EA034711B1 - Medical composition containing a cholesterol absorption inhibitor and cholesterol biosynthesis inhibitor - Google Patents
Medical composition containing a cholesterol absorption inhibitor and cholesterol biosynthesis inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- EA034711B1 EA034711B1 EA201690666A EA201690666A EA034711B1 EA 034711 B1 EA034711 B1 EA 034711B1 EA 201690666 A EA201690666 A EA 201690666A EA 201690666 A EA201690666 A EA 201690666A EA 034711 B1 EA034711 B1 EA 034711B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- rosuvastatin
- ezetimibe
- salt
- tablets
- active ingredients
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 45
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 title description 3
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 109
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 claims abstract description 106
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 claims abstract description 105
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 73
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 17
- KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L zinc;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound [Zn+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L 0.000 claims abstract description 16
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 40
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 46
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 25
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 79
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 25
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 methanesulfonylmethylamino Chemical group 0.000 description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 21
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical class [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 229940074795 rosuvastatin and ezetimibe Drugs 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 8
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 7
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940029140 ezetimibe 10 mg Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000012503 pharmacopoeial method Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N (2R,3R,4R,5S)-6-(methoxyamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CONC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 229940113549 Cholesterol inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PNAMDJVUJCJOIX-IUNFJCKHSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate;(3r,4s)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1.N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 PNAMDJVUJCJOIX-IUNFJCKHSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции немедленного высвобождения, содержащей в качестве активного ингредиента ингибитор биосинтеза холестерина и ингибитор всасывания холестерина, более конкретно розувастатин [((Б)-(+)-7-[4-(4-фторфенил)-бизопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,58)-дигидрокси-гепт-6-еновую кислоту] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве ингибитора HMG-CoA (3-гидрокси-3метилглутарил-коэнзим A) редуктазы, и эзетимиб [((3К,4Б)-1-(4-фторфенил)-3-[(3Б)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]-4-(4-гидроксифенил)-2-азетидинон)], в которой фармацевтическое взаимодействие активных ингредиентов сведено к минимуму.The present invention relates to a combination immediate release pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a cholesterol biosynthesis inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor, more specifically rosuvastatin [((B) - (+) - 7- [4- (4-fluorophenyl) -bisopropyl-2 - (methanesulfonylmethylamino) pyrimidin-5-yl] - (3K, 58) -dihydroxy-hept-6-enoic acid] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an inhibitor of HMG-CoA (3-hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme A) reductase, and ezetimibe [((3K, 4B) -1- (4-fluorophenyl) -3 - [(3B) -3- (4-fluorophenyl) -3 hydroxy sawdust] -4- (4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone)], in which the interaction of pharmaceutical active ingredients is minimized.
Настоящее изобретение более конкретно относится к фармацевтической композиции, в которой фармацевтическое взаимодействие активных ингредиентов сведено к минимуму и которая содержит два активных ингредиента в физических фазах, контактирующих друг с другом на малой площади поверхности, или в которой упомянутые физические фазы пространственно разделены друг от друга.The present invention more specifically relates to a pharmaceutical composition in which the pharmaceutical interaction of the active ingredients is minimized and which contains two active ingredients in physical phases in contact with each other on a small surface area, or in which said physical phases are spatially separated from each other.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция немедленного высвобождения, содержащая розувастатин и эзетимиб, в которой фармацевтическое взаимодействие активных ингредиентов сведено к минимуму, при этом два активных ингредиента присутствуют в физических фазах, контактирующих друг с другом на малой площади поверхности, или упомянутые фазы пространственно разделены друг от друга, и где высвобождение двух активных ингредиентов из двух фаз происходит с разделением во времени, либо высвобождение активного ингредиента начинается с задержкой от первой фазы по сравнению с другой.Another object of the present invention is an immediate release pharmaceutical composition comprising rosuvastatin and ezetimibe, in which the pharmaceutical interaction of the active ingredients is minimized, while the two active ingredients are present in physical phases in contact with each other on a small surface area, or said phases are spatially separated from a friend, and where the release of two active ingredients from two phases occurs with separation in time, or the release of active ingredient begins with a delay from the first phase compared to another.
Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция немедленного высвобождения, содержащая розувастатин и эзетиниб, в которой фармацевтическое взаимодействие активных ингредиентов сведено к минимуму, при этом два активных ингредиента присутствуют в физических фазах, контактирующих друг с другом на малой площади поверхности, или упомянутые фазы пространственно отделены друг от друга, при этом упомянутые фазы получают путем прессования, и при этом время полной распадаемости фаз отличается одно от другого. Для таких композиций характерно, что высвобождение активного ингредиента происходит с разницей во времени.The next object of the present invention is an immediate release pharmaceutical composition containing rosuvastatin and ezetinib, in which the pharmaceutical interaction of the active ingredients is minimized, while the two active ingredients are present in physical phases in contact with each other on a small surface area, or said phases are spatially separated from each other from a friend, wherein said phases are obtained by pressing, and in this case, the time for complete phase disintegration differs from one another. For such compositions, it is characteristic that the release of the active ingredient occurs with a time difference.
Предшествующий уровень техникиState of the art
Эзетимиб является селективным ингибитором холестерина, который при введении совместно с ингибитором HMG-CoA редуктазы (статином) можно применять в качестве вспомогательного средства, усиливающего действие диеты при лечении пациентов, страдающих первичной гиперхолестеринемией, когда действие одного лечения статином недостаточно.Ezetimibe is a selective cholesterol inhibitor, which, when administered together with an HMG-CoA reductase inhibitor (statin), can be used as an adjuvant that enhances the diet in the treatment of patients with primary hypercholesterolemia, when the effect of statin treatment alone is not enough.
В соответствии с предшествующим уровнем техники комбинацию эзетимиба и розувастатина можно, кроме того, преимущественно применять при снижении плазматической концентрации ЛНП (липопротеинов низкой плотности)-холестерина и Apo-B при расстройствах метаболизма липидов.In accordance with the prior art, the combination of ezetimibe and rosuvastatin can also be advantageously used to reduce the plasma concentration of LDL (low density lipoproteins) -cholesterol and Apo-B in disorders of lipid metabolism.
Что касается его физико-химических свойств, эзетимиб представляет собой белый кристаллический порошок, обладающий слабой растворимостью в воде и в желудочно-кишечных текучих средах, но растворимый в органических растворителях. Согласно Биофармацевтической системе классификации (BCS; Biopharmaceutical Classification System) эзетимиб принадлежит к классу II. В случае таких активных ингредиентов биодоступность определяют на основании растворимости активного ингредиента.As for its physicochemical properties, ezetimibe is a white crystalline powder with poor solubility in water and in gastrointestinal fluids, but soluble in organic solvents. According to the Biopharmaceutical Classification System (BCS), ezetimibe belongs to class II. In the case of such active ingredients, the bioavailability is determined based on the solubility of the active ingredient.
Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором фермента 3-гидрокси-3метилглутарил-коэнзим-A редуктазы, и за счет ингибирования этого фермента снижает скорость биосинтеза холестерина в печени. Розувастатин применяют в терапевтических областях применения в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как соль кальция или цинка. Розувастатин принадлежит к классу III биофармацевтической системы классификации (BCS), обладает хорошей растворимостью в воде и в текучих средах организма.Rosuvastatin is a selective and competitive inhibitor of the enzyme 3-hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme-A reductase, and by inhibiting this enzyme it reduces the rate of cholesterol biosynthesis in the liver. Rosuvastatin is used in therapeutic applications as a pharmaceutically acceptable salt, such as a calcium or zinc salt. Rosuvastatin belongs to the class III of the biopharmaceutical classification system (BCS), has good solubility in water and in body fluids.
Во время приготовления препарата композиции, содержащей эзетимиб, обладающий слабой растворимостью, и розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль, следует обеспечивать соответствие нормативным требованиям во время тестов на растворение in vitro, в соответствии с которыми растворенное количество активного ингредиента должно составлять по меньшей мере 80% в течение 30 мин времени тестирования. Композиция среды растворения указана в спецификации руководств регулирующих органов.During preparation of a composition containing a low solubility ezetimibe and rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, regulatory requirements should be met during in vitro dissolution tests, according to which the dissolved amount of the active ingredient should be at least 80% in within 30 minutes of testing time. The composition of the dissolution medium is specified in the specification of regulatory guidelines.
Во время приготовления препарата комбинированных фармацевтических композиций следует учитывать фармацевтические взаимодействия между отдельными активными ингредиентами и между активным ингредиентом и эксципиентом. Выражение фармацевтическое взаимодействие (далее в настоящем документе сокращено как взаимодействие) понимают в смысле взаимодействия, влияющего на стабильность активного ингредиента, способного вызвать распад активного ингредиента в процессе производства, хранения или применения или влияющего на пригодность фармацевтической композиции для применения, например, влияющего на растворимость или воспроизводимость растворения активного ингредиента.During the preparation of the preparation of combined pharmaceutical compositions, the pharmaceutical interactions between the individual active ingredients and between the active ingredient and the excipient should be considered. The expression pharmaceutical interaction (hereinafter abbreviated as interaction) is understood in the sense of an interaction affecting the stability of the active ingredient, capable of causing decomposition of the active ingredient during production, storage or use, or affecting the suitability of the pharmaceutical composition for use, for example, affecting solubility or reproducibility of dissolution of the active ingredient.
В случаях приготовления комбинированного фармацевтического препарата, где несколько активных ингредиентов проявляют значительно различающиеся свойства с точки зрения фармацевтическойIn the case of the preparation of a combination pharmaceutical preparation, where several active ingredients exhibit significantly different pharmaceutical properties
- 1 034711 технологии или когда несколько активных ингредиентов несовместимы друг с другом, такие активные ингредиенты следует включать в отдельную систему эксципиентов. В таких случаях, однако, следует принимать во внимание возможность взаимодействия с активным ингредиентом и эксципиентом, используемым в системе эксципиентов для приготовления препарата второго активного ингредиента.- 1,034,711 technologies or when several active ingredients are incompatible with each other, such active ingredients should be included in a separate excipient system. In such cases, however, the possibility of interaction with the active ingredient and the excipient used in the excipient system to prepare the second active ingredient preparation should be taken into account.
В уровне техники известно несколько способов улучшения стабильности эзетимиба, которые основаны на аморфизации эзетимиба, преобразования его в полимерную дисперсию, его гидро филизации путем совместного измельчения с гидрофильным эксципиентом, добавления поверхностно-активного вещества или микронизации. Кроме вышеописанного, на скорость растворения эзетимиба может влиять выбор его кристаллической формы.Several methods are known in the art for improving the stability of ezetimibe, which are based on the amorphization of ezetimibe, its conversion to a polymer dispersion, its hydrophilization by co-grinding with a hydrophilic excipient, adding a surfactant, or micronizing. In addition to the above, the choice of its crystalline form may affect the dissolution rate of ezetimibe.
