlatih-kalctem oldhatósága vizes oldatokban jelentősen javéi olyan pH-érfékeken, amelyek azonosak a oK;ml önökkel vagy ennél nagyobbak miközben meglepő módon •elhényagolhatöknák látszanak a különbségek az atervasztetin-kaioium kristályos vagy amorf formája közöd Az atorvaszfaü'n terminális karboxliosoportjának a pKS;~ értéke « A tenhek alapján: a gyógyszerkészítmény a gyomor mikrokdrnyezetébén a pK;!+1 értékkel azonos vagy ennél nagyobb pR-értéket, előnyösebben pH ~ 6 értéket biztosit. Az amorf atorvasztatin-kaloiom mtkmnizált .amorf atervasztetlnÁaieiern formájában van jelem A nagy fajlagos felülettel rendelkező atorvasztatin még jobb oldhatósági jellemzővel rendelkezik.
Abból a eélből, hogy a vizes oldat: pH-értékét a megfelelő tartományba beállítsuk, a találmány szerinti kompozíció vagy győgyszerkeszhnfeny tartalmaz egy pH-beállitö anyagot, A találmány szerint alkalmazott beálllte anyag MgO.
A találmány szerint az aforvasztetin-kalcmm hatóanyagot tartalmazó győgyszemészkmány egyazon beadasra történő alkalmazásakor a pH-beálhiö anyagot előnyösen 0,2-2,0 mrnől előnyösebben 0,4-1,2 mmól mennyiségben tartalmazza Ha a pH-beáiHto anyag a fenti specifikus tartományban van jelen, akkor SCO ml vizes sösev-oidat pH-édéke, általánosabban a gyomor szimulált gyomorkőrnyezetenek pH-érléke megfelelően beállítható a találmány szerinti gyógyszerkészítmény egyszeri beadásával Így elérhetők a gyógyszerkészítményben lévő atorvasztatln-kalelam jobb oldhatósági tulajdonságéi tekintet nélkül arra, hogy az atorvasztabn-kalcrurn amorf és/vagy kristályos formában van jelen.
Kísérletek
Az atorvasztatinÁafelnm tartalmú gyógyszerkészítmények előnyős kiviteli alakjainak te vteo szimulálására a gyomor savas gyomorkörnyezeteben a találmány szerint az oldódási Vizsgálatot körülbelül 3 pH-értékü. szimulált gyomorfolyadékhan. konkrétabban 900 ml 0,001 M vizes sósav-oldatban végeztük. A feloidödolt atervasztafln -koncentrációját ezután lo-pemenkent megmértük.
Négy különböze készítményt áilltcttunk elő tabletták formájában .(Ál, A2, A3 és A4; összetételüket az 1. táblázat szemlélteti), amelyek a vizes oldat különböző pHértékeit tudták biztosítani (az oldatok: kapott pH-édékelt a 2, táblázat szemlélteti). A. feloidodott atorvasztatln százalékos mennyiségére vonatkozó mérési eredményeket a 3. táblázat szemlélteti.
Készítmény Al A2 A3 A4
Aiorvasziailn amorf, mikronizált* 20,00 20,00 20,90 20,00
Mikrokristályos cellulóz (Avioei pH112 98,60 78,60 72,60 37,10
vagy PH 102)
Lakfóz-monobldrát (70-100 mesh) 34,80 34,80 χ y·» ms 5 A A A
Térhálósított karboxkneöloeilulöz (Ac- 9,80 9,00 9,80 9 50
desP:i7/}:/l/:/|ll:i/:::::·/ /:: (((((((i (illl/ll/ll:
Poliszorbát 80 1.30 1,30 1,30 1,30
Hídroxi-propll-cellulöz (Kiesei EF) 2,90 2,00 2,00 2,00
MgO 20,00 28,00 -
NasHPO4 /1/:::-1/-- : - - 140,00
Mikmknsfáiyos cellulóz (Avioei PH 112) 71,90 71.90 71,90 48,20
Térhátősifott karboximetllcellulöz (Ác- 9,00 9,60 9,60 19,69
di-soi)
Aerosli 2:60 1,20 1,20 1,20 1,20
Mg-sztearát 1,00 1,00 1,00 1,60
összesen 260,00 250,00 260,00 300,00
Demlnerailzálf víz a granulálashoz 100,00 70.00 7 A AÁ í
Etanel tisztított (96 %-es) - - - 50,00 * Atorvaszfatln kalciumsó alakjában ekvivalens mennyiségben, a különbség mikrokristályos cellulóz mennyiséggel beállítva
... g ,
Az összes mennyiség, ami szükséges milligrammokban van megadva.
2. táblázat egy tabletta elkészítéséhez.
:: : A -í Λ X A A : : Λγ<£. : A3 A4
pH (1: tabletta 000 ml 0,001 M vizes .·> ''3< f A' X’A A 8.09 6.08
sósav-oldatban) 15 pere után
pH fi tabletta 000 ml 0,001 M vizes .·><.<.......... x\ £ 5 4. ö í 8.38
sósav-oldatban) 30 pere után
3. táblázat.
