CN102089016A - 植入物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含涂层的植入物，所述涂层在植入状态至少占据与硬和/或软组织至少直接接触的一些表面区域。优选地，所述植入物的特征在于所述涂层包含水解或非水解形式的他汀如辛伐他汀或其可药用盐，以及至少一种选自支链或直链、取代或未取代、饱和或部分不饱和的C10-C30烷基、链烯基、烷基芳基、芳基、环烷基、烷基环烷基、烷基环芳基的胺或其混合物的其它组分，和/或至少一种水溶性离子聚合物组分。本发明还涉及该植入物的制备方法及可用于该方法的组合物。

Description

植入物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备植入物特别是牙科植入物的方法和由此制备的具有涂层的植入物，该涂层在植入状态占据与硬和/或软组织接触的至少一些表面区域。
背景技术
为了在人体硬组织损伤(例如骨折、擦伤或恶性肿瘤摘除)后恢复功能，合成材料越来越多地被用作永久性或临时性的替代材料。在此情况下，这些植入物形式的替代材料首先应当尽可能地替代丧失的身体功能。
在结构和其表面方面对植入物均有特别的要求。机械性能(例如植入物的结构和几何构造)对植入物的机械稳定性有重要的影响。表面的性质对于植入物长入骨中是重要的。植入物在硬组织中的稳定性决定性地取决于植入物表面/周围组织界面处的相互作用以及植入物的微观和宏观形态。例如，植入物表面的改变可以改善植入物在硬组织中的锚定，还可改善植入物的相容性，因此增强植入物的骨整合，其加快愈合的进程。
植入物进入骨中的骨整合可以通过对植入物表面进行加工来改进。可能的表面处理方法包括喷砂和/或用酸处理，其导致植入物表面变粗糙。进一步可行的选择包括等离子体喷涂工艺和电化学工艺或浸渍工艺，通过这些方法可将不同的、通常为多孔的层施加于植入物的表面。然而，植入物的骨整合还可通过其表面的生物功能化来增强。这包括通过化学键合将活性成分的分子层涂覆在预处理过的表面上。
近几年来，已经开发了植入物表面的不同药物涂层，其释放活性成分到植入物周围的组织，因此促进了植入物的结合，并因此支持愈合进程。用于这些植入物的涂层材料可以是例如蛋白质源生长因子(proreinogenewachstumsfaktoren)，或用于全身治疗退行性骨病症(例如骨质疏松)的其他药物。此处使用的多种药品(例如双膦酸盐、降钙素和雌激素)抑制骨吸收，并因此有助于骨形成，而骨形成蛋白(Bone Morphogentic Protein，BMP)如重组人骨形成蛋白2(rhBMP-2)刺激新骨的形成。
最近报道他汀类(例如辛伐他汀(INN))可促进体外以及体内的骨的形成。特别地，辛伐他汀是他汀类中脂溶性的代表。他汀属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂类药物，其阻断β-羟基-β-甲基戊二酰-辅酶A转化为甲羟戊酸-人胆固醇合成的限速步骤。这些药物是胆固醇生物合成的强抑制剂，施加例如以降低代谢性疾病患者体内的胆固醇，此外，它们还用于治疗心血管病，例如动脉粥样硬化以及急性心肌梗塞。临床使用的他汀类的实例包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、帕伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。
辛伐他汀化学名称为[(1S，3R，7R，8S，8aR)-8-[2-[(2R，4R)-4-羟基-6-氧代-氧杂环己烷-2-基]乙基]-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢萘-1-基]2，2-二甲基丁酸酯。
Figure BPA00001231416800021
辛伐他汀
辛伐他汀其商业上可获得的是内酯形式(见上图)。然而辛伐他汀的代谢活性形式(称为开链或β-羟基酸形式)具有生理作用，其首先必须从内酯形式转化而来。打开内酯环的合成方法是本领域技术人员所知的。
已经证明，BMP-2负责多能干细胞系分化为成骨样细胞。因此BMP是骨折的骨愈合过程中骨细胞分化的重要调节因子。为了研究哪些小分子诱导BMP-2，研究了超过30000种化合物，并测试了它们对BMP-2基因表达的影响。发现他汀增强BMP-2mRNA的表达。因此，他汀的药理活性很可能归因于骨细胞中BMP-2基因的增强表达。
已经研究了辛伐他汀对骨新生的诱导作用。对于这些体内和体外研究，采用不同施加形式来施加辛伐他汀。
