CN114796148A - 含有胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有罗苏伐他汀和依泽麦布的药物组合物，其中活性成分和赋形剂的相互作用最小，活性成分存在于空间上分开或接触的物理相中，且其中活性成分从两相的释放以暂时分开的方式而不是同时发生的方式进行，或从一相中的释放比从另一相延迟开始。本发明进一步的方面是用于降低在含几种由压制生产的固相的组合药物组合物中活性成分‑赋形剂的相互作用或活性成分之间的相互作用的方法，其包括调节所述压制的固相的崩解时间彼此不同。

Description

含有胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂的药物组 合物
本申请是中国专利申请201480061593.0(PCT/HU2014/000089)，申请日2014年09月30日，发明名称为“含有胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂的药物组合物”的分案申请。
发明的技术领域
本发明涉及立即释放的组合药物组合物，其含有胆固醇生物合成抑制剂和胆固醇吸收抑制剂活性成分，更特别地为作为HMG-CoA还原酶抑制剂的罗苏伐他汀[((E)-(+)-7-[4-(4-氟-苯基)-6-异丙基-2-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸]或其可药用盐和依泽麦布[[((3R,4S)-l-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟基-苯基)-2-氮杂环丁酮(azetidinon))]，其中活性成分的药物相互作用最小化。
更特别地，本发明涉及药物组合物，其中活性成分的药物相互作用最小化，并且其含有在彼此以小表面积接触的物理相(physical phase)中的两种活性成分或其中所述物理相是空间上彼此分开的。
本发明的另一个目的是含有罗苏伐他汀和依泽麦布的立即释放的药物组合物，其中所述活性成分的药物相互作用最小化，其中所述两种活性成分存在于彼此以小表面积接触的物理相中或其中所述相是空间上彼此分开的，并且其中两种活性成分从所述两个相的的释放以时间上分开的方式进行或一种活性成分从第一相中的释放比另一种活性成分延迟开始。
本发明的一个进一步的目的是含有罗苏伐他汀和依泽麦布的立即释放的药物组合物，其中活性成分的相互作用最小化，其中所述两种活性成分存在于彼此以小表面积接触的物理相中或所述相是空间上分开的，所述相是通过压制产生，并且其中所述相的崩解时间彼此不同。这样的组合物的特征在于活性成分的释放的发生具有暂时性差别(temporary difference)。
现有技术
依泽麦布是一种选择性的胆固醇抑制剂，当单独的他汀类治疗的作用不足时，当其与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)一起给药时，可用作饮食助剂以治疗患有原发性高胆固醇血症的患者。
根据现有技术，依泽麦布和罗苏伐他汀的组合还可有利地用于降低脂类代谢障碍中的血浆LDL-C和Apo-B浓度。
就关注的物理-化学性质而言，依泽麦布是一种具有差水溶解性和胃肠液溶解性但溶于有机溶剂的白色结晶粉末。根据生物药物分类系统(BCS)，依泽麦布属于II类。在这种活性成分的情况下，通过活性成分的溶解度确定生物利用度。
罗苏伐他汀是酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶-A还原酶的选择性的竞争性抑制剂，通过抑制该酶，降低了肝中胆固醇生物合成的速率。罗苏伐他汀在治疗性应用中使用可药用盐，比如钙盐或锌盐。罗苏伐他汀属于生物药物分类系统(BCS)的III类，具有良好的水溶解性和体液溶解性。
在配制含有较差溶解性的依泽麦布和罗苏伐他汀或其可药用盐的组合物期间，应当确保在体外溶出试验期间具有监管要求的顺应性，根据该顺应性，在30分钟的测试时间之内，活性成分的溶出量应当为至少80％。溶出介质的组成是通过管理机构的指南指定的。