Недостаток использования аморфизированного активного ингредиента заключается в том, что за счет высокой свободной энергии аморфного состояния активный ингредиент может переходить в кристаллическую форму, что может сопровождаться изменением растворимости и биодоступности. Кроме того, стабильность активного ингредиента в аморфном состоянии обычно низка. Следовательно, чтобы сохранить аморфную морфологию, обычно необходимы специальные эксципиенты и способы.The disadvantage of using an amorphized active ingredient is that due to the high free energy of the amorphous state, the active ingredient can go into crystalline form, which may be accompanied by a change in solubility and bioavailability. In addition, the stability of the active ingredient in an amorphous state is usually low. Therefore, in order to maintain amorphous morphology, special excipients and methods are usually needed.
Согласно одному из таких способов, раскрытых в европейском патенте № 1799648, эзетимиб адсорбируют в аморфном состоянии на полимерном субстрате или производят в таком полимере в виде твердой аморфной дисперсии. Подобные способы раскрыты в международных заявках на патенты WO2008063766, WO2008101723 и WO2010037728.According to one of such methods disclosed in European patent No. 1799648, ezetimibe is adsorbed in an amorphous state on a polymer substrate or is produced in such a polymer in the form of a solid amorphous dispersion. Similar methods are disclosed in international patent applications WO2008063766, WO2008101723 and WO2010037728.
В европейском патенте № EP1531805 раскрыта фармацевтическая композиция, не содержащая аскорбиновую кислоту, которая содержит в качестве активных ингредиентов эзетимиб и симвастатин и, кроме того, антиоксидантный эксципиент, например бутилгидроксианизол или пропилгаллат. Во время приготовления препарата растворимость эзетимиба усиливают путем гранулирования в присутствии гидрофильного полимера повидона.European Patent No. EP1531805 discloses an ascorbic acid-free pharmaceutical composition that contains ezetimibe and simvastatin and, in addition, an antioxidant excipient, for example, butyl hydroxyanisole or propyl gallate, as active ingredients. During preparation, the solubility of ezetimibe is enhanced by granulation in the presence of a hydrophilic povidone polymer.
Согласно следующему способу, раскрытому в международной заявке на патент WO2007/011349, биодоступность слаборастворимых в воде активных ингредиентов, таких как эзетимиб, улучшают путем включения активного ингредиента в препарат с фармацевтически приемлемым сахаром.According to the following method, disclosed in international patent application WO2007 / 011349, the bioavailability of water-insoluble active ingredients, such as ezetimibe, is improved by incorporating the active ingredient in a pharmaceutically acceptable sugar preparation.
В процессе микронизации, как и при аморфизации, свободная энергия активного ингредиента увеличивается. Кроме того, в результате аморфизации обычно происходит значительная потеря материала. Кроме того, вследствие накопления электрических зарядов в микронизированном веществе и в результате этого сил отталкивания между частицами образуется вещество, имеющее неудовлетворительно низкую плотность и менее пригодное для дальнейших манипуляций.In the process of micronization, as with amorphization, the free energy of the active ingredient increases. In addition, amorphization usually results in significant material loss. In addition, due to the accumulation of electric charges in the micronized substance and as a result of the repulsive forces between the particles, a substance is formed that has an unsatisfactory low density and is less suitable for further manipulations.
В заявке на патент США № 2007/027052 раскрыта фармацевтическая композиция, в которой надлежащая растворимость эзетимиба получена за счет того, что активный ингредиент имеет размер частиц d(90) менее 25 мкм.US patent application No. 2007/027052 discloses a pharmaceutical composition in which the proper solubility of ezetimibe is obtained due to the fact that the active ingredient has a particle size d (90) of less than 25 microns.
В европейской заявке на патент № 1849459 раскрыта фармацевтическая композиция, в которой эзетимиб измельчают по меньшей мере с одним гидрофильным эксципиентом, таким как сахарид или полисахарид, крахмал или прежелатинизированный крахмал. Размер частиц эзетимиба d(50) после измельчения составляет менее 25 мкм. Таким образом, в соответствии со способом, раскрытым в этой заявке, микронизацию комбинируют с использованием гидрофильного эксципиента.European patent application No. 1849459 discloses a pharmaceutical composition in which ezetimibe is ground with at least one hydrophilic excipient, such as a saccharide or polysaccharide, starch or pregelatinized starch. The particle size of ezetimibe d (50) after grinding is less than 25 microns. Thus, in accordance with the method disclosed in this application, micronization is combined using a hydrophilic excipient.
В соответствии с композицией, раскрытой в международной заявке на патент № 2009/074286, надлежащая растворимость эзетимиба достигается за счет использования компонента, повышающего растворимость, такого как лаурилсульфат натрия, или гидрофильного эксципиента, имеющего основной характер, такого как N-метил-О-глюкамин, и за счет уменьшения размера частиц эзетимиба.In accordance with the composition disclosed in international patent application No. 2009/074286, the proper solubility of ezetimibe is achieved by using a solubility enhancing component, such as sodium lauryl sulfate, or a hydrophilic excipient of a basic nature, such as N-methyl-O-glucamine , and by reducing the particle size of ezetimibe.
В международной заявке на патент № 2009/077573 раскрыта суспензия, где эзетимиб находится в виде осажденных микрочастиц. В процессе получения суспензии эзетимиб растворяют, осаждают с помощью осадителя, выделяют, высушивают и ресуспендируют. Впоследствии полученную таким путем суспензию гомогенизируют. Недостаток способа, раскрытого в данной заявке, состоит в том, что сложный многостадийный способ получения суспензии, содержащей частицы эзетимиба с надлежащим узким распределением размера частиц, нецелесообразен в промышленном масштабе.In international patent application No. 2009/077573, a suspension is disclosed where ezetimibe is in the form of precipitated microparticles. In the process of obtaining a suspension, ezetimibe is dissolved, precipitated with a precipitant, isolated, dried and resuspended. Subsequently, the suspension thus obtained is homogenized. The disadvantage of the method disclosed in this application is that a complex multi-stage method for producing a suspension containing ezetimibe particles with an appropriate narrow distribution of particle size is not practical on an industrial scale.
Недостатки способа, раскрытого в международной заявке на патент № 2009/077573, в значительной степени устраняются за счет способа, раскрытого в международной заявке на патент № 2011012912. Этот способ, по существу, основан на осаждении эзетимиба из его раствора с помощью осадителя, возможно, содержащего поверхностно-активное вещество, такое как производное лаурилсульфата натрия, или другие эксципиенты, и получения эзетимиб-содержащих гранул, используя полученную таким путем суспензию эзетимиба, содержащую кристаллические частицы эзетимиба микроразмера. В этом случае частицы эзетимиба микроразмера используют непосредственно в процессе приготовления препарата, и, помимо устранения упомянутых выше преимуществ, ни агрегация микрочастиц эзетимиба, ни распад эзетимиба не происходит в значительной степени.The disadvantages of the method disclosed in international patent application No. 2009/077573 are largely eliminated by the method disclosed in international patent application No. 2011012912. This method is essentially based on the deposition of ezetimibe from its solution using a precipitant, possibly containing a surfactant, such as a sodium lauryl sulfate derivative, or other excipients, and preparing ezetimibe-containing granules using the ezetimibe suspension thus obtained containing crystalline particles of ezetimibe micr size. In this case, ezetimibe microsize particles are used directly in the preparation process, and, in addition to eliminating the above advantages, neither aggregation of ezetimibe microparticles nor decay of ezetimibe occurs to a significant extent.
В известной имеющейся в продаже фармацевтической композиции растворимость эзетимиба увеличена за счет использования лаурилсульфата натрия. Преимущество этого способа заключается в том, что он не требует применения микронизированного эзетимиба высокой энергии или аморфного эзетимиба, склонного к кристаллизации.In a known commercially available pharmaceutical composition, the solubility of ezetimibe is enhanced by the use of sodium lauryl sulfate. The advantage of this method is that it does not require the use of micronized ezetimibe high energy or amorphous ezetimibe prone to crystallization.
- 2 034711- 2 034711
В международной заявке на патент № 2009/024889 раскрыта фармацевтическая композиция в форме капсул, содержащая ингредиент, представляющий собой ингибитор HMG-CoA редуктазы, и эзетимиб в гранулированной форме, где компонент, содержащий ингибитор HMG-CoA редуктазы, также содержит соль щелочноземельного металла. Соль щелочноземельного металла в данном препарате играет роль стабилизатора ингибитора HMG-CoA редуктазы. Никаких данных, касающихся растворения таблетки или фармакокинетики композиции, не раскрыто.International Patent Application No. 2009/024889 discloses a capsule-shaped pharmaceutical composition comprising an ingredient comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and ezetimibe in granular form, wherein the component comprising an HMG-CoA reductase inhibitor also contains an alkaline earth metal salt. The alkaline earth metal salt in this preparation plays the role of a stabilizer of the HMG-CoA reductase inhibitor. No data regarding dissolution of the tablet or pharmacokinetics of the composition is disclosed.
В международной заявке на патент № 2011/019326 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб и кальциевую соль розувастатина, и способ ее получения. В соответствии с этим способом препарат розувастатина готовят путем влажной грануляции и таблетируют после гомогенизации с эзетимибом. Недостаток способа состоит в том, что в процессе влажной грануляции из розувастатина может образоваться примесь лактона розувастатина. В заявке ничего не сказано о растворении активных ингредиентов из таблетки или фармакокинетике активных компонентов.International Patent Application No. 2011/019326 discloses a pharmaceutical composition comprising ezetimibe and the rosuvastatin calcium salt, and a method for its preparation. In accordance with this method, the preparation of rosuvastatin is prepared by wet granulation and tabletted after homogenization with ezetimibe. The disadvantage of this method is that in the process of wet granulation from rosuvastatin may form an admixture of lactone rosuvastatin. The application says nothing about the dissolution of the active ingredients from the tablet or the pharmacokinetics of the active components.
В международной заявке на патент № 2013/066279 раскрыта эзетимиб-содержащая фармацевтическая композиция, где размер частиц активного ингредиента составляет от 10 до 50 мкм, и композиция содержит по меньшей мере 1 мас.% разрыхлителя. Согласно заявке композицию, имеющую упомянутые выше ингредиенты, можно также применять в качестве фазы в двуслойной таблетке. В заявке дополнительно раскрыта двухслойная таблетка, содержащая активные ингредиенты розувастатин и эзетимиб. Тем не менее, не приведено никакого описания, касающегося данных по растворению, стабильности и фармакокинетике, кроме того, отсутствует достаточное описание получения композиции для специалистов в данной области техники.International patent application No. 2013/066279 discloses an ezetimibe-containing pharmaceutical composition, wherein the particle size of the active ingredient is from 10 to 50 microns, and the composition contains at least 1 wt.% Baking powder. According to the application, a composition having the above-mentioned ingredients can also be used as a phase in a bilayer tablet. The application further discloses a two-layer tablet containing the active ingredients rosuvastatin and ezetimibe. However, there is no description regarding the data on dissolution, stability and pharmacokinetics, in addition, there is no sufficient description of the composition for specialists in this field of technology.
Международная заявка на патент № 2008/095263 относится к фармацевтической композиции, содержащей различные активные ингредиенты в двух различных физических фазах, где фармацевтическое взаимодействие между активными ингредиентами и между активным ингредиентом и эксципиентами предотвращается за счет включения различных активных ингредиентов в отдельные физические фазы и их капсуляции.International patent application No. 2008/095263 relates to a pharmaceutical composition containing various active ingredients in two different physical phases, where the pharmaceutical interaction between the active ingredients and between the active ingredient and excipients is prevented by incorporating the various active ingredients into separate physical phases and their capsulation.