例如，将纯钛移植物植入大鼠胫骨内，每天向腹腔内施加辛伐他汀。在如此治疗的动物体内，在髓腔内发现了具有网络样结构的较厚的骨小梁。有关骨与植入物的接触率以及植入物周围骨密度的研究显示出显著的增加。然而由于这里辛伐他汀全身性发挥作用，因此需要非常高的剂量来仅仅刺激骨生长。
辛伐他汀还已经与作为生物相容性且可生物吸收的载体材料的硫酸钙一同使用。为此，将两种粉末混合，并成形为插入大鼠骨内的圆盘。在引入包含辛伐他汀的圆盘后8周，与仅接受硫酸钙或不接受物质的对照组相比，观察到骨密度、骨无机物含量和骨无机物密度的显著增加。
其他用于辛伐他汀的基质为胶原和明胶。在这种情况下，使用由已经用辛伐他汀水溶液浸渍过的纯的牛胶原组成的胶原海绵来治疗兔顶骨骨折。结果，在早期检测到对骨愈合重要的生长因子。辛伐他汀激发生长因子的早期表达、骨细胞的分化和成骨作用，其导致新骨加快形成。另外，为治疗大鼠下颌骨骨折，已将辛伐他汀掺入到明胶海绵中。此处，骨密度也比未接受活性成分的对照组高190-240％。在组织学研究中，增强的新骨形成是可检测到的。
已经类似地研究了辛伐他汀从颗粒和凝胶中向体外的释放。用于颗粒和凝胶的起始材料是生物相容性且可降解的聚合物羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素。24小时后，释放曲线显示出颗粒和凝胶中辛伐他汀的累积释放。在这些研究中，将聚合物与辛伐他汀仅进行混合以产生颗粒，用醇和水的不同混合物或稀乳酸浸泡，使通过筛，然后干燥。这提供了粒径为800-1500μm的颗粒。为制备凝胶，将聚合物逐步分散于水中，冷冻该聚合物分散体，将辛伐他汀施加于该凝胶体系，然后开始释放。在此过程中，在彼此并靠的辛伐他汀和聚合物体系之间没有相互作用可以形成，其在最初的24小时内表现出快速释放。
WO 2004/091626描述了在此情形下辛伐他汀与NO供给体系以及磷酸二酯酶(PDE)体系联合用于控制骨生长的用途，其中的一个启示是可将这样的用于活性物质控制释放的组合制品掺入膜中，所述膜随后在其结合之前可被缠绕在植入物的周围。
EP 1159934描述了一种载有“药物”的管状可变形植入物，其可为至少部分该植入物提供涂层材料，所述涂层材料由生物相容材料、生物可降解材料或合成树脂组成。所述涂层材料可由生物可降解材料组成，可向所述生物可降解材料中加入“药物”、生物可修复材料或生物合成材料。所述涂层材料是由生物相容材料、生物可降解材料或合成树脂组成的材料。该情形与US6545097类似：公开了由合成嵌段共聚物组成的聚合物组分，其可用来例如以涂层的形式释放活性治疗成分。关于所公开的合成嵌段聚合物的组成，可以假设这种材料仅可极慢地被溶解(在体内，如果可以发生的话)，并因此生物体内永久保留或至少保留一段非常长的时间。因此，该发明本质上包含着聚合物涂层系统的已知全部缺点，并且没有公开此问题的替代解决方法。
US 2007/0048351公开了一种通过引入包含一种或多种活性成分的管状体来治疗血管内空斑形成的方法，所述活性成分单独或与聚合物联合施加于植入物的表面。上述说明适用于将聚合物和活性成分组合使用的情况。
发明内容
本发明涉及一种改进的植入物(优选牙科植入物)的制备，所述植入物具有良好的骨整合(osseointegration)，但却可以简单且低成本的方法制备。
换言之，本发明包括对产生具有涂层的植入物的制备方法的改进，所述涂层在植入状态至少占据与硬和/或软组织至少间接接触但优选直接接触的至少一些表面区域。
所述改进特别地通过涂层实现，所述涂层包含水解或非水解形式的他汀或其可药用盐，以及选自支链或直链、取代或未取代、饱和或部分不饱和的C10-C30烷基、链烯基、烷基芳基、芳基、环烷基、烷基环烷基或烷基环芳基的胺或其混合物的至少一种其它组分，和/或至少一种水溶性离子聚合物组分。
在所述涂层中，所述他汀以由开链的生物学活性的二羟基酸衍生的可药用盐的形式与至少一种其它组分一起存在。只有二羟基酸形式才能与上述组分形成混合盐。
优选地、所述涂层的至少一层(或整个涂层)由基本上没有其他组分的这种层组成。更特别地，没有由生物相容材料、可生物降解材料或合成树脂组成的涂层材料。
一个区别于现有技术的基本特征是基于这样一个事实：不使用由生物相容材料、可生物降解材料或合成树脂组成的涂层材料，活性成分组分(低分子量或聚合的低水溶性铵盐)的特定化学结构使得该涂层材料完全分散，因此使得这些材料所有已知的和表现出的缺点(包括不可控的降解、与异物反应、聚合物颗粒从涂层剥落)均被避免。活性成分盐的特定化学结构保证了所述活性成分组分附着于植入物表面，在常规活性成分的情形下这样通常是不可想象的并因此需要使用其它涂层材料。