在配制组合药物组合物期间，应当考虑单独活性成分之间及活性成分和赋形剂之间的药物相互作用。表述药物相互作用“(下文中缩写为相互作用)"指如下意义上的相互作用：其影响活性成分的稳定性、能够引起活性成分在制备、贮存或使用期间分解或其影响药物组合物使用的适合性，比如影响活性成分溶出或溶出的重现性。
在制备其中从制药技术的观点来看几种活性成分显示出显著不同的性质或当某些活性成分彼此不相容时的组合药物制剂的情况下，这种活性成分应当用独立的赋形剂体系配制。然而，在这种情况下，也应当考虑活性成分与用于第二活性成分的制剂的赋形剂体系中使用的赋形剂的相互作用的可能性。
现有技术已知用于改善依泽麦布的溶解性的几种方法，其是基于依泽麦布的非晶化、使其转化成聚合物分散体、通过与亲水性赋形剂共研磨使其亲水化、加入表面活性剂或微粉化。除了上述之外，依泽麦布的溶出速率可能受其结晶形式选择的影响。
使用非晶化活性成分的缺点在于由于非晶形状态的高自由能，活性成分可转化成结晶形式，其伴随溶解度和生物利用度的变化。此外，非晶形状态的活性成分的稳定性通常低。因此，为了保持非晶形形态学，通常需要特别的赋形剂和方法。
根据欧洲专利No.1799648中公开的这种方法之一，依泽麦布以非晶形状态吸附到聚合物基质或制备成如固态非晶形分散体的聚合物。类似的方法已经公开在国际专利申请WO2008063766、WO2008101723和WO2010037728中。
在欧洲专利No.EP1531805中，已经公开了不含抗坏血酸的药物组合物，其包括作为活性成分的依泽麦布和辛伐他汀，并且还包括抗氧剂赋形剂，例如丁基羟基茴香醚或没食子酸丙酯。在制剂期间，通过在亲水性聚合物(聚维酮)的存在下制粒增强了依泽麦布的溶解度。
根据国际专利申请WO 2007/011349中公开的进一步的方法，通过用可药用糖配制活性成分提高了水溶性差的活性成分比如依泽麦布的生物利用度。
在微粉化期间，活性成分的自由能类似于非晶化增加。另外，微粉化通常导致材料的显著损失。此外，由于静电电荷在微粉化物质中累积和导致颗粒之间的排斥力，形成具有不利低密度且更不适于进一步处理的物质。
在US专利申请No.2007/027052中，公开了一种药物组合物其中由具有粒径d(90)小于25μm的活性成分获得依泽麦布的合适溶解度。
在欧洲专利申请No.1849459中，公开了一种药物组合物，其中依泽麦布与至少一种亲水性赋形剂比如糖或多糖、淀粉或预胶化淀粉共研磨。在研磨之后依泽麦布d(50)的粒径小于25μm。因此，根据该申请中公开的方法，微粉化与使用亲水性赋形剂组合。
根据在国际专利申请No.2009/074286中公开的组合物，通过使用增加溶解度的组分比如月桂基硫酸钠或具有碱性的亲水性赋形剂比如N-甲基-D-葡糖胺和通过减小依泽麦布的粒径获得依泽麦布的合适溶解度。
在国际专利申请No.2009/077573中，已经公开了其中依泽麦布作为沉淀的微粒存在的悬浮液。在制备该悬浮液期间，将依泽麦布溶解，用逆溶剂沉淀，分离，干燥并再悬浮。接着，将如此得到的悬浮液匀化。该申请中公开的方法的缺陷是复杂的多步骤方法不适于以工业规模制备含有具有合适窄粒径分布的依泽麦布颗粒的悬浮液。
国际专利申请No.2009/077573中公开的方法的缺点大部分被国际专利申请No.2011012912中公开的方法所消除。该方法主要是基于由逆溶剂从其溶液中沉淀依泽麦布，和通过使用如此得到的包括微小尺寸的结晶依泽麦布颗粒的依泽麦布悬浮液制备含依泽麦布的颗粒，所述逆溶剂任选地含有表面活性剂比如月桂硫酸盐衍生物或其它赋形剂。在该情况下，在配制期间直接使用微小尺寸的依泽麦布颗粒，并且除了消除上述缺点之外，依泽麦布微粒既不聚集，也不存在显著程度的依泽麦布分解。
在一种已知市售可获得的药物组合物中，通过使用月桂基硫酸钠增加依泽麦布的溶解度。该方法的优点在于其不需要使用高能微粉化依泽麦布或易于结晶的非晶形的依泽麦布。
在国际专利申请No.2009/024889中，公开了胶囊形式的药物组合物，其包括HMG-CoA还原酶抑制剂成分和颗粒形式的依泽麦布，其中所述含HMG-CoA还原酶抑制剂的组分也含有碱土金属盐。该制剂中的碱土金属盐起稳定HMG-CoA还原酶抑制剂的作用。关于所述片剂的溶出度或所述组合物的药代动力学没有公开任何数据。