Краткое описание изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Задача научно-исследовательской разработки авторов изобретения состояла в получении стабильной фармацевтической композиции, содержащей эзетимиб и фармацевтически приемлемую соль розувастатина, предпочтительно соль розувастатина цинка (2:1), которая соответствует нормативным требованиям и которая может быть получена простым способом в промышленном масштабе.The objective of the research and development of the inventors was to obtain a stable pharmaceutical composition containing ezetimibe and a pharmaceutically acceptable salt of rosuvastatin, preferably a salt of rosuvastatin zinc (2: 1), which meets regulatory requirements and which can be obtained in a simple way on an industrial scale.
В процессе этой работы, нацеленной на получение стабильной фармацевтической композиции немедленного высвобождения, содержащей эзетимиб и фармацевтически приемлемую соль розувастатина, которая может удовлетворять терапевтические потребности и которую можно производить в промышленном масштабе простым способом, гранулы, содержащие эзетимиб, полученные в соответствии с международной заявкой на патент № 2011/012912, гомогенизировали и таблетировали вместе с фармацевтически приемлемой солью розувастатина. В процессе тестирования фармацевтических композиций, полученных таким путем, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что соль розувастатина уменьшает растворение эзетимиба из таблетки в такой степени, что полученная таким путем комбинированная композиция неспособна удовлетворять терапевтическим критериям. Кроме того, в процессе приготовления препарата в виде двухслойной таблетки, содержащей эзетимиб и розувастатин в отдельных слоях, авторы изобретения также обнаружили, что в процессе включения активных ингредиентов в препарат в виде двухслойной таблетки в соответствии с уровнем техники может также наблюдаться действие розувастатина, приводящее к пониженному растворению эзетимиба.In the process of this work, aimed at obtaining a stable immediate-release pharmaceutical composition containing ezetimibe and a pharmaceutically acceptable salt of rosuvastatin, which can satisfy therapeutic needs and which can be produced on an industrial scale in a simple way, granules containing ezetimibe obtained in accordance with the international patent application No. 2011/012912, homogenized and tableted with a pharmaceutically acceptable salt of rosuvastatin. In testing pharmaceutical compositions obtained in this way, the inventors unexpectedly found that the rosuvastatin salt reduces the dissolution of ezetimibe from the tablet to such an extent that the combined composition obtained in this way is unable to satisfy therapeutic criteria. In addition, during the preparation of the preparation in the form of a two-layer tablet containing ezetimibe and rosuvastatin in separate layers, the inventors also found that in the process of incorporating the active ingredients into the preparation in the form of a two-layer tablet in accordance with the prior art, the effect of rosuvastatin can also be observed, reduced dissolution of ezetimibe.
Этот результат является неожиданным, поскольку документы, относящиеся к уровню техники, в котором раскрыты фармацевтические композиции, содержащие эзетимиб и розувастатин, не раскрывают какую-либо информацию о фармацевтическом взаимодействии, происходящем между активными ингредиентами розувастатином и эзетимибом, приводящем к неблагоприятному растворению эзетимиба. В уровне техники даже полностью отсутствует какое-либо руководство к решению технической проблемы, возникающей в результате вышеупомянутого наблюдения.This result is unexpected because documents related to the prior art in which pharmaceutical compositions containing ezetimibe and rosuvastatin are disclosed do not disclose any information on the pharmaceutical interaction occurring between the active ingredients of rosuvastatin and ezetimibe, leading to an unfavorable dissolution of ezetimibe. In the prior art, there is even completely no guidance for solving a technical problem arising from the aforementioned observation.
Вышеупомянутый результат является еще более неожиданным в связи с тем, что розувастатин и эзетимиб являются химически совместимыми активными ингредиентами. В процессе тестирования совместимости, проведенного в фазе фармацевтической разработки, при испытании активных ингредиентов в смешанной форме не наблюдали химических изменений ни розувастатина, ни эзетимиба.The above result is even more unexpected due to the fact that rosuvastatin and ezetimibe are chemically compatible active ingredients. During the compatibility testing conducted in the pharmaceutical development phase, when testing the active ingredients in a mixed form, no chemical changes of either rosuvastatin or ezetimibe were observed.
Следовательно, техническая задача, которая должна быть решена в процессе научноисследовательской разработки, состояла в обеспечении стабильной фармацевтической композиции, содержащей эзетимиб и фармацевтически приемлемую соль розувастатина, предпочтительно соль розувастатина цинка (2:1), которая соответствует нормативным требованиям и которая может быть получена простым способом в промышленном масштабе, и в которой, в то же время, действие фармацевтически приемлемой соли розувастатина, снижающее растворимость эзетимиба, отсутствует или снижено до минимальной степени.Therefore, the technical problem that must be solved in the process of research and development was to provide a stable pharmaceutical composition containing ezetimibe and a pharmaceutically acceptable salt of rosuvastatin, preferably a salt of rosuvastatin zinc (2: 1), which meets regulatory requirements and which can be obtained in a simple way on an industrial scale, and in which, at the same time, the action of a pharmaceutically acceptable salt of rosuvastatin, which reduces the solubility of ezetimibe, is absent or reduced to a minimum.
Вышеупомянутая задача решается настоящим изобретением.The above problem is solved by the present invention.
Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб,An object of the present invention is a pharmaceutical composition comprising ezetimibe,
- 3 034711 розувастатин и поверхностно-активное вещество, предпочтительно лаурилсульфат натрия, в которой фармацевтическое взаимодействие активных ингредиентов сведено к минимуму.- 3,034,711 rosuvastatin and a surfactant, preferably sodium lauryl sulfate, in which the pharmaceutical interaction of the active ingredients is minimized.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая розувастатин и эзетимиб, в которой фармацевтическое взаимодействие между активным ингредиентом и эксципиентом сведено к минимуму и которая содержит активные ингредиенты в отдельных физических фазах, разделенных в пространстве или контактирующих друг с другом на минимальной площади поверхности.An additional object of the present invention is a pharmaceutical composition comprising rosuvastatin and ezetimibe, in which the pharmaceutical interaction between the active ingredient and the excipient is minimized and which contains the active ingredients in separate physical phases separated in space or in contact with each other on a minimum surface area.
В настоящем описании минимальная или малая площадь поверхности контактирования означает равную или меньшую площадь по сравнению с площадью поперечного сечения фармацевтического препарата. Таким образом, в соответствии с настоящим описанием площадь поверхности контактирования можно рассматривать как малую, например, если такая площадь равна или меньше площади поперечного сечения таблетки. Предпочтительно малая поверхность контакта проявляется как взаимная поверхность контактирования двух выпуклых фармацевтических дозированных форм, например двух двояковыпуклых таблеток при расположении их в тесной близости, например, в результате соприкосновения друг с другом.In the present description, the minimum or small contact surface area means an equal or smaller area compared with the cross-sectional area of the pharmaceutical preparation. Thus, in accordance with the present description, the surface area of the contact can be considered small, for example, if such an area is equal to or less than the cross-sectional area of the tablet. Preferably, the small contact surface manifests itself as the mutual contact surface of two convex pharmaceutical dosage forms, for example two biconvex tablets when placed in close proximity, for example, as a result of contact with each other.
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция немедленного высвобождения, содержащая розувастатин и эзетимиб, в которой взаимодействие активного ингредиента и эксципиента сведено к минимуму, где указанная композиция содержит два активных ингредиента в отдельных физических фазах, которые физически разделены или контактируют друг с другом на малой площади поверхности, и где высвобождение двух активных ингредиентов из двух фаз разделено во времени или начинается с задержкой из одной фазы по сравнению с другой.According to a preferred embodiment of the present invention, there is provided an immediate-release pharmaceutical composition comprising rosuvastatin and ezetimibe, in which the interaction of the active ingredient and the excipient is minimized, wherein said composition contains two active ingredients in separate physical phases that are physically separated or contact each other over a small area surface, and where the release of two active ingredients from two phases is separated in time or begins with a delay of about phase versus another.
Высвобождение двух активных ингредиентов можно контролировать среди прочего способами, известными из уровня техники, например нанесения покрытия на одну или обе фазы. Альтернативно при включении двух ингредиентов в препарат в виде прессованной дозированной формы, такой как таблетки, согласно настоящему изобретению оно может происходить путем выбора различного времени распадаемости для каждой из фаз, чтобы достичь разделенного во времени высвобождения активных ингредиентов.The release of the two active ingredients can be controlled, inter alia, by methods known in the art, for example, coating one or both phases. Alternatively, when the two ingredients are included in a compressed dosage form, such as a tablet, according to the present invention, it can occur by selecting different disintegration times for each phase to achieve a time-separated release of the active ingredients.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция немедленного высвобождения, содержащая розувастатин и эзетимиб, в которой взаимодействие активных ингредиентов сведено к минимуму, где указанная композиция содержит каждый из двух активных ингредиентов в отдельных фазах, разделенных в пространстве или контактирующих друг с другом на малой площади, возможно включенных в капсулу, где фазы получают путем прессования, и при этом периоды времени распадаемости фаз отличаются друг от друга. Для таких препаратов характерно, что высвобождение двух активных ингредиентов происходит с задержкой по отношению ко второй фазе.According to an additional aspect of the present invention, there is provided an immediate release pharmaceutical composition comprising rosuvastatin and ezetimibe, in which the interaction of the active ingredients is minimized, wherein said composition contains each of the two active ingredients in separate phases, separated in space or in contact with each other in a small area, possibly included in the capsule, where the phases are obtained by compression, and the periods of phase disintegration are different from each other. For such preparations, it is characteristic that the release of two active ingredients occurs with a delay in relation to the second phase.
Для фармацевтических композиций немедленного высвобождения согласно настоящему изобретению характерно, что по меньшей мере 80 мас.% каждого из активных ингредиентов растворяется из препарата в течение 30 мин.It is typical for immediate release pharmaceutical compositions of the present invention that at least 80% by weight of each of the active ingredients is dissolved from the preparation within 30 minutes.
Упомянутое выше наблюдение особенно неожиданно в связи с тем, что на основе опыта, полученного при разработке одно- или двухслойных таблеток, где два активных ингредиента включены в общий слой или в два слоя, где активные ингредиенты контактируют друг с другом, фармацевтическое взаимодействие с розувастатином, приводящее в результате к пониженному растворению эзетимиба, ожидается даже при включении двух активных ингредиентов по отдельности в виде таблеток и заполнении двух таких препаратов в виде таблеток с каждым из активных ингредиентов в капсулу. Данное предположение основано на том, что высвобождение активных ингредиентов происходит в ограниченном общем пространстве по сравнению с объемом таблеток, и согласно уровню техники различие во времени распадаемости в данном отношении не оказывает какого-либо технического действия. Тем не менее, согласно экспериментам, авторами изобретения данное предположение не подтвердилось, и авторы изобретения обнаружили, что путем заполнения в капсулы таблеток малого размера, содержащих розувастатин и эзетимиб, имеющих различное время распадаемости, неблагоприятное действие розувастатина на растворение эзетимиба может быть, по существу, устранено.The observation mentioned above is especially unexpected due to the fact that, based on the experience obtained in the development of single or double layer tablets, where two active ingredients are included in a common layer or in two layers, where the active ingredients are in contact with each other, pharmaceutical interaction with rosuvastatin, resulting in a reduced dissolution of ezetimibe, it is expected even when two active ingredients are included separately in the form of tablets and two such preparations are filled in the form of tablets with each of the active ingredients Comrade in the capsule. This assumption is based on the fact that the release of active ingredients occurs in a limited total space compared to the volume of tablets, and according to the prior art, the difference in disintegration time in this regard does not have any technical effect. However, according to experiments, the authors of the invention did not confirm this assumption, and the inventors found that by filling capsules of small size tablets containing rosuvastatin and ezetimibe with different disintegration times, the adverse effect of rosuvastatin on the dissolution of ezetimibe can be essentially fixed.