现有技术例如EP 1159934(涉及药物施加到植入物表面)仅重述了来自许多出版物和专利的现有技术，并没有任何改进。这也在实施例2中具体阐明，其中使用了在有机溶剂中的活性成分(西立伐他汀)和聚合物(聚乳酸)的混合物的涂层。从该申请背景技术的描述显然也可知，其使用领域基本涉及血管狭窄或闭塞的治疗，其中要实现抗增殖作用。相反，本发明的应用领域涉及植入物植入周围组织的结合性能的改进，即刺激周围细胞的增殖。将抗增殖植入物涂层施加于旨在诱导促增殖作用的涂层是非显而易见的。
一般而言，本发明上下文中的他汀应理解为意指他汀本身，这是优选的。然而，其还理解为指以与他汀相同的方式发挥作用的成分，即例如蜂毒明肽(apamine)或萨拉哥酸(zaragozic acid)的成分，其在异戊二烯/甾体途径中是同样有效的，但不直接影响他汀的标靶(即HMG-COA还原酶)。
原则上，他汀在末端以水解或非水解形式存在，因此，其可有闭合或打开的内酯环。
更特别地，对所提出的涂层而言，很显然在插入人或动物骨内后，它以延迟的方式向环境中释放他汀，优选辛伐他汀。
所述他汀优选选自下列组分：阿托伐他汀(Atorvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、普伐他汀(Pravastatin)或瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、角鲨抑素(squalestatin)、辛伐他汀(Simvastatin)或这些组分的混合物。他汀最优选辛伐他汀。
在第一个优选实施方案中，他汀和所述其它组分和/或水溶性离子聚合物组分作为复合物或混合盐存在于涂层中，其在水中的溶解度低。所述复合物或混合盐在纯水中在室温下的溶解度优选小于1mg/ml，在室温下优选在小于0.05-0.9mg/ml的范围内。
在另一个优选实施方案中，所述其它组分是至少一种非支链的(优选未取代的)C10-C20烷基胺(胺可被取代)，和/或其碱金属盐或碱土金属盐，优选地选自：癸胺，十四胺，十六胺，十八胺，十二胺。
所述其它组分优选两性组分。所述其它组分优选具有阳离子特性，并且特别优选带有一个正电荷。
在另一个优选的实施方案中，所述植入物的特征在于，所述他汀以游离二羟基酸形式存在，并且优选至少部分以碱金属、碱土金属、铵和/或镁盐形式和/或与作为铵阳离子的所述其它组分形成的盐的形式存在。
关于水溶性离子聚合物组分，优选所述水溶性离子聚合物组分是具有游离阳离子基团的聚合物组分，特别是衍生自生物学上相容的生物聚合物的聚合物组分。水溶性离子聚合物组分可以优选包括天然多糖的含氨基衍生物，特别优选地多糖选自葡聚糖、纤维素、淀粉(
Figure BPA00001231416800061
)、支链淀粉(Pullulan)或壳聚糖，或者它们的混合物。
优选以游离二羟基酸形式存在的他汀和优选选自烷基胺的所述其它组分优选以10∶1至1∶5的摩尔比存在于涂层中，优选的摩尔比为2∶1至1∶2。
优选以游离二羟基酸形式选择的他汀和水溶性离子聚合物组分优选以10∶1至1∶5的摩尔比存在于涂层中，优选的摩尔比为2∶1至1∶2，在每种情形下，其均基于以游离二羟基酸形式使用的他汀的羰基基团和存在于所述聚合物组分中的阳离子基团。
另一个优选实施方案的特征在于，将所述涂层在无载体(support)情况下施加于平滑、多孔和/或粗糙表面，所述植入物优选至少部分或局部由金属和/或陶瓷和/或聚合物和/或天然材料组成，并且所述涂层特别优选无中间层而直接施加于所述植入物，所述植入物优选包含磷酸钙陶瓷、氧化铝和氧化锆陶瓷、生物玻璃、玻璃陶瓷、碳酸钙、硫酸钙、有机聚合物或所提及材料的复合物，或者金属植入物的表面由纯钛、钛合金、钴铬合金或不锈钢制成，或者天然植入物表面由胶原、明胶或异源材料组成。
所述涂层的厚度通常为1-10μm，优选0.5-5μm。
所述涂层优选是干燥的基本上无溶剂的涂层，其在植入前基本上无水。
另一个优选实施方案的特征在于，所述涂层作为在有机溶剂中(任选地在含水混合物中)的浆或悬液来使用，优选采用浸渍或喷涂工艺施加，然后使其基本上完全干燥。
所述植入物优选为牙科植入物。
因此，本发明涉及制备上述植入物的方法。该方法优选特征在于，在混悬介质或溶剂中制备他汀和至少一种组分和/或水溶性离子聚合物组分的悬液和/或溶液，通过喷涂或滴加或浸渍所述悬液或溶液将所述涂层施加于植入物表面，除去所述悬液介质或溶剂(优选通过蒸发或汽化)以形成低水溶性的含有他汀的干燥涂层。