在国际专利申请No.2011/019326中，已经公开了包括依泽麦布和罗苏伐他汀钙盐的药物组合物及其制备方法。根据该方法，通过湿法制粒和在与依泽麦布匀化之后压片配制罗苏伐他汀制剂。该方法的缺点是在湿法制粒期间，可能由罗苏伐他汀形成罗苏伐他汀内酯杂质。该申请没有公开活性成分从片剂的溶出或活性组分的药代动力学。
国际专利申请No.2013/066279公开了一种含依泽麦布药物组合物，其中活性成分的粒径在10至50μm之间，并且所述组合物含有至少1重量％的崩解剂。根据该申请，具有上述成分的组合物也可以用作双层片剂中的相。该申请还公开了含有罗苏伐他汀和依泽麦布活性成分的双层片剂。然而，关于溶出、稳定性和药代动力学数据没有公开，也没有公开到本领域技术人员足以制备的组合物。
国际专利申请No.2008/095263涉及含有在不同物理相中的不同活性成分的药物组合物，其中通过将不同活性成分配制成独立的物理相且将其包囊防止了活性成分之间及活性成分和赋形剂之间的药物相互作用。
发明简述
我们的研发工作的目的是制备含有依泽麦布和罗苏伐他汀的可药用盐(优选罗苏伐他汀锌(2:1)盐)的稳定药物组合物，其满足监管要求且可以以工业规模通过简单方法生产。
在旨在制备含有依泽麦布和罗苏伐他汀的可药用盐的稳定的、立即释放的药物组合物的该研究期间，所述药物组合物可以满足治疗需要且能够通过简单方法进行工业制备，根据国际专利申请No.2011/012912制备的含依泽麦布颗粒与罗苏伐他汀的可药用盐一起匀化且压片。在测试如此得到的药物组合物期间，我们令人惊奇地认识到罗苏伐他汀盐减少了依泽麦布从片剂的溶出至如此得到的联合组合物不能满足治疗标准的程度。此外，在配制在独立层中含有依泽麦布和罗苏伐他汀的双层片剂期间，我们也发现根据现有技术将所述活性成分配制成双层片剂，则也可以观察到罗苏伐他汀的作用导致依泽麦布的溶出减少。
该认识是令人惊奇的，因为属于现有技术公开了含有依泽麦布和罗苏伐他汀的药物组合物的文献都没有公开关于活性成分罗苏伐他汀和依泽麦布之间存在的药物相互作用导致依泽麦布的溶出不利的任何信息。现有技术甚至完全没有提供由上述观察结果引起的技术问题的解决方式的指导。
因为罗苏伐他汀和依泽麦布是化学相容的活性成分，所以上述认识是进一步令人惊奇的。在药物开发阶段期间进行的相容性测试期间，当活性成分以混合形式存在时没有观察到任何罗苏伐他汀或依泽麦布的任何化学变化。
因此，在我们的研发工作期间要解决的技术问题是提供含有依泽麦布和罗苏伐他汀的可药用盐(优选罗苏伐他汀锌(2∶1)盐)的稳定的药物组合物，其符合监管要求且可以通过工业规模的简单方法制备，并且其中在溶出同时可药用罗苏伐他汀盐对依泽麦布的溶出减少作用不存在或降低至最小程度。
本发明解决了上述目的。本发明的一个目的是含有依泽麦布、罗苏伐他汀和表面活性剂(优选月桂基硫酸钠)的药物组合物，其中活性成分的药物相互作用最小。
本发明的一个进一步的目的是含有罗苏伐他汀和依泽麦布的药物组合物，其中活性成分和赋形剂之间的相互作用最小，并且其含有在空间分开的或彼此以最小表面积接触的独立的物理相中的活性成分。
在本说明书中，“最小的”或“小的”接触表面面积指等于或小于药物制剂的横截面积的面积。如此，根据本说明书，例如当这样的面积等于或小于片剂的横截面积时，接触表面面积可以被认为是小的。优选地，小接触表面面积表示为两个凸面药物剂型的相互接触表面面积，所述药物剂型例如当处于紧密接近例如彼此接触时的两个双凸面的片剂。
根据本发明的一个优选的实施方案，提供一种含有罗苏伐他汀和依泽麦布的立即释放的药物组合物，其中活性成分和赋形剂的相互作用最小，所述组合物含有物理分开的或彼此以最小表面积接触的独立的物理相中的两种活性成分，其中两种活性成分从所述两个相的释放在时间上分开进行或从一个相释放比另一个相延迟开始。
其中，可以通过现有技术已知的方法例如通过包衣一相或两相控制两种活性成分的释放。可选地，当将所述两种活性成分配制成压制剂型比如片剂时，为了获得活性成分的释放在时间上分开，可以根据本发明通过选择每个相的不同崩解时间来进行配制。
根据本发明的一个进一步的方面，提供一种含有罗苏伐他汀和依泽麦布的立即释放的药物组合物，其中活性成分的相互作用最小，其中所述组合物含有任选地配制在胶囊中在空间上分开的或彼此以小面积接触的独立相中的两种活性成分的每种，其中所述相是通过压制制备的，并且所述相的崩解时间彼此不同。这种制剂的特征在于两种活性成分从第二个相的释放延迟进行。