В уровне техники не описан ни один способ, подходящий для уменьшения взаимодействия между активными ингредиентами или между активным ингредиентом и эксципиентом фармацевтической композиции немедленного высвобождения, основанный на высвобождении двух активных ингредиентов со сдвигом по времени из различных физических фаз, имеющих различное время распадаемости.No method has been described in the art that is suitable for reducing the interaction between active ingredients or between an active ingredient and an excipient of an immediate release pharmaceutical composition based on the release of two active ingredients with a time shift from different physical phases having different disintegration times.
Предпочтительное воплощение настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию немедленного высвобождения, где одну таблетку, содержащую эзетимиб, и одну таблетку, содержащую розувастатин, заполняют в капсулу, где взаимодействие ингредиентов двух таблеток сведено к минимуму, а высвобождение активных ингредиентов из соответствующих таблеток разделено в пространстве и при желании отрегулировано для разделения во времени.A preferred embodiment of the present invention is an immediate release pharmaceutical composition, wherein one tablet containing ezetimibe and one tablet containing rosuvastatin is filled into a capsule where the interaction of the ingredients of the two tablets is minimized and the release of the active ingredients from the respective tablets is separated in space and desire adjusted for time division.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является способ уменьшения взаимодействия ингредиентов комбинированной фармацевтической композиции, включающий приготовление комбинированного препарата таким образом, что два или более активных ингредиентов контактируют друг с дру- 4 034711 гом на малой площади поверхности или находятся в разделенных в пространстве физических фазах, и при желании способом, подходящим для обеспечения высвобождения активных ингредиентов из каждой из физических фаз, разделенного по времени или начинающегося с задержкой из определенной фазы.An additional object of the present invention is a method of reducing the interaction of the ingredients of a combined pharmaceutical composition, comprising preparing a combined preparation so that two or more active ingredients are in contact with each other on a small surface area or are in spatially separated physical phases, and if desired in a manner suitable for securing the release of active ingredients from each of the physical phases, timed or starting I delayed from a specific phase.
Чтобы задержать высвобождение активного ингредиента эзетимиба из соответствующей фазы, возможно обеспечить покрытие одной из физических фаз, подходящее для задержки высвобождения активного ингредиента. Такие покрытия известны из уровня техники.In order to delay the release of the active ingredient of ezetimibe from the corresponding phase, it is possible to provide a coating of one of the physical phases suitable for delaying the release of the active ingredient. Such coatings are known in the art.
Согласно одному из предпочтительных воплощений настоящего изобретения две или более фаз, присутствующих в комбинированной композиции, контактирующих друг с другом на малой площади поверхности, получают способом прессования, например таблетирования и регулирования времени распадаемости таблеток в различных фазах до определенной продолжительности.According to one preferred embodiment of the present invention, two or more phases present in a combination composition in contact with each other on a small surface area are obtained by a compression method, for example, tabletting and controlling the disintegration time of the tablets in various phases up to a specific duration.
Авторы изобретения обнаружили, что согласно настоящему изобретению расстояние фаз, разделенных в пространстве и содержащих различные фармацевтически активные ингредиенты каждая, под которым подразумевают расстояние между ближе всего расположенными поверхностями соответствующих фаз, может находиться в диапазоне от контакта до расстояния, практически достижимого в фармацевтической композиции, которое определяется физическими размерами композиции. Таким образом, характерное расстояние разделенных в пространстве фаз составляет менее, чем приблизительно 35 мм, обычно от 1 до 30 мм.The inventors have found that according to the present invention, the distance of the phases separated in space and containing different pharmaceutically active ingredients each, which means the distance between the closest located surfaces of the corresponding phases, can be in the range from contact to the distance practicable in the pharmaceutical composition, which determined by the physical dimensions of the composition. Thus, the characteristic distance of the phases separated in space is less than about 35 mm, usually from 1 to 30 mm.
Высвобождение активных ингредиентов из различных физических фаз может характеризоваться временем распадаемости или растворения, которое может быть определено для фаз согласно способам, известным из уровня техники, таким как фармакопейные способы, заданные для определения времени распадаемости, или способы тестирования растворения.The release of active ingredients from various physical phases can be characterized by a disintegration or dissolution time, which can be determined for phases according to methods known in the art, such as pharmacopeia methods for determining disintegration times, or dissolution testing methods.
Согласно настоящему изобретению разность между временем распадаемости или временем растворения, измеренным в фазах, составляет от 5 до 1800 с, предпочтительно от 10 до 300 с, наиболее предпочтительно от 20 до 240 с.According to the present invention, the difference between the disintegration time or the dissolution time measured in phases is from 5 to 1800 s, preferably from 10 to 300 s, most preferably from 20 to 240 s.
В фармацевтической композиции, содержащей эзетимиб и розувастатин, согласно настоящему изобретению предпочтительно используют соль розувастатина цинка (2:1), хотя согласно способу по настоящему изобретению другие фармацевтически приемлемые соли розувастатина, такие как соль розувастатина кальция, соль розувастатина натрия, соль розувастатина железа, соль розувастатина меди, соль розувастатина марганца или соль розувастатина магния также могут быть включены.In the pharmaceutical composition containing ezetimibe and rosuvastatin according to the present invention, a rosuvastatin zinc salt (2: 1) is preferably used, although according to the method of the present invention other pharmaceutically acceptable salts of rosuvastatin, such as calcium rosuvastatin salt, sodium rosuvastatin salt, iron rosuvastatin salt, salt copper rosuvastatin, manganese rosuvastatin salt or magnesium rosuvastatin salt may also be included.
Фазу, содержащую эзетимиб, фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно получают путем таблетирования гранул эзетимиба, содержащих микрочастицы эзетимиба и лаурилсульфат натрия в качестве компонента, повышающего растворение, полученных в соответствии с международной заявкой на патент № 2011/012912, самих или в смеси с дополнительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Тем не менее, фаза, содержащая активный ингредиент эзетимиб фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, может быть также получена альтернативными способами, например, использования аморфизированной дисперсии эзетимиба, микронизированного активного ингредиента или использования компонента, увеличивающего растворимость, отличающегося от лаурилсульфата натрия.The ezetimibe-containing phase of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably obtained by tabletting ezetimibe granules containing ezetimibe microparticles and sodium lauryl sulfate as a dissolution enhancer, prepared in accordance with International Patent Application No. 2011/012912, alone or in admixture with additional pharmaceutically acceptable excipients. However, a phase containing the active ingredient ezetimibe of the pharmaceutical composition of the present invention can also be obtained by alternative methods, for example using an amorphized dispersion of ezetimibe, a micronized active ingredient, or using a solubility enhancing component other than sodium lauryl sulfate.
Авторы изобретения обнаружили, что в целом желательно, чтобы среди физических фаз, каждая из которых характеризуется различными периодами времени распадаемости, фаза, имеющая самый короткий период времени время распадаемости, содержала фармацевтически активный ингредиент, имеющий наилучшую растворимость, а фаза, имеющая более длительный период времени распадаемости, содержит менее растворимый фармацевтически активный ингредиент. Следовательно, в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, фармацевтически приемлемую соль розувастатина включают в фазу, имеющую более короткий период времени распадаемости, тогда как эзетимиб включают в фазу, имеющую более длительный период времени распадаемости.The inventors have found that it is generally desirable that among the physical phases, each of which is characterized by different disintegration time periods, the phase having the shortest disintegration time contains a pharmaceutically active ingredient having the best solubility, and the phase having a longer period of time degradability, contains a less soluble pharmaceutically active ingredient. Therefore, in the pharmaceutical composition of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt of rosuvastatin is included in a phase having a shorter disintegration time, while ezetimibe is included in a phase having a longer disintegration time.
Таким образом, дополнительная задача, которую необходимо было решить в процессе осуществления настоящего изобретения, состояла в обеспечении фазы, содержащей фармацевтически приемлемую соль розувастатина, предпочтительно соль розувастатина цинка (2:1), где указанная фаза характеризуется коротким временем распадаемости. В то же время, однако, было необходимо, чтобы таблетка с покрытием, предпочтительно таблетка, проявляла достаточную дозировку, твердость и низкую способность к истиранию и хрупкость, и, в то же время, обеспечивала, чтобы растворение активного ингредиента соответствовало ожидаемым терапевтическим задачам.Thus, an additional problem that had to be solved during the implementation of the present invention was to provide a phase containing a pharmaceutically acceptable salt of rosuvastatin, preferably a salt of rosuvastatin zinc (2: 1), where this phase has a short disintegration time. At the same time, however, it was necessary that the coated tablet, preferably a tablet, exhibit sufficient dosage, hardness and low abrasion and brittleness, and at the same time ensure that the dissolution of the active ingredient meets the expected therapeutic objectives.
Из уровня техники известно несколько способов, чтобы оказывать влияние на время распадаемости фармацевтических дозируемых форм, полученных путем прессования. Например, известно, что такие компоненты дозируемой формы, как связывающее вещество, наполнитель и разрыхлитель, значительно влияют на время распадаемости. Кроме того, известно, что, помимо вязкости внедряющейся жидкости, на время распадаемости таблеток также влияют внутренняя пористая структура, средний размер пор и внутренние связывающие силы, присутствующие в таблетках. Кроме того, предположили, что на время распадаемости также влияет отношение между внутренней адгезионной силой внутри таблетки и взаимодействиями между частицами разрыхляющей жидкой фазы, и ингредиентами таблеток (Sofia Mattsson: Pharmaceutical Binders and Their Function in Directly Compressed Tablets. Comprehensive Summaries ofSeveral methods are known in the art to influence the disintegration time of pharmaceutical dosage forms obtained by compression. For example, it is known that components of the dosage form, such as a binder, a filler and a disintegrant, significantly affect the disintegration time. In addition, it is known that, in addition to the viscosity of the penetrating liquid, the internal porous structure, average pore size and internal binding forces present in the tablets also affect the disintegration of the tablets. In addition, it has been suggested that the disintegration time is also affected by the relationship between the internal adhesive strength inside the tablet and the interactions between the particles of the loosening liquid phase and the ingredients of the tablets (Sofia Mattsson: Pharmaceutical Binders and Their Function in Directly Compressed Tablets. Comprehensive Summaries of
- 5 034711- 5,034,711
Uppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy, 238, Acta Universitatis Upsaliensis, Uppsala Sweden 2000). Тем не менее, из уровня техники не известно способа, подходящего для прогнозирования времени распадаемости в зависимости от композиции и количественной характеризации действия отдельных эксципиентов на время распадаемости. Кроме того, не известно способа использования значений времени распадаемости в целях уменьшения или устранения взаимодействия между активными ингредиентами, несмотря на тот факт, что специалистам известно и приемлемо, что распадаемость является предпосылкой растворения. В то же время, однако, специалистам в данной области техники также известно, что распадаемость фармацевтической композиции является этапом, обладающим наибольшей неопределенностью в процессе высвобождения активного ингредиента.Uppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy, 238, Acta Universitatis Upsaliensis, Uppsala Sweden 2000). However, the prior art does not know a method suitable for predicting the disintegration time depending on the composition and quantitative characterization of the action of individual excipients on the disintegration time. In addition, there is no known way to use the values of disintegration time in order to reduce or eliminate the interaction between the active ingredients, despite the fact that specialists know and accept that disintegration is a prerequisite for dissolution. At the same time, however, those skilled in the art also know that the disintegration of the pharmaceutical composition is the step with the greatest uncertainty in the release of the active ingredient.
