CN1874795A - 利用印刷法涂覆植入物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及利用印刷法、尤其是利用印刷辊将限定量的涂料涂覆到植入物表面的方法和装置。本发明还涉及印刷法、尤其是印刷辊用于将限定量的涂料涂覆到待涂覆植入物表面的用途，并涉及由该方法制造的涂层植入物。

Description

利用印刷法涂覆植入物的方法
技术领域
本发明涉及利用印刷法、尤其是利用印刷辊将限定量的涂料涂覆到植入物表面的方法和装置。本发明还涉及印刷法、尤其是印刷辊用于将限定量的涂料涂覆到待涂覆植入物表面的用途，并涉及由此产生的涂层植入物。
背景技术
为了减少身体对抗外来植入物的自身防御反应或者为了尽可能地避免它们，涂层植入物正在越来越多地用于医学领域，以提高所用植入材料的生物相容性，允许更好地结合至周围的组织，并相对于免疫系统“隐蔽”对身体而言为异质的植入物材料。此外，正在越来越多地使用涂覆有或浸渗有药理有效物质的植入物，其允许活性成份在使用植入物的部位进行局部目标释放。
现有技术中已知用于涂覆植入物的多种方法。将涂层涂覆到植入物上的常用方法例如刷涂、上清漆和尤其是浸渍和类似的方法。
复合形式的医用植入物如冠状斯滕特固定模、关节假体和尤其是外科手术植入物的涂层越来越需要就准确确定待涂覆的涂层和/或涂料的量而言的高涂覆精确性，尤其是在涂覆医用活性成分的情况下，但是要考虑到涂层的质量和耐久性。
通常使用浸渍或浸渗法。这些方法具有以下缺点：所吸附的药学活性剂的确切量在很大程度上取决于吸附或粘附特性以及所选择的涂覆条件。这使得难以准确确定实际所涂覆的药学活性剂的量，和/或受与方法相关的变量的影响。因此，对于所要涂覆的每种活性剂来说，在多孔植入物表面的理论和实际吸附能力之间通常存在差异，这在某些情况下会是相当大的。
从DE 198 49 467中得知，涂覆有载体聚合物的斯滕特固定模可以用环糊精派生，随后可以向其中加入药学活性剂。在这种情况下，涂覆在表面上的环糊精的量以相对令人满意地重现的方式决定活性剂的可吸附量。因此，可以确定所要吸附到涂层中的活性剂的最大剂量。
然而，DE 198 49 467方法的缺点在于斯滕特固定模的表面需要涂覆有能够结合环糊精的载体聚合物。此外，对该方法而言，需要在制造用环糊精派生的斯滕特固定模表面之后进行测试，所述测试确定环糊精部分对药学活性剂的确切吸附能力。在实际将活性剂引入到环糊精中时，也会根据所用活性剂不同而出现理论和实际吸附能力之间的差异，如同使用其他吸附体系的情况。
由于根据已知方法涂覆医用植入物时活性成份剂量的不精确性，需要简单的和各种可用的涂覆方法，使得在涂覆外来物体尤其是医用植入物时对活性剂的量进行精确控制。
发明内容
因此，本发明的目的是提供将涂料涂覆到任意所希望的植入物表面的方法，该方法使得精确控制所涂覆涂料的量。
本发明的另一目的是提供相应的涂覆方法，利用该方法，可以用准确而可再现的方式对植入物进行单一或多重涂覆，即涂覆一层或几层一种或不同种的涂料。
本发明的另一目的在于提供实施根据本发明的涂覆方法的装置。
根据本发明，上述目的的解决方案从方法和装置的独立权利要求中给出。
结合独立权利要求的技术特征获得优选实施方案。
根据本发明，本发明的与方法相关的目的的解决方案在于利用印刷法将限定量的涂料涂覆到待涂覆植入物表面的方法，包括以下步骤：
-用限定量的涂料装载印刷辊套表面中形成的凹槽；
-将印刷辊布置在待涂覆植入物处，使得待涂覆植入物表面性质中固有的吸附和/或粘附力足以能够吸引存在于印刷辊套表面凹槽中的涂料；
-通过沿印刷辊套表面和待涂覆植入物表面移动来涂覆存在于印刷辊套表面凹槽中的涂料。
根据本发明，上述目的的与装置相关的解决方案在于利用印刷辊将限定量的涂料涂覆到待涂覆植入物表面的装置，其中在所述印刷辊套表面已形成许多凹槽，从而能够容纳限定量的涂料，所述印刷辊总是相对于待涂覆植入物进行布置，使得待涂覆植入物表面性质中固有的吸附和/或吸附力足以能够吸引存在于印刷辊套表面凹槽中的涂料，从而通过沿印刷辊套表面和待涂覆物体表面移动而将存在于印刷辊套表面凹槽中的涂料涂覆到待涂覆植入物的表面。优选地，沿印刷辊套表面和待涂覆物体表面移动以基本无滑动的方式进行。