在此方法的一个替代性变化方案中，所述方法是制备所述至少一种组分和/或水溶离子物聚合物组分在混悬介质或溶剂中的第一悬液和/或溶液，以及所述他汀在混悬介质或溶剂中的第二悬液和/或溶液，通过喷涂、滴加或浸渍将所述第一或第二悬液和/或溶液施加于待涂覆表面，除去所述混悬介质或溶剂(优选通过蒸发或汽化)，然后通过喷涂、滴加或浸渍将另一悬液和/或溶液施加于待涂覆表面，以及除去所述混悬介质或溶剂(优选通过蒸发或汽化)以形成低水溶性的含有他汀的干燥涂层。
所提出方法的第一个优选实施方案的特征在于，对所述包含他汀和/或所述其它组分和/或离子聚合物组分的悬液和/或溶液的浓度进行选择，使得所述他汀和所述其它组分和/或离子聚合物组分以10∶1至1∶5、优选2∶1至1∶2的比例存在于通过原位成盐形成的涂层中。
所述包含他汀和所述其它组分和/或离子聚合物组分的悬液和/或溶液优选如下制得：将溶解在至少一种醇或醇-水混合物(优选比例为25∶75)中的二羟基酸形式的他汀与溶解在至少一种醇或醇-水混合物中的其它组分和/或水溶离子聚合物组分混合，分离作为混合盐的沉淀产物，然后将该混合盐溶解或悬浮在溶剂或混悬介质中。
所述混悬介质或溶剂通常可以为混悬介质混合物或溶剂混合物。
所提出方法的另一个优选实施方案的特征在于，所使用的混悬介质或溶剂是水或者一种或多种有机混悬介质或溶剂或者在化学上可混溶的这些体系的混合物，优选氯仿作为所述混悬介质或者乙醇和/或甲醇作为所述溶剂。
所述涂层优选作为在有机溶剂中的悬液或浆而施加，优选以喷涂或浸渍工艺施加，并且然后完全干燥。
从上述具体悬液/溶液的角度来说，本发明还涉及一种包含他汀的组合物。此组合物为混合盐的形式，其在含水介质中的溶解度低，并包含具有闭合或打开的内酯环的他汀和至少一种其它组分和/或至少一种水溶性离子聚合物组分，其中所述他汀优选地选自：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、角鲨抑素、瑞舒伐他汀、辛伐他汀或其可药用盐，所述至少一种其它组分选自支链或直链、取代或未取代、饱和或部分不饱和的C10-C30烷基、链烯基、烷基芳基、芳基、环烷基、烷基环烷基或烷基环芳基的胺或其混合物。
关于所述他汀、所述其它组分以及所述水溶性离子聚合物组分，上述优选实施方案与植入物施加相关，即也明确描述和公开了这些实施方案与所要求保护组合物的联合方案。
例如，所述组合物的第一优选实施方案的特征在于，所述混合盐在纯水中在室温下的溶解度小于1mg/ml，特别优选在室温下在小于0.05-0.9mg/l的范围内。
所述组合物的另一优选实施方案的特征在于例如所述其它组分为至少一种非支链、优选未取代的C10-C20烷基胺和/或其碱金属或碱土金属盐，优选地选自：癸胺、十四胺、十六胺、十八胺、十二胺。
另一优选的实施方案的特征在于例如所述水溶性离子聚合物组分包括天然多糖的含氨基衍生物(例如，二乙基氨基乙基、亚乙基二氨基或氨基)，特别优选地多糖选自：葡聚糖、纤维素、淀粉、支链淀粉或壳聚糖或者其混合物。
此外，本发明还涉及上述组合物在上述方法中的用途，即用于涂覆金属的、非金属的或天然的植入物的表面，所述植入物表面特别优选为平滑的、有结构的和/或多孔的，所述植入物优选为牙科植入物。
总体而言，可以说本发明的目的通过具有特定涂层的牙科植入物来实现，所述涂层在植入状态其表面区域与硬和/或软组织接触。所述与硬和/或软组织的接触可以是直接接触，或者通过空隙、通道和/或另外的一层或多层而间接接触。他汀(特别优选辛伐他汀)的释放应只被所述表面结构轻微改变(如果存在的话)。所述涂层包含至少一种他汀和优选的含氨基的水溶性离子聚合物和/或烷烃。
此外，不同他汀的混合物以及不同的含氨基水溶性离子聚合物和/或烷烃的混合物也是可以的。
本发明主要基于以下事实：在其结合后，他汀将从植入物表面被非常快速地转运走，而上述特定组分的混合盐则在将植入物引入人体或动物体后在较长时间内将所述他汀固定在植入物与硬和/或软组织的界面上，因此，它们可以在较长时期内发挥其作用。通过对这些混合盐的各组分进行适当选择，在将所述牙科植入物进行涂覆后，可以实现他汀的释放和由此带来的其在植入物表面和其直接环境中超过几天至几周的生物利用度。根据本发明，涂层的两种组分作为混合物或复合物存在，优选作为具有低水溶性的混合盐存在。由于阳离子聚合物和用来形成混合盐的物质的良好粘附性，存在于所述混合盐中的他汀也比单独的他汀更好地粘附于牙科植入物材料表面，因此可用混合盐作为干燥涂层。
例如，内酯形式的辛伐他汀溶于乙醇和含至少50％乙醇的乙醇/水混合物中；相反，开链酸形式的辛伐他汀则溶解在仅含有25％乙醇的乙醇/水混合物中。