Кроме того, в случае фаз, разграниченных в пространстве или контактирующих друг с другом на малой площади поверхности и имеющих различную композицию и различные активные ингредиенты, невозможно предсказать какая степень различия между соответствующими значениями времени распадаемости индивидуальных фаз необходима, чтобы обеспечить достижение уменьшения или устранения взаимодействия.In addition, in the case of phases delimited in space or in contact with each other on a small surface area and having a different composition and different active ingredients, it is impossible to predict the degree of difference between the corresponding values of the disintegration time of the individual phases is necessary in order to achieve reduction or elimination of the interaction.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что при использовании активного ингредиента, представляющего собой соль розувастатина цинка (2:1), может быть получена быстро распадающаяся, стабильно прессуемая фармацевтическая композиция, имеющая подходящую дозировку, твердость и ломкость, а также низкую истираемость, путем использования микрокристаллической целлюлозы, коллоидного диоксида кремния и смазывающего вещества, такого как стеарат магния, в композиции от 5 до 40 мас.% соли розувастатина цинка (2:1), от 60 до 95 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от 0,05 до 2,0 мас.% коллоидного диоксида кремния и от 0,1 до 2,0 мас.% смазывающего вещества, даже при отсутствии использования стабилизирующего соединения для соединений-ингибиторов HMG-CoA редуктазы, включая розувастатин, например, антиоксиданта, соли щелочно-земельного металла или фосфата щелочно-земельного металла. Особенно преимущественная композиция состоит из 14 мас.% соли розувастатина цинка (2:1), 85 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 0,15 мас.% коллоидного диоксида кремния и 1,2 мас.% смазывающего вещества стеарата магния. Для получения фармацевтической композиции ингредиенты гомогенизируют, и гомогенат непосредственно используют для производства, например, однокомпонентной малой таблетки, подходящей для заполнения в капсулы. При желании время распадаемости фармацевтической композиции можно регулировать путем добавления связывающего вещества и, возможно, разрыхлителя, известного из уровня техники. В случае, когда таблетка содержит связывающее вещество, разрыхлитель необходим для повышения скорости распадаемости.The inventors unexpectedly found that when using the active ingredient, a zinc rosuvastatin salt (2: 1), a rapidly disintegrating, stably compressible pharmaceutical composition having a suitable dosage, hardness and brittleness, as well as low abrasion, can be obtained by using microcrystalline cellulose colloidal silicon dioxide and a lubricant such as magnesium stearate in the composition from 5 to 40 wt.% zinc rosuvastatin salt (2: 1), from 60 to 95 wt.% microcrystalline c cellulose, from 0.05 to 2.0 wt.% colloidal silicon dioxide and from 0.1 to 2.0 wt.% a lubricant, even in the absence of the use of a stabilizing compound for HMG-CoA reductase inhibitor compounds, including rosuvastatin, for example , antioxidant, alkaline earth metal salt or alkaline earth metal phosphate. A particularly advantageous composition consists of 14 wt.% Zinc rosuvastatin salt (2: 1), 85 wt.% Microcrystalline cellulose, 0.15 wt.% Colloidal silicon dioxide and 1.2 wt.% Lubricant magnesium stearate. To obtain a pharmaceutical composition, the ingredients are homogenized, and the homogenate is directly used to produce, for example, a single-component small tablet suitable for filling into capsules. If desired, the disintegration time of the pharmaceutical composition can be adjusted by adding a binder and, optionally, a disintegrant known in the art. In the case where the tablet contains a binder, a disintegrant is necessary to increase the rate of disintegration.
Неожиданно обнаружено, что в случае таблетки, содержащей соль розувастатина цинка (2:1) и имеющей описанную выше композицию, пленочное покрытие не требуется, особенно в случае таблеток, заполняемых в капсулы. Исключение операции покрытия обладает преимуществом, поскольку во время нанесения пленочного покрытия может произойти распад активного ингредиента.It has been unexpectedly found that in the case of a tablet containing a rosuvastatin zinc salt (2: 1) and having the composition described above, a film coating is not required, especially in the case of tablets filled into capsules. The exclusion of the coating operation is advantageous since the active ingredient may decompose during film coating.
Однако в тех случаях, когда особенно желательно разграничение высвобождения активных ингредиентов во времени из индивидуальных твердых фаз, помимо различных значений времени распадаемости двух фаз, одна или обе фазы могут быть обеспечены покрытием, контролирующим высвобождение активного ингредиента. Такие решения могут потребоваться при невозможности достижения различия в значениях времени распадаемости выбранных систем эксципиентов для двух активных ингредиентов, необходимых для предотвращения фармацевтического взаимодействия.However, in cases where it is especially desirable to differentiate the release of the active ingredients in time from the individual solid phases, in addition to different disintegration times of the two phases, one or both phases can be provided with a coating that controls the release of the active ingredient. Such solutions may be required if it is not possible to achieve a difference in the disintegration times of the selected excipient systems for the two active ingredients necessary to prevent pharmaceutical interaction.
Предпочтительным воплощением настоящего изобретения является капсула, содержащая малые таблетки, из которых каждая отдельно имеет свое время распадаемости, содержащие вышеупомянутые фармацевтические композиции эзетимиба и соли розувастатина цинка (2:1). Такой препарат может быть получен с использованием способа, раскрытого в международной заявке на патент 2011/012912 для получения гранул, содержащих микрокапсулы эзетимиба и лаурилсульфата натрия, которые после возможного смешивания с дополнительными ингредиентами, известными из уровня техники, такими как связывающее вещество или разрыхлитель, преобразованных в малые таблетки, и из вышеупомянутой композиции, содержащей розувастатин, содержащей соль розувастатина цинка (2:1), микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния и смазывающее вещество, предпочтительно стеарат магния, возможно, после добавления дополнительных эксципиентов. Обе композиции отдельно преобразуют в таблетки малого размера, и таблетку, содержащую эзетимиб, а также таблетку, содержащую соль розувастатина цинка (2:1), заполняют в капсулу. В качестве капсулы используют желатиновую капсулу подходящего размера, известную из уровня техники.A preferred embodiment of the present invention is a capsule containing small tablets, each of which individually has its own disintegration time, containing the aforementioned pharmaceutical compositions of ezetimibe and zinc rosuvastatin salts (2: 1). Such a preparation can be obtained using the method disclosed in international patent application 2011/012912 for the production of granules containing microcapsules of ezetimibe and sodium lauryl sulfate, which, after possible mixing with additional ingredients known in the art, such as a binder or disintegrant, are converted in small tablets, and from the aforementioned composition containing rosuvastatin containing a salt of rosuvastatin zinc (2: 1), microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide and sma yvayuschee agent, preferably magnesium stearate, possibly after addition of further excipients. Both compositions are separately converted to small tablets, and a tablet containing ezetimibe, as well as a tablet containing the rosuvastatin zinc salt (2: 1), is filled into a capsule. A suitable size gelatin capsule known in the art is used as a capsule.
В принципе нет ограничения относительно дозировки препарата или концентрации активных ингредиентов в каждой из фаз. С учетом того, что композицию согласно настоящему изобретению применяют в медицине в соответствии с показаниями для препаратов однокомпонентного розувастатина и однокомпонентного эзетимиба, удобно выбирать дозу отдельного активного ингредиента, присутствующего соответственно в единице дозы. Таким образом, преимуществом обладают препараты, в которых таблетка розувастатина, заключенная в композицию, содержит, например, количество фармацевтически приемлемой соли розувастатина, соответствующее 10, 20 или 40 мг розувастатина. Кроме того, преимуществом обладают препараты, в которых таблетка малого размера, присутствующая в композиции, соIn principle, there is no restriction on the dosage of the drug or the concentration of active ingredients in each phase. Considering that the composition according to the present invention is used in medicine in accordance with indications for preparations of one-component rosuvastatin and one-component ezetimibe, it is convenient to choose the dose of the individual active ingredient present, respectively, in a unit dose. Thus, preparations in which a rosuvastatin tablet formulated in a composition, for example, contain a pharmaceutically acceptable salt of rosuvastatin corresponding to 10, 20 or 40 mg of rosuvastatin, are advantageous. In addition, preparations in which the small tablet present in the composition, with
- 6 034711 держит 10 мг эзетимиба.- 6,034,711 holds 10 mg of ezetimibe.
Растворение эзетимиба и розувастатина из капсулы немедленного высвобождения согласно настоящему изобретению, содержащей эзетимиб и соль розувастатина цинка (2:1), происходит почти количественно, поэтому композиция полностью соответствует нормативным требованиям, предписывающим растворение по меньшей мере 80% количества активного ингредиента в течение 30 мин тестирования. Кроме того, стабильность препарата удовлетворяет требованиям фармацевтической промышленности.The dissolution of ezetimibe and rosuvastatin from the immediate release capsule according to the present invention, containing ezetimibe and a salt of rosuvastatin zinc (2: 1), occurs almost quantitatively, therefore, the composition fully complies with regulatory requirements prescribing the dissolution of at least 80% of the amount of active ingredient within 30 minutes of testing . In addition, the stability of the drug meets the requirements of the pharmaceutical industry.