Al A2 A3 ,A4
10 perc 50,5 09.7 74,9 62.2
20 perc 60,1 80,1 91,1 89,0
30 perc 70,0 85,8 90,3 07,0
40 perc 74,4 87,0 98,2 03.3
80 perc 70,6 89,6 90,3 03.6
.Amint az a mérésekből nyilvánvaló; az összes atorvasztatin előnyösen oldódott: abban az esetben, ha a tabletta képes volt növelni a pH-értékat olyan értékig, amely megfelel az atoivásztatin-kalöitmí pKsAl értékének, konkrétabban 800 ml 0,0001 M vizes sósav-oldat pH-értékéí három pH-egységgei, vagyis legalább 6-os pH-érlékre növelni, ilyen esetekben az atorvasztatin sokkal gyorsabban oldödeií.
Az oldhatóság javulásán kívül a ρΚ,Αί meglepő módon kiegyenlítette a különbséget az. atorvasztatin-kalcium' kristályos formájának és amorf formájának oldhatósága, között. A fenti állítás bizonyítására elkészítettük a granulátumokat különböző lögesífó vagy puffer-anyagok hozzáadásával, és az aforvasztafinkalclum különböző fizikai formáit állítottak ele, ...Összehasonlítottuk .az atorvasztatin félszabadulási sebességét a lúgesífő vagy pafíer-anyegokkal adagolt granulátumokból, és az atorvasztatin felszabadulási sebességét azokból a referencia granulátumokból, amelyekhez iúgoelló vagy púder-anyagokat nem adtunk (4 táblázat), & különböző granulátumokkal előállított oldatok gH-értékelt az 6. táblázat .szemtélíetÉ Az oldódott aiorvasxtattn százalékos mennyiségének különböző időközök leteltével mért eredményeit a 6. táblázat azemléltotl.
4. táblázat
Készítmény AKI AK2 ΆΚ3 AA1 ,AA2 AA3
Atoívasztatin, kristályos * 20,9 ζ,ο,η -
Ater vasztatl n, amorf * - - 20,0 20.0 20.0
Mikrokristályos cellulóz '\· .< ··>. r r,o ?u a 71,3 713 71,3
(ΡΜ102Γ
Laktőz monoülóíát 170- 34-, 8 v -*s — 34,6 64,8 34,8 34,8
100 mesü)
Térbáiösltott í);6 0,8 6 .6 9,6 9,6 0,8
karboxlmetlioeltuioz ;
Poliszomét 80 2,6 2.6 <·\ ,·χ /‘Y v\ z. o 2.6 2,6
idiároxkgropli-oellnlöz <G, k·· 2:6 2.0 ? 0: <£. 5 \4
tKluoel EFj
Tasz 110,0 - - 110,0
Na3PCL m^A-cr· 80,0 - 80,0
Mikrokristályos cellulóz 67.9 67 9 67,9 87,9 87,9 67,9
(Avieel PH tik)
T érbálös 1 tett kamozsmetk- 9,6 0.6 9,6 0 8 0,0 9,6
cellulóz (Ác-di'Sol)
Aerosli 200 r •j ''η r > JÍ. ::::::: r : ''3 r 5 . <£. : -4 ··> :: cyyc 7/7 .< ··>
Mg-sztearát $ .Λ$ a ·$ A A : 1,0 •t Λ 1.0 ·$ Λ }
Demfnerniizátl viz a v\ ,'· · Λ OO, V 80,0 80,0 80.0 80,0 80,0
gránáté léshez *Áton/esztatb Ga-sö fenéjében ekvivalens mennyiségben, a különbség: mikrokristályos cellulóz mennyiséggel beállítva
Minden mennyiség, ami egy kapszula megtöltéséhez szükséges, milligrammokban van megadva,
5, táblázat
AKI AK2 AK3 AÁí ΑΑ2 AA3
pH (1 kapszula 806 ml: 0,001 6,68 6,2,8 3,14 5,81 6,23 3,20
M vizes sósav oldalban) 15
perc után
pH (1 kapszula 900 ml 0,001 6 05 R Tí* 3,15 5,66 6,30 3,24
Hl vizes sósav-oldatban} 30
perc után
6 táblázat
AKI AK2 AK3 AA1 AA2 AA3
16 perc 64 „6 40,9 31,8 75,6 56,8 38,7
20 perc 76,4 63,4 44,5 62.6 62.1 53,4
3Ö perc 61,0 72,3 51,4 83.6 68,6 61,6
4ö perc 84 2 77,3 55,8 33,3 ?2 8 56.6
A kapott eredményekből nyilvánvaló, hogy a százalékos különbség az öklödön amorf es knstaiycs atorvasztehn-kaknem mennyiségében megkozehtóieg 20 % volt, ha lúgositő vagy púder-anyag hozzáadása nélküli granulátumot használtunk, és a különbség minimálisnak tűnt (< 5 %), ha putferanyagof adagoltunk,
Megpróbáltuk ezenkívül javítani az amorf atorvasztatirr-kaioium oldhatóságát, növelve az amorf anyag szemcséinek fajlagos felületét. Hat különböző granulátumot készítettünk azonos módon, mint az előző kísérletben, az egyetlen különbség az: volt, hogy a kristályos atorvasztsiln helyett mlkronlzált amorf atomasztatln-kakclemot (AAM1, AAM2 és AAM3) használtunk, amelynek szemcséi többször nagyobb fajlagos felülettel rendelkeztek, mint a nem mikronlzsltak. A granulátumok által adott pH-értékeket a 7 táblázat szemlélteti Az oldott atervasztaán százalékos mennyiségének különböző Időközök leteltével mért eredményeit a 8, táblázat szemlélteti.
7, táblázat
AAHH AAM2 AAM3 ΑΆ1 AA2 AA3
pH (1 tabletta 500 mi 6,8.0 5,40 3,12 5,81 6,28 ·?< *7 Λ v.·. -<2. V
0,0001 M vizes sósav
oldatban) 15 perc után
pH (1 tabletta 90Ö ml > Λ..... y\ γ γ-γ 8,44 5.68 6,30 3:24
0,0001 M vizes sósav
oldatban) 30 perc után
8. táblázat
AAM1 AAM2 AAHI3 AA1 AA2 AA3
10 perc 85,0 98,0 41,5 75,0 50,3 38,7
20 perc 95,8 94 2 55,0 82,6 62,1 53,4
30 perc 98,4 98,9 63,8 w 68,5 61.5
40 perc 95 3 94,0 58,9 83,9 72,8 66,6
A kopott eredményekből nyilvánvaló, hogy gyakorlatilag· nem volt különbség az oldott amorf és az amorf, mikronizált otorvasztotin mennyiségében, ha a granulátumot pufíeranyag hozzáadása nélkül használtuk: és a különbség több, mint 15-20 %-fé nötl, ha puiférsnysgot vittünk be
A fent említett kísérletek meglepő módon azt mutatják, hogy lehetséges volt biztosítani az atorvasztatlrekafeiam -terápiás ekvivalenciáját egy gyógyszédorrnábáh, égy kompozícióban, valamint gyógyszerkészítményeiben, tekintet nélkül arra, hogy az atorvasztatin-kaloiumnak milyen formáját (kristályos, amorf, a ketté keveréke) alkalmaztok ezek.elkészítéséhez. A terápiás .ekvivalencia biztosításához kiemelkedő· fontosságú az atörvasztatin-kaiciumnak, kompozíciójának és találmány szerinti gyógyszerkészítményének az a képessége.
- 10hogy azonos vagy ; nagyobb pH-éríéket biztosit egy vizes oldatnak, mint az atorvaaztofin-kalciuni phéM értéke. Egy kiviteti alakban az atorvaszfatln-kaíclum, a kompozíciók és a találmány szedni! gyógyszerkészítmény képesek névéin! 900 ml 0-,001 M vizes- sósav-oldat pH-értékét olyan pB-értékekre, amelyek azonosak vagy nagyobbak, mint a pKavl, vagy ennél is nagyobbra, kiváltképpen 0-os pHértékre- (azaz pB~S) vagy nagyobbra,
A másik meglepő felismerés az volt,, hogy olyan granulátumban, amelyhez lúgositó vagy pöfíer-anyagot adtunk,, a mikronizék amorf atorvaszíaíin-kaíoium oldott mennyisége megkézoliféleg 15 %-k.al nagyobb, mint a nem-mlkronlzált atorvasztatln-kalclum esetében. Itt az -a leginkább meglépő tény, hogy a szemesek fajlagos felületének a növekedése maga nincs hátassal az oldhatóság javulására, mivel a granulátumban lévé mlkronizálf és nem-mlkronizáit amorf atorvaszfatinkalmurn oldhatósága ugyanaz, ha nem adunk hozzá lúgositó vagy puber-anyagot.
Á találmány tárgyét képező gyógyszerkészítmény az aforvasztatinkalciumon kívül tartalmazhat még egy vagy több töltőanyagot, ilyenek pl. a mikrokristályos cellulóz, iaktőz, cukrok, keményítők., módosítod keményítő, mamiit, szóróit és más poliolok, derdho,, dextrán és maitodextran, kalcium-karbonét, kalcium-foszfát és/vagy -hidrogén-foszfát, -szulfát., egy vagy több kötőanyagot, Ilyenek pl. a Iaktőz.,. keményítők, .módosított keményítő, dextbo, dextrán és maltodextrtn, mikrokristályos cellulóz, cukrok, golletlléngllkolok, (hidroxí-propil)metlkoeilolőz, etiloeilulőz, (hldroxketlléeelluioz, meíiiceüoíőz, karboxí-rnetíi-ceiielóz, nátnum karboxl-metll-ceíiuloz, zselatin, gamiaréhlkuoy tragantmézga, poíivinflplrroildon, magnézium-atumlníum-szikkét:, egy vagy több dezrntegráló (szétesést elősegítő) anyagot, ilyenek pl. a térhálósított nátrlum-karboxl-meflleel 1 u sóz, té rhá-lós ttod polivín ligl r mii dón, térhálós ttod karboxi m etil -kémé n y ítö, keményítők és mikrokristályos cellulóz, magnézlo:m--aíuminlom-sz!iikáf, pöílakbllnkállum, egy vagy több különböző slkosltoanyagot, ilyenek pl. a magnézium-, kalcium- és cink-sxtearét,, kaleíum-hehenát, nátrturn-szteabhfumarád lelkűm, magnézlum-trtszlííkát, sztearinsav, palmstinsav, karnauhavíasz, szillelurn-öloxld, egy vagy több puberanyggot, Ilyenek pl, a nátrlum-cltrát, kéfházlsú nátrium-foszfát, kaloium-karbenát, rtildr^én-foezfátf 'foszfát, -szulfát, magnézium-karbonát, kálium-cifrát kálium-szerbát, nátrium-eszkorbát, -benzoát -hidrogén-karbonod hidrogén-foszfát, vagy egy vagy több házikóé anyagot, Ilyenek pl. a magnéziomoxid, magnézium-hidroxid·, nátriunobiőroxid, kalöium-hldroxid, ttometamin, a1umínfyrn---rnaoné2iüm''SZí0két> Isurli-szulfál:. Kívánt esetben a készítmény tartalmazhat felületaktív anyagokat és más hagyományos komponensekei: ís a szilárd gyógyszerkészítményekhez, ilyenek pl; a színezőanyagok, lakkok, Izanyagok és aőszorheosek. Felületaktív anyagokként alkalmazhatók pl. a kővetkezők; Ionos felületaktív anyagok, Igy pl. náthum-íauhhszulfáf vagy nem· Ionos felületaktív anyagok. Ilyenek pl. a különböző poíoxamerek (poiíoxíehlén és poilekípnopilén kepoismerek), természetes vegy szintetizált beülnek, szerbltán és zsírsavak észterei (így pl. a Sparő (Állas Chemle)}, polloxlefllénszorhltán és zsírsavak észterei (így pl. a Tweerő (Atfas Chernié), poiíoxieíííexett, hidrogénezett nmnusölaj (így pl. a CremophoA (BASF), poiloxlétilén-sztéarátok (Igy pl, a yyrja (Átias Chetoíe}} vagy katlonoo felületaktív anyagok, így pl, a oetlf-plrídln-klorld vagy a fent említett felületaktív anyagok bármely kombinációja,
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállithatók mint sziláié gyógyszerkészítmények, így példáéi mint porok,granulátumok,'tabletták vagy .kapszulák, vagy mint folyékony gyógyszerkészítmények, előnyösen kapszulákba töltve.
A találmány szerinti szilárd gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk pl, az •alábbiakban leírtak szerint.
A hatóanyag, egy töltőanyag, egy kötőanyag, egy lőgosífó vagy puffén· anyag, egy szétesést elősegítő anyag és kívánt esetben egy felületaktív anyag és egyéb, a szilárd gyógyszerkészítményekhez szokásosan alkalmazott komponensek keverékét megfelelő mixer alkalmazásával homogemzáyuk, a •ev v t,\ k Ctewm am m\a b ,\ \ \\ a a a a gépeken szárazon granuláljuk, a tömörített vagy granulált terméket thtoráílyk, porltjuk és/vagy szitáljuk, töltőanyagokat.szétesést elősegítő anyagokat, pufferokat, síkoslfö- és kenőanyagokat és a tablettákhoz vagy kapszulákhoz szükséges más hagyományos Inaktív komponenseket adunk hozzá és újra homogenizáljuk. Áz Igy kapott keverékből tablettákat préselünk vagy a keveréket kapszulákba töltjük,
A hatóanyag, egy töltőanyag, egy kötőanyag, egy lőgositő vagy pufién anyag, egy szétesést elősegítő anyag és kívánt esetben egy felületaktív anyag és egyéb, a szilárd gyógyszerkészítményekhez szokásosan alkalmazott
-12 komponensek keverékét megfelelő mixerek alkalmazásával homogenizáljuk, sfkösltó- és kenőanyagokat adunk hozzá és újra homogenizáljuk. Az igy kapott keveréket tablettákká préseljük vagy kapszulákba tökjük
A hatóanyag, egy töltőanyag, agy kötőanyag, egy iugoslte vagy puffénanyag, egy szétesés! elősegítő anyag és kívánt esetben egy felületaktív anyag és egyéb, a szilárd gyógyszerkészítményekhez szokásosan alkalmazott komponensek keverékét megfelelő mixerek alkalmazásával homogenizáljuk, megléteié oldószerrel, Ilyenek pl. a víz, etanel, metanol, Izopropiluíkoho!, nbutilalkohof, aoeton, cketH-éíer, etli-acetat, izopropli-aoetát, metll-aoetáf, metiléndíklond, kloroform, a felsorolt oldószerek keverékei, Ilyenek pl. etanel és aoeton, métádé! és acélon, metliéredlktood és metanol, és ezek keverékei, granuláljuk. Az Így kapott granulátumot megféíetö szárítókban, ilyenek pl, a szabványos tálcaszárltők, fluidágyas szárítók, vákuum- és mikrohuliámü-szárltók, 60 X-o! meg nem haladé hőmérsékleten szárítjuk, A szárítóit granulátumhoz szétesést elősegítő anyagokat, lügosltö vagy pufter-anyagokat, slkosltő- es kenőanyagokat adunk, és kívánt esetben a szilárd gyógyszerkészítményekhez szokásosan alkalmazott más hagyományos komponenseket, Az Igy kapott keveréket újra homogenizáljuk, és a követekből tablettákat préselünk, vagy a keveréket kapszulákba töltjük.
Adott esetben a tabletták filmbevonatúak.
A találmányt nem korlátozd jelleggel a következe példákkal szemléltetjük,
1-2; péíbahéhllrfví vr/ífjy-Tg) ..
Tabletták Flgö vagy htegHFCh hozzáadásával
Az alábbi táblázatban felsorol! komponerrseket mixerben homogenizáltok, és vízzel, illetve I etanoliai granuláltuk. Az Így kapott granulátumot vákuumszáfttöbee, 80 X-ot meg nem haladó hőmérsékleten; szárítottuk.
Az A4 nem a találmány szerinti készítmény.
Összetétel Ab A4
Atorvaszfatln amorf, mlkronlzáfP 20,00 20,00
telkrokrlsfályos cellulóz (Avleei PH 112 vagy PH 102)* 72,60 37,10
Laktöz-monohidrát (70-100 mesb) 34 80 20,00
Térnáiésltöii karbexlmetli-eellelöz (Ae-dv-sel) 9,80 9,30
Poliszorbát 80 1.38 1,38
Hídrexi-prepíi-cellaloz (Kiacel EF) 2.30 2.08
MgO 23,03 -
Nad-lPCb - 140,30
öemineraiizált víz a granaléíéshez 70,00
Etanol. tisztított a granaláiasbez (06 %-os) 80.00
‘Atorvasztatin Ca-sé alakiéban, ekvivalens mennyiségben, a különbségét
mikrokristályos seltnlöz mennyiségevei alibink be
Az összes mennyiséget milligrammokban adjak meg (1 tablettára). Az előállított
granalátam mennyisége 1300 egység 283 mg-os tabletta készítéséhez elegendő.
A szárított granulátumhoz a kővetkezőket adtok;
Mikrokristályos oellaibz (Avlcel PH 112) 71.03 48,20
íérháíésboít karboxlmetlicéialbz (Ac-dr-sel) 9.60 19,30
Aerosli 203 1,28 1,28
Mg-szrearát 1,93 1,00
Az így kápétt keveréket újra bamegenlzáltak, és a hanogenizátumból· tablettákét préseltank.. A pHkédékek, amelyeket egy tabletta ab 903 mi 0,001 M vizes sösav-öidalban, a következőkA 3 A4 pH (1 tabletta 930 mi 0,001 M vizes sősav-öidstban} 13 8,09 6,'06 pere után pH ií tabletta 903 ml 0,301 IH vizes sésav-oidatban) 33 8,38 8,02 pere után
3-8. példa (nem a találmány szennü)
- 14 Kapszulák amorf,. Illetve kristályos aforvasztatin-kaidummal, trísz:, illetve NafeCfe hozzáadásával
Az alábbi táblázatban felsorolt komponenseket mixerben homogenizáltok, és vízzel, illetve etanellal granuláltok, Az így kapott granulátumot vakoumszui dóban 60 fe'-et meg nem haladé homeisekieten szántottuk
Összetétel AKI* AK2: ΑΆ1* ΆΆ2*
Atorvasztatln kristályos* 20,0 20.0 - ))7-)
Atorvasztatln amorf*' .. - 20,0 20.0
Mikrokristályos cellulóz (PH162)* 71.3 71,3 71,3 71,-3
Laktéz-monohldrát (70-100 mesb) 34,3 34.6 34,8 34,8
Térbálösltölt karboxlmeiiiceitnléx (Ac- 0,6 9,6 0,6 9.6
dl-söl) Petiszörbát 80 2.6 2,6 2,6 2,6
Hidroxi-propikceiinlóz (Kluoei EF} 2,0 ·’* ? ·’Λ a’< . \.7 r 2,0 2,0
írisz iktesPOá 110,0 so.u 110,0 A0 0
Demmeraíizált viz a granuiálásboz öU,U 80,0 80,0 sm n ÖV,V
* Referencia példa, oltalmi körön kívül
Az összes mennyiséget, ami 1 kapszula granulátumának az -előállításéhoz szükséges, milligrammokban adjuk meg, Az elkészített granulátum mennyisége elegendő 1000 kapszula megtöltéséhez.
A szárított granulátumhoz hozzáadtuk a következőket
Mlkrökrlstályos cellulóz (Avicel PH112} 67.9 67,9 67,9 37,9
Térhálősltöft karhoxlmetlloeliuiéz (Ao~ 9,6 9,6 9,6 9,6
dl-sel):
Aerosti 200 'A cC. ----- - 77 : ··$ : '7 777 )-7 )- - ΓλΧα. )) ))) ))))<}. ( 7)) Λ
Mg-sztearát: Ή' : > .. \? ) ) 1,0 1,0
- 15Az: Igy kapott keveréket újra fiornegentzékek, és a homogén Izátnmböi tablettákat préseltünk. A pH-éríékek, amelyeket: egy tabletta, ad 000 mt 0,001 M vizes sósav-oldatban, a következők;
AKI AK2 AA1 AA2
pH (1 tabletta 900 ml 0,001 M vizes 6,68 6,28 5,81 6,28
sósav-oldatban)10 perc után
pH (1 tabletta 900 ml 0,001 M vizes 6 .:96 6,72 5,66 n on X·'· V 'W
sósav-oldatban) 30 pere elén
Adott esetben az alkalmazott atorvasztatin mikrontzétható vagy előállítható valamely más eljárás szerint a szemcsék fajlagos felületének növelésére (például őrléssel).

Claims (10)

  1. Szabadalmi Igénypontok
    1. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz hatóanyagként atomasziatln-kalsiomot, és tartalmaz egy pH-beálIító anyagot azzal jellemezve, hogy az atorvasztatln-kaloiom mikronlzált amorf atorvasztatln-kafelam, és a pHbeáHtő anyag mennyisége agy van Peaültva a készítményben, kegy a készítmény egyszeri adása 900 ml más pH-értékö vizes 0,001 M sósav-oldat pH~értékét az etorvesztatln kalcium pRsfe értékére vagy többre növeli, ahol a gyógyszerkészítmény a pt-í-beállltó anyagot 0,2-2,0 mmél mennyiségben tartalmazza, és ahol a pH-beáilífö anyag MgO.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely pH -ó értéket biztosít.
  3. 3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a pHbeállító anyagot a gyógyszerkészítmény 9,4-1,2 mmől mennyiségben tartalmazza,
  4. 4. Az 1-3. Igénypontok, bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény por, granaiatony tabletta vagy kapszula alakjában,
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerint; gyógyszerkészítmény, amely egy vágytöbb, a töltőanyagok, kötőanyagok, pallér-anyagok, bázikus anyagok, felületaktív anyagok vagy rnás, győgyszerészetlieg elfogadható komponensek áltat alkotott -csoportbét- kiválasztott komponenst is tartalmaz.
    8. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyikében meghatározott gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy:
    (a) összekeverjük a nvkronlzáli, amorf atorvasztatln-kaicsam ionosában lévő tiatóanyagot a pH-beállító anyaggal es adoti esetben legalább egy olyan komponenssé;, amelyet a töltőanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok és felületaktív anyagok által alkotott csoportból választunk (b) a fenti keverékei homogenizálok;
    (o) a fenti keverékhez további komponenseket adunk; fd) a kapod: keveréket újra homogenizáljuk; és (e) ez üjrabömogenlzálí keveréket beadható tormává alakítjuk, és ahol a pH~beáliifo anyag mennyiségét úgy állítjuk be, hagy a készítmény egyszeri beadása: böö mi 3-as pH-értékü vizes Ö,ÖÖ1 M sósav-oldat pH-értékét az etőrvasztatln kalcium pKs-te értékére: vagy többre növel.
  6. 7, A 6, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy végső (e) elakításl műveletként az újrahomogenizáit keverékből tablettákat présetünk,
    3, A 3, Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy végső (e) alakítási műveletként az űjrahornogenlzátí keveréket kapszulákba töltjük.
  7. 8, A. 3~6, Igénypontok bármelyike szedeti eljárás, azzal jellemezve, hegy a következő műveleteket Is e<v<- m-mmk, (t) a keveréket homogenizalas niámtomöntjük; és tgí további alakítást végzünk beleértve a tömörített keverék tnturálását, porltását és/vagy szltálását, a további komponensek hozzáadása előtt.
  8. 10. A 8-9< Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a következő műveleteket is elvégezzük:
    (h) a (b) műveletben kapott bomogenizátumot granuláló folyadékkal granulálok; és
    d) a kapott granulátumot szárítjuk a további komponensek hozzáadása előtt.
  9. 11. A 6. igénypont szennti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pH-heállío anyag hozzáadásét úgy végezzük, hogy a készítmény egyszer; beadása a savas környezet pH -értékét pBfok 5 értékre vagy ennél többre növel.
  10. 12. Az 1-5 igénypontok bármelyike szerinti szilárd készítmény vagy a 6-te, Igénypontok bármelyike szerint előállított szilárd készítmény alkalmazása blperkolesztennémin és blperilpldémia kezelésére alkalmas gyógyszer
HU0303434A 2001-03-14 2002-03-13 Atorvasztatin-kalciumot tartalmazó gyógyszerkészítmény HU230213B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200100069A SI20848A (sl) 2001-03-14 2001-03-14 Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
SIP-200100069 2001-03-14
PCT/IB2002/000736 WO2002072073A2 (en) 2001-03-14 2002-03-13 Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0303434A2 HUP0303434A2 (hu) 2004-01-28
HUP0303434A3 HUP0303434A3 (en) 2011-09-28
HU230213B1 true HU230213B1 (hu) 2015-10-28

Family

ID=20432850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0303434A HU230213B1 (hu) 2001-03-14 2002-03-13 Atorvasztatin-kalciumot tartalmazó gyógyszerkészítmény

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7030151B2 (hu)
EP (2) EP2263655B1 (hu)
JP (1) JP4295988B2 (hu)
KR (1) KR100905730B1 (hu)
CN (1) CN1630510B (hu)
AT (1) ATE500818T1 (hu)
BG (1) BG66339B1 (hu)
BR (1) BR0207880A (hu)
CA (1) CA2440331C (hu)
CZ (1) CZ306128B6 (hu)
DE (1) DE60239425D1 (hu)
ES (2) ES2361609T3 (hu)
HR (1) HRP20030726B1 (hu)
HU (1) HU230213B1 (hu)
IL (2) IL157534A0 (hu)
ME (1) ME00517B (hu)
MX (1) MXPA03008340A (hu)
PL (2) PL211803B1 (hu)
RS (2) RS51746B (hu)
RU (1) RU2293555C2 (hu)
SI (2) SI20848A (hu)
SK (1) SK287925B6 (hu)
UA (1) UA78201C2 (hu)
WO (1) WO2002072073A2 (hu)
ZA (1) ZA200306575B (hu)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE44578E1 (en) 2000-04-10 2013-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids
ATE524163T1 (de) 2000-04-10 2011-09-15 Teva Pharma Stabile pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend 7-substituierte-3,5- dihydroxyheptansäuren oder 7-substituierte-3,5- dihydroxyheptensäuren
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
AU2002224952B2 (en) 2000-12-27 2007-04-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of atorvastatin
HUP0400381A2 (hu) 2001-06-29 2004-09-28 Warner-Lambert Company Llc [R-(R*,R*)]-2-(4fluorfenil)-béta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirrol-1-heptánsav 2:1 arányú kalciumsójának (atorvasztatin) kristályos formái
AP2004003112A0 (en) * 2002-02-14 2004-09-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulations of atorvastatin stabilised with alkali metal additions
US20070053976A1 (en) * 2002-05-17 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel combination of drugs as antidepressant
WO2004034963A2 (en) * 2002-05-17 2004-04-29 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions using cholinesterase inhibitors
CA2385529A1 (en) * 2002-05-21 2003-11-21 Bernard Charles Sherman Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium
SI21302A (sl) * 2002-10-11 2004-04-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino
SI21402A (sl) 2003-02-12 2004-08-31 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Obloženi delci in farmacevtske oblike
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
CA2465693A1 (en) 2003-06-12 2004-12-12 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
CA2465565A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-12 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
TR200301614A2 (tr) * 2003-09-26 2005-10-21 Bi̇ofarma İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. Atorvastatin kalsiyum tablet formülasyonunun hazırlanması için yeni yöntem
JP2007536373A (ja) 2004-05-05 2007-12-13 ファイザー・プロダクツ・インク アトルバスタチンの塩形態
WO2006011041A2 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of (r-(r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta, gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1)
US7939675B2 (en) * 2004-10-28 2011-05-10 Pfizer, Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20090208539A1 (en) * 2004-11-22 2009-08-20 Adel Penhasi Stable atorvastatin formulations
WO2006059224A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
ES2263370B1 (es) * 2005-02-16 2007-12-01 Ercros Industrial, S.A. Atorvastatina calcica amorfa estabilizada y procedimiento para su obtencion.
WO2006123358A2 (en) * 2005-02-22 2006-11-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stabilized atorvastatin-containing formulation
JP5002904B2 (ja) * 2005-04-04 2012-08-15 ブラザー工業株式会社 無線タグ通信装置、その通信方法、及びその通信プログラム
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
BRPI0520669A2 (pt) * 2005-11-21 2009-06-02 Teva Pharma dosagem farmacêutica que reduz o efeito do alimento encontrado para administração de atorvastatina
EP1923057A1 (en) * 2005-11-21 2008-05-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Atorvastatin pharmaceutical formulation
ATE466840T1 (de) 2005-11-21 2010-05-15 Warner Lambert Co Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-( -methylethyl)-3-phenyl-4- ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure magnesium
EP1810667A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
EP1818049A3 (en) * 2006-02-10 2008-11-19 LifeCycle Pharma A/S Stabilized Atorvastatin
US20080038332A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Cai Gu Huang Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
CN101568340B (zh) * 2006-12-01 2011-06-15 日东电工株式会社 经皮吸收制剂
US20080131490A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Akinori Hanatani Stabilized donepezil-containing patch preparation
TW200901959A (en) 2007-03-09 2009-01-16 Indigene Pharmaceuticals Inc Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
US20090226516A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Sartan compositions
US20090226515A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Statin compositions
EP2279740A4 (en) * 2008-05-30 2011-12-14 Eisai R&D Man Co Ltd TRANSDERMAL PREPARATION
WO2009145177A1 (ja) * 2008-05-30 2009-12-03 日東電工株式会社 ドネペジル含有貼付製剤およびその包装体
WO2010038688A1 (ja) * 2008-09-30 2010-04-08 アステラス製薬株式会社 アトルバスタチン経口投与用粒子状医薬組成物
MY159533A (en) * 2009-01-02 2017-01-13 Univ Putra Malaysia Porous bioceramic composition for bone repair
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
CN102755322B (zh) * 2012-07-24 2013-12-11 兆科药业（广州）有限公司 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂
WO2014153509A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
CN104069502B (zh) * 2013-03-29 2018-02-16 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 复合骨架材料及其药物组合物
CN103705484B (zh) * 2014-01-03 2015-05-20 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法
CN104013617A (zh) * 2014-05-13 2014-09-03 万特制药(海南)有限公司 一种含有依折麦布和阿托伐他汀钙的组合物及其制备方法
US10413543B2 (en) * 2015-09-01 2019-09-17 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Stable multiparticulate pharmaceutical composition of rosuvastatin
CN110339365A (zh) * 2018-04-02 2019-10-18 强生化学制药厂股份有限公司 一种可提高口服他汀类药物生体可用率的医药组合物及其用途
CN109044989A (zh) * 2018-10-09 2018-12-21 河南师范大学 一种阿托伐他汀钙胶囊制剂及其制备方法
KR102643099B1 (ko) 2020-01-31 2024-03-05 주식회사 일원바이오 양춘사 및 백출 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR20210098059A (ko) 2020-01-31 2021-08-10 주식회사 일원바이오 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
US20230181601A1 (en) * 2020-05-22 2023-06-15 Durect Corporation Treatment of non-alcoholic steatohepatitis (nash)

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5248793A (en) 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
SG45369A1 (en) * 1993-01-19 1998-10-16 Warner Lambert Co Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
FR2700452B1 (fr) 1993-01-20 1995-03-24 Mgb Structure transformable de réception du corps d'une personne, par exemple siège-berceau pour enfant.
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
SK284202B6 (sk) 1995-07-17 2004-10-05 Warner-Lambert Company Kryštalické formy I, II a IV atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrol-1- heptánovej, alebo jeho hydrátu, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené kryštalické formy a kryštalické formy na použitie ako liečivo
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US5874029A (en) 1996-10-09 1999-02-23 The University Of Kansas Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent
US6372246B1 (en) 1998-12-16 2002-04-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Polyethylene glycol coating for electrostatic dry deposition of pharmaceuticals
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
US6696086B1 (en) * 1999-09-10 2004-02-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Solid pharmaceutical formulation containing lovastatin and simvastatin, respectively, and its preparation
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
ATE524163T1 (de) 2000-04-10 2011-09-15 Teva Pharma Stabile pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend 7-substituierte-3,5- dihydroxyheptansäuren oder 7-substituierte-3,5- dihydroxyheptensäuren
US6806290B2 (en) * 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
AU2000249434B2 (en) * 2000-06-09 2006-02-02 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
ME00517B (me) 2011-10-10
UA78201C2 (en) 2007-03-15
BR0207880A (pt) 2004-03-02
RS20110313A (en) 2011-10-31
CN1630510B (zh) 2012-04-04
HRP20030726A2 (en) 2005-04-30
EP2263655B1 (en) 2013-04-24
DE60239425D1 (de) 2011-04-21
ZA200306575B (en) 2004-09-30
EP1499297B1 (en) 2011-03-09
US7030151B2 (en) 2006-04-18
ATE500818T1 (de) 2011-03-15
ES2417881T3 (es) 2013-08-09
BG66339B1 (bg) 2013-07-31
RS51746B (sr) 2011-10-31
JP4295988B2 (ja) 2009-07-15
SI1499297T1 (sl) 2011-07-29
MXPA03008340A (es) 2004-10-15
JP2004533999A (ja) 2004-11-11
SK287925B6 (sk) 2012-04-03
BG108175A (en) 2004-09-30
ES2361609T3 (es) 2011-06-20
CA2440331C (en) 2008-05-06
KR100905730B1 (ko) 2009-07-01
SK11362003A3 (sk) 2004-02-03
HUP0303434A2 (hu) 2004-01-28
KR20040025901A (ko) 2004-03-26
HRP20030726B1 (hr) 2013-04-30
EP2263655A1 (en) 2010-12-22
IL157534A0 (en) 2004-03-28
WO2002072073A2 (en) 2002-09-19
CZ20032469A3 (cs) 2004-09-15
CA2440331A1 (en) 2002-09-19
EP1499297A2 (en) 2005-01-26
CZ306128B6 (cs) 2016-08-17
US20040138290A1 (en) 2004-07-15
RU2293555C2 (ru) 2007-02-20
HUP0303434A3 (en) 2011-09-28
RU2003130378A (ru) 2005-04-10
CN1630510A (zh) 2005-06-22
PL396343A1 (pl) 2012-01-16
RS55021B1 (sr) 2016-11-30
WO2002072073A3 (en) 2004-05-13
IL157534A (en) 2009-12-24
PL371919A1 (en) 2005-07-11
PL211803B1 (pl) 2012-06-29
SI20848A (sl) 2002-10-31
PL217835B1 (pl) 2014-08-29
YU69603A (sh) 2006-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230213B1 (hu) Atorvasztatin-kalciumot tartalmazó gyógyszerkészítmény
KR100348842B1 (ko) 염기성물질로안정화된약제학적조성물
SK283872B6 (sk) Farmaceutická kompozícia, spôsob jej prípravy a jej použitie
US5441747A (en) Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer
EP3606511B1 (en) Pharmaceutical composition comprising lenvatinib mesylate
NZ284719A (en) Wet granulation preparation of tablets containing 1-hydroxyalkylidene-1,1-bisphosphic acid derivatives
EP0274845A1 (en) Stable solid pharmaceutical composition containing ibuprofen and codeine
US5004651A (en) Stabilizing system for solid dosage forms
CZ200174A3 (en) Pharmaceutical preparation containing sodium levothyroxine and process of its preparation
JPH044297B2 (hu)
AU2002338855B2 (en) Granular preparations of gaboxadol
WO2020070147A1 (en) Pharmaceutical composition comprising lenvatinib esylate or tosylate
AU2002338855A1 (en) Granular preparations of gaboxadol
JP3687025B2 (ja) 安定なマレイン酸エナラプリル錠剤
WO2017125841A1 (en) Pharmaceutical compositions of teriflunomide
US20220040200A1 (en) ETHINYL ESTRADIOL-ß-CYCLODEXTRIN COMPLEX AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
JP3828247B2 (ja) ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体を含有する医薬品製剤
JPH09504271A (ja) 安定した錠剤処方
JPH08325142A (ja) ヨウ化イソプロパミド含有製剤
HUT67577A (en) Process for production of adsorbate comprising adjuvant-mixture and non-solid active agent using production of preparations
AU2002236157B2 (en) Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
KR100561025B1 (ko) 직접 타정법에 의해 제조되며 보관안정성이 증진된 라미프릴 정제
AU2002236157A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: LEK PHARMACEUTICALS D.D., SI

Free format text: FORMER OWNER(S): LEK PHARMACEUTICAL AND CHEMICAL CO. D.D., SI