WO2009106502A2 - Implantat und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

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WO2009106502A2
WO2009106502A2 PCT/EP2009/052112 EP2009052112W WO2009106502A2 WO 2009106502 A2 WO2009106502 A2 WO 2009106502A2 EP 2009052112 W EP2009052112 W EP 2009052112W WO 2009106502 A2 WO2009106502 A2 WO 2009106502A2
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coating
statin
implant
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Matthias Schnabelrauch
Armin Rex Kautz
Falko Schlottig
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Thommen Medical Ag
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an implant, in particular a dental implant, as well as an implant produced therewith, which at least partially in the implanted state in the surface areas, which are in contact with hard and / or soft tissue having a coating.
  • the mechanical properties such as structure and geometry of the implants contribute significantly to the mechanical stability of the implants.
  • the nature of the surface is important for the implant to grow into the bone.
  • the stability of the implant in the hard tissue is critically dependent on the interactions at the implant surface / surrounding tissue interface as well as the microscopic and macroscopic morphology of the implant.
  • a change in the implant surface can improve the anchoring of the implant in the hard tissue as well as the implant compatibility and thereby increase the osseointegration of the implant, which accelerates the healing process.
  • the osseointegration of the implant into the bone can be improved by machining the implant surface.
  • the sandblasting and / or a treatment with an acid to offer that roughen the implant surface can be used by which different, often porous layers can be applied to the surface of the implants.
  • the osseointegration of implants can also be increased by a biological functionalization of their surface. In this case, a molecular layer of the active substance is applied to a pretreated surface by means of a chemical bond.
  • statins such as simvastatin (INN) have been reported to promote the formation of bone in vitro as well as in vivo.
  • Simvastatin in particular is a fat-soluble member of the group of statins.
  • Statins belong to the pharmacological
  • Methylglutaryl coenzyme A to mevalonate the rate-limiting step in the synthesis of human cholesterol.
  • These drugs are potent inhibitors of cholesterol biosynthesis and are used e.g. to lower cholesterol
  • simvastatin is [(IS, 3R, 7R, 8S, 8aR) -8- [2 - [(2R, 4R) -4-hydroxy-6-oxo-oxan-2-yl] ethyl] -3 , 7-dimethyl-1, 2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalene-1-yl] -2,2-dimethylbutanoate.
  • simvastatin is available in the lactone form (see Figure above). However, simvastatin has its physiological action in the metabolically active form, the so-called open-chain or ⁇ -hydroxy acid form, into which it first has to be converted from the lactone form. Synthetic instructions for the opening of the lactone ring are known to the person skilled in the art.
  • BMP-2 is responsible for the differentiation of a multipotent stem cell line into osteoblast-like cells.
  • BMPs are thus important regulators in the differentiation of bone cells during bone fracture healing.
  • statins enhance this expression of BMP-2 mRNA.
  • the pharmacological action of the statins is thus probably due to an increased expression of the genes for BMP-2 in bone cells.
  • the inductive effect of simvastatin on the formation of new bone has already been investigated. For these in vitro and in vivo studies, different administration forms of simvastatin were used.
  • Simvastatin has also been used with calcium sulfate as a carrier material that is biocompatible and bioresorbable. To do this, the two powders were mixed to form discs that were inserted into the bones of rats. Eight weeks after incorporation of the discs with simvastatin, a significant increase in bone mineral density, bone mineral density and bone mineral density over the control groups was observed with calcium sulfate alone or both.
  • Collagen or gelatin was also used as the matrix for simvastatin. Used were collagen sponges of purified bovine collagen soaked in an aqueous simvastatin solution to treat fractures in the parietal bone of rabbits. Growth factors that are important for the healing of the bones could be detected earlier. Simvastatin initiated the early expression of growth factors, differentiation of bone cells, and osteogenesis, leading to accelerated formation of new bone. Furthermore, simvastatin has already been incorporated into sponges of gelatin for the treatment of fractures in rat jaw bones. Again, the bone density was 190-240% higher than the control group without active ingredient. In histological studies, an increased formation of new bone could be detected.
  • the in vitro release of simvastatin from granules and gels has also been investigated.
  • the starting materials for the granules and gels were the biocompatible and degradable polymers hydroxypropylmethylcellulose and carboxymethylcellulose.
  • the release profiles show a cumulative release of simvastatin in granules and gels after 24 hours.
  • the polymers and simvastatin were used to make the granules only mixed, with different mixtures of alcohol and water or dilute lactic acid Weglsässt and pressed through a sieve and then dried. This granules were obtained with a size of 800-1500 ⁇ m.
  • the polymers were gradually dispersed in water, this polymer dispersion was frozen and the simvastatin was applied to the gel system before the start of the release.
  • simvastatin no interaction between side-by-side systems simvastatin and the polymers can form, which manifests itself in the rapid release within the first 24 hours.
  • a NO-providing system and a phosphodiesterase (PDE) system for promoting bone growth is described in WO 2004/091626, and inter alia, it is noted that such a combined controlled release preparation the active substances can be introduced into films, which can then be wrapped around implants prior to their installation.
  • EP 1159934 describes a tubular deformable implant which can carry a "medicine", wherein at least a part of this implant can be provided with a coating material consisting of a biocompatible material, a biodegradable material or a synthetic resin Material to which a "medicine", a bioprosthetic material or a biosynthetic material can be added.
  • This is a coating material consisting of a biocompatible material, a biodegradable material or a synthetic resin.
  • a polymeric composition of synthetic block copolymers is disclosed which can be used for the release of therapeutic agents, for example in the form of a coating.
  • US 2007/0048351 discloses a method for treating plaque formations in vessels by introducing a tubular body containing one or more active ingredients, wherein the active ingredient is applied alone or in combination with a polymer on the implant surface.
  • the active ingredient is applied alone or in combination with a polymer on the implant surface.
  • the invention relates to the production of an improved implant, preferably a dental implant, which has a good osseointegration or osteointegration and yet can be produced in a simple and cost-effective method.
  • the coating comprises both a statin in the hydrolyzed or unhydrolysed form or pharmaceutically acceptable salts thereof and at least one further component selected from the group of branched or linear, substituted or unsubstituted, saturated or partially unsaturated C10-C30 Alkyl, alkenyl, alkylaryl, aryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, alkylcycloaryl amines or mixtures thereof and / or at least one water-soluble ionic polymeric component.
  • the statin is present in the coating in the form of a pharmaceutically acceptable salt derived from an open-chain, biologically active, dihydroxy-acid form having at least one further component.
  • the dihydroxy acid form first allows the formation of mixed salts with the above-mentioned components.
  • At least one layer of the coating (or the whole) of such a layer substantially without further constituents.
  • Coating material consisting of a biocompatible material, a biodegradable material or a synthetic resin.
  • a fundamental distinguishing feature of the prior art is therefore that no coating material consisting of a biocompatible material, a biodegradable material or a synthetic resin is used, but that by the particular chemical structure of the active ingredient component (low molecular weight or polymeric, slightly water-soluble ammonium salt) entirely on Such a coating material can be dispensed with and thus all known and proven disadvantages of such materials (including uncontrolled degradation, foreign body reactions, spalling of polymer particles from the coating) can be avoided.
  • the special chemical structure of the active substance salts ensures that the active ingredient component adheres to the implant surface, which normally can not be assumed for conventional active substances and therefore requires the use of additional coating materials.
  • additional coating materials such as e.g.
  • EP 1159934 is reproduced with respect to the application of drugs on implant surfaces only known from many publications and patents prior art, without going beyond. This is illustrated just now with reference to Example 2, where a coating is prepared in which a mixture of the active ingredient (cerivastatin) and a polymer (polylactide) in an organic solvent is used. It is also apparent from the background of this document that the field of application relates essentially to the treatment of vascular stenoses or occlusions where an antiproliferative action is to be achieved. The field of application of this invention, on the other hand, concerns an improvement of the ingrowth behavior of implants into the surrounding tissue, ie a stimulation of the proliferation of surrounding cells. The transfer of an anti-proliferative implant coating on a coating that is supposed to trigger a proliferation-promoting effect, is not obvious.
  • a statin is understood to mean a statin as such, this is preferred.
  • Statin equivalent component that is, a component, such as apamine or zaragozaic acid to understand, which is also effective in the context of the isoprenoid / steroid pathway, but not directly the targets of the statins as such (ie HMG-CoA reductase) influenced.
  • the statin may in principle be hydrolyzed or unhydrolysed at the end, so it may have a closed or open lactone ring.
  • the proposed coating is characterized in that it releases the statin, preferably simvastatin, to the environment after being inserted into human or animal bones.
  • the statin is a component selected from the following group: atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin or rosuvastatin, mevastatin, squalestatin, simvastatin, or a mixture of such components. It is particularly preferred that the statin is simvastatin.
  • the coating contains the statin and the further component and / or the water-soluble ionic polymeric component as a complex or mixed salt with low solubility in water.
  • the complex or the mixed salt preferably has a solubility in pure water of less than 1 mg / ml at room temperature, preferably in the range of less than 0.05-0.9 mg / ml at room temperature.
  • the further component is at least one unbranched, preferably unsubstituted C 10 -C 20 -alkyl-amine (the amine may be substituted here) and / or its alkali metal or alkaline earth metal salt, preferably selected from the following group: decylamine , Tetradecylamine, hexadecylamine, octadecylamine, dodecylamine.
  • the further component is an amphiphilic component.
  • the further component preferably has a cationic character, particularly preferably carrying a monovalent positive charge.
  • the implant is characterized in that the statin is present in the free dihydroxy acid form and preferably at least partly as alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and / or magnesium salt form and / or salt form with the further component as ammonium cation.
  • the water-soluble ionic polymeric component it is preferred that the water-soluble ionic polymeric component is a polymeric component having free cationic groups, particularly a polymeric component derived from biocompatible biopolymers.
  • the water-soluble ionic polymeric component may preferably be amino group-containing derivatives of natural polysaccharides, more preferably polysaccharides selected from the group: dextran, cellulose, starch, pullulan or chitosan or mixtures thereof.
  • the preferred statin present in the free dihydroxy acid form and the further component preferably selected as alkyl amine are preferably present in the coating in a molar ratio between 10: 1 and 1: 5, preferably in a molar ratio of 2: 1 to 1: 2 ,
  • statin preferably selected in the free dihydroxy acid form and the water-soluble ionic polymeric component are preferably present in the coating in a molar ratio between 10: 1 and 1: 5, preferably in a molar ratio of 2: 1 to 1: 2, based on the carboxyl groups of the statins used in the free dihydroxy acid form and the cationic groups of the polymeric component present.