根据本发明的立即释放的药物组合物的特征在于至少80重量％的每种活性成分都在30分钟之内从所述制剂溶解。
上述观察结果是特别令人惊奇的，因为基于由其中两种活性成分配制在共同层或活性成分彼此接触的两层的单层片剂或双层片剂得到的经验，甚至当将所述两种活性成分分别配制成片剂和将含有每种活性成分的两种这样配制的片剂填充到胶囊中时，将预期采用罗苏伐他汀的药物相互作用导致依泽麦布的溶出度降低。该假设的基础是与片剂的体积相比，活性成分的释放在有限的公共空间中进行，并且根据现有技术，崩解时间的差值在这方面不具有任何技术影响。然而，依据我们的实验，该假设是不合理的，我们发现通过将具有不同崩解时间的含罗苏伐他汀和依泽麦布的小尺寸片剂填充到胶囊中，可以基本上消除罗苏伐他汀对于依泽麦布溶出的不利影响。
现有技术没有关于基于两种活性成分从具有不同崩解时间的不同物理相的释放在时间上变化而适于减少立即释放的药物组合物的活性成分之间或活性成分和赋形剂之间的相互作用的方法。
本发明的一个优选的实施方案是一种立即释放的药物组合物，其中将一个含有依泽麦布的片剂和一个含有罗苏伐他汀的片剂填充到胶囊中，其中所述两个片剂的成分的相互作用最小，并且活性成分从相应片剂的释放是空间上分开的，并且如果想要，调节以使在时间上分开进行。
本发明的一个进一步的目的是一种减少组合药物组合物的成分的相互作用的方法，其包括以使两种或多种活性成分彼此以小表面积接触或存在于空间分开的物理相中的方式，并且如果想要，以适于提供活性成分从每种物理相的释放在时间上分开或从一些相的释放延迟开始的方式，配制所述组合药物。
为了延迟依泽麦布活性成分从相应相的释放，提供具有适于延迟活性成分释放的包衣的物理相之一是可能的。这样的包衣是现有技术已知的。
根据本发明的一个优选的实施方案，存在于彼此以小表面积接触的组合组合物中的两个或多个相通过压制法制备，比如压片和将不同相中片剂的崩解时间调节至不同长度。
我们发现根据本发明，空间上分开的且各自含有不同药物活性成分的相的距离(其指各个相的最紧密布置的表面之间的距离)的范围可以从接触到药物组合物中实际可获得的距离，其通过组合物的物理尺寸确定。因此，空间上分开的相的特征距离小于约35mm，通常在1至30mm之间。
活性成分从各个物理相的释放可以通过崩解或溶出时间来表征，其可以根据本领域已知的方法对各相测定，比如通过定义用于测定崩解时间的药典方法或溶出试验方法。
根据所述本发明，各相中测量的崩解时间或溶出时间之间的差值在5至1800秒之间，优选地在10至300秒之间，最有利地在20至240秒之间。
在根据本发明含有依泽麦布和罗苏伐他汀的药物组合物中，优选地使用罗苏伐他汀锌(2∶1)盐，但是其它可药用罗苏伐他汀盐，比如罗苏伐他汀钙盐、罗苏伐他汀钠盐、罗苏伐他汀铁盐、罗苏伐他汀铜盐、罗苏伐他汀锰盐或罗苏伐他汀镁盐也可以根据本发明的方法配制。
根据本发明的药物组合物的含有依泽麦布的相优选地是通过将根据国际专利申请No.2011/012912制备的含有依泽麦布微粒和作为溶解性增强组分的月桂基硫酸钠的依泽麦布颗粒本身，或其与其它可药用赋形剂的混合物压片。然而，根据本发明的药物组合物的含有依泽麦布活性成分的相也可以通过可替代的方法制备，比如通过使用无定形化学的依泽麦布分散体、微粉化的活性成分或通过使用不同于月桂基硫酸钠的溶解性增强组分。
我们发现一般期望在各自以不同崩解时间表征的物理相中，具有最短崩解时间的相含有具有最佳溶解度的可药用活性成分，并且具有较长崩解时间的相含有不易溶性可药用活性成分。因此，在根据本发明的药物组合物中，将罗苏伐他汀的可药用盐配制在具有较短崩解时间的相中，而将依泽麦布配制在具有较长崩解时间的相中。
因此，在完成本发明期间要解决的一个进一步的问题是提供含有罗苏伐他汀可药用盐优选罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的相，其中所述相的特征在于崩解时间短。然而，同时，需要显示出足够的强度和硬度和低磨损性和脆碎性且同时提供活性成分的溶出符合于预期治疗对象的组合物，优选片剂。