Фармацевтическую композицию согласно примеру 1 настоящего документа, содержащую 10 мг эзетимиба и количество соли розувастатина цинка, соответствующее 40 мг розувастатина, сравнили с имеющимися в продаже таблетками EZETROL® (содержащими 10 мг эзетимиба) и таблетками CRESTOR® 40 мг (содержащими количество соли розувастатина кальция, соответствующее 40 мг розувастатина), известными из уровня техники, в однодозовом перекрестном двухпериодном фармакокинетическом исследовании у 56 здоровых мужчин-добровольцев белой расы. Эталонные препараты вводили одновременно. Сделан вывод, что после введения фармацевтической композиции согласно примеру 1 настоящего документа для активного ингредиента розувастатина значение Cm,,,· составляло 22,971 нг (нг)/мл (коэффициент вариации (CV) 78,3%), значение AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени)0-т составляло 215,857 нг.ч/мл (CV 62,9%) и значение Tmax составляло 4,50 ч. В случае неконъюгированного эзетимиба значение Cmax составляло 3326,2 пг (пикограмма)/мл (CV 53,7%), значение AUC0-72 составляло 74761,2 пг-ч/мл (CV 53,3%) и значение Tmax составляло 6,00 ч. В случае фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению и препаратов EZETROL® 10 мг и CRESTOR® 40 мг, вводимых одновременно, 90% доверительный интервал отношения измеренных и логарифмически преобразованных значений Cmax и AUC0-T или AUC0-72 попадает в пределы требуемого (от 80 до 125%) диапазона биоэквивалентности при одновременном введении эталонных препаратов, таким образом, биоэквивалентность доказана.The pharmaceutical composition according to Example 1 of this document containing 10 mg of ezetimibe and an amount of rosuvastatin zinc corresponding to 40 mg of rosuvastatin was compared with commercially available EZETROL® tablets (containing 10 mg of ezetimibe) and 40 mg CRESTOR tablets (containing the amount of calcium of rosuvastatin, corresponding to 40 mg of rosuvastatin), known from the prior art, in a single dose cross-over two-period pharmacokinetic study in 56 healthy white male volunteers. Reference preparations were administered simultaneously. It was concluded that after the introduction of the pharmaceutical composition according to example 1 of this document for the active ingredient of rosuvastatin, the value of C m ,,, · was 22.971 ng (ng) / ml (coefficient of variation (CV) 78.3%), AUC value (area under the curve concentration versus time) 0-t was 215.857 ng.h / ml (CV 62.9%) and the value of T max was 4.50 hours. In the case of unconjugated ezetimibe, the C max value was 3326.2 pg (picogram) / ml ( CV 53.7%), AUC 0-72 was 74761.2 pg-h / ml (CV 53.3%) and T max was 6.00 h. In the case of a pharmaceutical composition and according to the present invention and the preparations EZETROL® 10 mg and CRESTOR® 40 mg administered simultaneously, the 90% confidence interval between the measured and logarithmically converted values of C max and AUC 0-T or AUC 0-72 falls within the required range (from 80 to 125 %) of the range of bioequivalence with the simultaneous introduction of reference drugs, thus, bioequivalence is proved.
Фармакокинетику фармацевтической композиции, полученной в соответствии со способом примера 1 с единственным отличием, что композиция содержала количество соли розувастатина цинка, соответствующее 20 мг розувастатина, но в остальном идентична композиции примера 1 согласно настоящему изобретению, протестировали подобно описанному выше исследованию у 66 здоровых мужчин белой расы. Во время эталонного лечения добровольцам вводили одну таблетку EZETROL® 10 мг и одну таблетку CRESTOR® 20 мг (содержащую количество соли розувастатина кальция, эквивалентное 20 мг розувастатина) одновременно. Во время лечения композицией согласно настоящему изобретению фармакокинетические параметры для розувастатина были следующими: значение Cmax составляло 10,951 нг/мл (CV 48,5%), значение AUC 0-T составляло 111,521 нг-ч/мл (CV 46,5%), значение Tmax составляло 4,50 ч. В случае неконъюгированного эзетимиба значение Cmax составляло 3646,5 пг/мл (CV 53,1%), значение AUC0-72 составляло 85863,5 пг-ч/мл (CV 42,0%) и значение Tmax составляло 5,50 ч. В случае фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению и препаратов EZETROL® 10 мг и CRESTOR® 40 мг, известных из уровня техники, в случае одновременного введения эталонных продуктов 90% доверительный интервал отношения измеренных и логарифмически преобразованных значений Cmax и AUC0-t или AUC0-72 попадает в пределы требуемого (от 80 до 125%) диапазона биоэквивалентности при одновременном введении эталонных препаратов, таким образом, биоэквивалентность доказана.The pharmacokinetics of the pharmaceutical composition obtained in accordance with the method of Example 1 with the only difference that the composition contained an amount of zinc rosuvastatin salt corresponding to 20 mg of rosuvastatin, but otherwise identical to the composition of example 1 according to the present invention, was tested similarly to the study described above in 66 healthy white men . During the reference treatment, volunteers were administered one tablet of EZETROL® 10 mg and one tablet of CRESTOR® 20 mg (containing an amount of calcium rosuvastatin salt equivalent to 20 mg of rosuvastatin) at a time. During treatment with the composition of the present invention, the pharmacokinetic parameters for rosuvastatin were as follows: C max was 10.951 ng / ml (CV 48.5%), AUC 0-T was 111.521 ng-h / ml (CV 46.5%), the T max value was 4.50 hours. In the case of unconjugated ezetimibe, the C max value was 3646.5 pg / ml (CV 53.1%), the AUC 0-72 value was 85863.5 pg-h / ml (CV 42.0 %) and the value T max was 5.50 hours. in the case of pharmaceutical compositions according to the present invention and preparations EZETROL® CRESTOR® 10 mg and 40 mg, of the prior art, in the case of expected simultaneous alternating introduction of standard products 90% confidence interval ratio of the measured and logarithmically transformed values C max and AUC 0- t AUC 0-72 or falls within the required (80 to 125%) bioequivalence range while simultaneously introducing reference preparations thus proved bioequivalence .
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ уменьшения или устранения взаимодействия между активным ингредиентом и эксципиентом или между активными ингредиентами в комбинированных фармацевтических композициях немедленного высвобождения, при котором активные ингредиенты включают в препарат в отдельных физических фазах, пространственно отделенных друг от друга, или контактирующих друг с другом на малой площади поверхности, и регулируют высвобождение активных ингредиентов из отдельных фаз, предпочтительно из физических фаз, полученных путем прессования, таким образом, например, регулируя время распадаемости таблеток так, чтобы высвобождение активных ингредиентов из двух фаз происходило с разделением по времени или начиналось с задержкой или со сдвигом из одной фазы по сравнению со второй фазой.According to an additional aspect of the present invention, a method for reducing or eliminating the interaction between the active ingredient and the excipient or between the active ingredients in the combined pharmaceutical compositions of the immediate release, in which the active ingredients are included in the drug in separate physical phases, spatially separated from each other, or in contact with each other on a small surface area, and regulate the release of active ingredients from the individual phases, prefer from the physical phases obtained by pressing, thus, for example, adjusting the disintegration time of the tablets so that the release of the active ingredients from the two phases occurs with time separation or begins with a delay or a shift from one phase compared to the second phase.
Способ согласно настоящему изобретению можно применять для комбинированной фармацевтической композиции немедленного высвобождения, где комбинация активных ингредиентов отличается от комбинации розувастатина и эзетимиба, и независимо от того, присутствует ли взаимодействие между активными ингредиентами или между эксципиентом и активным ингредиентом. Таким образом, могут быть получены фармацевтические композиции фиксированной дозы, содержащие по меньшей мере два различных активных ингредиента, где отдельные активные ингредиенты заключаются либо в пространственно разделенных физических фазах, либо в физических фазах, контактирующих друг с другом на малой площади поверхности, и где время распадаемости фаз, содержащих отдельные активные ингредиенты, различается, или активные ингредиенты высвобождаются из фаз с разделением во времени. В препаратах согласно настоящему изобретению характеристическое расстояние пространственно разделенных или разделяющихся фаз находится в диапазоне от контакта (менее 1 мм) вплоть до 35 мм, и различие значений времени распадаемости измеренных в отдельных физических фазах, или различие в высвобождении активного ингредиента составляет от 5 до 1800 с, предпочтительно от 10 до 300 с, более предпоч- 7 034711 тительно от 20 до 240 с, наиболее предпочтительно от 60 до 222 с.The method according to the present invention can be used for a combination pharmaceutical composition for immediate release, where the combination of active ingredients is different from the combination of rosuvastatin and ezetimibe, and regardless of whether there is an interaction between the active ingredients or between the excipient and the active ingredient. Thus, fixed-dose pharmaceutical compositions containing at least two different active ingredients can be prepared, wherein the individual active ingredients are either in spatially separated physical phases or in physical phases in contact with each other over a small surface area, and where the disintegration time the phases containing the individual active ingredients are different, or the active ingredients are released from the phases with time separation. In preparations according to the present invention, the characteristic distance of spatially separated or separated phases is in the range from contact (less than 1 mm) up to 35 mm, and the difference in the disintegration times measured in individual physical phases, or the difference in the release of the active ingredient is from 5 to 1800 s preferably from 10 to 300 s, more preferably 7 034711, preferably from 20 to 240 s, most preferably from 60 to 222 s.
Изобретение продемонстрировано следующими примерами, никоим образом не имеющими ограничительного характера для настоящего изобретения.The invention is demonstrated by the following examples, in no way limiting for the present invention.
ПримерыExamples
Сравнительный пример 1. Таблетки эзетимиба, содержащие 10 мг эзетимиба.Comparative Example 1. Ezetimibe tablets containing 10 mg of ezetimibe.
Способ.The way.
Поливинилпирролидон и лаурилсульфат натрия растворяют в очищенной воде при комнатной температуре так, чтобы концентрация поливинилпирролидона в воде составляла 6,5-7,0 мас.%. Эзетимиб растворяют при температуре от 45 до 50°С в двукратной массе 96% этанола. Суспензию получают путем смешивания двух растворов в коллоидной мельнице FrymaKoruma. Компоненты внутренней фазы, представляющие собой две трети массы микрокристаллической целлюлозы, маннит, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и натриевую соль кроскармелозы соответственно, гомогенизируют в аппарате для гранулирования в текучей среде. Гомогенат гранулируют путем распыления на нем полученной ранее суспензии эзетимиба, а затем высушивают до заданной потери при сушке.Polyvinylpyrrolidone and sodium lauryl sulfate are dissolved in purified water at room temperature so that the concentration of polyvinylpyrrolidone in water is 6.5-7.0 wt.%. Ezetimibe is dissolved at a temperature of from 45 to 50 ° C in a double mass of 96% ethanol. The suspension is obtained by mixing the two solutions in a FrymaKoruma colloidal mill. The components of the internal phase, representing two-thirds of the mass of microcrystalline cellulose, mannitol, low-substituted hydroxypropyl cellulose and croscarmellose sodium salt, respectively, are homogenized in a fluid granulation apparatus. The homogenate is granulated by spraying on it a suspension of ezetimibe obtained earlier, and then dried to a predetermined loss upon drying.
Гранулы, имеющие соответствующую потерю при сушке, просеивают с целью повторной грануляции. Сначала гранулы смешивают с остальной частью натриевой соли кроскармелозы, а затем со стеаратом магния, гомогенизируют, и гомогенат прессуют в таблетки.Pellets having a corresponding loss on drying are sieved to re-granulate. First, the granules are mixed with the rest of croscarmellose sodium, and then with magnesium stearate, homogenized, and the homogenate is compressed into tablets.
Из таблеток, полученных таким образом, приблизительно 95-98% эзетимиба растворяется в течение 15 мин. Масса таблеток составляет 110 мг, время их распадаемости составляет от 240 до 300 с.Of the tablets thus obtained, approximately 95-98% of ezetimibe dissolves within 15 minutes. The weight of the tablets is 110 mg, the time of their disintegration is from 240 to 300 s.