  • a further preferred embodiment is characterized in that the coating is applied to a smooth, porous and / or roughened surface without a carrier, the implant preferably consisting at least partially or in sections of metal and / or ceramic and / or polymers and / or of native origin
  • the coating is preferably applied directly and without an intermediate layer to such an implant, and wherein the implants are preferably calcium phosphate ceramics, alumina and zirconia ceramics, bioglass, glass ceramics, calcium carbonate, calcium sulfate, organic polymers or composites of said materials, or surfaces of metallic implants of pure titanium, titanium alloys, cobalt-chromium alloys or stainless steel, or native implant surfaces made of collagen, gelatin or materials of allogeneic origin.
  • the thickness of the coating is typically between 1 and 10 .mu.m, preferably 0.5 and 5 .mu.m.
  • it is a dry, substantially solvent-free and prior to implantation substantially anhydrous coating.
  • a further preferred embodiment is characterized in that the coating is applied as a slurry or suspension in an organic solvent, optionally in admixture with water, preferably in a dipping or spraying process, and subsequently dried substantially completely.
  • the present invention thus relates to a method for producing an implant, as has been described above.
  • This method is preferably characterized in that either a suspension and / or solution of the statin and the at least one component and / or the water-soluble ionic polymeric component is prepared in a suspending agent or solvent, that the coating by spraying, dripping or dipping this suspension or Solution is applied to the surface to be coated of the implant and that the suspending agent or solvent, preferably by evaporation or evaporation, to form a sparingly soluble in water statin-containing dry coating is removed.
  • the procedure is such that a first suspension and / or solution of the at least one component and / or the water-soluble ionic polymeric component is prepared in a suspending agent or solvent and a second suspension and / or solution of the statin in a suspending agent or solvent is prepared that the first or the second suspension and / or solution by spraying, dropping or dipping is applied to the surface to be coated, and the suspending agent or solvent, preferably by evaporation or evaporation, is removed, and then the other suspension and / or solution by spraying, dripping or dipping is applied to the surface to be coated, and the suspending agent or solvent, preferably by evaporation or evaporation, is removed to form a sparingly soluble in water statin-containing dry coating.
  • a first preferred embodiment of the proposed method is characterized in that the concentrations of the suspension (s) and / or solution (s) containing the statin and / or the further component and / or ionic polymeric component are chosen such that in the result of an in-situ salt formation
  • Component in a ratio of 10: 1 to 1: 5, preferably between 2: 1 and 1: 2, are present.
  • the suspension and / or solution containing the statin and the further component and / or ionic polymeric component prepared by reacting in at least one alcohol or an alcohol-water mixture, preferably in the ratio of 25: 75 dissolved dihydroxy Acid form of the statin and a dissolved in at least one alcohol or an alcohol-water mixture further component and / or water-soluble ionic polymeric component are mixed, the precipitate is isolated as a mixed salt, and then dissolved this mixed salt in a suspension or solvent or to be suspended in this.
  • the suspension or solvent may be a suspension or solvent mixture.
  • a further preferred embodiment of the proposed method is characterized in that water or one or more organic suspension and / or solvents are used as suspension or solvent, preferably chloroform as suspension medium or ethanol and / or methanol as solvent, or mixtures of these systems as far as chemically possible in view of miscibility.
  • the coating is applied as a suspension or slurry in an organic solvent, preferably in a spraying or dipping process, and then completely dried.
  • the present invention relates to a statin-containing composition in the sense of the above suspension / solution.
  • This composition is in the form of a low solubility mixed salt in an aqueous medium containing both a closed or open lactone-containing statin, preferably selected from the group consisting of atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, mevastatin, squalatin, rosuvastatin, Simvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof as well as at least one further component selected from the group consisting of the branched or linear, substituted or unsubstituted, saturated or partially unsaturated C 10 -C 30 alkyl, alkenyl, alkylaryl, aryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, Alkylcycloaryl-amines or mixtures thereof and / or a water-soluble ionic polymeric component.
  • statin preferably selected from the group consisting of atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pitava
  • statin the further component as well as the water-soluble ionic polymeric component, the preferred embodiments given above in connection with the implant apply, that is, these are expressly described and disclosed in connection with the claimed composition.
  • a first preferred embodiment of the composition is characterized in that the mixed salt has a solubility at room temperature in pure water of less than 1 mg / ml, more preferably in the range of less than 0.05-0.9 mg / ml at room temperature
  • the further component is at least one unbranched, preferably unsubstituted C 10 -C 20 -alkyl-amine and / or its alkali metal or alkaline earth metal salt, preferably selected from the following group: Decylamine, tetradecylamine, hexadecylamine, octadecylamine, dodecylamine.
  • water-soluble ionic polymeric component is amino-containing derivatives (eg, diethylaminoethyl, ethylenediamino or amino groups) of natural polysaccharides, more preferably polysaccharides selected from the group: dextran, Cellulose, starch, pullulan or chitosan or mixtures thereof.
  • amino-containing derivatives eg, diethylaminoethyl, ethylenediamino or amino groups
  • the present invention relates to the use of a composition, as described above, in the context of a method as described above, that is, for coating metallic, non-metallic or native implant surfaces, wherein the implant surfaces particularly preferably smooth, structured and / or are porous, and wherein the implant is preferably a dental implant.
  • the dental implant having a specific coating in the region of the surface in which it is in contact with the hard and / or soft tissue in the implanted state.
  • the contact to hard and / or soft tissue can be made directly or indirectly via openings, channels and / or further layer or layers.
  • the release of the statin, in particular preferably of the simvastatin, should not be changed or only slightly changed by the described surface structure.
  • the coating contains at least one statin and preferably amino-containing water-soluble ionic polymers and / or alkanes.
  • statins mixtures of different statins and mixtures of different amino-containing water-soluble ionic polymers and / or alkanes are possible.
  • the invention is essentially based on the fact that statins would be removed very quickly from the surface of the implants after their incorporation, while a mixed salt of the above-mentioned components, the statins after placing the implant in the human or animal body longer at the interface between the implant and surrounding hard and / or soft tissue, thereby These can exert their effect over a longer period of time.
  • a release of the statins and thus their biological availability on the surface of the implants and in the immediate environment derselbigen can be achieved over a period of several days to weeks after a coating of the dental implants.
  • the two components of the coating according to this invention are present as a mixture or complex, preferably as a mixed salt with low solubility in water.
  • the statins contained in the mixed salts adhere better than statins alone on the surface of the dental implant materials, the mixed salts can be applied as a dry coating.
  • the open-chain acid form of simvastatin already dissolves in an ethanol / water mixture with 25% ethanol.
  • the release of a low-molecular-weight active substance from an implant coating into the surrounding, aqueous medium is essentially determined by its diffusion out of the coating. The diffusion in turn depends on the solubility of the drug in the surrounding aqueous medium. Due to the conversion of the water-insoluble lactone form of simvastatin into the water-soluble, open-chain dihydroxy acid form, it is to be expected that the simvastatin will be rapidly absorbed and transported away from the physiological environment of the dental implant due to its better solubility and therefore can not use a retarding effect at the site of action.
  • One of the basic ideas of the invention is, therefore, to convert the biologically active but water-soluble open-chain form of simvastatin (or active ingredient) into a sparingly soluble salt form which can be applied as a dry layer.
  • the availability of the active ingredient is determined by a solubility weight between the free drug and the drug present as part of a sparingly soluble salt.
  • the diffusion of the active ingredient is therefore preceded by a solubility equilibrium, this being Equilibrium which replaces diffusion as a rate-determining step.
  • simvastain or statins in general
  • they form water-sparingly soluble salts with corresponding cationic reactants, such as the water-soluble ionic polymers or amino-containing compounds listed in the invention.
  • Simvastatin represents the anionic component and the amino-containing water-soluble ionic polymers or low-molecular amino-containing compounds in the salts mentioned from the open-chain dihydroxy acid form of simvastatin (the statins in general) and the amino-containing water-soluble ionic polymers or low molecular weight amino-containing compounds the cationic component.
  • These salts can be used as a coating for metallic or non-metallic surfaces on dental implants.
  • the coating of the dental implants with these salts can be applied according to the prior art directly on the dental implants and without the use of an intermediate layer or an additional carrier. Therefore, the coating consists essentially or completely of the already mentioned mixed salts.
  • dental implants for the coatings may include dental implants of calcium carbonate, calcium sulfate, calcium phosphate ceramics, glass ceramics, bioglass, organic materials or composites of the materials mentioned as well as dental implants of pure titanium, titanium alloys, alloys of cobalt and chromium or stainless steel or dental implants of native components such as gelatin , Collagen or allogeneic materials.
  • Other non-metallic materials suitable for such a coating process are alumina and zirconia ceramics.
  • These dental implants may have a smooth, porous and / or roughened surface.
  • the surface structure may be made by mechanical methods (e.g., sand blasting) and / or chemical methods (e.g., acid treatment, molten salt treatment), with the use of structured surfaces being preferred.
  • simvastatin-containing (generally statin-containing) coating which is only sparingly soluble in the water.
  • the mixed salts of simvastatin (generally statin) and the amino-containing water-soluble ionic polymers or low molecular weight amino-containing compounds according to the invention as finely divided suspensions of water or as solutions in volatile organic solvents such. used in alcohols or chloroform for the coating process.
  • the coated implants may be removed by a known drying method, e.g. be dried by drying at elevated temperature and / or drying by vacuum or by drying in the gas stream.
  • the coating described in the invention is preferably characterized by the fact that, after the surgical implantation into the human or animal tissue or the bone, it gives the simvastatin (gen. Statin) delayed over a longer period of time to the immediate surroundings of the implant , whereby this can achieve its effect there.
  • simvastatin Dihydroxy Acid Form To form the sparingly sparingly soluble salts of simvastatin with the listed ionic polymers (or the unsaturated alkyl compounds with amino groups), the simvastatin must be converted into the acid form.
  • the lactone form of simvastatin is converted into the open-chain, biologically active dihydroxy acid form. 25 mg (59.72 .mu.mol) Simvastatin in the lactone form are dissolved in 0.625 ml of ethanol and, after addition of 0.9375 ml of 0.1 N sodium hydroxide solution stirred for 2 hours at 50 0 C.
  • the pH of this solution is adjusted to 2.5 or 7.2 with a 0.1 N hydrochloric acid solution.
  • the open-chain acid form by extraction with chloroform (5 times per 2.5 ml) under Obtained with the help of a saturated saline solution.
  • the chloroform is removed on a rotary evaporator and the clear product dried under vacuum (10 mbar).
  • the simvastatin is then dissolved in 2.5 ml of ethanol or 5 ml of an ethanol-water mixture (1: 1). For complete solution of the acid form of simvastatin, which was adjusted to pH 7.2, it had to be stirred for 18 hours at 50 ° C.
  • the open-chain simvastatin can be used after adjustment of the pH to 7.2 even without extraction with chloroform after filling with water to 2.5 ml.
  • simvastatin chitosan 25 mg (59.72 ⁇ mol) of the open-chain acid form of simvastatin (adjusted to pH 7.2 without chloroform extraction) in a mixture of 25% ethanol and 75% water and chitosan as 1% solution dissolved in 1% acetic acid.
  • simvastatin solution is added 0.962 ml of the chitosan solution, ie 9.62 mg (59.72 ⁇ mol) of chitosan.
  • the resulting fibrous precipitate is stirred for a further 18 hours at room temperature, centrifuged (10 min, 14000 rpm) and washed with distilled water.
  • the thus treated precipitate is dried in a desiccator for at least 2 days under vacuum (10 mbar).
  • the obtained yield of simvastatin chitosan is 73.9%
  • the suspension is stirred for 18 hours at room temperature. After centrifugation (10 min, 14,000 rpm), the clear supernatant is removed and the precipitate is washed with distilled water. The product obtained is dried under vacuum in a desiccator for at least 2 days.
  • the ratio simvastatin: diethylaminoethyldextran: carboxymethylcellulose was varied from 1: 1: 1 over 1: 1: 2 to 2: 2: 1. The yields of the respective mixtures are 65.6% for 1: 1: 1, 56.4% for 1: 1: 2 and 41.0% for 2: 2: 1.
  • simvastatin 25 mg (59.72 ⁇ mol) of simvastatin, which has been converted into the open-chain acid form in 0.625 ml of ethanol with ethanolic sodium hydroxide solution, is placed in a
  • Octadecylamine dissolved in 2.5 ml of ethanol, is stirred for 24 hours at room temperature.
  • the surface of dental implants of titanium or a titanium alloy is roughened by means of a sandblasting and acid etching process in the areas which are in contact with the bone.
  • 41 mg of the simvastatin octadecylamine salt are distributed in 1 ml of ethanol with stirring within 10 minutes.
  • an ultrasonic homogenizer (20 watts total power) a homogeneous suspension is obtained.
  • the dental implants After heating the dental implants to 70 0 C, they are sprayed several times with appropriate amounts of the suspension described with a conventional spray gun. During this spraying process, the implants clamped in a suitable device rotate uniformly about their longitudinal axis. After the end of each spraying process, the dental implants are dried at 7O 0 C until the suspension medium is completely evaporated. If the dental implants coated with the simvastatin salt diethylaminoethyldextran, so 10 mg of this salt in 1 ml of ethanol are dissolved with stirring at 5O 0 C within 5 min.
  • the resulting viscous solution is homogenized with an ultrasonic homogenizer (20 watts total power) and sprayed on the heated dental implants as described above.
  • the implants produced in this way showed better behavior both in vitro and improved ingrowth behavior in vivo.

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Abstract

Beschrieben wird ein Implantat, welches wenigstens bereichsweise im implantierten Zustand in den Oberflächenbereichen, die wenigstens mittelbar mit Hart-und /oder Weichgewebe in Kontakt stehen, eine Beschichtung aufweist. Das Implantat ist bevorzugtermassen dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung sowohl ein Statin wie beispielsweise Simvastatin in der hydrolysierten oder unhydrolysierten Form oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon als auch wenigstens eine weitere Komponente ausgewählt aus der Gruppe der verzweigten oder linearen, substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder teilweise ungesättigten C10-C30 Alkyl-, Alkenyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloaryl-Amine oder Mischungen davon und/oder wenigstens eine wasserlösliche ionische polymere Komponente enthält. Des weiteren wird ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Implantates beschrieben sowie eine Zusammensetzung, welche in einem derartigen Verfahren eingesetzt werden kann.

Description

BESCHREIBUNG
TITEL
Implantat und Verfahren zu dessen Herstellung TECHNISCHES GEBIET Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Implantats, insbesondere eines Dentalimplantats, sowie ein damit hergestelltes Implantat, welches wenigstens bereichsweise im implantierten Zustand in den Oberflächenbereichen, die mit Hart- und /oder Weichgewebe in Kontakt stehen, eine Beschichtung aufweist.
STAND DER TECHNIK Für die funktionelle Wiederherstellung von Hartgewebe im menschlichen Körper nach Verletzungen wie z.B. Frakturen, Abnutzungen oder der Entfernung von malignen Tumoren werden in zunehmendem Masse synthetische Materialien als permanente oder temporäre Ersatzmaterialien verwendet. Dabei sollen diese Ersatzmaterialien in Form von Implantaten vorrangig die verloren gegangenen Körperfunktionen so weit wie möglich ersetzen.
Besondere Anforderungen an die Implantate werden sowohl an ihre Struktur als auch an ihre Oberfläche gestellt. Die mechanischen Eigenschaften wie Struktur und Geometrie der Implantate tragen wesentlich zur mechanischen Stabilität der Implantate bei. Die Beschaffenheit der Oberfläche ist wichtig für das Einwachsen des Implantates in den Knochen. Die Stabilität des Implantates in dem Hartgewebe ist massgeblich abhängig von den Wechselwirkungen an der Grenzfläche Implantatoberfläche/umgebendes Gewebe sowie der mikroskopischen und makroskopischen Morphologie des Implantates. So kann eine Veränderung der Implantatoberfläche die Verankerung des Implantates im Hartgewebe als auch die Implantatverträglichkeit verbessern und dadurch die Osseointegration des Implantates steigern, wodurch der Heilungsprozess beschleunigt wird.
Die Osseointegration des Implantates in den Knochen kann durch eine Bearbeitung der Implantatoberfläche verbessert werden. Als Methoden zur Oberflächenbehandlung bieten sich u.a. das Sandstrahlen und/oder eine Behandlung mit einer Säure an, die zu einer Aufrauung der Implantatoberfläche führen. Als weitere Möglichkeiten können Plasmasprayverfahren sowie elektrochemische Verfahren oder Tauchverfahren angewandt werden, durch die unterschiedliche, oft poröse Schichten auf der Oberfläche der Implantate aufgebracht werden können. Die Osseointegration von Implantaten kann aber auch durch eine biologische Funktionalisierung ihrer Oberfläche gesteigert werden. Dabei wird auf eine vorbehandelte Oberfläche eine molekulare Schicht des Wirkstoffes mittels einer chemische Bindung aufgebracht.
In den letzten Jahren wurden unterschiedliche pharmazeutische Beschichtungen der Implantatoberfläche entwickelt, die den Wirkstoff an das das Implantat umgebende Gewebe abgeben und so das Einwachsen des Implantates begünstigen und dadurch den Heilungsprozess fördern. Als Beschichtungsmaterial für solche Implantate können z.B. proteinogene Wachstumsfaktoren oder auch Pharmazeutika, die für die systemische Behandlung von degenerativen Knochenerkrankungen wie Osteoporose verabreicht werden, verwendet werden. Viele der hierbei eingesetzten Arzneimittel wie Bisphosphonate, Calcitonin und Östrogen inhibieren die Knochenresorption und tragen so zum Knochenaufbau bei, während sogenannte Bone Morphogentic Proteins (BMP) wie das rekombinante humane Bone Morphogentic Protein 2 (rhBMP-2) die Bildung von neuem Knochen stimulieren.
In letzter Zeit wurde berichtet, dass Statine wie Simvastatin (INN) die Bildung von Knochen in vitro als auch in vivo fördern können. Simvastatin im speziellen ist ein fettlöslicher Vertreter der Gruppe der Statine. Statine gehören der pharmakologischen
Substanzklasse der 3 -HydiOxy-S-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase^HMG-CoA-
Reduktase-) Inhibitoren an und blockieren die Umwandlung des ß-Hydroxy-ß-
Methylglutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt bei der Synthese von humanem Cholesterin. Diese Arzneimittel sind starke Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese und werden z.B. zur Senkung des Cholesterins bei
Patienten mit Fettstoffwechselstörungen verabreicht. Des weiteren werden sie zur
Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie z.B. Atheriosklerosis und bei akutem Herzinfarkt eingesetzt. In der klinischen Anwendung befinden sich Statine wie z.B. Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Simvastatin. Chemisch handelt es sich bei Simvastatin um [(lS,3R,7R,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4- hydroxy-6-oxo-oxan-2-yl]ethyl]-3 ,7-dimethyl- 1 ,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen- 1 -yl] 2 ,2 -dimethylbutanoat.
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Simvastatin
Kommerziell ist Simvastatin in der Lacton-Form erhältlich (vgl. Figur oben). Seine physiologische Wirkung besitzt das Simvastatin allerdings in der metabolisch aktiven Form, der sogenannten offenkettigen oder ß-Hydroxysäure-Form, in die es aus der Lacton-Form erst überführt werden muss. Synthesevorschriften für die Öffnung des Lacton-Ringes sind dem Fachmann bekannt.
Wie nachgewiesen werden konnte, ist BMP-2 für die Differenzierung einer multipotenten Stammzelllinie in Osteblasten-ähnliche Zellen verantwortlich. BMPs sind somit wichtige Regulatoren bei der Differenzierung von Knochenzellen während der Heilung von Knochenbrüchen. Um zu untersuchen, welche kleinen Moleküle BMP-2 induzieren, wurden mehr als 30.000 Verbindungen untersucht, und deren Effekt auf die Expression der Gene für BMP-2 getestet. Dabei wurde gefunden, dass Statine diese Expression der BMP-2 mRNA verstärken. Die pharmakologische Wirkung der Statine ist somit wohl auf eine gesteigerte Expression der Gene für BMP-2 in Knochenzellen zurückzuführen. Der induktive Effekt von Simvastatin auf die Neubildung von Knochen wurde bereits untersucht. Für diese In-vitro- und In- vivo- Studien wurden unterschiedliche Verabreichungsformen für die Verabreichung des Simvastatin verwendet.
So wurden z.B. Reintitan-Implantate in die Schienbeine von Ratten implantiert und das Simvastatin täglich in die Bauchhöhle verabreicht. Bei den so behandelten Tieren konnten im Medullarkanal dickere Knochentrabekel mit einer netzartigen Struktur festgestellt werden. Untersuchungen des Knochenkontaktverhältnisses zum Implantat und der Knochendichte um das Implantat zeigen eine signifikante Steigerung. Da das Simvastatin hier jedoch systemisch wirkt, sind sehr hohe Dosen erforderlich, um nur das Knochen Wachstum zu stimulieren.
Simvastatin wurde bereits auch mit Calciumsulfat als Trägermaterial, das biokompatibel und bioresorbierbar ist, eingesetzt. Dazu wurden die beiden Pulver gemischt und daraus Scheiben geformt, die in die Knochen von Ratten eingesetzt wurden. Acht Wochen nach dem Einbringen der Scheiben mit Simvastatin konnte eine deutliche Zunahme der Knochendichte, des Mineralgehaltes der Knochen sowie der Knochenmineraldichte gegenüber den Kontrollgruppen nur mit Calciumsulfat bzw. ohne beide Stoffe beobachtet werden.
Als Matrix für das Simvastatin wurde auch Kollagen bzw. Gelatine verwendet. Dabei wurden Kollagen-Schwämme aus gereinigtem bovinem Kollagen verwendet, die mit einer wässrigen Simvastatin-Lösung getränkt waren, um Brüche im Scheitelbein von Kaninchen zu behandeln. Wachstumsfaktoren, die für die Heilung der Knochen wichtig sind, konnten dadurch früher nachgewiesen werden. Das Simvastatin leitete die frühe Expression der Wachstumsfaktoren, die Differenzierung der Knochenzellen und die Osteogenese ein, die zu einer beschleunigten Bildung von neuem Knochen führte. Für die Behandlung von Brüchen in Kieferknochen von Ratten wurde des weiteren das Simvastatin bereits in Schwämmen aus Gelatine eingebracht. Auch hier lag die Knochendichte 190-240% über der der Kontrollgruppe ohne Wirkstoff. In histologischen Untersuchungen konnte eine verstärkte Bildung von neuem Knochen nachgewiesen werden. Die in-vitro-Freisetzung von Simvastatin aus Granulaten und Gelen wurde ebenfalls bereits untersucht. Als Ausgangsmaterialien für die Granulate und Gele dienten dabei die biokompatiblen und abbaubaren Polymere Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose. Die Freisetzungsprofile zeigen nach 24 Stunden eine kumulative Freisetzung von Simvastatin bei Granulaten und Gelen. Bei diesen Untersuchungen wurden die Polymere und Simvastatin zur Herstellung der Granulate lediglich gemischt, mit unterschiedlichen Mischungen aus Alkohol und Wasser bzw. verdünnter Milchsäure durchiiässt und durch ein Sieb gedrückt und anschliessend getrocknet. Dadurch wurden Granulate mir einer Grosse von 800-1500μm erhalten. Für die Präparation der Gele wurden die Polymere schrittweise in Wasser dispergiert, diese Polymerdispergierung eingefroren und das Simvastatin vor dem Start der Freisetzung auf das Gelsystem aufgetragen. Bei dieser Vorgehensweise können sich keine Wechselwirkungen zwischen nebeneinander vorliegenden Systemen Simvastatin und den Polymeren ausbilden, was sich in der schnellen Freisetzung innerhalb der ersten 24 Stunden bemerkbar macht. Ein weiterer kombinierter Einsatz von Simvastatin in diesem Fall zusammen mit einem NO -bereitstellenden System und einem Phosphodiesterase(PDE)-System zur Förderung des Knochenwachstums wird in der WO 2004/091626 beschrieben, und unter anderem darauf hingewiesen, dass ein derartiges Kombinationspräparat zur kontrollierten Abgabe der Wirksubstanzen in Filme eingebracht werden kann, welche anschliessend um Implantate vor deren Einbau herum gewickelt werden können.
Die EP 1159934 beschreibt ein röhrenförmiges deformierbares Implantat, das eine „Medizin" tragen kann, wobei zumindest ein Teil dieses Implantats mit einem Beschichtungsmaterial bestehend aus einem biokompatiblen Material, einem bioabbaubaren Material oder einem synthetischen Harz versehen sein kann. Das dargelegte Beschichtungsmaterial kann aus einem bioabbaubaren Material bestehen, welchem eine „Medizin", ein bioprothetisches Material oder ein Biosynthese-Material zugesetzt werden kann. Damit geht es um ein Beschichtungsmaterial bestehend aus einem biokompatiblen Material, einem bioabbaubaren Material oder einem synthetischen Harz. Analoges gilt für die US 6545097: Es wird eine polymere Zusammensetzung aus synthetischen Blockcopolymeren offenbart, die zur Freisetzung therapeutischer Wirkstoffe beispielsweise in Form einer Beschichtung eingesetzt werden kann. An Hand der offengelegten Zusammensetzung der synthetischen Blockcopolymere kann davon ausgegangen werden, dass dieses Material im Körper nicht oder nur außerordentlich langsam aufgelöst werden kann und damit permanent oder zumindest über einen sehr langen Zeitraum im Organismus verbleibt. Die Erfindung birgt daher alle für polymere Beschichtungssysteme bekannten Nachteile in sich und offenbart keine alternative Lösung dieses Problems.
Die US 2007/0048351 offenbart eine Methode zur Behandlung von Plaque-Bildungen in Gefäßen durch Einbringen eines röhrenförmigen, einen oder mehrere Wirkstoffe enthaltenden Formkörpers, wobei der Wirkstoff allein oder in Kombination mit einem Polymer auf der Implantatoberfläche aufgebracht wird. Für den Fall des Einsatzes von Polymeren in Kombination mit dem Wirkstoff gilt das oben gesagte.
DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft die Herstellung eines verbesserten Implantates, bevorzugtermassen eines Dentalimplantates, das eine gute Osseointegration bzw. Osteointegration aufweist und dabei dennoch in einem einfachen und kostengünstigen Verfahren hergestellt werden kann.
Es handelt sich mit anderen Worten um die Verbesserung eines Verfahrens zur Herstellung eines Implantates, welches wenigstens bereichsweise im implantierten Zustand in den Oberflächenbereichen, die wenigstens mittelbar, bevorzugt aber direkt mit Hart- und /oder Weichgewebe in Kontakt stehen, eine Beschichtung aufweist.
Die Verbesserung wird insbesondere dadurch erreicht, dass die Beschichtung sowohl ein Statin in der hydrolysierten oder unhydrolysierten Form oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon als auch wenigstens eine weitere Komponente ausgewählt aus der Gruppe der verzweigten oder linearen, substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder teilweise ungesättigten C10-C30 Alkyl-, Alkenyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloaryl-Amine oder Mischungen davon und/oder wenigstens eine wasserlösliche ionische polymere Komponente enthält.
Das Statin liegt dabei in der Beschichtung in Form eines von einer offenkettigen, biologisch aktiven Dihydroxy -Säureform hergeleitetes pharmazeutisch verträgliches Salzes mit wenigstens einer weitere Komponente vor. Die Dihydroxy-Säureform ermöglicht erst die Bildung von Mischsalzen mit den oben angeführten Komponenten.
Bevorzugt besteht wenigstens eine Lage der Beschichtung (oder die ganze) aus einer solchen Schicht im wesentlichen ohne weitere Bestandteile. Es gibt insbesondere kein Beschichtungsmaterial bestehend aus einem biokompatiblen Material, einem bioabbaubaren Material oder einem synthetischen Harz.
Ein grundsätzliches Unterscheidungsmerkmal vom Stand der Technik besteht damit darin, dass kein Beschichtungsmaterial bestehend aus einem biokompatiblen Material, einem bioabbaubaren Material oder einem synthetischen Harz eingesetzt wird, sondern dass durch die besondere chemische Struktur der Wirkstoffkomponente (niedermolekulares oder polymeres, gering wasserlösliches Ammoniumsalz) gänzlich auf ein solches Beschichtungsmaterial verzichtet werden kann und damit alle bekannten und nachgewiesenen Nachteile solcher Materialien (u. a. unkontrollierter Abbau, Fremdkörperreaktionen, Abplatzen von Polymerpartikeln aus der Beschichtung) vermieden werden können. Durch die besondere chemische Struktur der Wirkstoffsalze wird gewährleistet, dass die Wirkstoffkomponente auf der Implantatoberfläche haftet, was normalerweise bei herkömmlichen Wirkstoffen nicht vorausgesetzt werden kann und daher den Einsatz von zusätzlichen Beschichtungsmaterialien erforderlich macht. Im Stand der Technik wie z.B. der EP 1159934 wird bezüglich der Aufbringung von Pharmaka auf Implantatoberflächen nur der aus vielen Veröffentlichungen und Patentschriften bekannte Stand der Technik wiedergegeben, ohne darüber hinaus zu gehen. Dies wird gerade auch an Hand von Beispiel 2 verdeutlicht, wo eine Beschichtung hergestellt wird, in dem ein Gemisch des Wirkstoffs (Cerivastatin) und eines Polymers (Polylactid) in einem organischen Lösungsmittel verwendet wird. Aus der Darlegung des Hintergrundes dieser Schrift geht außerdem hervor, dass das Anwendungsgebiet im wesentlichen die Behandlung von Gefäßstenosen oder - Verschlüssen betrifft, wo eine antiproliferative Wirkung erzielt werden soll. Das Anwendungsgebiet dieser Erfindung betrifft dagegen eine Verbesserung des Einwachsverhaltens von Implantaten in das umliegende Gewebe, also eine Stimulierung der Proliferation umliegender Zellen. Die Übertragung einer antiproliferativ wirkenden Implantatbeschichtung auf eine Beschichtung, die eine proliferationsfördernde Wirkung auslösen soll, ist nicht naheliegend.
Generell ist im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter einem Statin ein Statin als solches zu verstehen, dies ist bevorzugt. Es ist aber darunter auch eine einem Statin gleichwirkende Komponente, das heisst eine Komponente, wie beispielsweise Apamin oder Saragossasäure, zu verstehen, welche ebenfalls effektiv ist im Rahmen des Isoprenoid/Steroid Pathways, nicht aber direkt die Targets der Statine als solche (das heisst HMG-CoA-Reduktase) beeinflusst. Das Statin kann im Prinzip am Ende hydrolysiert oder unhydrolysiert vorliegen, es kann also einen geschlossenen oder offenen Lacton-Ring aufweisen.
Insbesondere zeichnet sich die vorgeschlagene Beschichtimg dadurch aus, dass sie nach Einsetzen in den menschlichen oder tierischen Knochen das Statin, bevorzugt Simvastatin, verzögert an die Umgebung abgibt. Bevorzugtermassen handelt es sich beim Statin um eine Komponente ausgewählt aus der folgenden Gruppe: Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin oder Rosuvastatin, Mevastatin, Squalestatin, Simvastatin, oder eine Mischung solcher Komponenten. Ganz besonders ist bevorzugt, dass es sich beim Statin um Simvastatin handelt. Einer ersten bevorzugten Ausführungsform entsprechend liegt in der Beschichtung das Statin und die weitere Komponente und/oder die wasserlösliche ionische polymere Komponente als Komplex oder Mischsalz mit geringer Löslichkeit in Wasser vor, Der Komplex oder das Mischsalz verfugt bevorzugtemiassen über eine Löslichkeit in reinem Wasser von weniger als 1 mg/ml bei Raumtemperatur, bevorzugt im Bereich von weniger als 0,05-0,9 mg/ml bei Raumtemperatur.
Einer weiteren bevorzugten Ausführungsform entsprechend handelt es sich bei der weiteren Komponente um wenigstens ein unverzweigtes, bevorzugt unsubstituiertes C10-C20 Alkyl-Amin (das Amin kann dabei substituiert sein) und/oder dessen Alkalioder Erdalkali-Salz, bevorzugt ausgewählt aus der folgenden Gruppe: Decylamin, , Tetradecylamin, Hexadecylamin, Octadecylamin, Dodecylamin.
Bevorzugtermassen handelt es sich bei der weiteren Komponente um eine amphiphile Komponente. Die weitere Komponente besitzt bevorzugtemiassen kationischen Charakter, wobei sie insbesondere bevorzugt eine einwertige positive Ladung trägt.
Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Implantat dadurch gekennzeichnet, dass das Statin in der freien Dihydroxy-Säureform und bevorzugt wenigstens teilweise als Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und/oder Magnesium- Salzform und/oder Salzform mit der weiteren Komponente als Ammonium-Kation vorliegt. Hinsichtlich der wasserlöslichen ionischen polymeren Komponente ist es bevorzugt, dass es sich bei der wasserlöslichen ionischen polymeren Komponente um eine polymere Komponente mit freien kationischen Gruppen handelt, insbesondere um eine polymere Komponente, die sich von biologisch verträglichen Biopolymeren ableitet. Es kann sich bei der wasserlöslichen ionischen polymeren Komponente bevorzugtermassen um aminogruppen-haltige Derivate natürlicher Polysaccharide handeln, insbesondere bevorzugt um Polysaccharide ausgewählt aus der Gruppe: Dextran, Cellulose, Stärke, Pullulan oder Chitosan oder Mischungen davon.
Das bevorzugt in der freien Dihydroxy-Säureform vorliegende Statin und die bevorzugt als Alkyl-Amin ausgewählte weitere Komponente liegen bevorzugtermassen in der Beschichtung in einem Molverhältnis zwischen 10 : 1 und 1 : 5 vor, bevorzugt in einem Molverhältnis von 2 : 1 bis 1 : 2.
Das bevorzugt in der freien Dihydroxy-Säureform ausgewählte Statin und die wasserlösliche ionische polymere Komponente liegen in der Beschichtung bevorzugtermassen in einem Molverhältnis zwischen 10 : 1 und 1 : 5 vor, bevorzugt in einem Molverhältnis von 2 : 1 bis 1 : 2, jeweils bezogen auf die Carboxylgruppen des eingesetzten Statins in der freien Dihydroxy-Säureform und die vorhandenen kationischen Gruppen der polymeren Komponente.
Eine weitere bevorzugter Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung auf einer glatten, porösen und/oder aufgerauten Oberfläche ohne Carrier aufgebracht ist, wobei das Implantat bevorzugt wenigstens teilweise oder abschnittsweise aus Metall und/oder Keramik und/oder Polymeren besteht und/oder nativen Ursprungs ist, und wobei insbesondere bevorzugt die Beschichtung unmittelbar und ohne Zwischenschicht auf ein derartiges Implantat aufgebracht ist, und wobei es sich bei den Implantaten bevorzugt um Calciumphosphat-Keramiken, Aluminiumoxid- und Zirkonoxid-Keramiken, Bioglas, Glaskeramiken, Calciumcarbonat, Calciumsulfat, organische Polymere oder Kompositen der genannten Materialien handelt, oder um Oberflächen metallischer Implantate aus Reintitan, Titanlegierungen, Kobalt-Chrom- Legierungen oder Edelstahl, oder um native Implantatoberflächen, die aus Kollagen, Gelatine oder Materialien allogener Herkunft bestehen. Die Dicke der Beschichtung beträgt typischerweise zwischen 1 - 10 μm, vorzugsweise 0,5 - 5 μm.
Bevorzugtermassen handelt es sich um eine trockene, im wesentlichen lösungsmittelfreie und vor Implantation im wesentlichen wasserfreie Beschichtung.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung als Aufschlämmung oder Suspension in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Mischung mit Wasser, bevorzugt in einem Tauchoder Sprühprozess aufgetragen und anschliessend im wesentlichen vollständig getrocknet ist.
Bevorzugtermassen handelt es sich um ein Dentalimplantat. Die vorliegende Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung eines Implantates, wie es oben beschrieben worden ist. Dieses Verfahren ist bevorzugtermassen dadurch gekennzeichnet, dass entweder eine Suspension und/oder Lösung des Statins und der wenigstens einen Komponente und/oder der wasserlöslichen ionischen polymeren Komponente in einem Suspensionsmittel oder Lösemittel hergestellt wird, dass die Beschichtung durch Aufsprühen, Auftropfen oder Tauchen dieser Suspension oder Lösung auf die zu beschichtende Oberfläche des Implantates aufgebracht wird und dass das Suspensionsmittel oder Lösemittel, bevorzugt durch Verdampfung oder Verdunstung, unter Ausbildung einer in Wasser gering löslichen statin-haltigen trockenen Beschichtung entfernt wird. In einer alternativen Variante dieses Verfahrens wird so vorgegangen, dass eine erste Suspension und/oder Lösung der wenigstens einen Komponente und/oder der wasserlöslichen ionischen polymeren Komponente in einem Suspensionsmittel oder Lösemittel hergestellt wird und eine zweite Suspension und/oder Lösung des Statins in einem Suspensionsmittel oder Lösemittel hergestellt wird, dass die erste oder die zweite Suspension und/oder Lösung durch Aufsprühen, Auftropfen oder Tauchen auf die zu beschichtende Oberfläche aufgebracht wird, und das Suspensionsmittel oder Lösemittel, bevorzugt durch Verdampfung oder Verdunstung, entfernt wird, und anschliessend die andere Suspension und/oder Lösung durch Aufsprühen, Auftropfen oder Tauchen auf die zu beschichtende Oberfläche aufgebracht wird, und das Suspensionsmittel oder Lösemittel, bevorzugt durch Verdampfung oder Verdunstung, unter Ausbildung einer in Wasser gering löslichen statin-haltigen trockenen Beschichtung entfernt wird.
Eine erste bevorzugte Ausführungsform des vorgeschlagenen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentrationen der Suspension(en) und/oder Lösung(en), die das Statin und/oder die weitere Komponente und/oder ionische polymere Komponente enthalten, so gewählt werden, dass in der durch eine in-situ-Salzbildung entstehenden
Beschichtung das Statin und die weitere Komponente und/oder ionische polymere
Komponente in einem Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 5, bevorzugt zwischen 2 : 1 und 1 : 2, vorliegen.
Bevorzugtermassen wird die Suspension und/oder Lösung, die das Statin und die weitere Komponente und/oder ionische polymere Komponente enthält, hergestellt, indem eine in wenigstens einem Alkohol oder einem Alkohol-Wasser-Gemisch, bevorzugt im Verhältnis von 25 : 75, gelöste Dihydroxy-Säureform des Statin und eine in wenigstens einem Alkohol oder einem Alkohol- Wasser-Gemisch gelöste weitere Komponente und/oder wasserlösliche ionische polymere Komponente vermischt werden, das Fällungsprodukt als Mischsalz isoliert wird, und anschliessend dieses Mischsalz in einem Suspensions- oder Lösemittel aufgelöst bzw. in diesem suspendiert werden. Generell kann das Suspensions- oder Lösemittel ein Suspensions- oder Lösemittelgemisch sein.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des vorgeschlagenen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass als Suspensions- oder Lösemittel, Wasser oder ein oder mehrere organische Suspensions- und/oder Lösungsmittel verwendet werden, bevorzugt Chloroform als Suspensionsmittel oder Ethanol und/oder Methanol als Lösungsmittel, oder Mischungen dieser Systeme soweit chemisch möglich angesichts der Mischbarkeit.
Bevorzugtermassen wird die Beschichtung als Suspension oder Aufschlämmung in einem organischen Lösungsmittel bevorzugt in einem Sprüh- oder Tauchprozess aufgetragen und anschliessend vollständig getrocknet. Zudem betrifft die vorliegende Erfindung eine statin-haltige Zusammensetzung im Sinne der oben angegebenen Suspension/Lösung. Diese Zusammensetzung liegt vor in Form eines Mischsalzes mit geringer Löslichkeit in wässrigem Milieu, welche sowohl ein Statin mit geschlossenem oder offenem Lacton-Ring, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Mevastatin, Squalestatin, Rosuvastatin, Simvastatin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon als auch wenigstens eine weitere Komponente ausgewählt aus der Gruppe der verzweigten oder linearen, substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder teilweise ungesättigten C10-C30 Alkyl-, Alkenyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloaryl-Amine oder Mischungen davon und/oder eine wasserlösliche ionische polymere Komponente enthält.
Hinsichtlich des Statins, der weiteren Komponente sowie gleichermassen der wasserlöslichen ionischen polymeren Komponente gelten die oben im Zusammenhang mit dem Implantat angegebenen bevorzugten Ausführungsformen, das heisst diese werden ausdrücklich auch im Zusammenhang mit der beanspruchten Zusammensetzung beschrieben und offenbart.
So ist beispielsweise eine erste bevorzugte Ausführungsform der Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet, dass das Mischsalz eine Löslichkeit bei Raumtemperatur in reinem Wasser von weniger als 1 mg/ml, insbesondere bevorzugt im Bereich von weniger als 0,05-0,9 mg/ml bei Raumtemperatur aufweist. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Zusammensetzung ist beispielsweise dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der weiteren Komponente um wenigstens ein unverzweigtes, bevorzugt unsubstituiertes C10-C20 Alkyl- Amin und/oder dessen Alkali- oder Erdalkali-Salz handelt, bevorzugt ausgewählt aus der folgenden Gruppe: Decylamin, Tetradecylamin, Hexadecylamin, Octadecylamin, Dodecylamin. Eine andere bevorzugte Ausführungsform ist beispielsweise dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der wasserlöslichen ionischen polymeren Komponente um aminogruppen-haltige Derivate (z.B. Dieethylaminoethyl-, Ethylendiamino- oder Amino-Gruppen) natürlicher Polysaccharide handelt, insbesondere bevorzugt um Polysaccharide ausgewählt aus der Gruppe: Dextran, Cellulose, Stärke, Pullulan oder Chitosan oder Mischungen davon.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung, wie sie oben beschrieben worden ist, im Zusammenhang eines Verfahrens, wie es oben beschrieben wurde, das heisst zur Beschichtung von metallischen, nichtmetallischen oder nativen Implantatoberflächen, wobei die Implantatoberflächen insbesondere bevorzugt glatt, strukturiert und/oder porös sind, und wobei es sich beim Implantat bevorzugt um ein Dentalimplantat handelt.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass das erfindungsgemäße Ziel ermöglicht wird, indem das Dentalimplantat in dem Bereich der Oberfläche, in dem es im implantierten Zustand mit dem Hart- und/oder Weichgewebe in Kontakt steht, eine spezifische Beschichtung besitzt. Der Kontakt zu Hart- und/oder Weichgewebe kann direkt oder auch mittelbar über Öffnungen, Kanäle und/oder weitere Schicht oder Schichten erfolgen. Die Freisetzung des Statins, insbesondere bevorzugt des Simvastatins sollte dabei durch die beschriebene Oberflächenstruktur nicht oder nur geringfügig verändert werden. Die Beschichtung enthält mindestens ein Statin sowie bevorzugtermaßen aminogruppenhaltige wasserlösliche ionische Polymere und/oder Alkane.
Des weiteren sind Mischungen von unterschiedlichen Statinen sowie Mischungen von unterschiedlichen aminogruppenhaltigen wasserlöslichen ionischen Polymeren und/oder Alkanen möglich.
Die Erfindung beruht im wesentlichen darauf, dass Statine von der Oberfläche der Implantate nach deren Einbau sehr schnell abtransportiert werden würden, während ein Mischsalz aus den oben angegebenen Komponenten die Statine nach dem Einbringen des Implantates in den menschlichen oder tierischen Körper länger an der Grenzfläche zwischen Implantat und umgebenden Hart- und /oder Weichgewebe fixiert, wodurch diese ihre Wirkung über eine längere Zeitdauer ausüben können. Durch die entsprechende Wahl der einzelnen Komponenten dieser Mischsalze kann nach einer Beschichtung der Dentalimplantate eine Freisetzung der Statine und somit ihre biologische Verfügbarkeit auf der Oberfläche der Implantate sowie in direkter Umgebung derselbigen über mehrere Tage bis Wochen erreicht werden. Die beiden Bestandteile der Beschichtung liegen gemäss dieser Erfindung als Mischung oder Komplex, bevorzugt als Mischsalz mit geringer Löslichkeit in Wasser vor. Infolge der guten Haftung der ionischen Polymere sowie der Substanzen, die bei der Bildung der Mischsalze verwendet werden, haften auch die in den Mischsalzen enthaltenen Statine besser als Statine alleine an der Oberfläche der Dentalimplantat-Materialien, wobei die Mischsalze als trockene Beschichtung aufgetragen werden können.
Dabei löst sich z.B. die Lacton-Form des Simvastatin in Ethanol und in einem Ethanol/Wasser-Gemisch mit mindestens 50% Ethanol; die offenkettige Säureform des Simvastatin löst sich dagegen in einem Ethanol/Wasser-Gemisch bereits mit 25% Ethanol.
Die Freisetzung eines niedermolekularen Wirkstoffes aus einer Implantatbeschichtung in das umgebende, wässrige Medium wird wesentlich durch seine Diffusion aus der Beschichtung bestimmt. Die Diffusion hängt wiederum von der Löslichkeit des Wirkstoffes in dem umgebenden wässrigen Medium ab. Durch die Überführung der wasserunlöslichen Lacton-Form des Simvastatin in die wasserlösliche, offenkettige Dihydroxysäure-Form ist zu erwarten, dass das Simvastatin infolge seiner besseren Löslichkeit schnell von der physiologischen Umgebung des Dentalimplantates aufgenommen und abtransportiert wird und daher keine retardierende Wirkung am Wirkort einsetzen kann. Eine der Grundideen der Erfindung ist daher, die biologisch wirksame, aber wasserlösliche offenkettige Form des Simvastatin (oder Wirkstoffs) in eine schwerlösliche Salzform, die als trockene Schicht aufgebracht werden kann, zu überfuhren. Die Verfügbarkeit des Wirkstoffes wird durch ein Löslichkeitsgieichgewicht zwischen dem freien Wirkstoff und dem als Bestandteil eines schwerlöslichen Salzes vorliegenden Wirkstoff bestimmt. Der Diffusion des Wirkstoffes ist daher ein Löslichkeitsgieichgewicht vorgelagert, wobei dieses Gleichgewicht die Diffusion als geschwindigkeitsbestimmenden Schritt ablöst. Daher ist es für die retardierte Freisetzung des Simvastains (oder der Statine allgemein) wichtig, dass sie wasserschwerlösliche Salze mit entsprechenden kationischen Reaktionspartnern, wie den in der Erfindung aufgeführten wasserlöslichen ionischen Polymeren bzw. aminogruppenhaltigen Verbindungen bilden.
Bei den genannten Salzen aus der offenkettigen Dihydroxysäure-Form des Simvastatin (der Statine generell) und den aminogruppenhaltigen wasserlöslichen ionischen Polymeren bzw. niedermolekularen aminogruppenhaltigen Verbindungen stellt das Simvastatin (allg. Statin) die anionische Komponente und die aminogruppenhaltigen wasserlöslichen ionischen Polymere bzw. niedermolekularen aminogruppenhaltigen Verbindimg die kationische Komponente dar. Diese Salze können als Beschichtung für metallische oder nichtmetallische Oberflächen auf Dentalimplantaten eingesetzt werden.
Die Beschichtung der Dentalimplantate mit diesen Salzen kann nach dem Stand der Technik unmittelbar auf den Dentalimplantaten und ohne Einsatz einer Zwischenschicht oder eines zusätzlichen Trägers aufgebracht werden. Daher besteht die Beschichtung im wesentlichen oder vollständig aus den bereits angeführten Mischsalzen.
Als Dentalimplantate für die Beschichtungen können dabei Dentalimplantate aus Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Calciumphosphat-Keramiken, Glaskeramiken, Bioglas, organische Materialien oder Komposite der genannten Materialien sowie Dentalimplantate aus Reintitan, Titanlegierungen, Legierungen aus Kobalt und Chrom bzw. Edelstahl oder Dentalimplantate aus nativen Bestandteilen wie Gelatine, Kollagen oder allogenen Materialien eingesetzt werden. Weitere nichtmetallische Materialien, die für eine solches Beschichtungsverfahren geeignet sind, sind Aluminiumoxid- und Zirkonoxid-Keramiken. Diese Dentalimplantate können eine glatte, poröse und/oder aufgeraute Oberfläche aufweisen. Die Oberflächenstruktur kann durch mechanische Verfahren (z.B. Sandstrahlen) und/oder chemische Verfahren (z.B. Säurebehandlung, Salzschmelzebehandlung) hergestellt werden, wobei die Verwendung von strukturierten Oberflächen zu bevorzugen ist.
Zur Beschichtung der entsprechenden Materialoberflächen können verschiedene Beschichtungsverfahren wie Tauchen, Sprühen oder Tropfen angewandt werden. Bei diesen Verfahren bildet sich nach dem Verdampfen oder Verdunsten des Suspensions- bzw. Lösungsmittels eine Simvastatin-haltige (generell Statin-haltige) Beschichtung, die im Wasser nur schwer löslich ist.
Die genanten Mischsalze aus Simvastatin (generell Statin) und den aminogruppenhaltigen wasserlöslichen ionischen Polymeren bzw. niedermolekularen aminogruppenhaltigen Verbindungen werden gemäss der Erfindung als feinverteilte Suspensionen aus Wasser oder als Lösungen in leichtflüchtigen, organische Lösungsmitteln wie z.B. aus Alkoholen oder Chlorform für die B eschichtungs verfahren eingesetzt. Die beschichteten Implantate können durch ein bekanntes Trocknungsverfahren, also z.B. durch Trocknung bei erhöhter Temperatur und/oder Trocknung durch Unterdruck oder durch Trocknung im Gasstrom getrocknet werden.
Die in der Erfindung beschriebene Beschichtung zeichnet sich bevorzugtermassen dadurch aus, dass sie nach dem operativen Einsetzen mit dem Implantat in das menschliche oder tierische Gewebe bzw. den Knochen das Simvastatin (gen. Statin) verzögert über einen längeren Zeitraum an die unmittelbare Umgebung des Implantates abgibt, wodurch dieses dort seine Wirkung erzielen kann.
WEGE ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG Herstellung der Dihydroxy-Säureform des Simvastatin Zur Bildung der in Wasser schwerlöslichen Salze des Simvastatins mit den angeführten ionischen Polymeren (bzw. den ungesättigten Alkyl-Verbindungen mit Aminogruppen) muss das Simvastatin in die Säureform überführt werden. Dabei wird die Lacton-Form des Simvastatin in die offenkettige, biologisch aktive Dihydroxy-Säureform umgewandelt. 25 mg (59,72 μmol) Simvastatin in der Lacton-Form werden in 0,625 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0,9375 ml 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung 2 Stunden bei 500C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der pH-Wert dieser Lösung mit einer 0,1 N Salzsäure-Lösung auf 2,5 bzw. 7,2 eingestellt. Aus dieser Lösung wird die offenkettige Säureform durch Extraktion mit Chloroform (5 mal je 2,5 ml) unter Zuhilfenahme einer gesättigten Kochsalz-Lösung gewonnen. Nach dem Trocknen des Chloroform mit Natriumsulfat (1 Stunde lang) wird das Chloroform am Rotationsverdampfer entfernt und das klare Produkt unter Vakuum (10 mbar) getrocknet. Das Simvastatin wird anschliessend in 2,5 ml Ethanol bzw. 5 ml eines Ethanol-Wasser-Gemisches (1:1) gelöst. Zur vollständigen Lösung der Säureform des Simvastatin, die auf pH 7,2 eingestellt wurde, musste diese 18 Stunden bei 50°C gerührt werden.
Alternativ kann das offenkettige Simvastatin nach der Einstellung des pH- Wertes auf 7,2 auch ohne Extraktion mit Chloroform nach dem Auffüllen mit Wasser auf 2,5 ml verwendet werden.
Charakterisierung der offenkettigen, biologisch aktiven Dihydroxy-Säureform des Simvastatin:
NMR-Daten: 1H-NMR (Methanol-d4, Deuteriumoxid): 6,0 (d, IH, CH); 5,8 (m, IH, CH); 5,5 (m, IH, CH), 5,3 (d, IH, CH); 4,9-5,1 (3s überlagert, breit, ca. 3H, OH); 4,1 (m, IH, CH); 3,7 (m, IH, CH), 2,25-2,5 (3m überlagert, 4H, CH2 und CH); 1,9-2,05 (m, IH, CH); 1,45-1,7 (4m, überlagert, 7H, CH und CH2); 1,15-1,45 (2m, 4H, CH2); 1,1 (2s überlagert, 6H, CH3); 0,95 (d, 3H, CH3); 0,9 (d, 3H, CH3); 0,8 (d, 3H, CH3); 13C-NMR: 181,1: C (quart.); 180,8: C (quart.); 134,8: CH; 133,0: C (quart); 130,5: CH; 129,5: CH; 71,5: CH; 70,6: CH; 68,9: CH; 49,2: CH; 45,7: CH2; 44,8: CH2; 44,3: C (quart.); 38,3: CH; 38,2: CH2; 35,3: CH2; 34,1: CH2; 33,4: CH; 28,3: CH2; 25,7: CH; 25,2: CH3; 25,2: CH3; 23,6: CH3; 14,1: CH3; 9,9: CH3;
IR-Daten: Wellenzahlen von charakteristischen Banden [l/cm]: 3360 (-OH-VS); 3018 (=C-H-VS); 2966 (-C-H-VS); 2933 (-CH2-VS); 2872 (-CH3-VS); 1718 (-C=O-VS); 1571 (-C-O-VS bei Carbonsäuren); 1400 (-CH3- und CH2-DS); 1313 (-C-O-VS bei Carbonsäuren); 1262 (-C-O-C-VS); 1161 (-C-O-VS); 1126 (-C-O-VS); 1057 (-C-O- VS); 860 (=C-H-VS); (VS: Valenzschwingung; DS: Deformationsschwingung).
Herstellung eines Simvastatin-Diethylaminoethyldextran-Salzes
25 mg (59,72 μmol) des in die offenkettigen Säureform umgewandelten Simvastatins, eingestellt auf pH 7,2 ohne Extraktion mit Chloroform, werden in einem Gesamtvolumen von 2,5 ml gelöst vorgelegt und zu dieser Lösung werden 27,47 mg (1 19,44 μmol) Diethylaminoethyldextran (Substitutionsgrad: 0,5) gelöst in 0,625 ml Ethanol und 1,8725 ml Wasser, zugegeben. Die sich dabei bildenden milchig-weisse Suspension wird über 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird die Suspension 10 min bei 14000 U/min zentrifugiert. Der klare Überstand wird abgenommen und der Niederschlag mit destilliertem wasser gewaschen und im Exsikkator unter Vakuum (10 mbar) bei Raumtemperatur 2 Tage lang getrocknet. Das Endprodukt wurde mit einer Ausbeute von 77, 1 % erhalten.
Herstellung von Simvastatin-Chitosan Es werden 25 mg (59,72 μmol) der offenkettigen Säureform des Simvastatins (eingestellt auf einen pH- Wert von 7,2 ohne Chloform-Extraktion) in einem Gemisch aus 25% Ethanol und 75% Wasser sowie Chitosan als l%ige Lösung in l%iger Essigsäure gelöst. Zu der Simvastatin-Lösung werden 0,962 ml der Chitosan-Lösung, also 9,62 mg (59,72 μmol) Chitosan zugegeben. Der sich bildende faserige Niederschlag wird weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abzentrifugiert (10 min; 14000 U/min) und mit destilliertem Wasser gewaschen. Der so behandelte Niederschlag wird im Exsikkator mindestens 2 Tage unter Vakuum (10 mbar) getrocknet. Die erzielte Ausbeute an Simvastatin-Chitosan beträgt 73,9%
Charakterisierung eines Salzes aus der offenkettigen Säureform des Simvastatin und Chitosan
IR-Daten: Wellenzahlen von charakteristischen Banden [l/cm]: 3375 (-OH-VS); 2967 (-C-H-VS); 2931 (-CH2-VS); 2877 (-CH3-VS); 1716 (-C=O-VS); 1560 (-C-O-VS bei Carbonsäuren, -NH-DS, überlagert); 1390 (-CH3-DS); 1313 (-C-O-VS bei Carbonsäuren); 1260 (-C-O-C-VS); 1158 (-C-O-VS); 1058 (-C-O-VS); 861 (=C-H-VS); (VS: Valenzschwingung; DS: Deformationsschwingung).
Herstellung eines Salzes aus Simvastatin, Diethylaminoethyldextran und Carboxymethylcellulose
Nach der Überführung des Simvastatin in die offenkettige Säureform, der Einstellung des pH- Wertes auf 2,5 und der Extraktion mit Chloroform wird es in 3,75 ml einer Lösung aus 50% Ethanol und 50% Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden Lösungen aus 27,47 (1 19,44 μmol) Diethylaminoethyldextran (Substitutionsgrad: 0,5) in 1,25 ml Wasser und 15 mg (71,13 μmol) Carboxymethylcellulose (Substitutionsgrad: 0,84) in 1,25 ml Wasser zugegeben (Verhältnis Simvastatin : Diethylaminoethyldextran : Carboxymethylcellulose = 1 : 1 : 1 unter Berücksichtigung der Substitutionsgrade), wobei ein weisser Niederschlag ausfallt. Die Suspension wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zentrifugation (10 min; 14000 U/min) wird der klare Überstand abgenommen und der Niederschlag mit destilliertem Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird unter Vakuum im Exsikkator mindestens 2 Tage lang getrocknet. Das Verhältnis Simvastatin : Diethylaminoethyldextran : Carboxymethylcellulose wurde von 1:1 :1 über 1:1:2 bis 2:2:1 variiert. Die Ausbeuten der jeweiligen Ansätze betragen 65,6% für 1:1:1, 56,4% für 1 :1 :2 und 41,0% für 2:2:1.
Herstellung eines Simvastatin-Octadecylamin-Salzes
25 mg (59,72 μmol) Simvastatin, das in 0,625 ml Ethanol mit ethanolischer Natriumhydroxid-Lösung in die offenkettige Säureform überfuhrt wurde, wird in einem
Gesamtvolumen von 2,5 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 16,1 mg (59,72 μmol)
Octadecylamin, gelöst in 2,5 ml Ethanol, wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschliessend wird 5 ml destilliertes Wasser zugegeben und weitere 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nachdem der sich gebildete Niederschlag zentrifugiert (10 min; 14000 U/min) wird, wird er im Exsikkator unter Vakuum (10 mbar) mindestens 2
Tage bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute an Simvastatin-Octadecylamin beträgt 32,3%.
Charakterisierung eines Salzes aus der offenkettigen Säureform des Simvastatin und Octadecylamin IR-Daten: Wellenzahlen von charakteristischen Banden [l/cm]: 3331 (-NH-VS); 2956 (-CH3-VS); 2917 (-CH2-VS); 2850 (-CH2-VS); 1719 (-C=O-VS); 1647 (-NH-DS); 1570 (-C-O-VS bei Carbonsäuren, -NH-DS, überlagert); 1487 (RS); 1472 (-CH3- und CH2- DS), 1392 (-CH3-DS); 1317 (-C-O-VS bei Carbonsäuren); 1158 (-C-O-VS); (VS: Valenzschwingung; DS: Deformationsschwingung; RS: Ringschwingung) Beschichtung von Dentalimplantaten
Die Oberfläche von Dentalimplantaten aus Titan oder einer Titanlegierung wird mittels eines Sandstrahl- und Säureätzverfahren in den Bereichen aufgeraut, die mit dem Knochen in Kontakt stehen. Zur Herstellung einer Suspension des oben beschriebenen Simvastatin-Octadecylamin-Salzes werden 41 mg des Simvastatin-Octadecylamin- Salzes in 1 ml Ethanol unter Rühren innerhalb von 10 min verteilt. Durch die Behandlung mit einem Ultraschall-Homogenisator (20 Watt Gesamtleistung) wird eine homogene Suspension erhalten.
Nach dem Erwärmen der Dentalimplantate auf 700C werden diese mit entsprechenden Mengen der beschriebenen Suspension mehrfach mit einer konventionellen Sprühpistole besprüht. Während dieses Sprühvorganges rotieren die in eine geeignete Vorrichtung eingespannten Implantate gleichmässig um ihre Längsachse. Nach dem Ende eines jeden Sprühvorganges werden die Dentalimplantate solange bei 7O0C getrocknet, bis das Suspensionsmittel vollständig verdampft ist. Werden die Dentalimplantate mit dem Simvastatin-Diethylaminoethyldextran-Salz beschichtet, so werden 10 mg dieses Salzes in 1 ml Ethanol unter Rühren bei 5O0C innerhalb von 5 min gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung aus 10 mg Chitosan in 1 ml eines l%igen essigsauren Gemisches aus Methanol und Wasser (75Vol%/25Vol%) zugegeben und mit 4 ml einer l%igen essigsauren Methanol-Lösung verdünnt. Die erhaltene viskose Lösung wird mit einem Ultraschall-Homogenisator (20 Watt Gesamtleistung) homogenisiert und wie oben beschriebenen auf die erwärmten Dentalimplantate gesprüht.