低分子量的活性成分从植入物涂层表面到周围含水介质的释放基本上取决于其从涂层的扩散。扩散则取决于活性成分在周围含水介质中的溶解度。作为辛伐他汀的水不溶性内酯形式转换为水溶性开链酸形式的结果，可以预见到辛伐他汀由于其更好的溶解度而被快速吸收和从所述牙科植入物的生理环境中转运走，因此，在作用部位没有延迟作用可发生。因此，本发明的一个基本思想是由此将具有生物学活性但水溶性的开链形式的辛伐他汀(或活性成分)转化为可用作干燥层的微溶性盐的形式。活性成分的生物利用度由游离活性成分和作为微溶性盐成分存在的活性成分之间的溶解度平衡决定。因此，溶解度平衡超过活性成分的扩散，该平衡取代扩散成为限速步骤。因此，对辛伐他汀(或一般他汀类)的延迟释放来说重要的是它们与合适的阳离子反应物(如本发明所详细描述的水溶性离子聚合物或含氨基化合物)形成微溶于水的盐。
在开链二羟基酸形式辛伐他汀(一般他汀类)和所述含氨基水溶性离子聚合物或低分子量含氨基化合物的所述盐中，辛伐他汀(一般他汀类)构成阴离子部分，所述含氨基水溶性离子聚合物或低分子量含氨基化合物构成阳离子部分。这些盐可用作牙科植入物的金属或非金属表面的涂层。  根据现有技术，可将使用这些盐的牙科植入物的涂层直接施加于牙科植入物，而无需使用中间层或额外载体。因此，所述涂层基本上或完全由已经详述过的混合盐组成。
用于涂层的牙科植入物可以为由碳酸钙、硫酸钙、磷酸钙陶瓷，玻璃陶瓷，生物玻璃，有机材料或所提及材料的复合物制成的牙科植入物，所述牙科植入物由纯钛、钛合金、钴和铬合金或不锈钢制成，或者所述牙科植入物由天然成分如明胶、胶原或其它来源的材料制成。适于此涂覆方法的其它非金属材料是氧化铝陶瓷和氧化锆陶瓷。这些牙科植入物可具有平滑、多孔和/或粗糙的表面，所述表面结构可通过机械方法(例如喷砂)和/或化学方法(例如酸处理、熔盐处理)来产生，尽管优选利用有结构的表面。
相应的材料表面可通过采用不同的涂覆方法进行涂覆，例如浸渍、喷涂或滴加。在这些方法中，蒸发或汽化混悬介质或溶剂形成包含辛伐他汀(一般他汀类)的仅微溶于水的涂层。
根据本发明，将辛伐他汀(一般他汀类)和含氨基水溶性离子聚合物或低分子量含氨基化合物的所述混合盐以在挥发性有机溶剂(例如醇或氯仿)中的微细分布水悬液或溶液的形式用于所述涂覆过程。
经涂覆的植入物可通过已知的干燥方法进行干燥，即例如通过在升高的温度下干燥和/或在减压下干燥或在气流中干燥。
本发明所述涂层的优选特征在于，在将植入物通过手术插入人或动物组织或骨中以后，其以延迟方式在长时间内将辛伐他汀(一般他汀类)释放到植入物的直接环境中，因此植入物可在那里实现其作用。
具体实施方式
制备二羟基酸形式的辛伐他汀
为了使辛伐他汀和所述离子聚合物(或具有氨基的不饱和烷基化合物)形成微溶于水的盐，必须将辛伐他汀转化为酸的形式。这包括将内酯形式的辛伐他汀转化为开链的具有生物学活性的二羟基酸形式。
将25mg(59.72μmol)内酯形式的辛伐他汀溶于0.625ml乙醇中，加入0.9375ml 0.1N的氢氧化钠溶液后，在50℃搅拌2小时。冷却至室温后，用0.1N盐酸溶液将溶液的pH调节至2.5或7.2。通过用氯仿(5×2.5ml)并借助饱和氯化钠溶液进行萃取，从此溶液中获得开链的酸形式。用硫酸钠干燥氯仿后(1小时)，在旋转蒸发仪上除去氯仿，将澄清的产物在减压(10毫巴)下干燥。然后将辛伐他汀溶于2.5ml乙醇或5ml乙醇-水混合物(1∶1)中，为了将pH已调节至7.2的酸形式的辛伐他汀完全溶解，必须在50℃下搅拌18小时。
或者，所述开链辛伐他汀可在pH调节至7.2以后，在加水至2.5ml后不经氯仿萃取而使用。
开链的具有生物活性的二羟基酸形式的辛伐他汀的表征
NMR数据：1H NMR(甲醇-d4，重水)：6.0(d，1H，CH)；5.8(m，1H，CH)；5.5(m，1H，CH)，5.3(d，1H，CH)；4.9-5.1(3s，重叠，宽峰，约3H，OH)；4.1(m，1H，CH)；3.7(m，1H，CH)，2.25-2.5(3m，重叠，4H，CH2和CH)；1.9-2.05(m，1H，CH)；1.45-1.7(4m，重峰，7H，CH和CH2)；1.15-1.45(2m，4H，CH2)；1.1(2s，重叠，6H，CH3)；0.95(d，3H，CH3)；0.9(d，3H，CH3)；0.8(d，3H，CH3)；13C NMR：181.1：C(季碳)；180.8：C(季碳)；134.8：CH；133.0：C(季碳)；130.5：CH；129.5：CH；71.5：CH；70.6：CH；68.9：CH；49.2：CH；45.7：CH2；44.8：CH2；44.3：C(季碳)；38.3：CH；38.2：CH2；35.3：CH2；34.1：CH2；33.4：CH；28.3：CH2；25.7：CH；25.2：CH3；25.2：CH3；23.6：CH3；14.1：CH3；9.9：CH3.
IR数据：特征性谱带的波数[1/cm]：3360(-OH VV)；3018(＝C-H VV)；2966(-C-H VV)；2933(-CH2VV)；2872(-CH3VV)；1718(-C＝O VV)；1571(-C-O VV羧酸中)；1400(-CH3-和CH2DV)；1313(-C-O VV，在羧酸中)；1262(-C-O-C VV)；1161(-C-O VV)；1126(-C-O VV)；1057(-C-O VV)；860(＝C-H VV)；(VV：价键振动；DV：变形振动)。
制备辛伐他汀二乙基氨基葡聚糖盐
将25mg(59.72μmol)已转换成开链酸形式的辛伐他汀(未使用氯仿萃取并且pH已调节至7.2)初始带电荷溶解在2.5ml总体积中，向该溶液中加入溶解在0.625ml乙醇和1.8725ml水中的27.47mg(119.44μmol)的二乙基氨基乙基葡聚糖(取代度为0.5)。将形成的乳白色悬液在室温下搅拌18小时。然后将悬液在14000rpm下离心10分钟。除去上清液，用蒸馏水洗涤沉淀，在室温减压下(10毫巴)于干燥器内干燥两天，获得产率为77.1％的终产物。
制备辛伐他汀-壳聚糖
将25mg(59.72μmol)开链酸形式的辛伐他汀(pH已调节至7.2且不使用氯仿萃取)溶解成在含1％醋酸的25％乙醇和75％水的混合物中的1％溶液，壳聚糖也如此进行处理。将0.962ml壳聚糖溶液(即9.62mg(59.72μmol)壳聚糖)加入辛伐他汀溶液中。将形成的纤维状沉淀在室温下进一步搅拌18小时，离心(10分钟；14000rpm)，用蒸馏水洗涤。将如此处理的沉淀在减压(10毫巴)下于干燥器内干燥至少2天。获得的辛伐他汀-壳聚糖的产率为73.9％。
开链酸形式辛伐他汀和壳聚糖的盐的表征
IR数据：特征性谱带的波数[1/cm]：3375(-OH VV)；2967(-C-H VV)；2931(-CH2VV)；2877(-CH3VV)；1716(-C＝O VV)；1560(-C-O VV在羧酸中，-NH DV，重叠)；1390(-CH3DV)；1313(-C-O VV在羧酸中)；1260(-C-O-C VV)；1158(-C-O VV)；1058(-C-O VV)；861(＝C-H VV)；(VV：价键振动；DV：变形振动)。
制备辛伐他汀二乙基氨基乙基葡聚糖和羧甲基纤维素的盐
在将辛伐他汀转化为开链酸形式后，调节pH至2.5，用氯仿萃取，将其溶解在3.75ml的50％乙醇和50％水的溶液中。向此溶液加入在1.25ml水中的27.47mg(119.44μmol)二乙基氨基乙基葡聚糖(取代度0.5)和在1.25ml水中的15mg(71.13μmol)羧甲基纤维素(取代度0.84)的溶液(考虑取代度，辛伐他汀∶二乙基氨基乙基葡聚糖∶羧甲基纤维素的比例是1∶1∶1)，产生白色沉淀。将此悬液在室温下搅拌18小时。离心(10分钟，14000rpm)后，除去上清液，用蒸馏水洗涤沉淀。将所得产物在减压下于干燥器内干燥至少2天。辛伐他汀∶二乙基氨基乙基葡聚糖∶羧甲基纤维素的比例从1∶1∶1经1∶1∶2变化至2∶2∶1。特定批次的产率为65.6％(1∶1∶1)、56.4％(1∶1∶2)和41.0％(2∶2∶1)。
制备辛伐他汀-十八胺盐
将25mg(59.72μmol)辛伐他汀(已用在0.625ml乙醇中的醇性氢氧化钠溶液转化为开链酸形式)溶于体积总共为2.5ml的乙醇中。加入溶于2.5ml乙醇中的16.1mg(59.72μmol)十八胺后，在室温下搅拌混合物24小时。随后加入5ml蒸馏水，将混合物在室温下进一步搅拌2小时。一旦已将所形成的沉淀离心(10分钟；14000rpm)，就在减压(10毫巴)和室温下于干燥器内将其干燥至少2天。辛伐他汀-十八胺的产率为32.3％。
开链酸形式辛伐他汀和十八胺的盐的表征
IR数据：特征性谱带的波数[1/cm]：3331(-NH VV)；2956(-CH3VV)；2917(-CH2VV)；2850(-CH2VV)；1719(-C＝O VV)；1647(-NH DV)；1570(-C-O VV在羧酸中，-NH DV，重叠)；1487(RV)；1472(-CH3和CH2DV)；1392(-CH3DV)；1317(-C-O VV在羧酸中)；1158(-C-O VV)；(VV：价键振动；DV：变形振动；RV：环振动)。
涂覆牙科植入物
通过在与骨接触的区域进行喷砂和酸蚀刻工艺将使由钛或钛合金制成的牙科植入物的表面变粗糙。为了制备上述辛伐他汀-十八胺盐的悬液，在10分钟内将41mg辛伐他汀-十八胺盐分散于1ml乙醇中，同时搅拌。用超声匀质机处理(总功率20瓦)得到了匀质悬液。
将所述牙科植入物加热到70℃后，使用常规喷枪将适量的所述悬液反复喷于其上。在该喷涂操作中，夹持在合适装置上的植入物沿着其纵轴匀速旋转。在各个和每一个喷涂操作结束后，将所述牙科植入物在70℃下干燥直到所述混悬介质已完全蒸发。
当使用辛伐他汀-二乙基氨基乙基葡聚糖盐涂覆所述牙科植入物时，在5分钟内将10mg该盐溶于1ml乙醇中，同时在50℃搅拌。向此溶液中加入10mg溶解在1ml含1％乙酸的乙醇和水的混合物中(75体积％/25体积％)的壳聚糖溶液，用4ml含1％乙酸的甲醇溶液稀释。将所得粘稠溶液用超声匀质机(总功率20瓦)匀质化，并喷涂于加热过的上述牙科植入物上。
如此制得的植入物既表现出较好的体外性能，又表现出较好的体内结合性能。

Claims (26)

1.一种制备具有涂层的植入物的方法，所述涂层在植入状态至少占据与硬和/或软组织至少间接接触的一些表面区域，所述涂层包含由开链的具有生物学活性的二羟基酸形式衍生的可药用盐形式的他汀，并具有选自支链或直链、取代或未取代、饱和或部分不饱和的C10-C30的烷基、链烯基、烷基芳基、芳基、环烷基、烷基环烷基或烷基环芳基的胺或其混合物的至少一种其它组分，和/或至少一种水溶性离子聚合物组分，所述方法的特征在于，
通过以下步骤在混悬介质或溶剂中制备所述他汀与所述至少一种组分和/或所述水溶性离子聚合物组分的悬液和/或溶液：将溶解在合适溶剂(优选至少为醇或醇水混合物(优选比例为25∶75))中的所述二羟基酸形式的他汀和溶解在至少一种溶剂(优选醇或醇水混合物)中的其它组分和/或水溶性离子聚合物组分混合，分离作为混合盐的沉淀产物，然后将该混合盐溶解或悬浮在溶剂或混悬介质中，和
通过喷涂、滴加或浸渍所述悬液或溶液将所述涂层施加于所述待涂覆的植入物表面，以及
除去所述混悬介质或溶剂，优选通过蒸发或汽化，以形成低水溶性的包含他汀的干燥涂层。
2.权利要求1的方法，其特征在于对所述包含所述他汀和/或所述其它组分和/或离子聚合物组分的悬液和/或溶液的浓度进行选择，使得所述他汀和所述组分和/或离子聚合物组分以10∶1至1∶5、优选以2∶1至1∶2的比例存在于通过原位成盐所形成的涂层中。
3.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于
通过喷涂、滴加或浸渍进行的所述涂覆过程为制备所述至少一种组分和/或所述水溶性离子聚合物组分在所述至少一种醇或醇-水混合物中的第一悬液和/或溶液，和通过将二羟基酸形式的所述他汀溶解在至少一种醇或醇-水混合物(优选比例为25∶75)中来制备所述他汀在混悬介质或溶剂中的第二悬液或溶液，
通过喷涂、滴加或浸渍将所述第一或第二悬液和/或溶液施加到所述待涂覆表面，除去所述混悬介质或溶剂(优选通过蒸发或汽化)，然后通过喷涂、滴加或浸渍将所述另一种悬液和/或溶液施加到所述待涂覆表面，除去所述混悬介质或溶剂(优选通过蒸发或汽化)，以形成低水溶性的包含他汀的干燥涂层。
4.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述混悬介质或溶剂是混悬介质或溶剂混合物。
5.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所使用的混悬介质或溶剂是水或者一种或多种有机混悬介质或溶剂或者在化学上可能的这些体系的混合物，优选氯仿作为所述混悬介质或者乙醇和/或甲醇作为所述溶剂。
6.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述他汀是选自以下的组分：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀或瑞舒伐他汀、美伐他汀、角鲨抑素、辛伐他汀，或这些组分的混合物。
7.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述他汀是辛伐他汀。
8.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述他汀与所述其它组分和/或所述水溶性离子聚合物组分作为低水溶性的复合物或混合盐存在于所述涂层中。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述复合物或混合盐在纯水中在室温下的溶解度小于1mg/ml，优选在室温下在小于0.05-0.9mg/ml的范围内。
10.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述其它组分是至少一种非支链的、优选未取代的、C10-C20烷基胺，和/或其碱金属盐或碱土金属盐，优选地选自：癸胺、十四胺、十六胺、十八胺、十二胺。
11.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述其它组分是两亲性组分，其优选具有阳离子特性，特别优选带有一个正电荷。
12.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述他汀以游离二羟基酸形式和至少部分以碱金属、碱土金属、铵和/或镁盐的形式和/或与作为铵阳离子的所述其它组分形成的盐的形式存在。
13.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述水溶性离子聚合物组分是具有游离阳离子基团的聚合物组分，尤其是衍生自生物相容性生物聚合物的聚合物组分。
14.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述水溶性离子聚合物组分包含天然多糖的含氨基衍生物，特别优选地多糖选自：葡聚糖、纤维素、淀粉、支链淀粉或壳聚糖，或者它们的混合物。
15.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述以游离二羟基酸形式存在的他汀和所述优选选自烷基胺的其它组分在涂层中以10∶1至1∶5、优选2∶1至1∶2的摩尔比存在。
16.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述涂层中以游离二羟基酸形式存在的所述他汀和所述水溶性离子聚合物组分以10∶1至1∶5、优选2∶1至1∶2的摩尔比存在，在每种情形下，其均基于以游离二羟基酸形式使用的他汀的羧基基团和存在于所述聚合物组分中的阳离子基团。
17.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于将所述涂层施加到平滑、多孔和/或粗糙的表面上而无需载体，所述植入物优选至少部分或局部由金属和/或陶瓷和/或聚合物和/或天然材料制成，所述涂层特别优选直接并且不通过中间层施加于这种植入物，所述植入物优选包含磷酸钙陶瓷、氧化铝和氧化锆陶瓷、生物玻璃、玻璃陶瓷、碳酸钙、硫酸钙、有机聚合物或所述材料的复合物，或者金属植入物的表面由纯钛、钛合金、钴铬合金或不锈钢制成，或者天然植入物表面由胶原、明胶或异源材料组成。
18.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述涂层的厚度为1-10μm，优选0.5-5μm，并且所述涂层是干燥的、基本上无溶剂的涂层，其在植入前基本上不含水。
19.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于优选以浸渍或喷涂方法，将所述涂层作为在有机溶剂中、任选地在含水混合物中的浆或悬液来施加，然后将其基本上完全干燥。
20.根据前述任一项权利要求的方法制备的植入物。
21.权利要求20的植入物，其特征在于它是牙科植入物。
22.一种混合盐形式的含他汀组合物，其在含水介质中的溶解度低，并包含具有闭合或打开的内酯环的他汀和至少一种其它组分和/或水溶性离子聚合物组分，其中所述至少一种其它组分选自支链或直链、取代或未取代、饱和或部分不饱和的C10-C30烷基、链烯基、烷基芳基、芳基、环烷基、烷基环烷基、或烷基环芳基胺或其混合物，并且所述他汀优选地选自：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、角鲨抑素、瑞舒伐他汀、辛伐他汀或其可药用盐。
23.权利要求22所述的组合物，其特征在于所述混合盐在纯水中在室温下的溶解度小于1mg/ml，特别优选在室温下在小于0.05-0.9mg/ml的范围内。
24.权利要求22或23所述的组合物，其特征在于所述其它组分是至少一种非支链的、优选未取代的、C10-C20烷基胺和/或其碱金属盐或碱土金属盐，优选地选自：癸胺、十四胺、十六胺、十八胺、十二胺。
25.权利要求22-24中任一项所述的组合物，其特征在于所述水溶性离子聚合物组分包括天然多糖的含氨基衍生物，特别优选地多糖选自：葡聚糖、纤维素、淀粉、支链淀粉或壳聚糖、或者它们的混合物。
26.权利要求22-25中任一项的组合物用于涂覆金属、非金属或天然植入物表面的用途，所述植入物表面特别优选是平滑的、有结构的和/或多孔的，所述植入物优选为牙科植入物。
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