Сравнительный пример 2. Таблетки розувастатина цинка (2:1), покрытые пленочной оболочкой (дозировка 40 мг).Comparative example 2. Tablets of rosuvastatin zinc (2: 1), film-coated (dosage of 40 mg).
Розувастатин цинка взвешивают и смешивают с частью лактозы, повидона и кросповидона и просеивают, используя вибрационное сито. После просеивания смесь вместе с остальной частью кросповидона, повидона и моногидрата лактозы гомогенизируют в барабанном смесителе в течение 10 мин. Стеарат магния просеивают, используя ручное сито 0,5 мм меш, смешивают часть гомогенизированной смеси, содержащей активный ингредиент, и гомогенизируют с остальной частью смеси, содержащей активный ингредиент, в барабанном смесителе в течение 2 мин. Конечную смесь прессуют в таблетки. Таблетки покрывают пленочной оболочкой согласно способам, известным в данной области техники, используя дисперсию ингредиентов покрытия в очищенной воде при приблизительно 20% избытке при температуре от 55 до 60°С, используя объемную скорость потока воздуха 10 м3/мин, и таблетки с покрытием высушивают.Zinc rosuvastatin is weighed and mixed with a portion of lactose, povidone and crospovidone and sieved using a vibrating sieve. After sieving, the mixture, along with the rest of crospovidone, povidone and lactose monohydrate, is homogenized in a drum mixer for 10 minutes. Magnesium stearate is sieved using a 0.5 mm mesh sieve, a portion of the homogenized mixture containing the active ingredient is mixed, and homogenized with the rest of the mixture containing the active ingredient in a drum mixer for 2 minutes. The final mixture is compressed into tablets. The tablets are film-coated according to methods known in the art using a dispersion of the coating ingredients in purified water at approximately 20% excess at a temperature of 55 to 60 ° C. using an air volumetric flow rate of 10 m 3 / min, and the coated tablets are dried .
Масса таблеток, полученных таким путем, составляет приблизительно 615 мг, время их распадаемости составляет от 157 до 716 с.The weight of the tablets obtained in this way is approximately 615 mg; their disintegration time is from 157 to 716 s.
- 8 034711- 8 034711
Сравнительный пример 3. Однослойная таблетка, содержащая эзетимиб (10 мг/таблетка) и соль розувастатина кальция (10 мг/таблетка).Comparative Example 3. A single-layer tablet containing ezetimibe (10 mg / tablet) and a salt of calcium rosuvastatin (10 mg / tablet).
Способ.The way.
Гомогенат соли розувастатина кальция.Homogenate salts of rosuvastatin calcium.
Навеску соли розувастатина смешивают с частью Ludipress и просеивают, используя ручное сито 0,8 мм меш. Просеянную смесь активного ингредиента, остальную часть Ludipress и AcDiSol гомогенизируют в барабанном смесителе 25-1 или 30-1 Pharmatech MB 30 при 17 об/мин в течение 10 мин. К гомогенизированной порошкообразной смеси добавляют просеянный стеарат магния, и конечную гомогенизацию проводят в барабанном смесителе Pharmatech MB 30 при 17 об/мин в течение 2 мин.A portion of rosuvastatin salt is mixed with a portion of Ludipress and sieved using a 0.8 mm mesh hand sieve. The sieved mixture of the active ingredient, the rest of Ludipress and AcDiSol are homogenized in a 25-1 or 30-1 Pharmatech MB 30 drum mixer at 17 rpm for 10 minutes. Sifted magnesium stearate is added to the homogenized powder mixture, and the final homogenization is carried out in a Pharmatech MB 30 drum mixer at 17 rpm for 2 minutes.
Гранулы эзетимиба.Ezetimibe granules.
Гранулы, содержащие эзетимиб, получают в соответствии с примером 2 международной заявки на патент № 2011/012912 с модификацией, при которой вместо гидроксипропилметилцеллюлозы используют гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC B1), и AcDiSol исключают из внешней фазы.Ezetimibe-containing granules are prepared in accordance with Example 2 of International Patent Application No. 2011/012912 with a modification in which hydroxypropyl cellulose (L-HPC B1) is used instead of hydroxypropyl methylcellulose and AcDiSol is excluded from the external phase.
Получение однослойных таблеток.Obtaining single-layer tablets.
Навеску гомогената розувастатина, гранул эзетимиба и AcDiSol гомогенизируют в течение 10 мин. Навеску стеарата магния просеивают, используя ручное сито 0,5 мм меш, добавляют к смеси, полученной выше, гомогенизируют в течение 2 мин и таблетируют.A weighed portion of rosuvastatin homogenate, ezetimibe granules and AcDiSol are homogenized for 10 minutes. A portion of magnesium stearate is sieved using a 0.5 mm mesh hand sieve, added to the mixture obtained above, homogenized for 2 minutes, and tableted.
Растворение эзетимиба из таблеток ниже 25% за 30 мин.Dissolution of ezetimibe from tablets below 25% in 30 minutes.
Сравнительный пример 4. Двухслойные таблетки, содержащие 10 мг эзетимиба и 10 мг розувастатина (в виде соли розувастатина кальция).Comparative example 4. Two-layer tablets containing 10 mg of ezetimibe and 10 mg of rosuvastatin (in the form of a salt of rosuvastatin calcium).
Гомогенат соли розувастатина кальция.Homogenate salts of rosuvastatin calcium.
Навеску соли розувастатина (d90=89 мкм) смешивают с частью Ludipress и просеивают, используя ручное сито, имеющее размер ячеек 0,8 мм меш.A portion of rosuvastatin salt (d90 = 89 μm) is mixed with a portion of Ludipress and sieved using a hand sieve having a mesh size of 0.8 mm mesh.
Просеянную смесь, содержащую активный ингредиент, остальную часть Ludipress и AcDiSol гомо- 9 034711 генизируют в течение 10 мин в барабанном смесителе 25-1 или 30-1 Pharmatech MB 30 при 17 об/мин. К гомогенизированной порошкообразной смеси добавляют просеянный стеарат магния, и конечную гомогенизацию проводят в барабанном смесителе Pharmatech MB 30 при 17 об/мин в течение 2 мин.The sieved mixture containing the active ingredient, the rest of Ludipress and AcDiSol homo- 9 034711 are genetized for 10 min in a 25-1 or 30-1 Pharmatech MB 30 drum mixer at 17 rpm. Sifted magnesium stearate is added to the homogenized powder mixture, and the final homogenization is carried out in a Pharmatech MB 30 drum mixer at 17 rpm for 2 minutes.
Гранулы эзетимиба.Ezetimibe granules.
Гранулы, содержащие эзетимиб, получают в соответствии с примером 2 международной заявки на патент № 2011/012912 с модификацией, при которой вместо гидроксипропилметилцеллюлозы используют низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC B1), и AcDiSol исключают из внешней фазы.Ezetimibe-containing granules are prepared in accordance with Example 2 of International Patent Application No. 2011/012912 with a modification in which low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC B1) is used instead of hydroxypropyl methylcellulose and AcDiSol is excluded from the external phase.
Получение двухслойных таблеток.Obtaining two-layer tablets.
Гомогенат розувастатина и гранулы эзетимиба заполняют в два бункера таблеточной машины по отдельности и прессуют в двухслойные таблетки.Rosuvastatin homogenate and ezetimibe granules are filled separately in two hoppers of the tablet machine separately and pressed into two-layer tablets.
Растворение эзетимиба из таблеток, полученных согласно способу, описанному выше, ниже 45% за 30 мин.Dissolution of ezetimibe from tablets obtained according to the method described above, below 45% in 30 minutes
Пример 1. Капсулы, содержащие таблетку соли розувастатина цинка (2:1) (40 мг) и таблетку эзетимиба (10 мг).Example 1. Capsules containing a tablet of zinc rosuvastatin salt (2: 1) (40 mg) and an ezetimibe tablet (10 mg).
Получение таблеток, содержащих соль розувастатина цинка (2:1).Obtaining tablets containing a salt of rosuvastatin zinc (2: 1).
Prosolv HD 90 взвешивают в кислотоустойчивый барабан. Aerosil 200 и стеарат магния взвешивают в кислотоустойчивый контейнер и перемешивают кислотоустойчивой ложкой.Prosolv HD 90 is weighed into an acid resistant drum. Aerosil 200 and magnesium stearate are weighed into an acid resistant container and mixed with an acid resistant spoon.
Смесь просеивают, используя ручное сито, в кислотоустойчивый барабан с Prosolv HD 90 и перемешивают.The mixture is sieved using a manual sieve into an acid resistant drum with Prosolv HD 90 and mixed.
Количество соли розувастатина цинка (2:1) корректируют по содержанию влаги, взвешивают, переносят в барабан, перемешивают и после закрытия барабана гомогенизируют. Затем предварительный гомогенат смешивают в аппарате, оборудованном вставной сеткой, и просеивают. До дальнейшего использования смесь держат в закрытом барабане и гранулируют путем уплотнения.The amount of zinc rosuvastatin salt (2: 1) is adjusted according to the moisture content, weighed, transferred to the drum, mixed and after closing the drum homogenized. Then the preliminary homogenate is mixed in an apparatus equipped with an insertion grid and sieved. Until further use, the mixture is kept in a closed drum and granulated by compaction.
Стеарат магния просеивают, используя ручное сито, и смешивают с количеством приблизительно 0,5 кг предварительного гомогената. Полученный таким образом предварительный гомогенат переносят в барабан, содержащий его остальную часть, и проводят конечную гомогенизацию. Конечный гомогенат прессуют в таблетки.Magnesium stearate is sieved using a hand sieve and mixed with an amount of approximately 0.5 kg of pre-homogenate. Thus obtained preliminary homogenate is transferred to a drum containing the rest of it, and the final homogenization is carried out. The final homogenate is compressed into tablets.
Среднее время распадаемости таблеток, полученных таким путем, составляет 22 с (минимум 6 с, максимум 83 с).The average disintegration time of tablets obtained in this way is 22 s (minimum 6 s, maximum 83 s).
Таблетка, содержащая эзетимиб.Ezetimibe-containing tablet.
Эзетимиб растворяют в 96% этаноле при температуре от 30 до 40°С, повидон и лаурилсульфат натрия растворяют в воде. Во время интенсивного механического перемешивания два раствора смешивают в течение 30-60 с друг с другом и при необходимости осажденную суспензию фильтруют, используя сито 0,4-0,6 мм меш. Суспензию непрерывно перемешивают до дальнейшего использования. В аппарат для грануляции текучей среды Glatt GPCG 3.1 загружают микрокристаллическую целлюлозу, D-маннит, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и натриевую соль кроскармелозы, предварительно нагревают, используя подходящую скорость потока воздуха при температуре 75°С, и гомогенизируют в течение 5 мин.Ezetimibe is dissolved in 96% ethanol at a temperature of 30 to 40 ° C, povidone and sodium lauryl sulfate are dissolved in water. During intense mechanical stirring, the two solutions are mixed for 30-60 with each other and, if necessary, the precipitated suspension is filtered using a sieve of 0.4-0.6 mm mesh. The suspension is continuously stirred until further use. Microcrystalline cellulose, D-mannitol, low-substituted hydroxypropyl cellulose and croscarmellose sodium salt are pre-heated to a Glatt GPCG 3.1 fluid granulation apparatus, preheated using a suitable air flow rate at a temperature of 75 ° C, and homogenized for 5 minutes.