Die so hergestellten Implantate zeigten sowohl in vitro ein besseres Verhalten als auch in vivo ein verbessertes Einwachsverhalten.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung eines Implantates, welches wenigstens bereichsweise im implantierten Zustand in den Oberflächenbereichen, die wenigstens mittelbar mit Hart- und /oder Weichgewebe in Kontakt stehen, eine Beschichtung aufweist, wobei die Beschichtung ein Statin in Form eines von einer offenkettigen, biologisch aktiven Dihydroxy- Säureform hergeleitetes pharmazeutisch verträgliches Salzes mit wenigstens einer weitere Komponente ausgewählt aus der Gruppe der verzweigten oder linearen, substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder teilweise ungesättigten C10-C30 Alkyl-,
Alkenyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloaryl- Amine oder Mischungen davon und/oder wenigstens eine wasserlösliche ionische polymere Komponente aufweist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Suspension und/oder Lösung des Statins und der wenigstens einen
Komponente und/oder der wasserlöslichen ionischen polymeren Komponente in einem Suspensionsmittel oder Lösemittel hergestellt wird, indem eine in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt wenigstens einem Alkohol oder einem Alkohol-Wasser-Gemisch, bevorzugt im Verhältnis von 25 : 75, gelöste Dihydroxy-Säureform des Statin und eine in wenigstens einem Lösungsmittel, bevorzugt Alkohol oder einem Alkohol-Wasser-Gemisch, gelöste weitere Komponente und/oder wasserlösliche ionische polymere Komponente vermischt werden, das Fällungsprodukt als Mischsalz isoliert wird, und anschliessend dieses Mischsalz in einem Suspensions- oder Lösemittel aufgelöst bzw. in diesem suspendiert werden, dass die Beschichtung durch Aufsprühen, Auftropfen oder Tauchen dieser Suspension oder Lösung auf die zu beschichtende Oberfläche des Implantates aufgebracht wird und dass das Suspensionsmittel oder Lösemittel, bevorzugt durch Verdampfung oder Verdunstung, unter Ausbildung einer in Wasser gering löslichen statin-haltigen trockenen Beschichtung entfernt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentrationen der Suspension(en) und/oder Lösung(en), die das Statin und/oder die weitere Komponente und/oder ionische polymere Komponente enthalten, so gewählt werden, dass in der durch eine in-situ-Salzbildung entstehenden Beschichtung das Statin und die weitere Komponente und/oder ionische polymere Komponente in einem Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 5, bevorzugt zwischen 2 : 1 und 1 : 2, vorliegen.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass für die Beschichtung durch Aufsprühen, Auftropfen oder Tauchen so vorgegangen wird, dass eine erste Suspension und/oder Lösung der wenigstens einen Komponente und/oder der wasserlöslichen ionischen polymeren Komponente in wenigstens einem Alkohol oder einem Alkohol- Wasser- Gemisch hergestellt wird und eine zweite Suspension und/oder Lösung des
Statins in einem Suspensionsmittel oder Lösemittel hergestellt wird, indem eine in wenigstens einem Alkohol oder einem Alkohol- Wasser-Gemisch, bevorzugt im Verhältnis von 25 : 75, gelöste Dihydroxy-Säureform des Statin gelöst wird, dass die erste oder die zweite Suspension und/oder Lösung durch Aufsprühen, Auftropfen oder Tauchen auf die zu beschichtende Oberfläche aufgebracht wird, und das Suspensionsmittel oder Lösemittel, bevorzugt durch Verdampfung oder
Verdunstung, entfernt wird, und anschliessend die andere Suspension und/oder
Lösung durch Aufsprühen, Auftropfen oder Tauchen auf die zu beschichtende
Oberfläche aufgebracht wird, und das Suspensionsmittel oder Lösemittel, bevorzugt durch Verdampfung oder Verdunstung, unter Ausbildung einer in
Wasser gering löslichen statin-haltigen trockenen Beschichtung entfernt wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Suspensions- oder Lösemittel ein Suspensions- oder Lösemittelgemisch ist.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Suspensions- oder Lösemittel, Wasser oder ein oder mehrere organische Suspensions- und/oder Lösungsmittel verwendet werden, bevorzugt Chloroform als Suspensionsmittel oder Ethanol und/oder Methanol als Lösungsmittel, oder Mischungen dieser Systeme soweit chemisch möglich.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Anspräche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim Statin um eine Komponente ausgewählt aus der folgenden Gruppe handelt: Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin oder Rosuvastatin, Mevastatin, Squalestatin, Simvastatin, oder eine Mischung solcher Komponenten.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Anspräche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim Statin um Simvastatin handelt.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Anspräche, dadurch gekennzeichnet, dass in der Beschichtung das Statin und die weitere Komponente und/oder die wasserlösliche ionische polymere Komponente als Komplex oder Mischsalz mit geringer Löslichkeit in Wasser vorliegt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Komplex oder das Mischsalz eine Löslichkeit in reinem Wasser von weniger als 1 mg/ml bei Raumtemperatur, bevorzugt im Bereich von weniger als 0,05-0,9 mg/ml bei Raumtemperatur aufweist.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Anspräche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der weiteren Komponente um wenigstens ein unverzweigtes, bevorzugt unsubstituiertes C10-C20 Alkyl-Amin und/oder dessen Alkali- oder Erdalkali-Salz handelt, bevorzugt ausgewählt aus der folgenden Gruppe: Decylamin, Tetradecylamin, Hexadecylamin, Octadecylamin, Dodecylamin.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der weiteren Komponente um eine amphiphile Komponente handelt, welche bevorzugt kationischen Charakter besitzt, wobei sie insbesondere bevorzugt eine einwertige positive Ladung trägt.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Statin in der freien Dihydroxy-Säureform und wenigstens teilweise als Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und/oder Magnesium-Salzform und/oder Salzform mit der weiteren Komponente als Ammonium-Kation vorliegt.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der wasserlöslichen ionischen polymeren Komponente um eine polymere Komponente mit freien kationischen Gruppen handelt, insbesondere um eine polymere Komponente, die sich von biologisch verträglichen Biopolymeren ableitet.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der wasserlöslichen ionischen polymeren Komponente um aminogruppen-haltige Derivate natürlicher Polysaccharide handelt, insbesondere bevorzugt um Polysaccharide ausgewählt aus der Gruppe: Dextran, Cellulose, Stärke, Pullulan oder Chitosan oder Mischungen davon.
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das in der freien Dihydroxy-Säureform vorliegende Statin und die bevorzugt als Alkyl-Amin ausgewählte weitere Komponente in der Beschichtung in einem Molverhältnis zwischen 10 : 1 und 1 : 5 vorliegen, bevorzugt in einem Molverhältnis von 2 : 1 bis 1 : 2.
16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das in der freien Dihydroxy-Säureform ausgewählte Statin und die wasserlösliche ionische polymere Komponente in der Beschichtung in einem Molverhältnis zwischen 10 : 1 und 1 : 5 vorliegen, bevorzugt in einem Molverhältnis von 2 : 1 bis 1 : 2, jeweils bezogen auf die Carboxylgruppen des eingesetzten Statins in der freien Dihydroxy-Säureform und die vorhandenen kationischen Gruppen der polymeren Komponente.
17. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung auf eine glatten, porösen und/oder aufgerauten Oberfläche ohne Camer aufgebracht wird, wobei das Implantat bevorzugt wenigstens teilweise oder abschnittsweise aus Metall und/oder Keramik und/oder Polymeren besteht und/oder nativen Ursprungs ist, und wobei insbesondere bevorzugt die Beschichtung unmittelbar und ohne Zwischenschicht auf ein derartiges Implantat aufgebracht ist, und wobei es sich bei den Implantaten bevorzugt um Calciumphosphat-Keramiken, Aluminiumoxid- und Zirkonoxid-Keramiken,
Bioglas, Glaskeramiken, Calciumcarbonat, Calciumsulfat, organische Polymere oder Kompositen der genannten Materialien handelt, oder um Oberflächen metallischer Implantate aus Reintitan, Titanlegierungen, Kobalt-Chrom- Legierungen oder Edelstahl, oder um native Implantatoberflächen, die aus Kollagen, Gelatine oder Materialien allogener Herkunft bestehen.
18. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicke der Beschichtung zwischen 1 - 10 μm, vorzugsweise 0,5 - 5 μm beträgt und dass es sich um eine trockene, im wesentlichen lösungsmittelfreie und vor Implantation im wesentlichen wasserfreie Beschichtung handelt.
19. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtimg als Aufschlämmung oder Suspension in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Mischung mit Wasser, bevorzugt in einem Tauch- oder Sprühprozess aufgetragen und anschliessend im wesentlichen vollständig getrocknet wird.
20. Implantat, hergestellt nach einem Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche.
21. Implantat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Dentalimplantat handelt.
22. Statin-haltige Zusammensetzung in Form eines Mischsalzes mit geringer Löslichkeit in wässrigem Milieu, welche sowohl ein Statin mit geschlossenem oder offenem Lacton-Ring, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Mevastatin, Squalestatin, Rosuvastatin, Simvastatin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon als auch wenigstens eine weitere Komponente ausgewählt aus der Gruppe der verzweigten oder linearen, substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder teilweise ungesättigten C10-C30 Alkyl-, Alkenyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloaryl-Amine oder Mischungen davon und/oder eine wasserlösliche ionische polymere Komponente enthält.
23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischsalz eine Löslichkeit bei Raumtemperatur in reinem Wasser von weniger als 1 mg/ml, insbesondere bevorzugt im Bereich von weniger als 0,05-0,9 mg/ml bei Raumtemperatur aufweist.
24. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der weiteren Komponente um wenigstens ein unverzweigtes, bevorzugt unsubstituiertes C10-C20 Alkyl- Amin und/oder dessen Alkali- oder Erdalkali- S alz handelt, bevorzugt ausgewählt aus der folgenden Gruppe: Decylamin, Tetradecylamin, Hexadecylamin, Octadecylamin, Dodecylamin.
25. Zusammensetzung nach einem der Anspräche 22-24, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der wasserlöslichen ionischen polymeren Komponente um aminogruppen-haltige Derivate natürlicher Polysaccharide handelt, insbesondere bevorzugt um Polysaccharide ausgewählt aus der Gruppe: Dextran, Cellulose, Stärke, Pullulan oder Chitosan oder Mischungen davon.
26. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22-25 zur Beschichtung von metallischen, nichtmetallischen oder nativen Implantatoberflächen, wobei die Implantatoberflächen insbesondere bevorzugt glatt, strukturiert und/oder porös sind, und wobei es sich beim Implantat bevorzugt um ein Dentalimplantat handelt.
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