现有技术已知影响通过压制制备的药物剂型崩解时间的几种方法。例如，已知剂型的粘合剂、填充剂和崩解剂组分显著地影响崩解时间。此外，还已知除了侵入性液体(intruding liquid)的粘度之外，片剂中存在的内部孔结构、平均孔径和内部结合力也都影响片剂的崩解时间。此外，还假设崩解时间也受片剂之内的内部粘着力之间的相互关系和崩解液相的颗粒和片剂成分之间的相互作用的影响(Sofia Mattsson:PharmaceuticalBinders and Their Function in Directly Compressed Tablets.ComprehensiveSummaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy,238,ActaUniversitatis Upsaliensis,Uppsala Sweden 2000)。然而，现有技术中没有适于预测与组合物有关的崩解时间或用于定量表征单独的赋形剂对崩解时间的影响的已知方法。此外，没有用于利用减少或消除活性成分之间的相互作用的崩解时间值之差的已知方法，尽管事实上本领域技术人员已知且认可崩解是溶出的前提。然而，同时，本领域技术人员也意识到药物组合物的崩解是在活性成分释放过程期间具有最大不确定性的步骤。
此外，在空间上限定或彼此以小表面积接触且具有不同组合物和不同活性成分的相的情况下，不可能预测为了获得减少或消除所述相互作用单独相的相应崩解时间值之间应当提供多大差异。
我们令人惊奇地发现当使用罗苏伐他汀锌(2∶1)盐活性成分时，可以通过使用微晶纤维素、胶体二氧化硅和润滑剂比如硬脂酸镁(以5-40重量％罗苏伐他汀锌(2∶1)盐、60-95重量％微晶纤维素、0.05-2.0重量％胶体二氧化硅和0.1-2.0重量％润滑剂的组合物)制备具有合适的强度、硬度和脆性以及低磨损性的快速崩解的、稳定的压制药物组合物，即使没有使用用于包括罗苏伐他汀的HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的稳定化合物，比如抗氧剂、碱土金属盐或碱土金属磷酸盐。一种特别有利的组合物由14重量％的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐、85重量％的微晶纤维素、0.15重量％胶体二氧化硅和1.2重量％硬脂酸镁润滑剂组成。对于药物组合物的制备，将成分匀化，并将匀化物直接用于制备例如适于填充到胶囊中的单组分小片剂。如果期望，可以通过加入现有技术已知的粘合剂和任选的崩解剂调节药物组合物的崩解时间。在当片剂含有粘合剂的情况下，需要崩解剂提高崩解速率。
已经令人惊奇地发现在具有上述组合物的含罗苏伐他汀锌(2∶)盐的片剂的情况下，不需要膜包衣，特别是在片剂填充到胶囊中的情况下。省掉该膜包衣操作是有利的，因为在膜包衣期间，可能存在活性成分的分解。
然而，在当特别需要活性成分随时间从独立固相的释放区别的那些情况下，除了两个相的崩解时间不同之外，一个或两个相可以提供有活性成分释放控制包衣。如果不可能获得对于所述两种活性成分而言需要防止相互作用所选择的赋形剂体系的崩解时间值的差异，则可能需要这样的溶液。
本发明的一个优选的实施方案是含有具有不同崩解时间的小片剂的胶囊，所述小片剂各自分别含有上述依泽麦布和罗苏伐他汀锌(2:1)盐药物组合物。这样的制剂可以通过如下制备：使用国际专利申请No.2011/012912中公开的方法制备含有依泽麦布微粒和月桂基硫酸钠的颗粒，在任选地混合现有技术已知的其它赋形剂比如粘合剂或崩解剂之后，将其转变成小片剂，以及来自在任选地加入其它赋形剂之后含有罗苏伐他汀锌(2∶1)盐、微晶纤维素、胶体二氧化硅和润滑剂(优选硬脂酸镁)的上述含罗苏伐他汀的组合物。将两种组合物都分别转变成小尺寸片剂，并且将一种含依泽麦布的片剂以及一种含罗苏伐他汀锌(2:1)盐的片剂填充到胶囊中。作为胶囊，使用现有技术已知的合适尺寸的硬明胶胶囊。
一般地，关于制剂的强度或每个相中活性成分的浓度没有任何限制。考虑到根据本发明的组合物用于按照单组分罗苏伐他汀和单组分依泽麦布制剂的适应症的药品中，因此，选择剂量单位中存在的独立活性成分的剂量是很方便的。因此，如果罗苏伐他汀片剂以含有例如相当于10、20或40mg罗苏伐他汀的罗苏伐他汀可药用盐的量的组合物存在是有利的。以含有10mg的依泽麦布的组合物存在的小尺寸片剂是进一步有利的。
依泽麦布和罗苏伐他汀从根据本发明含有依泽麦布和罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的立即释放胶囊的溶出是几乎定量的，因此，所述组合物完全符合监管要求规定至少80％量的活性成分在30分钟测试期间溶出。此外，制剂的稳定性满足制药工业的要求。
在56名健康的白人男性志愿者中的单剂量、交叉、两-期药代动力学研究中，比较了根据本申请实施例1含有10mg的依泽麦布和罗苏伐他汀锌盐(相当于40mg的罗苏伐他汀)的药物组合物与现有技术已知的市售可获得的
Figure BDA0003391523250000111
片剂(含有10mg的依泽麦布)和
Figure BDA0003391523250000112
40mg片剂(含有罗苏伐他汀钙盐，相当于40mg的罗苏伐他汀)。同时给药参照产品。已经得出结论，在给药根据本申请的实施例1的药物组合物之后，对于活性成分罗苏伐他汀，Cmax值为22.971ng/mL(CV 78.3％)，AUC0-T值为215.857ng.h/ml(CV 62.9％)，且Tmax值为4.50小时。在非结合的依泽麦布的情况下，Cmax值为3326.2pg/ml(CV 53.7％)，AUC0-72值为74761.2pg.h/ml(CV 53.3％)，Tmax值为6.00小时。在根据本发明的药物组合物和同时给药产品
Figure BDA0003391523250000113
10mg和
Figure BDA0003391523250000114
40mg的情况下，所测定的且对数转换的Cmax和AUC0-T或AUC0-72值的比例的90％置信区间落入当同时给药参照产品时所需的(80-125％)生物等效性范围内，因此，生物等效性得到证实。
类似于上述在66名健康的白色男性受试者中的研究，测试了根据实施例1的方法制备的、唯一区别在于含有相当于20mg的罗苏伐他汀的量的罗苏伐他汀锌盐但在其他方面与根据本发明的实施例1的组合物相同的药物组合物的药代动力学。在参照物治疗期间，向志愿者同时给药一个
Figure BDA0003391523250000115
10mg和一个
Figure BDA0003391523250000116
20mg(含有与20mg罗苏伐他汀等量的罗苏伐他汀钙盐)。在根据本发明的组合物治疗期间，罗苏伐他汀的药代动力学参数如下∶Cmax值为10.951ng/ml(CV 48.5％)，AUC0-T值为111.521ng.h/ml(CV 46.5％)，Tmax值为4.50小时。在未结合的依泽麦布的情况下，Cmax值为3646.5pg/ml(CV 53.1％)，AUC0-72值为85863.5pg.h/ml(CV 42.0％)且Tmax值为5.50小时。在根据本发明的药物组合物和现有技术已知的产品
Figure BDA0003391523250000121
10mg和
Figure BDA0003391523250000122
40mg的情况下，如果同时给药参照产品，则所测定的且对数转换的Cmax和AUC0-T或AUC0-72值的比例的90％置信区间落入所需的(80-125％)生物等效性范围之内，因此生物等效性得到证实。
根据本发明的一个进一步的方面，提供一种减少或消除活性成分和赋形剂之间或立即释放的组合药物组合物中的活性成分之间的相互作用的方法，其包括将活性成分配制在空间地彼此分开的或彼此以小表面积接触的独立物理相中，并调节活性成分从所述独立相、优选地从通过以如下这种方式压制制备的物理相的释放，例如通过调节片剂的崩解时间以使活性成分从所述两个相的释放随时间分开进行或从一个相的释放比第二相延迟开始或变化(shifted)。
根据本发明的方法可用于立即释放的组合药物组合物，其中活性成分组合不同于罗苏伐他汀和依泽麦布的组合，并且与活性成分之间或赋形剂和活性成分之间是否存在相互作用无关。如此，可以获得含有至少两种不同活性成分的固定剂量药物组合物，其中单独活性成分存在于空间上分开的物理相中或彼此以小表面积接触的物理相中，并且其中含有单独活性成分的相的崩解时间不同或可替代地活性成分以随时间分开的方式从所述相释放。在根据本发明的制剂中，空间上分开的(separated或separating)相的特征距离范围为接触(<1mm)直到35mm，并且在独立的物理相中测量的崩解时间的差异或活性成分释放的差异在5至1800秒、优选地10至300秒、更优选地20至240秒、最优选地60至222秒之间。
通过下述实施例说明本发明，而不以任何方式将本发明限于实施例。
实施例：
比较实施例1
含有10mg的依泽麦布的依泽麦布片剂
组合物(一片)∶
Figure BDA0003391523250000131
方法∶
在室温下，以聚乙烯吡咯烷酮在水中的浓度为6.5-7.0重量％的方式将聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠溶于纯净水中。在45-50℃的温度下，将依泽麦布溶于双份重量(double-weight)的96％乙醇中。通过在FrymaKoruma胶体研磨机中混合所述两种溶液制备悬浮液。
在流化制粒装置中，将内相组分匀化，其为三分之二重量的微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲纤维素钠。通过将之前制备的依泽麦布悬浮液喷雾在其上，并接着干燥直到规定的干燥损失，使该匀化物制粒。
为了再制粒的目的，将具有合适的干燥损失的颗粒过筛。首先，将颗粒与其余部分的交联羧甲纤维素钠混合，接着与硬脂酸镁混合，匀化并将该匀化物压制成片。
根据如此制备的片剂，约95-98％的依泽麦布在15分钟之内溶解。片剂的重量为110mg，其崩解时间为240至300秒。
比较实施例2
罗苏伐他汀锌(2:1)薄膜包衣片(40mg强度)
组合物∶
Figure BDA0003391523250000141
包衣∶
Figure BDA0003391523250000142
称重罗苏伐他汀锌，与一部分乳糖、聚维酮和交聚维酮混合，并使用振动筛过筛。在过筛之后，在滚筒匀化器中，将该混合物与剩余部分的交聚维酮、聚维酮和乳糖一水合物一起匀化10分钟。使用0.5mm目人工筛网过筛硬脂酸镁，与含活性成分的部分匀化的混合物的混合，并与含有活性成分的混合物的剩余部分在转筒匀化器中匀化2分钟。将最终混合物压制成片剂。根据本领域已知的方法，在55-60℃下，通过使用10m3/min的空气体积流量，以大约20％过量使用包衣成分在纯净水中的分散液对片剂进行膜包衣，并将该包衣片剂干燥。
如此得到的片剂的重量为约615mg，其崩解时间在157至716秒之间。
比较实施例3
含有依泽麦布(10mg/片剂)和罗苏伐他汀钙盐(10mg/片剂)的单层片剂
组合物∶
Figure BDA0003391523250000143
Figure BDA0003391523250000151
包衣：
欧巴代(Opadry)white 85F18422 6.40mg
方法：
罗苏伐他汀钙盐匀化物：
将称重的罗苏伐他汀盐与一部分Ludipress混合，并使用0.8mm目人工筛网过筛。在25-1或30-1Pharmatech MB 30滚筒混合机中，以17rpm将过筛的活性成分混合物、剩余部分的Ludipress和AcDiSol匀化10分钟。将过筛的硬脂酸镁加入到匀化的粉末混合物中，并在Pharmatech MB 30滚筒混合机中，以17rpm进行最终匀化2分钟。
依泽麦布颗粒：
根据国际专利申请No.2011/012912的实施例2，改变之处是使用羟丙基纤维素(L-HPC Bl)代替羟丙基甲基纤维素，并从外相中省去AcDiSol，制备含依泽麦布颗粒。
单层片剂的制备：
将称重的罗苏伐他汀匀化物、依泽麦布颗粒和AcDiSol匀化10分钟。使用0.5mm目人工筛网对称重的硬脂酸镁过筛，加入到之前得到的混合物中，匀化2分钟并压片。
依泽麦布从片剂的溶出在30分钟内低于25％。
比较实施例4
含有10mg的依泽麦布和10mg罗苏伐他汀(如罗苏伐他汀钙盐)的双层片剂
含有罗苏伐他汀的层∶
Figure BDA0003391523250000161
含有依泽麦布的层∶
Figure BDA0003391523250000162
包衣∶
欧巴代(Opadry)White 85F 18422 6.40mg
罗苏伐他汀钙匀化物：
将称重的罗苏伐他汀盐(d90＝89μm)与一部分Ludipress混合，并使用具有0.8mm筛孔尺寸的人工筛网过筛。在25-1或30-1Pharmatech MB 30滚筒混合机中，以17rpm将过筛的含有活性成分的混合物、剩余一部分的Ludipress和AcDiSol匀化10分钟。将过筛的硬脂酸镁加入到匀化的粉末混合物中，并在Pharmatech MB 30滚筒混合机中，以17rpm进行最终匀化2分钟。