Суспензию, не содержащую агрегаты, распыляют на псевдоожиженную порошкообразную смесь в аппарате для грануляции текучей среды при непрерывном перемешивании лабораторной мешалкой.The aggregate-free suspension is sprayed onto the fluidized powder mixture in a fluid granulation apparatus while continuously stirring with a laboratory stirrer.
- 10 034711- 10 034711
Скорость подачи: 30-50 г/мин, давление распыления: 2,5 бар (250 кПа).Feed rate: 30-50 g / min, spray pressure: 2.5 bar (250 kPa).
Впоследствии гранулы, полученные таким путем, высушивают в потоке воздуха достаточной скорости, имеющем температуру 75-85°С. Сухие гранулы повторно гранулируют с использованием перфорированной пластины, имеющей отверстия 0,63 мм.Subsequently, the granules obtained in this way are dried in a stream of air of sufficient speed, having a temperature of 75-85 ° C. Dry granules are re-granulated using a perforated plate having holes of 0.63 mm.
Гранулы смешивают в барабанном смесителе с AcDiSol (гомогенизация в течение 5 мин) и, наконец, со стеаратом магния (гомогенизация в течение 2 мин).The granules are mixed in a drum mixer with AcDiSol (homogenization for 5 minutes) and finally with magnesium stearate (homogenization for 2 minutes).
Полученный таким образом гомогенат прессуют в таблетки, имеющие массу 110 мг, используя 7мм плоский инструмент.The homogenate thus obtained is compressed into tablets having a mass of 110 mg using a 7 mm flat tool.
Среднее время распадаемости таблеток, полученных таким путем, составляет 187 с (минимум: 143 с, максимум: 228 с). Растворение эзетимиба из композиции составляет 95-98% за 30 мин.The average disintegration time of tablets obtained in this way is 187 s (minimum: 143 s, maximum: 228 s). Dissolution of ezetimibe from the composition is 95-98% in 30 minutes.
Таблетки, содержащие соль розувастатина цинка (2:1), и таблетки, содержащие эзетимиб, заполняют в капсулы таким путем, что каждая капсула содержит одну таблетку, содержащую розувастатин цинка, и одну таблетку, содержащую эзетимиб.Tablets containing a rosuvastatin zinc salt (2: 1) and tablets containing ezetimibe are filled into capsules in such a way that each capsule contains one tablet containing zinc rosuvastatin and one tablet containing ezetimibe.
В процессе тестирования растворения капсул, полученных таким путем, в соответствии с фармакопейным методом обнаружено, что, хотя растворение розувастатина начинается сразу после растворения капсулы, растворение эзетимиба задерживается приблизительно на 300 с. Более 90% количества обоих активных ингредиентов растворяется за 1200 с.In the process of testing the dissolution of capsules obtained in this way, in accordance with the pharmacopoeial method, it was found that although the dissolution of rosuvastatin begins immediately after dissolution of the capsule, the dissolution of ezetimibe is delayed by approximately 300 s. Over 90% of the amount of both active ingredients dissolves in 1200 s.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1300564A HU231036B1 (en) | 2013-09-30 | 2013-09-30 | Pharmaceutical composition comprising a cholesterol biosynthesis inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor |
| PCT/HU2014/000089 WO2015044698A2 (en) | 2013-09-30 | 2014-09-30 | Medical composition containing a cholesterol absorption inhibitor and cholesterol biosynthesis inhibitor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201690666A1 EA201690666A1 (en) | 2016-08-31 |
| EA034711B1 true EA034711B1 (en) | 2020-03-12 |
Family
ID=89991271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201690666A EA034711B1 (en) | 2013-09-30 | 2014-09-30 | Medical composition containing a cholesterol absorption inhibitor and cholesterol biosynthesis inhibitor |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3052088A2 (en) |
| CN (2) | CN105722505A (en) |
| BR (1) | BR112016006888A2 (en) |
| EA (1) | EA034711B1 (en) |
| HU (1) | HU231036B1 (en) |
| MX (1) | MX2016004021A (en) |
| UA (1) | UA120167C2 (en) |
| WO (1) | WO2015044698A2 (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3243506A1 (en) | 2016-05-09 | 2017-11-15 | Adamed sp. z o.o. | Pharmaceutical composition |
| JP2017210455A (en) * | 2016-05-27 | 2017-11-30 | ニプロ株式会社 | Ezetimibe-containing pharmaceutical composition |
| CZ2016538A3 (en) | 2016-09-05 | 2018-03-14 | Zentiva, K.S. | A pharmaceutical composition comprising two different active ingredients |
| CZ2016539A3 (en) * | 2016-09-05 | 2018-03-14 | Zentiva, K.S. | A pharmaceutical composition comprising two different active substances and a method of its preparation |
| BR112022001783A2 (en) | 2019-07-31 | 2022-03-22 | Tecnimede Soc Tecnico Medicinal Sa | Immediate release multi-unit solid oral compositions, their methods and uses. |
| GR1010183B (en) * | 2020-12-14 | 2022-03-01 | Elpen Αε Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Solid pharmaceutical forms of atorvastatin and ezetimibe |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006134604A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | Combination composition of cholesterol absorption inhibitor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a (hmg-coa) reductase inhibitor |
| WO2007119085A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Mukodo Reszvenytársaság | Rosuvastatin zinc salt |
| WO2011010174A1 (en) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő | Crystalline form i rosuvastatin zinc salt |
| WO2011019326A2 (en) * | 2009-07-02 | 2011-02-17 | Mahmut Bilgic | Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation |
| MX2012014970A (en) * | 2012-12-18 | 2013-08-27 | Hetlabs Mexico S A De C V | Pharmaceutical compositions comprising ezetimibe and novel amorphous rosuvastatin calcium. |
| WO2013166117A1 (en) * | 2012-05-01 | 2013-11-07 | Althera Life Sciences, Llc | Oral tablet formulation consisting of fixed combination of rosuvastatin and ezetimibe for treatment of hyperlipidemia and cardiovascular diseases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI2120878T1 (en) * | 2007-02-09 | 2014-12-31 | Alphapharm Pty Ltd | A dosage form containing two active pharmaceutical ingredients in different physical forms |
| WO2009024889A2 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe |
| EP2204170A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-07-07 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising ezetimibe and simvastatin |
| HUE038048T2 (en) * | 2009-07-28 | 2018-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New granulating process and thus prepared granulate |
| CN102357096A (en) * | 2011-09-09 | 2012-02-22 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | Statins zinc salt-containing blood fat-reducing composite |
-
2013
- 2013-09-30 HU HU1300564A patent/HU231036B1/en unknown
-
2014
- 2014-09-30 EP EP14800125.8A patent/EP3052088A2/en active Pending
- 2014-09-30 WO PCT/HU2014/000089 patent/WO2015044698A2/en active Application Filing
- 2014-09-30 CN CN201480061593.0A patent/CN105722505A/en active Pending
- 2014-09-30 BR BR112016006888A patent/BR112016006888A2/en not_active Application Discontinuation
- 2014-09-30 EA EA201690666A patent/EA034711B1/en active IP Right Revival
- 2014-09-30 CN CN202111466045.4A patent/CN114796148A/en active Pending
- 2014-09-30 UA UAA201603734A patent/UA120167C2/en unknown
- 2014-09-30 MX MX2016004021A patent/MX2016004021A/en active IP Right Grant
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006134604A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | Combination composition of cholesterol absorption inhibitor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a (hmg-coa) reductase inhibitor |
| WO2007119085A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Mukodo Reszvenytársaság | Rosuvastatin zinc salt |
| WO2011019326A2 (en) * | 2009-07-02 | 2011-02-17 | Mahmut Bilgic | Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation |
| WO2011010174A1 (en) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő | Crystalline form i rosuvastatin zinc salt |
| WO2013166117A1 (en) * | 2012-05-01 | 2013-11-07 | Althera Life Sciences, Llc | Oral tablet formulation consisting of fixed combination of rosuvastatin and ezetimibe for treatment of hyperlipidemia and cardiovascular diseases |
| MX2012014970A (en) * | 2012-12-18 | 2013-08-27 | Hetlabs Mexico S A De C V | Pharmaceutical compositions comprising ezetimibe and novel amorphous rosuvastatin calcium. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105722505A (en) | 2016-06-29 |
| UA120167C2 (en) | 2019-10-25 |
| WO2015044698A3 (en) | 2015-05-14 |
| WO2015044698A2 (en) | 2015-04-02 |
| EA201690666A1 (en) | 2016-08-31 |
| HUP1300564A2 (en) | 2015-04-28 |
| EP3052088A2 (en) | 2016-08-10 |
| BR112016006888A2 (en) | 2017-08-01 |
| MX2016004021A (en) | 2016-09-06 |
| CN114796148A (en) | 2022-07-29 |
| HU231036B1 (en) | 2019-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019204689B2 (en) | Solid dosage forms of palbociclib | |
| US8877238B2 (en) | Film-coated tablet or granules containing as active ingredient a pyridylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound | |
| EA034711B1 (en) | Medical composition containing a cholesterol absorption inhibitor and cholesterol biosynthesis inhibitor | |
| US7790197B2 (en) | Pharmaceutical compositions of atorvastatin | |
| US20110142930A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Atorvastatin | |
| MXPA03008340A (en) | Atorvastatin calcium in a pharmaceutical form, composition thereof, and pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium. | |
| EP2331074A1 (en) | Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them | |
| TWI811195B (en) | A pharmaceutical composition comprising two different active ingredients and a method of its preparation | |
| EP1635788A1 (en) | Pharmaceutical compositions of atorvastatin | |
| JP2015526509A (en) | Pharmaceutical composite capsule preparation containing irbesartan and HMG-CoA reductase inhibitor | |
| EP3184103A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof | |
| JP2006527260A (en) | Stable composition of atorvastatin prepared by wet granulation | |
| EA030466B1 (en) | Pharmaceutical formulation having improved stability | |
| TW201821063A (en) | Pharmaceutical composition comprising two different active ingredients | |
| KR20110085307A (en) | Oral solid dosage form comprising poorly soluble drugs | |
| CN112274487A (en) | Rosuvastatin calcium pharmaceutical preparation | |
| JP2017520619A (en) | Ceritinib formulation | |
| WO2007072060A2 (en) | Particles comprising a core containing a hmg-coa reductase inhibitor and coated with a film | |
| KR102002906B1 (en) | Tablet comprising Celecoxib | |
| AU2022342749A1 (en) | Pharmaceutical composition of bempedoic acid | |
| KR101072600B1 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising fluvastatin and method for preparing the same | |
| RU2547574C2 (en) | Hypolipidemic dosage form and method for preparing it | |
| EA040745B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TWO DIFFERENT ACTIVE INGREDIENTS AND METHOD FOR ITS PRODUCTION | |
| WO2009091346A2 (en) | Stable pharmaceutical formulation and preparation methods | |
| CZ26465U1 (en) | Tablets of HMG-CoA reductase inhibitor with active coating containing ezetimib |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |
|
| NF4A | Restoration of lapsed right to a eurasian patent |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |