SK11362003A3 - Kalcium-atorvastatín vo farmaceutickej forme, prostriedky obsahujúce túto zlúčeninu a farmaceutické prípravky obsahujúce kalcium-atorvastatín - Google Patents
Kalcium-atorvastatín vo farmaceutickej forme, prostriedky obsahujúce túto zlúčeninu a farmaceutické prípravky obsahujúce kalcium-atorvastatín Download PDFInfo
- Publication number
- SK11362003A3 SK11362003A3 SK1136-2003A SK11362003A SK11362003A3 SK 11362003 A3 SK11362003 A3 SK 11362003A3 SK 11362003 A SK11362003 A SK 11362003A SK 11362003 A3 SK11362003 A3 SK 11362003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- atorvastatin
- pharmaceutical composition
- atorvastatin calcium
- calcium
- mixture
- Prior art date
Links
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 16
- BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N calcium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound [Ca].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims 3
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 abstract description 31
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 31
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 abstract description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 6
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 101100532609 Arabidopsis thaliana SAUR32 gene Proteins 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 101100121935 Cereibacter sphaeroides glgE gene Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hexadecylpyridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC1=NC=CC=C1Cl OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229940061587 calcium behenate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L calcium;docosanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- UNYOJUYSNFGNDV-UHFFFAOYSA-M magnesium monohydroxide Chemical compound [Mg]O UNYOJUYSNFGNDV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka kalcium-atorvastatínu v novej farmaceutickej forme, prostriedkov obsahujúcich túto zlúčeninu a farmaceutických prípravkov obsahujúcich uvedený kalcium-atorvastatín alebo prostriedky obsahujúce kalcium-atorvastatín. Ďalej sa predkladaný vynález týka spôsobov prípravy uvedených farmaceutických prostriedkov a použitia uvedených farmaceutických prostriedkov obsahujúcich kalcium-atorvastatín ako aktívnu zložku na liečbu hypercholesterolémie, hyperlipidémie a podobne.
Doterajší stav techniky
Kalcium-atorvastatín, substancia známa pod chemickým názvom hemivápenatá soľ kyseliny (R-(R*,R*))-2-(4-fluórfenyl)-p,ô-dihydroxy-5-(lmetyletyl)-3-fenyl-((fenylamino)karbonyl)-lH-pyrol-l-heptánovej je známym inhibítorom HMG-CoA reduktázy a je používaný ako antihypercholesterolemický liek. Procesy na prípravu atorvastatínu a kľúčových medziproduktov sú opísané v US patentoch č.: 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482;
5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952 a 5,397,792. Atorvastatín je vo farmaceutických prostriedkoch dostupných na trhu obvykle pripravený vo forme vápenatej soli, pretože táto forma umožňuje výhodnú formuláciu atorvastatínu do farmaceutických prípravkov, ako sú napríklad tablety, kapsuly, prášky a podobne, pre orálne podanie.
Kalcium-atorvastatín môže existovať v amorfnej forme alebo v jednej z najmenej štyroch známych kryštalických foriem (forma I, forma II, forma III a forma IV), ktoré sú opísané v patentových prihláškach WO 97/3958 a WO
97/3959. Je známe, že amorfné formy mnohých farmaceutických substancií vykazujú odlišné charakteristiky rozpustnosti a majú inú biologickú dostupnosť ako kryštalické formy (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38; 2003 - 2007). Biologická dostupnosť je jedným z kľúčových parametrov pre mnoho terapeutických indikácií a je závislá od formy substancie použitej vo farmaceutickom prostriedku. Spôsoby na kryštalizáciu a prípravu amorfných substancií sú často obťažne uskutočniteľné a ako produkt sa obvykle získa zmes amorfnej a kryštalickej formy s premenlivým pomerom oboch foriem, to znamená kryštalickej namiesto amorfnej formy a naopak. Pretože existujú odlišnosti v rozpustnosti medzi jednotlivými formami atorvastatínu, ako najmä zdôrazňuje patentová prihláška WO 97/3960, ktoré tiež ovplyvňujú biologickú dostupnosť, je veľmi významné zaistiť uniformitu substancie použitej vo farmaceutickom prostriedku. Ďalej, v pokuse bolo pozorované, že v kyslom prostredí sa nemohol všetok kalcium-atorvastatín obsiahnutý vo farmaceutickom prostriedku rozpustiť v dôsledku zlej rozpustnosti kalciumatorvastatínu, a bola tak znemožnená príprava farmaceutického prostriedku, ktorý by bol konštantné terapeuticky ekvivalentný.
Problém uniformity kalcium-atorvastatínu môže byť vyriešený použitím takých procesov pri jeho finalizácii, ktoré zaistia konštantné fyzikálne charakteristiky produktu. Problém nastáva vtedy, keď sa na prípravu farmaceutického prostriedku použije kalcium-atorvastatín z viacerých zdrojov s navzájom odlišnými fyzikálnymi charakteristikami. Tento problém môže byť prípadne vyriešený prípravou kalcium-atorvastatínu iba v kryštalickej forme (WO 97/3958 a WO 97/3959), resp. iba v amorfnej forme (WO 97/3960, WO 01/42209 a slovinská patentová prihláška P-9900271), pred tým, než je zapracovaný do prostriedku, čo vyžaduje použitie ďalšieho stupňa vedúceho k 5 až 10% strate. Pretože pacientom musí byť podávaný liek, ktorý je konštantné terapeuticky ekvivalentný, bez ohľadu na formu kalcium-atorvastatínu (z hľadiska fyzikálnych charakteristík) obsiahnutú vo farmaceutickom prostriedku, rozhodli sme sa vyriešiť problém rozpustnosti rôznych foriem kalcium-atorvastatínu a tým aj problém jeho biologickej dostupnosti na úrovni prostriedku. Ďalším argumentom pre toto rozhodnutie je skutočnosť, že kalcium-atorvastatín je extrémne drahou substanciou a všetky ďalšie kroky, pri ktorých môže dochádzať k stratám tejto substancie, môžu znižovať ekonomickú výťažnosť procesu.
Patentová literatúra opisuje kalcium-atorvastatín ako nestabilnú substanciu a ponúka veľa riešení na získanie farmaceutického prostriedku obsahujúceho atorvastatín. Stabilita prostriedku môže byť dosiahnutá napríklad prídavkom bázického alebo pufrovacieho činidla do prostriedku (WO 00/35425, WO 94/18693), konkrétne stabilizáciou substancie metódou analogickou k metóde použitej pre nátrium-pravastatín v patentovej prihláške WO 01/93860. Na prípravu stabilnej amorfnej substancie môže byť použitá kombinácia spôsobov použitých vo WO 01/93860, slovinskej patentovej prihláške P-9900271 a WO 01/42209. Žiadny z doposiaľ opísaných postupov na prípravu prostriedkov obsahujúcich atorvastatín nerieši problém uniformity kalciumatorvastatínu z hľadiska jeho fyzikálnych parametrov (kryštalická, resp. amorfná forma), a súvisiace ťažkosti týkajúce sa dosiahnutia terapeutickej ekvivalencie farmaceutických prostriedkov obsahujúcich kalcium-atorvastatín.
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného vynálezu je vyriešiť problém spojený s dosiahnutím terapeutickej ekvivalencie kalcium-atorvastatínu vo farmaceutickej forme alebo v prostriedkoch alebo vo farmaceutických prostriedkoch, bez ohľadu na formu (kryštalickú, amorfnú alebo zmes týchto foriem) kalcium-atorvastatínu, ktorá je použitá. Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich alkalizujúce alebo pufrovacie substancie, ktoré zlepšujú biologickú dostupnosť atorvastatínu tým, že zvyšujú jeho rozpustnosť a rýchlosť rozpúšťania vo vodných roztokoch.
Tieto a ďalšie ciele predkladaného vynálezu sú dosiahnuté spôsobmi, ktoré sú definované v pripojených patentových nárokoch.
V prvom aspekte môže byť predmet vynálezu dosiahnutý pomocou kalcium-atorvastatínu vo farmaceutickej forme majúcej pH rovné alebo vyššie nezje pKa+l kalcium-atorvastatínu.
Ďalej, v druhom aspekte môže byť predmet vynálezu dosiahnutý pomocou prostriedku obsahujúceho kalcium-atorvastatín, ktorý má pH rovné alebo vyššie než je pKa+l kalcium-atorvastatínu vo vodnom roztoku.
Ďalej, v treťom aspekte môže byť predmet vynálezu dosiahnutý pomocou farmaceutického prípravku obsahujúceho kalcium-atorvastatín ako aktívnu zložku, kde farmaceutický prípravok po rozpustení v kvapalnom vodnom médiu zvyšuje pH uvedeného média na pH rovné alebo vyššie než je pKa+l kalciumatorvastatínu.
Ďalšie predmety predkladaného vynálezu môžu byť dosiahnuté spôsobmi opísanými v závislých patentových nárokoch.
Výhody predkladaného vynálezu budú teraz opísané na jeho výhodných uskutočneniach.
Pôvodcovia prekvapivo zistili, že kalcium-atorvastatín vo farmaceutickej forme podľa predkladaného vynálezu alebo prostriedky obsahujúce atorvastatín schopné spôsobiť vo vodnom roztoku pH rovné alebo vyššie než je pKa+l kalcium-atorvastatínu, zlepšujú rozpustnosť rozpusteného kalciumatorvastatínu tak, že je zanedbateľné, či je rozpustená amorfná alebo kryštalická forma.
Presnejšie, v pokusoch prihlasovateľ zistil, že rozpustnosť kalciumatorvastatínu vo vodných roztokoch je značne zlepšená pri hodnotách pH rovných alebo vyšších než je pKa+l, zatiaľ čo sa rozdiely medzi kalciumatorvastatínom v kryštalickej a amorfnej forme prekvapivo zdajú byť zanedbateľné. pKa atorvastatínovej koncovej karboxylovej skupiny je 4,5. Z vyššie uvedeného vyplýva, že je výhodné, keď je prostriedkami alebo farmaceutickými prípravkami obsahujúcimi kalcium-atorvastatín podľa predkladaného vynálezu v žalúdočnom mikroprostredí zaistené pH rovné alebo vyššie než pKa+l, prednostne pH 6, pretože potom sú rozdiely v rozpustnosti medzi rôznymi formami kalcium-atorvastatínu s rôznymi fyzikálnymi charakteristikami zanedbateľné. Formy kalcium-atorvastatínu majúce rôzne fyzikálne charakteristiky, ktoré môžu byť prítomné v prostriedkoch alebo farmaceutických prípravkoch podľa predkladaného vynálezu môžu byť buď amorfná forma, alebo kryštalická forma, alebo obe formy súčasne. Predkladaný vynález navyše nie je obmedzený na tieto formy, ale v prostriedkoch alebo farmaceutických prípravkoch podľa predkladaného vynálezu môže byť prítomná akákoľvek fyzikálna forma kalcium-atorvastatínu. Výhodnejšie je amorfný kalcium-atorvastatín prítomný vo forme majúcej väčší špecifický povrch, konkrétne vo forme mikronizovaného amorfného kalcium-atorvastatínu. Atorvastatín majúci veľký špecifický povrch má ďalej zlepšené charakteristiky rozpustnosti.
Na upravenie pH vodného roztoku na vhodnú hodnotu prostriedok alebo farmaceutický prípravok podľa predkladaného vynálezu voliteľne obsahuje činidlo upravujúce pH. Činidlá upravujúce pH použité v predkladanom vynáleze nie sú nijako špecificky obmedzené, sú však výhodne vybrané zo skupiny zahrnujúcej oxidy kovov, anorganické bázy, organické bázy a soli organických a anorganických kyselín. Prednostne sú činidlá upravujúce pH vybrané zo skupiny zahrnujúcej oxidy alebo hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, konkrétne MgO, alkalických fosfátových pufrov, najmä Na3PO4 a Na2HPC>4, a organických amínov, konkrétne tris(hydroxymetyl)metylamínu.
V predkladanom vynáleze farmaceutický prostriedok, keď je použitý pre jediné podanie a obsahuje kalcium-atorvastatín ako aktívnu zložku, výhodne obsahuje činidlo upravujúce pH v množstve 0,2 až 2,0 mmol, prednostne 0,4 až
1,2 mmol. Keď je substancia upravujúca pH obsiahnutá vo vyššie uvedenom množstve, môže byť hodnota pH 900 ml vodného roztoku HC1, všeobecnejšie hodnota pH simulovaného žalúdočného prostredia, správne upravená jediným podaním farmaceutického prostriedku podľa predkladaného vynálezu. Tak sa môže dosiahnuť lepšia rozpustnosť kalcium-atorvastatínu obsiahnutého vo farmaceutickom prostriedku, bez ohľadu na to, či je kalcium-atorvastatín obsiahnutý v amorfnej a/alebo kryštalickej forme.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Pre in vitro simuláciu výhodných uskutočnení farmaceutických prostriedkov obsahujúcich kalcium-atorvastatín v kyslom žalúdočnom prostredí podľa predkladaného vynálezu sa testovalo rozpúšťanie prostriedkov v simulovanej žalúdočnej kvapaline majúcej hodnotu pH asi 3, konkrétne sa testovanie uskutočňovalo v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1. Koncentrácia rozpusteného atorvastatínu sa potom merala v 10-minútových intervaloch.
Pripravili sa štyri rôzne tabletové prostriedky (Al, A2, A3 a A4; ich zloženie je uvedené v tabuľke 1), ktoré boli schopné poskytnúť rôzne pH vodného roztoku (získané hodnoty pH roztokov sú uvedené v tabuľke 2). Výsledky merania množstva rozpusteného atorvastatínu v % sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 1
| Zloženie | Al | A2 | A3 | A4 |
| Atorvastatín, amorfný, mikronizovaný* | 20,00 | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
| Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH112 alebo PH102)* | 98,60 | 78,60 | 72,60 | 37,10 |
| Laktóza, monohydrát (70-100 mesh) | 34,80 | 34,80 | 34,80 | 20,00 |
| Zo sieťovaná karboxymetylcelulóza (Ac-di-sol) | 9,60 | 9,60 | 9,60 | 9,60 |
| Polysorbát 80 | 1,30 | 1,30 | 1,30 | 1,30 |
| Hydroxypropylcelulóza (Klucel EF) | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 |
| MgO | 20,00 | 26,00 | ||
| Na2HPO4 | - | - | 140,00 | |
| Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH112) | 71,90 | 71,90 | 71,90 | 48,20 |
| Zosieťovaná karboxymetylcelulóza (Ac-di-sol) | 9,60 | 9,60 | 9,60 | 19,60 |
| Aerosil 200 | 1,20 | 1,20 | 1,20 | 1,20 |
| Mg-stearát | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| CELKOM | 250,00 | 250,00 | 250,00 | 300,00 |
| Demi voda na granuláciu | 100,00 | 70,00 | 70,00 | - |
| Rafinovaný etanol (96%) | - | - | - | 50,00 |
* Atorvastatín vo forme vápenatej soli v ekvivalentnom množstve, rozdiel je upravený mikrokryštalickou celulózou
Všetky dávky nutné na prípravu jednej tablety sú uvedené v miligramoch.
Tabuľka 2
| Al | A2 | A3 | A4 | |
| pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1) po 15 minútach | 3,22 | 4,28 | 6,09 | 6,06 |
| pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1) po 30 minútach | 3,21 | 4,67 | 8,88 | 6,02 |
Tabuľka 3
| Al | A2 | A3 | A4 | |
| 10 min | 56,5 | 69,7 | 74,9 | 62,2 |
| 20 min | 66,1 | 80,1 | 91,1 | 99,0 |
| 30 min | 70,6 | 85,8 | 96,3 | 97,9 |
| 40 min | 74,4 | 87,0 | 98,2 | 98,3 |
| 60 min | 75,6 | 89,6 | 99,8 | 98,8 |
Ako je z merania zrejmé, všetok atorvastatín sa výhodne rozpustil v prípade, že tableta bola schopná zvýšiť pH na hodnotu spĺňajúcu pKa+l kalcium-atorvastatínu, presnejšie pH 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1 o 3 pH jednotky, t.j. aspoň na pH 6. V týchto prípadoch sa atorvastatín rozpúšťal oveľa rýchlejšie.
Popri zlepšení rozpustnosti pKa+l prekvapivo tiež znižovala rozdiel v rozpustnosti medzi kalcium-atorvastatínom v kryštalickej a amorfnej forme. Na overenie vyššie uvedeného tvrdenia sa pripravili granuláty obsahujúce rôzne alkalizačné alebo pufrovacie činidlá a rôzne fyzikálne formy kalciumatorvastatínu. Uskutočnilo sa porovnanie rýchlosti uvoľňovania atorvastatínu z granulátov s pridaným alkalizačným alebo pufrovacím činidlom a rýchlosti uvoľňovania atorvastatínu z referenčných granulátov bez pridaného alkalizačného alebo pufrovacieho činidla (tabuľka 4). Hodnoty pH roztokov získaných z rôznych granulátov sú uvedené v tabuľke 5. Výsledky merania množstva rozpusteného atorvastatínu v % v rôznych časových intervaloch sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 4
| Zloženie | AKÍ | AK2 | AK3 | AA1 | AA2 | AA3 |
| Atorvastatín, kryštalický* | 20,0 | 20,0 | 20,0 | — | _ | _ |
| Atorvastatín, amorfný* | _ | — | — | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Mikrokryštalická celulóza (PH102)* | 71,3 | 71,3 | 71,3 | 71,3 | 71,3 | 71,3 |
| Laktóza, monohydrát (70 - 100 mesh) | 34,8 | 34,8 | 34,8 | 34,8 | 34,8 | 34,8 |
| Zosieťovaná karboxymetylcelulóza (Ac—di—sol) | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 |
| Polysorbát 80 | 2,6 | 2,6 | 2,6 | 2,6 | 2,6 | 2,6 |
| Hydroxypropylcelulóza (Klucel EF) | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Tris | 110,0 | — | — | 110,0 | — | — |
| Na3PO4 | _ | 80,0 | — | — | 80,0 | — |
| Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH112) | 67,9 | 67,9 | 67,9 | 67,9 | 67,9 | 67,9 |
| Zosieťovaná karboxymetylcelulóza (Ac—di—sol) | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 |
| Aerosil 200 | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 |
| Mg-stearát | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Demi voda na granulovanie | 80,0 | 80,0 | 80,0 | 80,0 | 80,0 | 80,0 |
* Atorvastatín vo forme vápenatej soli v ekvivalentnom množstve, rozdiel je upravený mikrokryštalickou celulózou
Všetky dávky nutné na prípravu jednej kapsuly sú uvedené v miligramoch.
Tabuľka 5
| AKÍ | AK2 | AK3 | AA1 | AA2 | AA3 | |
| pH (1 kapsula v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCI) po 15 minútach | 6,68 | 6,28 | 3,14 | 5,81 | 6,28 | 3,20 |
| pH (1 kapsula v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCI) po 30 minútach | 6,95 | 6,72 | 3,15 | 5,68 | 6,30 | 3,24 |
Tabuľka 6
| AKÍ | AK2 | AK3 | AA1 | AA2 | AA3 | |
| 10 min | 64,6 | 49,9 | 31,8 | 75,9 | 50,8 | 38,7 |
| 20 min | 76,4 | 63,4 | 44,5 | 82,6 | 62,1 | 53,4 |
| 30 min | 81,0 | 72,3 | 51,4 | 83,6 | 68,5 | 61,5 |
| 40 min | 84,2 | 77,3 | 55,8 | 83,9 | 72,8 | 66,6 |
Z uvedených výsledkov je jasné, že percentuálny rozdiel v množstve rozpusteného amorfného a kryštalického kalcium-atorvastatínu bol približne 20%, keď sa použil granulát bez pridania alkalizačných alebo pufrovacích činidiel, a že rozdiel bol minimálny (<5%), keď sa pridalo pufrovacie činidlo.
Bol uskutočnený pokus o ďalšie zlepšenie rozpustnosti amorfného kalcium-atorvastatínu tým, že sa zväčší špecifický povrch častíc amorfnej substancie. Šesť rôznych granulátov sa pripravilo rovnakým spôsobom ako v predchádzajúcom pokuse a jediným rozdielom bolo to, že sa namiesto kryštalického atorvastatínu použil mikronizovaný amorfný kalciumatorvastatín (vzorky AAM1, AAM2 a AAM3), ktorý má niekoľkokrát vyšší špecifický povrch častíc v porovnaní s nemikronizovaným amorfným kalciumatorvastatínom. Hodnoty pH dosiahnuté granulátmi sú uvedené v tabuľke 7. Výsledky merania množstva rozpusteného atorvastatínu v % v rôznych časových intervaloch sú uvedené v tabuľke 8.
Tabuľka 7
| AAM1 | AAM2 | AAM3 | AA1 | AA2 | AA3 | |
| pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1) po 15 minútach | 6,80 | 6,40 | 3,12 | 5,81 | 6,28 | 3,20 |
| pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1) po 30 minútach | 6,76 | 6,44 | 3,30 | 5,68 | 6,30 | 3,24 |
Tabuľka 8
| AAM1 | AAM2 | AAM3 | AA1 | AA2 | AA3 | |
| 10 min | 85,9 | 93,9 | 41,5 | 75,9 | 50,8 | 38,7 |
| 20 min | 95,8 | 94,2 | 55,9 | 82,6 | 62,1 | 53,4 |
| 30 min | 98,4 | 93,9 | 63,8 | 83,6 | 68,5 | 61,5 |
| 40 min | 99,3 | 94,0 | 68,9 | 83,9 | 72,8 | 66,6 |
Z uvedených výsledkov je jasné, že neexistuje prakticky žiadny rozdiel v množstve rozpusteného amorfného a amorfného mikronizovaného atorvastatínu, keď sa použije granulát bez pridania pufrovacieho činidla, a rozdiel sa zvyšuje na viac než 15-20 %, keď sa pridá pufrovacie činidlo.
Vyššie uvedené pokusy prekvapivo ukázali, že je možné dosiahnuť terapeutickú ekvivalenciu kalcium-atorvastatínu vo farmaceutickej forme, rovnako ako pripraviť prípravky a farmaceutické prostriedky obsahujúce kalcium-atorvastatín, bez ohľadu na to, aká forma kalcium-atorvastatínu (kryštalická, amorfná alebo ich zmes) sa použije pri ich príprave. Zásadný význam pre dosiahnutie terapeutickej ekvivalencie je schopnosť kalciumatorvastatínu, jeho prípravkov a farmaceutických prostriedkov podľa predkladaného vynálezu, vyvolať vo vodnom roztoku pH rovné alebo vyššie pKa+l kalcium-atorvastatínu. Vo výhodnom uskutočnení má kalciumatorvastatín a prípravky a prostriedky podľa predkladaného vynálezu schopnosť zvýšiť pH 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1 na hodnotu pH rovnú alebo vyššiu než pKa+l kalcium-atorvastatínu, konkrétne na hodnotu pH 6 alebo vyššiu.
Ďalším prekvapivým objavom bolo to, že rozpustené množstvo mikronizovaného amorfného kalcium-atorvastatínu v granuláte s pridaným alkalizačným alebo pufrovacím činidlom je približne o 15 % vyššie než v prípade nemikronizovaného kalcium-atorvastatínu Najprekvapivejšou je skutočnosť, že zväčšenie špecifického povrchu častíc samotné nemá vplyv na zlepšenie rozpustnosti, pretože rozpustnosť mikronizovaného a nemikronizovaného amorfného kalcium-atorvastatínu v granuláte bez pridanej alkalizačnej alebo pufrovacej substancie je ekvivalentná.
Farmaceutický prostriedok, ktorý je predmetom predkladaného vynálezu, môže obsahovať, okrem kalcium-atorvastatínu, jedno alebo viac plnív, ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, sacharidy, škroby, modifikovaný škrob, manitol, sorbitol a iné polyoly, dextrín, dextran a maltodextran, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a/alebo hydrogenfosforečnan vápenatý, síran, a/alebo jedno alebo viac spojív, ako je laktóza, škroby, modifikované škroby, dextrín, dextran a maltodextrín, mikrokryštalická celulóza, sacharidy, polyetylénglykoly, hydroxypropylmetylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, želatína, arabská guma, tragant, polyvinylpyrolidón, kremičitan horečnatohlinitý, jedno alebo viac činidiel podporujúcich rozpadavosť, ako je zosieťovaná karboxymetylcelulóza sodná, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, zosieťovaný karboxymetylškrob, škroby, mikrokryštalická celulóza, kremičitan horečnato-hlinitý, draselná soľ polyakrylínu, jedno alebo viac klzných činidiel, ako je stearan horečnatý, vápenatý a zinočnatý, kalcium-behenát, nátriumstearylfumarát, mastenec, magnézium-trisilikát, kyselina steárová, kyselina palmitová, karnaubský vosk, oxid kremičitý, jednu alebo viac pufrovacích substancií, ako je nátrium-citrát, dihydrogenfosforečnan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan, fosforečnan, síran, uhličitan horečnatý, kálium-citrát, kálium-sorbát, nátrium-askorbát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogenfosforečnan, alebo jednu alebo viac bázických substancií, ako je MgO, MgOH, NaOH, Ca(OH)2, trometamín, Al Mg sílikát, laurylsíran. Ak je to vhodné, môžu prostriedky obsahovať tiež povrchovo aktívne činidlá a iné bežné prísady pre pevné farmaceutické prostriedky, ako sú farbivá, pigmenty, chuťové korigens a adsorbenty. Ako povrchovo aktívne činidlá môžu byť použité nasledujúce zlúčeniny: iónové povrchovo aktívne činidlá ako je laurylsíran sodný alebo neiónové povrchovo aktívne činidlá, ako sú rôzne poloxaméry (kopolyméry polyoxyetylénu a polyoxypropylénu), prírodné alebo syntetické lecitíny, estery sorbitanu a mastných kyselín (ako je Span® (Atlas Chemie)), estery polyoxyetylénsorbitanu a mastných kyselín (ako je Tween® (Atlas Chemie)), polyoxyetylovaný hydrogénovaný ricínový olej (ako je Cremophor® (BASF)), polyoxyetylénstearáty (ako je Myrj® (Atlas Chemie)), alebo kationové povrchovo aktívne činidlá, ako je cetylpyridínchlorid, alebo akékoľvek kombinácie vyššie uvedených povrchovo aktívnych činidiel.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené buď ako pevné farmaceutické prostriedky, t.j. napríklad ako prášky, granuly, tablety alebo kapsuly, alebo ako kvapalné farmaceutické prostriedky, výhodne naplnené do kapsúl.
Pevné farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
• zmes aktívnej zložky, plniva, spojiva, alkalizačnej alebo pufrovacej substancie, činidla podporujúceho rozpadavosť a podľa potreby povrchovo aktívneho činidla a ďalších bežných prísad pre pevné farmaceutické prostriedky sa homogenizuje s použitím vhodného miešacieho zariadenia, zmes sa kompaktuje s použitím vhodného kompaktačného zariadenia alebo seká na sekáčom stroji, kompakty alebo broky sa drvia a/alebo preosievajú, pridajú sa plnivá, činidlá podporujúce rozpadavosť, pufrovacie substancie, klzné činidlá, lubrikanty a ďalšie bežné inaktívne prísady pre tablety alebo kapsuly, a zmes sa znovu homogenizuje. Vzniknutá zmes sa lisuje do tabliet alebo sa plní do kapsúl.
• zmes aktívnej zložky, plniva, spojiva, alkalizačnej alebo pufrovacej substancie, činidla podporujúceho rozpadavosť a podľa potreby povrchovo aktívneho činidla a ďalších bežných prísad pre pevné farmaceutické prostriedky sa homogenizuje s použitím vhodného miešacieho zariadenia a pridajú sa vhodné klzné činidlá a lubrikanty a zmes sa znovu homogenizuje. Vzniknutá zmes sa lisuje do tabliet alebo sa plní do kapsúl.
• zmes aktívnej zložky, plniva, spojiva, alkalizačnej alebo pufrovacej substancie, činidla podporujúceho rozpadavosť a podľa potreby povrchovo aktívneho činidla a ďalších bežných prísad pre pevné farmaceutické prostriedky sa homogenizuje s použitím vhodného miešacieho zariadenia, zmes sa granuluje s použitím vhodného rozpúšťadla, ako je voda, etanol, metanol, izopropylalkohol, n-butylalkohol, acetón, dietyléter, etylacetát, izopropylacetát, metylacetát, dichlórmetán, chloroform, zmesi týchto rozpúšťadiel, ako je zmes etanolu a acetónu, metanolu a acetónu, dichlórmetánu a metanolu, a ich zmesi. Vzniknutý granulát sa suší vo vhodnej sušiarni, ako sú štandardné roštové sušiarne, sušiarne s fluidným lôžkom, vákuové a mikrovlnné sušiarne, pri teplote nepresahujúcej 60 °C. Do suchého granulátu sa pridajú klzné činidlá, činidlá podporujúce rozpadavosť, alkalizačné alebo pufrovacie substancie, klzné činidlá a lubrikanty a podľa potreby ďalšie bežné inaktívne prísady pre pevné farmaceutické prostriedky. Vzniknutá zmes sa znovu homogenizuje a lisuje do tabliet alebo sa plní do kapsúl.
V prípade potreby sa tablety obalia filmom.
Predkladaný vynález je ďalej ilustrovaný na nasledujúcich príkladoch, avšak nie je nimi nijako obmedzený.
Príklady 1 až 2
Tablety s pridaným MgO alebo NaíPHCh
Zložky, uvedené v nasledujúcej tabuľke, sa homogenizovali v miešacom zariadení a granulovali sa s vodou, resp. etanolom. Vzniknutý granulát sa sušil vo vákuovej sušiarni pri teplote nepresahujúcej 60 °C.
| Zloženie | A3 | A4 |
| Atorvastatín, amorfný, mikronizovaný* | 20,0 | 20,0 |
| Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH112 alebo PH102)* | 72,60 | 37,10 |
| Laktóza, monohydrát (70-100 mesh) | 34,80 | 20,00 |
| Zosieťovaná karboxymetylcelulóza (Ac-di-sol) | 9,60 | 9,60 |
| Polysorbát 80 | 1,30 | 1,30 |
| Hydroxypropylcelulóza (Klucel EF) | 2,00 | 2,00 |
| MgO | 26,00 | |
| Na3PO4 | — | 140,00 |
| Demi voda na granulovanie | 70,00 | |
| Etanol rafinovaný na granulovanie (96%) | - | 50,00 |
* Atorvastatín vo forme vápenatej soli v ekvivalentnom množstve, rozdiel je upravený mikrokryštalickou celulózou
Všetky dávky sú uvedené v miligramoch (pre jednu tabletu). Množstvo pripraveného granulátu bolo dostatočné na prípravu 1000 jednotiek 250 mg tabliet.
Do suchého granulátu sa pridalo:
| Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH112)* | 71,90 | 48,20 |
| Zosieťovaná karboxymetylcelulóza (Ac-di-sol) | 9,60 | 19,60 |
| Aerosil 200 | 1,20 | 1,20 |
| Mg-stearát | 1,00 | 1,00 |
Vzniknutá zmes sa znovu homogenizovala a lisovala sa do tabliet.
Hodnoty pH vyvolaného jednou tabletou v 900 ml vodného 0,001 M roztoku
HCI boli nasledujúce:
| A3 | A4 | |
| pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCI) po 15 minútach | 6,09 | 6,06 |
| pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCI) po 30 minútach | 8,88 | 6,02 |
Príklady 3 až 6
Kapsuly s amorfným, resp. kryštalickým kalcium-atorvastatínom, s pridaným Tris, resp. Na3PO4
Zložky, uvedené v nasledujúcej tabuľke, sa homogenizovali v miešacom zariadení a granulovali sa s vodou, resp. etanolom. Vzniknutý granulát sa sušil vo vákuovej sušiarni pri teplote nepresahujúcej 60 °C.
| Zloženie | AKÍ | AK2 | AA1 | AA2 |
| Atorvastatín, kryštalický* | 20,0 | 20,0 | _ | _ |
| Atorvastatín, amorfný* | _ | — | 20,0 | 20,0 |
| Mikrokryštalická celulóza (PH102)* | 71,3 | 71,3 | 71,3 | 71,3 |
| Laktóza, monohydrát (70-100 mesh) | 34,8 | 34,8 | 34,8 | 34,8 |
| Zosieťovaná karboxymetylcelulóza (Ac-di-sol) | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 |
| Polysorbát 80 | 2,6 | 2,6 | 2,6 | 2,6 |
| Hydroxypropylcelulóza (Klucel EF) | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Tris | 110,0 | — | 110,0 | — |
| Na3PO4 | _ | 80,0 | _ | 80,0 |
| Demi voda na granulovanie | 80,0 | 80,0 | 80,0 | 80,0 |
* Všetky dávky na prípravu granulátu pre jednu kapsulu sú uvedené v miligramoch. Množstvo pripraveného granulátu bolo dostatočné na prípravu 1000 kapsúl.
Do suchého granulátu sa pridalo:
| Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH112)* | 67,9 | 67,9 | 67,9 | 67,9 |
| Zosieťovaná karboxymetylcelulóza (Ac-di-sol) | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 |
| Aerosil 200 | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 |
| Mg-stearát | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
Vzniknutá zmes sa znovu homogenizovala a lisovala sa do tabliet. Hodnoty pH vyvolaného jednou tabletou v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCI boli nasledujúce:
| AKÍ | AK2 | AA1 | AA2 | |
| pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCI) po 15 minútach | 6,68 | 6,28 | 5,81 | 6,28 |
| pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCI) po 30 minútach | 6,95 | 6,72 | 5,68 | 6,30 |
V prípade potreby mohol byť použitý atorvastatín mikronizovaný alebo spracovaný iným spôsobom zväčšujúcim špecifický povrch častíc (napríklad mletím).
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok obsahujúci kalcium-atorvastatín ako aktívnu zložku a substanciu upravujúcu pH, vyznačujúci sa tým, že kalciumatorvastatín zahrnuje mikronizovaný amorfný kalcium-atorvastatín a farmaceutický prostriedok po rozpustení v simulovanej žalúdočnej tekutine 900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1 s pH 3 zvýši pH uvedeného média na pH rovné alebo vyššie než pKa+l kalciumatorvastatínu.
- 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že vodným médiom je simulovaná žalúdočná tekutina.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že prostriedok vyvolá pH 6.
- 4. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že množstvo substancie upravujúcej pH v prostriedku je také, že jediné podanie prostriedku zvýši pH uvedeného vodného roztoku HC1 na pH rovné alebo vyššie než pKa+l alebo viac.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúci sa tým, že substancia upravujúca pH je vo farmaceutickom prostriedku obsiahnutá v množstve 0,2 až 2,0 mmol, najmä v množstve 0,4 až 1,2 mmol.
- 6. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že substancia upravujúca pH je vybraná zo skupiny zahrnujúcej oxidy kovov, anorganické bázy, organické bázy a soli organických a anorganických kyselín.
- 7. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že substancia upravujúca pH je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z oxidov kovov, oxidov alebo hydroxidov alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, najmä MgO, alkalických fosfátových pufrov, najmä Na3PO4 a Na2HPO4, a organických amínov, najmä tris(hydroxymetyl)metylamínu.
- 8. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že je vo forme prášku, granúl, tablety alebo kapsuly.
- 9. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje jednu alebo viac zložiek vybraných zo skupiny zahrnujúcej plnivá, spojivá, pufrovacie substancie, bázické substancie, povrchovo aktívne činidlá a ďalšie farmaceutický prijateľné prísady.
- 10. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku obsahujúceho kalciumatorvastatín ako aktívnu zložku, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:(a) zmiešanie aktívnej zložky, vo forme mikronizovaného amorfného kalcium-atorvastatínu, s aspoň jednou zložkou vybranou zo skupiny zahrnujúcej alkalizujúce a/alebo pufrovacie substancie, plnivá, spojivá, činidlá podporujúce rozpadavosť a povrchovo aktívne činidlá;(b) homogenizovanie vyššie uvedenej zmesi;(c) pridanie ďalších zložiek do vyššie uvedenej zmesi;(d) opätovné homogenizovanie získanej zmesi; a (e) konečné spracovanie opätovne homogenizovanej zmesi do formy umožňujúcej podanie.
- 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že stupňom konečného spracovania (e) je lisovanie opätovne homogenizovanej zmesi do tabliet.
- 12. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že stupňom (e) konečného spracovania je plnenie opätovne homogenizovanej zmesi do kapsúl.
- 13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 12, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje stupne:(a) kompaktovanie zmesi po homogenizácii; a (b) ďalšie spracovanie vrátane drvenia a/alebo preosievania kompaktovanej zmesi pred pridaním ďalších zložiek.
- 14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 13, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje stupne:(a) granulovanie homogenátu získaného v stupni (b) s granulačnou kvapalinou; a (b) sušenie vzniknutého granulátu pred pridaním ďalších zložiek.
- 15. Spôsob podľa nároku 13 alebo 14, vyznačujúci sa tým, že ďalšie zložky sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej plnivá, spojivá, činidlá podporujúce rozpadavosť, alkalizačné činidlá a klzné činidlá.
- 16. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 15, vyznačujúci sa tým, že pridanie substancie upravujúcej pH je nastavené tak, že jediné podanie prostriedku zvýši pH kyslého prostredia na pH rovné alebo vyššie než pKa+l kalcium-atorvastatínu.
- 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že pridanie substancie upravujúcej pH je nastavené tak, že jediné podanie prostriedku zvýši pH kyslého prostredia na pH 5,5 alebo viac.
- 18. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 12 na prípravu pevného prostriedku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.
- 19. Použitie pevného prostriedku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 alebo pevného prostriedku pripraveného spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 18 na prípravu liečiva na liečbu hypercholesterolémie a hyperlipidémie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200100069A SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2001-03-14 | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| PCT/IB2002/000736 WO2002072073A2 (en) | 2001-03-14 | 2002-03-13 | Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11362003A3 true SK11362003A3 (sk) | 2004-02-03 |
| SK287925B6 SK287925B6 (sk) | 2012-04-03 |
Family
ID=20432850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1136-2003A SK287925B6 (sk) | 2001-03-14 | 2002-03-13 | Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium, method for the preparation and use |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7030151B2 (sk) |
| EP (2) | EP2263655B1 (sk) |
| JP (1) | JP4295988B2 (sk) |
| KR (1) | KR100905730B1 (sk) |
| CN (1) | CN1630510B (sk) |
| AT (1) | ATE500818T1 (sk) |
| BG (1) | BG66339B1 (sk) |
| BR (1) | BR0207880A (sk) |
| CA (1) | CA2440331C (sk) |
| CZ (1) | CZ306128B6 (sk) |
| DE (1) | DE60239425D1 (sk) |
| ES (2) | ES2361609T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20030726B1 (sk) |
| HU (1) | HU230213B1 (sk) |
| IL (2) | IL157534A0 (sk) |
| ME (1) | ME00517B (sk) |
| MX (1) | MXPA03008340A (sk) |
| PL (2) | PL217835B1 (sk) |
| RS (2) | RS55021B1 (sk) |
| RU (1) | RU2293555C2 (sk) |
| SI (2) | SI20848A (sk) |
| SK (1) | SK287925B6 (sk) |
| UA (1) | UA78201C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002072073A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200306575B (sk) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK2382970T3 (da) | 2000-04-10 | 2013-03-25 | Teva Pharma | Stabile farmaceutiske sammensætninger, der indeholder 7-substitueret-3,5-dihydroxyheptansyrer eller 7-substitueret-3,5-dihydroxyheptensyrer |
| USRE44578E1 (en) | 2000-04-10 | 2013-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CA2622477A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
| PL367943A1 (en) | 2001-06-29 | 2005-03-07 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
| AU2003245736A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-09-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Formulations of atorvastatin stabilized with alkali metal additions |
| US20070053976A1 (en) * | 2002-05-17 | 2007-03-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel combination of drugs as antidepressant |
| AU2003298514A1 (en) * | 2002-05-17 | 2004-05-04 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions using cholinesterase inhibitors |
| CA2385529A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-11-21 | Bernard Charles Sherman | Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium |
| SI21302A (sl) * | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| SI21402A (sl) * | 2003-02-12 | 2004-08-31 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Obloženi delci in farmacevtske oblike |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| CA2465565A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| CA2465693A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| TR200301614A2 (tr) * | 2003-09-26 | 2005-10-21 | Bi̇ofarma İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | Atorvastatin kalsiyum tablet formülasyonunun hazırlanması için yeni yöntem |
| JP2007536373A (ja) | 2004-05-05 | 2007-12-13 | ファイザー・プロダクツ・インク | アトルバスタチンの塩形態 |
| EP1771412A2 (en) * | 2004-07-20 | 2007-04-11 | Warner-Lambert Company LLC | Crystalline forms of [r-(r*)]-2-(4-fluorophenyl)-bet a,gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1) |
| EP1807055A1 (en) * | 2004-10-28 | 2007-07-18 | Warner-Lambert Company LLC | Process for forming amorphous atorvastatin |
| AU2005305460B2 (en) * | 2004-11-22 | 2011-04-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| JP2008521878A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法 |
| ES2263370B1 (es) * | 2005-02-16 | 2007-12-01 | Ercros Industrial, S.A. | Atorvastatina calcica amorfa estabilizada y procedimiento para su obtencion. |
| WO2006123358A2 (en) * | 2005-02-22 | 2006-11-23 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stabilized atorvastatin-containing formulation |
| JP5002904B2 (ja) * | 2005-04-04 | 2012-08-15 | ブラザー工業株式会社 | 無線タグ通信装置、その通信方法、及びその通信プログラム |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| KR20080079646A (ko) * | 2005-11-21 | 2008-09-01 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 제제 |
| EP1923057A1 (en) * | 2005-11-21 | 2008-05-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
| US8084488B2 (en) | 2005-11-21 | 2011-12-27 | Pfizer Inc. | Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium |
| EP1810667A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| US7772273B2 (en) * | 2006-02-10 | 2010-08-10 | Lifecycle Pharma A/S | Stabilized atorvastatin |
| US20080038332A1 (en) * | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Cai Gu Huang | Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium |
| WO2008066179A1 (fr) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Nitto Denko Corporation | Préparation d'absorption percutanée |
| US20080131490A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Akinori Hanatani | Stabilized donepezil-containing patch preparation |
| AR065670A1 (es) | 2007-03-09 | 2009-06-24 | Indigene Pharmaceuticals Inc | Combinacion de metformina r-(+) lipoato y agentes antihiperlipidemicos para el tratamiento de hiperglucemia diabetica y complicaciones diabeticas |
| US20090226516A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-10 | Pharma Pass Ii Llc | Sartan compositions |
| US20090226515A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-10 | Pharma Pass Ii Llc | Statin compositions |
| WO2009145269A1 (ja) * | 2008-05-30 | 2009-12-03 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| BRPI0913229A2 (pt) * | 2008-05-30 | 2016-01-19 | Nitto Denko Corp | preparação adesiva contendo donepezil e embalagem da mesma |
| WO2010038688A1 (ja) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | アステラス製薬株式会社 | アトルバスタチン経口投与用粒子状医薬組成物 |
| MY159533A (en) * | 2009-01-02 | 2017-01-13 | Univ Putra Malaysia | Porous bioceramic composition for bone repair |
| JO3635B1 (ar) | 2009-05-18 | 2020-08-27 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها |
| KR101248804B1 (ko) * | 2010-05-14 | 2013-03-29 | 한미사이언스 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제 |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| US20130303519A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-11-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors |
| CN102755322B (zh) * | 2012-07-24 | 2013-12-11 | 兆科药业（广州）有限公司 | 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂 |
| WO2014153509A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase |
| CN104069502B (zh) * | 2013-03-29 | 2018-02-16 | 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 | 复合骨架材料及其药物组合物 |
| CN103705484B (zh) * | 2014-01-03 | 2015-05-20 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法 |
| CN104013617A (zh) * | 2014-05-13 | 2014-09-03 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种含有依折麦布和阿托伐他汀钙的组合物及其制备方法 |
| US10413543B2 (en) * | 2015-09-01 | 2019-09-17 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Stable multiparticulate pharmaceutical composition of rosuvastatin |
| CN110339365A (zh) * | 2018-04-02 | 2019-10-18 | 强生化学制药厂股份有限公司 | 一种可提高口服他汀类药物生体可用率的医药组合物及其用途 |
| CN109044989A (zh) * | 2018-10-09 | 2018-12-21 | 河南师范大学 | 一种阿托伐他汀钙胶囊制剂及其制备方法 |
| KR102643099B1 (ko) | 2020-01-31 | 2024-03-05 | 주식회사 일원바이오 | 양춘사 및 백출 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
| KR20210098059A (ko) | 2020-01-31 | 2021-08-10 | 주식회사 일원바이오 | 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
| AU2021273936A1 (en) * | 2020-05-22 | 2022-12-08 | Durect Corporation | Treatment of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| DE69324504T2 (de) * | 1993-01-19 | 1999-08-26 | Warner Lambert Co | Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren |
| FR2700452B1 (fr) | 1993-01-20 | 1995-03-24 | Mgb | Structure transformable de réception du corps d'une personne, par exemple siège-berceau pour enfant. |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| HRP960313B1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| DE69616808T2 (de) | 1995-07-17 | 2002-05-29 | Warner Lambert Co | Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin) |
| US5874029A (en) | 1996-10-09 | 1999-02-23 | The University Of Kansas | Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent |
| US6372246B1 (en) | 1998-12-16 | 2002-04-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Polyethylene glycol coating for electrostatic dry deposition of pharmaceuticals |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| US6696086B1 (en) * | 1999-09-10 | 2004-02-24 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Solid pharmaceutical formulation containing lovastatin and simvastatin, respectively, and its preparation |
| SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| DK2382970T3 (da) | 2000-04-10 | 2013-03-25 | Teva Pharma | Stabile farmaceutiske sammensætninger, der indeholder 7-substitueret-3,5-dihydroxyheptansyrer eller 7-substitueret-3,5-dihydroxyheptensyrer |
| US6806290B2 (en) * | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| SI1292293T1 (en) * | 2000-06-09 | 2004-06-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
-
2001
- 2001-03-14 SI SI200100069A patent/SI20848A/sl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-13 IL IL15753402A patent/IL157534A0/xx unknown
- 2002-03-13 SI SI200230945T patent/SI1499297T1/sl unknown
- 2002-03-13 PL PL396343A patent/PL217835B1/pl unknown
- 2002-03-13 HU HU0303434A patent/HU230213B1/hu unknown
- 2002-03-13 RS RS20110313A patent/RS55021B1/sr unknown
- 2002-03-13 RS YU69603A patent/RS51746B/sr unknown
- 2002-03-13 DE DE60239425T patent/DE60239425D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 JP JP2002571032A patent/JP4295988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 ES ES02702654T patent/ES2361609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 ES ES10183122T patent/ES2417881T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 RU RU2003130378/15A patent/RU2293555C2/ru active
- 2002-03-13 AT AT02702654T patent/ATE500818T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 CA CA002440331A patent/CA2440331C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 CN CN028064739A patent/CN1630510B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 MX MXPA03008340A patent/MXPA03008340A/es active IP Right Grant
- 2002-03-13 US US10/471,906 patent/US7030151B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 CZ CZ2003-2469A patent/CZ306128B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 EP EP10183122.0A patent/EP2263655B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 UA UA2003098317A patent/UA78201C2/xx unknown
- 2002-03-13 EP EP02702654A patent/EP1499297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 BR BR0207880-5A patent/BR0207880A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-03-13 KR KR1020037011535A patent/KR100905730B1/ko active IP Right Grant
- 2002-03-13 PL PL371919A patent/PL211803B1/pl unknown
- 2002-03-13 ME MEP-2008-845A patent/ME00517B/me unknown
- 2002-03-13 SK SK1136-2003A patent/SK287925B6/sk unknown
- 2002-03-13 WO PCT/IB2002/000736 patent/WO2002072073A2/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-08-21 IL IL157534A patent/IL157534A/en active IP Right Grant
- 2003-08-22 ZA ZA200306575A patent/ZA200306575B/en unknown
- 2003-09-11 HR HRP20030726AA patent/HRP20030726B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-09-12 BG BG108175A patent/BG66339B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK11362003A3 (sk) | Kalcium-atorvastatín vo farmaceutickej forme, prostriedky obsahujúce túto zlúčeninu a farmaceutické prípravky obsahujúce kalcium-atorvastatín | |
| EP0680320B1 (en) | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same | |
| KR100698333B1 (ko) | 약학 조성물 | |
| SK16982002A3 (sk) | Stabilizovaná farmaceuticky účinná kompozícia a liečivý prípravok túto kompozíciu obsahujúci | |
| US20080038332A1 (en) | Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| SK278919B6 (sk) | Farmaceutické prípravky vo forme tabliet alebo dra | |
| US20080015188A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo(3.3.0)-octane-3-carboxylic acid derivatives | |
| AU2002236157B2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| KR101302306B1 (ko) | 고지혈증 복합제 | |
| AU2002236157A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| JP2004010501A (ja) | 固形製剤及びその製造方法 | |
| US20190070167A1 (en) | Pitavastatin containing preparation and method for producing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: LEK PHARMACEUTICALS D.D., LJUBLJANA, SI Effective date: 20100629 |