依泽麦布颗粒∶
根据国际专利申请No.2011/012912的实施例2，改变之处是使用低取代羟丙基纤维素(L-HPC Bl)代替羟丙基甲基纤维素，并从外相中省去AcDiSol，制备含依泽麦布颗粒。
双层片剂的制备∶
将罗苏伐他汀匀化物和依泽麦布颗粒分别填充到两漏斗的压片机中，并压制成双层片剂。
根据上述方法制备的依泽麦布从片剂的溶出在30分钟内低于45％。
实施例1
含有罗苏伐他汀锌(2:1)盐(40mg)片剂和依泽麦布(10mg)片剂的胶囊
组合物∶
含有罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的片剂∶
Figure BDA0003391523250000171
含有依泽麦布的片剂∶
Figure BDA0003391523250000172
Figure BDA0003391523250000181
含有罗苏伐他汀锌(2:1)盐的片剂的制备
将Prosolv HD 90称重到抗酸(acid-proof)滚筒中。将Aerosil 200和硬脂酸镁称重到抗酸容器中，并用抗酸匙混合。
使用人工筛网将该混合物过筛到在抗酸滚筒中的Prosolv HD 90中，并混合。
用其水含量矫正罗苏伐他汀锌(2:1)盐的量，并称重，转移到滚筒中，混合并在密闭该滚筒之后，匀化。接着，将预匀化物在装有嵌入筛(mesh inlay)的装置中混合并过筛。直到进一步使用时，将其保持在密闭的滚筒中并通过压制制粒。
使用人工筛网过筛硬脂酸镁，并与约0.5kg量的预匀化物混合。将如此得到的预匀化物转移到含有剩余部分相同匀化物的滚筒中，并进行最终匀化。将最终匀化物压制成片剂。
如此得到的片剂的平均崩解时间为22秒(最少6秒，最大83秒)。
含有依泽麦布的片剂
在30-40℃下，将依泽麦布溶于96％乙醇中，并将聚维酮和月桂基硫酸钠溶于水中。在强烈机械搅拌期间，将所述两种溶液在30-60秒内彼此混合，并且如有必要，使用0.4-0.6mm目筛网过滤沉淀的悬浮液。将该悬浮液连续搅拌直到进一步使用。给Glatt GPCG 3.1流化制粒装置装入微晶纤维素、D-甘露醇、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲纤维素钠，在75℃的温度下使用合适的气流预加热，并匀化五分钟。
流化制粒装置中，将无聚集物的悬浮液喷雾在流化的粉末混合物中，同时用实验室搅拌器持续搅拌。
进料速度：30-50g/分钟，喷雾压力：2.5bar。
接着，将如此得到的颗粒在具有温度75-85℃足够空气流量中干燥。使用具有0.63mm孔的穿孔板对干燥的颗粒再制粒。
在滚筒混合机中，将颗粒与AcDiSol混合(5分钟匀化)，最后与硬脂酸镁混合(2分钟匀化)。
使用7-mm简单工具，将如此制备的匀化物压制成具有110mg重量的片剂。
如此得到的片剂的平均崩解时间为187秒(最少:143秒，最大228秒)。依泽麦布从所述组合物的溶出为在30分钟内95-98％。
以每个胶囊含有一个含罗苏伐他汀锌片剂和一个含依泽麦布片的方式，将含有罗苏伐他汀锌(2:1)盐的片剂和含有依泽麦布的片剂填充到胶囊中。
在根据药典方法进行如此得到的胶囊的溶出测试期间，发现当胶囊溶解之后罗苏伐他汀立即开始溶出，依泽麦布的溶出延迟约300秒。超过90％量的两种活性成分都在1200秒内溶出。

Claims (1)

1.含有依泽麦布和罗苏伐他汀或可药用罗苏伐他汀盐的固定剂量、立即释放的药物组合物，特征在于活性成分以填充到共同胶囊中的各自压片形式存在于组合物中，其中活性成分从含有各自活性成分的固相中释放以下述方式在时间上分开进行：含有依泽麦布和罗苏伐他汀的物理相的崩解时间的差值在5至1800秒；其中含依泽麦布的片剂包括月桂基硫酸钠；并且其中含有罗苏伐他汀的片剂包括14重量％的罗苏伐他汀锌盐、85重量％的微晶纤维素、0.15重量％的胶体二氧化硅和1.2重量％的硬脂酸镁润滑剂，其中所述罗苏伐他汀锌盐中罗苏伐他汀相对锌的摩尔比为2:1。
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