根据本发明，已经发现，印刷法尤其适用于将涂料以限定的和数量上准确计量的方式涂覆到待涂覆植入物表面。
优选地，具有限定表面结构的印刷辊用于该目的，在所述印刷辊套表面具有凹槽，这使得可以准确确定印刷辊单位表面上的涂料的体积。
对于本发明而言，术语印刷辊用于指辊套表面包含许多限定几何形状和排列的凹槽的所有印刷辊。印刷辊套表面中的凹槽可以具有任何所希望的三维几何形状，例如小杯、沟槽结构、尖头角锥、平头角锥、栅格、半球形栅格、圆柱形凹槽等。
由于具有已知的尺寸，印刷辊套表面中形成的凹槽使得可以基于印刷辊套表面的表面单位而清楚、高度准确地确定将要涂覆到印刷辊上的涂料的体积。因此印刷辊套表面每表面单位的凹槽体积提供在将存在于印刷辊套表面凹槽中的涂料涂覆到待涂覆植入物表面时可以释放的涂料的最大剂量的准确测量。
这样，可以在使植入物沿印刷辊套表面移动或在使印刷辊沿待涂覆植入物表面移动时，由每表面单位的印刷辊凹槽体积来准确确定转移至植入物表面的所要确定的涂料最大量。通过反复沿印刷辊套表面和待涂覆植入物表面移动，可以根据需要使涂料的剂量加倍。
根据本发明适用的印刷辊可以选自凹版辊、网纹辊、旋转凹版辊、陶瓷辊、陶瓷网纹辊、陶瓷涂层网纹辊、苯胺印刷辊、压纹辊、砑光辊(calendar roller)和辊套表面具有容纳涂料的凹槽的其他印刷辊，尤其优选网纹辊。
根据本发明的另一方面，还可以使用没有凹槽即具有光滑表面结构的印刷辊，涂料通过合适的方法以限定的层厚涂覆到其表面。用限定层厚的涂料装载印刷辊的方法在现有技术中已知，并且对技术专家来说是熟悉的。目前和下文中所述的与包含凹槽的印刷辊相关的所有特征基本上也适用于在根据需要进行相应改装之后的不含凹槽的印刷辊，并适用于用其实施的涂覆方法。
不含凹槽的印刷辊上的涂层厚度可以利用本领域技术人员已知的方法进行调整，例如通过利用用于极其微细地分散和均匀喷涂图像的精确喷涂技术或超声波原子化法。
根据本发明的涂覆方法，印刷辊套表面形成的凹槽或印刷辊套表面本身首先装载限定量的涂料。这可以根据涂料的聚集状态而用多种方法进行，例如通过部分或全部将印刷辊表面浸渍到液状或粉末状涂料中，将液状、溶解的或粉末状的涂料喷涂到印刷辊表面等。在特别优选的实施方案中，粉末状涂料还可以通过静电吸引涂覆到辊套表面并进入凹槽。
为了尽可能准确地调整印刷辊套表面凹槽中涂料的体积，优选在将涂料涂覆到印刷辊之后从辊套表面移除可能过量的涂料。在最简单的情况下，这可以通过利用切割条(slitter bar)或类似的装置将凹槽刮或擦至辊表面水平而进行。
还可以利用非常精细的凹槽图案以及形成网纹来确保准确、可重现的待涂覆物质剂量。在本发明方法的优选实施方案中，凹槽的顶面小于待涂覆植入物的表面。印刷辊中凹槽的顶面与待涂覆植入物表面之比优选为1∶10，特别优选1∶100，尤其优选1∶1000、1∶5000、1∶10000或更多。
凹版辊/网纹辊、尤其是陶瓷网纹辊或陶瓷涂层网纹辊的使用和金属、尤其是不锈钢凹版辊的使用是特别优选的。此外，根据需要镀铬的钢凹版/网纹钢辊或不锈钢辊是特别优选的辊。在优选实施方案中，具体使用每立方厘米印刷辊套表面具有120、240和至多300个的图案即120×120、240×240或300×300凹槽的不锈钢网纹或凹版辊或镀铬钢网纹辊。凹槽的体积通常总计达到1×10-6mm3-1×10-4mm3，但是技术人员可以根据期望应用，通过利用例如更紧密的凹槽图案或更深或更大的凹槽来选择更大或更小的值。根据本发明适用的不锈钢网纹辊的凹槽体积优选为约2×10-5mm3，具有240个的图案。
对于陶瓷网纹辊或陶瓷涂层网纹辊而言，优选的图案密度是凹槽体积各自为1×10-7mm3-1×10-4mm3，、优选各自为5.7×10-6mm3的120、450、至多700型，其中技术人员也可以根据期望应用，通过利用例如更紧密的凹槽图案或更深和/或更大的凹槽来选择更大或更小的凹槽体积。
根据本发明的优选实施方案，用涂料装载印刷辊套表面形成的凹槽通过旋转勺辊(斗辊)进行，其中勺辊的至少一个圆柱段在旋转期间持续存在于涂料浴中，由此所述勺辊沿圆周方向被涂料润湿，并且随后所述勺辊将所接收的涂料转移至印刷辊。优选地，勺辊在该工艺过程中接触印刷辊，使得过量涂料被基本上从印刷辊表面挤出去。如果需要，作为替代方案或附加方案，也可以利用切割条等刮勺辊表面。
装载限定量涂料的印刷辊相对于待涂覆的植入物布置，使得待涂覆植入物表面性质中固有的吸附和/或粘附力足以能够吸引存在于印刷辊套表面凹槽中的涂料，即从印刷辊套表面的凹槽移除涂料并使其附着和/或固定在待涂覆植入物的表面上，或将其吸附在多孔植入物表面的孔体系中。
根据本发明的一个实施方案，相对于待涂覆植入物定位已装载的印刷辊，使得在植入物和印刷辊之间形成直接接触。
根据本发明目前所优选的替代实施方案，相对于待涂覆植入物定位已装载的印刷辊，而不进行直接接触。在这种情况下，印刷辊和待涂覆植入物相互靠近，近得足以使得存在于印刷辊套表面凹槽中的涂料可以从印刷辊传递到待涂覆植入物上，优选基本上完全传递。根据在每种情况下所用涂料的具体特性和植入物的表面特性，技术人员将可以简单地通过常规试验来确定无接触涂覆方法的最佳几何形状。
对于液体涂料来说，印刷辊和植入物之间的距离例如可以是1μm-10mm，优选约100μm。
为了涂覆存在于印刷辊套表面凹槽中的涂料，印刷辊套表面和待涂覆植入物表面之间的移动优选以无滑动方式进行。可以实施根据本发明的方法，使得待涂覆植入物表面以无滑动方式沿印刷辊套表面移动，或者使得印刷辊套表面以无滑动方式沿待涂覆植入物表面移动。印刷辊套表面和待涂覆植入物表面之间的优选无滑动逆向运动根据本发明也是可以的，并且在本发明方法的某些实施方案中是特别优选的。
如果沿印刷辊套表面和待涂覆物体表面移动不以无滑动方式进行，那么应该调整将涂料从印刷辊转移至植入物的条件，使得每次移动过程转移可重现量的涂料。为此，对于液体体系而言，应该适当调整液体动力学条件。
在本发明特别优选的实施方案中，待涂覆植入物本身具有圆柱形，因此印刷辊套表面和待涂覆植入物表面相互之间的优选无滑动移动的方式使印刷辊和待涂覆植入物以相反方向绕基本相互平行的两个轴旋转。
对于待涂覆植入物非圆柱几何形状而言，印刷辊套表面和待涂覆植入物表面相互之间的优选无滑动移动的方式使印刷辊的轴以等距离方式沿待涂覆植入物移动。这样，对要用已装载的辊进行涂覆的植入物表面进行准扫描。
根据本发明方法的待涂覆植入物基本上可以采取任何所希望的形式，前提是根据装置技术调整方法。对于该目的，技术人员了解印刷辊和印刷辊套表面凹槽装载系统的几种可能布置，可以根据需要进行选择。
本说明书中所用的术语“植入物”一般来说包括医用、诊断用和治疗用植入物，例如血管内涵管、管腔内的内涵管、斯滕特固定模、冠状斯滕特固定模、外周斯滕特固定模、用于临时目的的外科手术和/或整形外科植入物如外科手术螺钉、板、钉和其他固定装置、永久性外科手术或整形外科植入物如骨或关节假体，例如人造髋关节或膝关节、关节腔插入物、螺钉、板、钉、可植入的整形外科固定装置、脊椎体替代物以及人造心脏及其部件、人造心脏瓣膜、起搏器外壳、用于经皮、皮下和/或肌内用途的植入物、缓慢释放活性成份和微片以及计划用于人类或动物体内和/或计划涂于人类或动物体上或内的那些。
根据本发明，待涂覆植入物优选由医用、诊断用或治疗用植入物组成，所述植入物如血管内涵管、斯滕特固定模、冠状斯滕特固定模、外周斯滕特固定模、整形外科植入物、骨或关节假体、人造心脏、人造心脏瓣膜、起搏器电极、皮下、经皮和/或肌内植入物、外科手术钉、螺钉、固定剂、销等。
然而，基本上任何所希望的物体形式都可以利用本发明的方法/装置涂覆，本发明方法的特征尤其在于可以非常精确地确定或预测所涂覆的涂料的量。
根据本发明特别优选的实施方案，待涂覆的植入物是斯滕特固定模，通常尤其优选圆柱形式，尤其优选碳涂层斯滕特固定模，例如DE 10333098中所述以及根据其中所述的方法制造的那些。
可重现性地利用本发明方法进行涂覆的植入物可以由几乎任何所希望的材料组成，尤其是由可以制造植入物的所有材料组成。
这方面的实例有无定形和/或(部分)结晶碳、全碳材料、多孔碳、石墨、碳复合材料、碳纤维、塑料、聚合物材料、合成树脂纤维、陶瓷如沸石、硅酸盐、氧化铝、铝硅酸盐、碳化硅、氮化硅；过渡金属如钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、钨、锰、铼、铁、钴、镍的金属碳化物、金属氧化物、金属氮化物、金属碳氮化物、金属氧碳化物、金属氧氮化物和金属氧碳氮化物；尤其是贵金属金、银、钌、铑、钯、锇、铱、铂的金属和金属合金；钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、钨、锰、铼、铁、钴、镍、铜的金属和金属合金；钢，尤其是不锈钢；形状保持合金如镍钛诺、镍-钛合金、玻璃、石头、玻璃纤维、矿物、天然或合成骨物质、基于碱土金属碳酸盐如碳酸钙、碳酸镁、碳酸锶的仿造骨以及上述材料的任意所希望的组合。
根据所要涂覆的涂料不同，待涂覆植入物可以由任意所希望的物质组成，只要该材料可以吸附和/或结合涂料或将其固定在表面处即可。
可以利用本发明的方法涂覆的医用、诊断用或治疗用植入物领域中的优选材料例如是组成待涂覆植入物的碳、碳纤维、全碳材料、碳复合材料、碳纤维、塑料、聚合物材料、合成树脂纤维、陶瓷、玻璃或玻璃纤维、金属如不锈钢、钛、钽、铂；合金如镍钛诺、镍-钛合金；骨、石头、矿物或这些材料的组合。根据需要，由上述材料组成的待涂覆植入物也可以已经涂覆了一种或几种上述材料的一层或几层。
用于本发明方法的涂料可以是一种或几种活性剂或活性剂前体在合适的载体物质中的溶液、悬液或乳液，未稀释的液体活性剂，或者也可以是粉末形式的一种或几种活性剂和活性剂前体。
根据本发明，术语“活性剂”应理解为指药理有效物质如药、药剂、药物以及微生物、活的有机细胞物质和酶以及生物相容的无机或有机物质。术语“活性剂前体”是指在施用到待涂覆植入物上之后通过热、机械或化学和/或生物方法转变成上述类型活性剂的物质或物质混合物。
可用于本发明方法的涂料中的有机类活性剂或活性剂前体可以是生物可降解的和/或可再吸收的聚合物如胶原、白蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羧甲基纤维素、酪蛋白、葡聚糖、多糖、纤维蛋白原、聚(D，L-丙交酯)、(D，L-丙交酯-乙交酯)共聚物、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚烷基碳酸酯、聚原酯、聚酯、聚羟基戊酸、聚二烷酮、聚对苯二甲酸乙酯(poly(ethyl enterephthalate))、聚苹果酸、聚丙醇二酸、聚酐、聚磷腈、聚氨基酸，和它们的共聚物或非生物可降解的和/或可再吸收的聚合物。阴离子、阳离子或两性涂层如藻酸盐、角叉菜胶、羧甲基纤维素；壳聚糖、聚L-赖氨酸和/或磷酰胆碱是特别优选的。
可用作根据本发明的涂料的活性剂或活性剂前体还可以是可用于在体内定位涂层植入物的标记物、造影剂等，例如治疗或诊断量的辐射的放射源等。
在某些实施方案中，尤其是在皮下/肌内活性剂储存或斯滕特固定模的情况下，装载活性剂也可以是临时的，即活性剂在植入物植入之后释放，或者活性剂永久固定在植入物之中或之上。这样，包含活性剂的医药植入物可以利用静态、动态或组合静态和动态装载活性剂来制造。这样，可以在根据本发明涂覆的植入物上获得多功能涂层。
在静态装载活性剂的情况下，活性剂基本上永久固定在植入物上。适用于该目的的活性剂是生物相容的无机物质，例如羟基磷灰石(HAP)、氟磷灰石、磷酸三钙(TCP)、锌；和/或有机物质如肽、蛋白质、碳水化合物如单糖、低聚糖和多糖、脂质、磷脂、类固醇、脂蛋白、糖蛋白、糖脂、蛋白聚糖、DNA、RNA、信号肽或抗体或抗体片段、生物可再吸收聚合物，例如聚内酯酸、壳聚糖，和药理有效物质或物质混合物及其组合。
在动态装载活性剂的情况下，所涂覆的活性剂应该在将植入物插入体内后释放。这样，可以使用用于治疗目的的涂层植入物，其中涂覆到植入物上的活性剂在使用植入物的部位局部而连续释放。适用于动态装载活性剂以释放活性剂的活性剂例如羟基磷灰石(HAP)、氟磷灰石、磷酸三钙(TCP)、锌；和/或有机物质如肽、蛋白质、碳水化合物如单糖、低聚糖和多糖、脂质、磷脂、类固醇、脂蛋白、糖蛋白、糖脂、蛋白聚糖、DNA、RNA、信号肽或抗体或抗体片段、生物可再吸收聚合物，例如聚内酯酸、壳聚糖等，和药理有效物质或物质混合物。
用于静态和/或动态装载根据本发明涂覆的植入物的合适药理有效物质或物质混合物包括选自下列物质的活性剂或活性剂组合：肝素、合成肝素类似物(例如fondaparinux)、水蛭素、抗凝血酶III、drotrecogin α；纤维蛋白溶解剂如组织纤维蛋白溶酶原激活剂、血纤维蛋白溶酶、溶解激酶、因子XIIa、尿激酶前体、尿激酶、阿尼链菌酶、链激酶、血小板聚集抑制剂如乙酰水杨酸、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、葡聚糖；皮质类固醇如阿氯米松、安西缩松、增广倍他米松、倍氯米松、倍他米松、布地缩松、可的松、氯倍他索、氯可托龙、地奈德、去羟米松、地塞米松、flucinolone、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、氟尼缩松、氟替卡松、哈西缩松、卤倍他索、氢化可的松、甲泼尼龙、莫米松、泼尼卡酯、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙；所谓的非甾体类抗炎药物如双氯芬酸、双氟尼酸、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮(nabumethone)、萘普生、丙嗪、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美汀、赛来昔布、罗非昔布；细胞抑制剂如生物碱和盾叶鬼臼根茎毒素如长春碱、长春新碱；烷化剂(alkylant)如亚硝基脲、二氯二乙基硫化氮类似物；细胞毒性抗生素如道诺霉素、阿霉素和其他蒽环类抗生素(anthracyclin)和同类物质、博来霉素、丝裂霉素；抗代谢物如叶酸、嘌呤类似物或嘧啶类似物；紫杉醇、多西他赛(docetaxel)、西罗莫司(sirolimus)；铂化合物如卡波铂、顺铂或奥克赛铂；安吖啶(amsacrin)、依立替康(irinotecan)、伊马尼(imatinib)、盐酸拓扑替康、干扰素α2a、干扰素α2b、羟基尿素、米特福辛(Miltefosin)、喷司他丁(Pentostatin)、卟吩姆(porfimer)、阿地流津、蓓萨罗丁(bexarotene)、维甲酸；抗雄激素物质和抗雌激素物质；抗心律失常药、尤其是I类抗心律失常药如奎尼丁类抗心律失常药，例如奎尼丁、dysopyramid、阿吗灵、重酒石酸普拉马林、重酒石酸地他义铵；利多卡因类抗心律失常药，例如利多卡因、美西律(mexiletin)、苯妥英、妥卡尼(tocainid)；IC类抗心律失常药，例如普罗帕酮、(醋酸)氟卡尼；II类抗心律失常药，β-受体阻滞剂如美托洛尔、艾司洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔；III类抗心律失常药，如胺碘酮(amiodaron)、甲磺胺心定；IV类抗心律失常药如地尔硫、维拉帕米、加洛帕米；其他抗心律失常药如腺苷、奥西那林、异丙托溴铵；刺激心肌内血管生成的药剂如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、非病毒DNA、病毒DNA、内皮生长因子；FGF-1、FGF-2、VEGF、TGF；抗体，单克隆抗体、anticaline；干细胞，内皮祖细胞(EPC)；毛地黄苷如乙酰基地高辛/甲基地高辛、洋地黄毒苷、地高辛；强心苷如乌本苷、海葱次苷；抗高渗药如作用于中枢的抗肾上腺素能物质如甲基多巴、咪唑啉受体激动剂；二氢吡啶型钙通道阻滞剂如硝苯地平、尼群地平；ACE阻滞剂：喹普利拉、西拉普利(cilazapril)、莫昔普利、群多普利、螺普利(spirapril)、咪达普利(imidapril)、群多普利；血管紧张素-II拮抗剂；坎地沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦酯、依普沙坦；外周有效α-受体阻滞剂如哌唑嗪、呱胺甲尿啶、多沙唑嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、吲哚拉明；血管扩张剂如双肼苯哒嗪(dihydralazin)、二氯乙酸二异丙酯胺、米诺地尔、硝普钠(nitroprussid sodium)；其他抗高渗药如吲达帕胺、双氢麦角碱、甲磺酸二氢麦角碱、西氯他宁(cicletanine)、波生坦(bosentan)、氟氢可的松；磷酸二酯酶抑制剂如米力农(milrinon)、依诺昔酮(enoximon)和抗低渗药如尤其是肾上腺素能和多巴胺能物质如多巴酚丁胺、肾上腺素、依替福林、去甲苯福林、去甲肾上腺素、奥洛福林、多巴胺、米多君、甲羟苯丙胺、amexinium methyl；和部分肾上腺素受体激动剂如双氢麦角胺；纤连蛋白、聚赖氨酸、乙烯-乙酸乙烯酯、炎性细胞因子如TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6、生长激素；以及粘附物质如氰基丙烯酸酯、铍、硅；和生长因子如红细胞生成素、激素如促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促生长激素、促甲状腺素、去氨加压素、特利加压素、催产素、西曲瑞克、可的瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林、加尼瑞克(ganirelix)、布舍瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林以及调节肽如生长激素抑制素、奥曲肽(octreotid)；骨和软骨刺激肽，所谓的“骨形态发生蛋白”(BMP)，尤其是重组的BMP如重组的人BMP-2(rhBMP-2)、双膦酸盐(例如利塞膦酸盐、帕米膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸、氯屈膦酸、依替膦酸、阿仑膦酸、替鲁膦酸)、氟化物如氟磷酸二钠、氟化钠；降钙素、dihydrotachystyrene；生长因子和细胞因子如表皮生长因子(EGF)、血小板来源生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子-b(TGF-b)、转化生长因子-a(TGF-a)、红细胞生成素(Epo)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、胰岛素样生长因子-II(IGF-II)、白介素-I(IL-1)、白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、肿瘤坏死因子-b(TNF-b)、干扰素-g(INF-g)、集落刺激因子(CSF)；单核细胞趋化蛋白、成纤维细胞刺激因子1、组胺、纤维蛋白或纤维蛋白原、内皮素-1、血管紧张素II、胶原、溴麦角环肽、甲基麦角碱(methyl sergide)、氨甲蝶呤、四氯化碳、硫代乙酰胺和乙醇；还有银(离子)、二氧化钛，抗生素和抗感染素，例如尤其是β-内酰胺抗生素，例如β-内酰胺酶敏感型青霉素，如苯甲基青霉素(青霉素G)、苯氧甲基青霉素(青霉素V)；耐β-内酰胺酶青霉素例如氨基青霉素如阿莫西林、氨苄西林、巴卡西林；酰基氨基青霉素如美洛西林、哌拉西林；羧基青霉素，头孢菌素如头孢唑啉、头孢呋辛(cefuroxim)、头孢西丁、头孢替安、头孢克罗、头孢羟氨苄、头孢氨苄、氯碳头孢、头孢克肟(cefixim)、头孢呋辛酯(cefuroximaxetil)、头孢布烯、头孢泊肟酯(cefpodoximproxetil)、头孢泊肟酯(cefpodoximproxetil)；氨曲南、ertrapenem、美罗培南；β-内酰胺酶抑制剂如舒巴坦、对甲苯磺酸舒他西林(sultamicillin tosilat)；四环素类如强力霉素、二甲胺四环素、四环素、氯四环素、土霉素；氨基糖苷如庆大霉素、新霉素、链霉素、托普霉素、氨基羟丁基卡那霉素A、奈替米星、巴龙霉素、新霉素B、壮观霉素；大环内酯抗生素如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、交沙霉素；林可胺类如克林霉素、林可霉素，促旋酶抑制剂如氟喹诺酮如环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、加替沙星、依诺沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星；喹诺酮如吡哌酸；磺酰胺、甲氧苄啶、磺胺嘧啶、磺胺甲氧吡嗪；糖肽抗生素如万古霉素、替考拉宁；多肽抗生素如多粘菌素如粘菌素、多粘菌素-B，硝基咪唑衍生物如甲硝哒唑、替硝唑；氨基喹诺酮如氯喹、甲氟喹、羟基氯喹；双胍如氯胍；奎宁生物碱类和二氨基嘧啶如乙胺嘧啶；酰胺醇如氯霉素；利福布丁、氨苯砜(dapson)、福西地酸、磷霉素、硝呋太尔、泰利霉素、镰刀霉素、磷霉素、二依西酸喷他脒、利福平、牛磺罗定、阿托伐醌、吗啉酮；病毒抑制剂如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、肌苷(二甲氨丙醇-4-醋氨苯甲酸酯)、缬更昔洛韦、万乃洛韦、西多福韦、溴呋啶；抗逆转录病毒活性成分(核苷类似物逆转录酶抑制剂和衍生物)如拉米夫定、扎西他滨、地丹诺新、齐多夫定、泰诺福韦、司他夫定、阿巴卡韦；非核苷类似物逆转录酶抑制剂：安普那韦、茚地那韦、沙奎那维、罗匹那韦、利托那韦、奈非那韦；金刚烷胺、利巴韦林、扎那米韦、奥斯他韦和拉米夫定，及其任意所希望的组合和混合物。
在特别优选的根据本发明方法的实施方案中，引入到微胶囊、脂质体、纳米胶囊、纳米颗粒、胶束、合成磷脂、气体分散体、乳液、微乳液或纳米球中的药理有效物质可以用作涂料。
合适的溶剂可以用作涂料溶液、悬液或乳液的载体介质。这方面的实例是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁氧基二甘醇、丁氧基乙醇、丁氧基异丙醇、丁氧基丙醇、正丁醇、叔丁醇、丁二醇、丁辛醇、二甘醇、二甲氧基二甘醇、二甲醚、二丙二醇、乙氧基二甘醇、乙氧基乙醇、乙基己二醇、乙二醇、己二醇(hexane diol)、1，2，6-己三醇、己醇、己二醇(hexylene glycol)、异丁氧基丙醇、异戊二醇、3-甲氧基丁醇、甲氧基二甘醇、甲氧基乙醇、甲氧基异丙醇、甲氧基甲基丁醇、甲氧基PEG-10、甲缩醛、甲基己基醚、甲基丙二醇、新戊二醇、PEG-4、PET-6、PET-7、PEG-8、PEG-9、PEG-6-甲醚、戊二醇、PPG-7、丁基聚氧丙烯(2)聚氧乙烯(3)聚醚、PPG-2丁醚、PPG-3丁醚、PPG-2甲醚、PPG-3甲醚、PPG-2丙醚、丙二醇(propane diol)、丙二醇(propylene glycol)、丙二醇丁醚、丙二醇丙醚、四氢呋喃、三甲基己醇、苯酚、苯、甲苯、二甲苯；和水，根据需要与分散剂混合，或其混合物。
根据本发明的方法，待涂覆植入物表面可以部分地、基本上完全地和多重地涂覆。多重涂覆通过以无滑动方式沿印刷辊套表面和待涂覆表面多次移动来实现，其中可以根据需要在每个涂覆步骤之后应用干燥步骤。
特别优选的是用一种或几种药理有效物质涂覆待涂覆植入物，并随后根据需要以一种或几种改进药理有效物质释放的不同物质涂覆一层或几层涂层。适用于该目的的释放改进物质例如纤维素和纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基)丙烯酸酯、卡波姆、聚乙烯基吡咯烷酮等。
本发明特别优选的实施方案是涂覆的血管内涵管(管腔内的内涵管)，如斯滕特固定模、冠状斯滕特固定模、血管内斯滕特固定模、外周斯滕特固定模等。
这些可以是利用本发明方法以简单方式装载的生物相容物质，因此可以预防在利用例如传统斯滕特固定模的经皮腔内血管成形术的情况下经常发生的再狭窄。
在特别优选的实施方案中，斯滕特固定模、尤其是提供有含碳表面层的斯滕特固定模可以装载有药理有效物质或物质混合物。例如，斯滕特固定模表面可以装配有下列活性成分以局部抑制细胞粘附、血小板聚集、补体激活和/或炎性组织反应或细胞增殖：
肝素、合成肝素类似物(例如fondaparinux)、水蛭素、抗凝血酶III、drotrecoginα；纤维蛋白溶解剂(组织纤维蛋白溶酶原激活剂、血纤维蛋白溶酶、溶解激酶、因子XIIa、尿激酶前体、尿激酶、阿尼链菌酶、链激酶)；血小板聚集抑制剂(乙酰水杨酸、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、葡聚糖)、皮质类固醇(阿氯米松、安西缩松、增广倍他米松、倍氯米松、倍他米松、布地缩松、可的松、氯倍他索、氯可托龙、地奈德、去羟米松、地塞米松、flucinolone、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、氟尼缩松、氟替卡松、哈西缩松、卤倍他索、氢化可的松、甲泼尼龙、莫米松、泼尼卡酯、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙)；所谓的非甾体类抗炎药物(双氯芬酸、双氟尼酸、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、丙嗪、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美汀、赛来昔布、罗非昔布)；细胞抑制剂(生物碱和盾叶鬼臼根茎毒素如长春碱、长春新碱；烷化剂如亚硝基脲、二氯二乙基硫化氮类似物；细胞毒性抗生素如道诺霉素、阿霉素和其他蒽环类抗生素与同类物质、博来霉素、丝裂霉素；抗代谢物如叶酸、嘌呤类似物或嘧啶类似物；紫杉醇、多西他赛、西罗莫司；铂化合物如卡波铂、顺铂或奥克赛铂；安吖啶、依立替康、伊马尼、盐酸拓扑替康、干扰素α2a、干扰素α2b、羟基尿素、米特福辛、喷司他丁、卟吩姆、阿地流津、蓓萨罗丁、维甲酸；抗雄激素物质和抗雌激素物质)。
对于全身、心脏效果而言，根据本发明的斯滕特固定模可以装载有：
抗心律失常药，尤其是I类抗心律失常药(奎尼丁类抗心律失常药：奎尼丁、dysopyramid、阿吗灵(ajmalin)、重酒石酸普拉马林、重酒石酸地他义铵；利多卡因类抗心律失常药：利多卡因、美西律、苯妥英、妥卡尼；IC类抗心律失常药：普罗帕酮、(醋酸)氟卡尼；II类抗心律失常药(β-受体阻滞剂(美托洛尔、艾司洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔)，III类抗心律失常药(胺碘酮、甲磺胺心定)，IV类抗心律失常药(地尔硫、维拉帕米、加洛帕米)，其他抗心律失常药如腺苷、奥西那林、异丙托溴铵；刺激心肌内血管生成的药剂：血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、非病毒DNA、病毒DNA、内皮生长因子、FGF-1、FGF-2、VEGF、TGF；抗体，单克隆抗体、anticaline；干细胞，内皮祖细胞(EPC)。其他强心剂有：毛地黄糖苷(乙酰基地高辛/甲基地高辛、洋地黄毒苷、地高辛)，其他强心苷(乌本苷、海葱次苷)。还有抗高渗药(作用于中枢的抗肾上腺素能物质：甲基多巴、咪唑啉受体激动剂；钙通道阻滞剂：二氢吡啶型，如硝苯地平、尼群地平；ACE阻滞剂：喹普利拉、西拉普利、莫昔普利、群多普利、螺普利、咪达普利、群多普利；血管紧张素-II拮抗剂；坎地沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦酯、依普沙坦；外周有效的α-受体阻滞剂：哌唑嗪、呱胺甲尿啶、多沙唑嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、吲哚拉明；血管扩张剂：双肼苯哒嗪、二氯乙酸二异丙酯胺、米诺地尔、硝普钠)；其他抗高渗药如吲达帕胺、双氢麦角碱、甲磺酸二氢麦角碱、西氯他宁、波生坦。其他磷酸二酯酶抑制剂(米力农、依诺昔酮)和抗低渗药，在该情况下尤其是肾上腺素能和多巴胺能物质(多巴酚丁胺、肾上腺素、依替福林、去甲苯福林、去甲肾上腺素、奥洛福林、多巴胺、米多君、甲羟苯丙胺、amexinium methyl)，部分肾上腺素受体激动剂(双氢麦角胺)以及最后还有其他抗低渗药如氟氢可的松。
为了提高组织粘合性，尤其是对于外周斯滕特固定模而言，可以使用细胞外基质的组分、纤连蛋白、聚赖氨酸、乙烯-乙酸乙烯酯；炎性细胞因子，如TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6；生长激素；以及粘附物质，如氰基丙烯酸酯、铍或硅。
适用于该目的的具有全身和/或局部效果的其他物质是生长因子、红细胞生成素。
激素也可以提供在斯滕特固定模装载物中，例如促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促生长激素、促甲状腺素、去氨加压素、特利加压素、催产素、西曲瑞克、可的瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林、加尼瑞克、布舍瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林以及调节肽如生长激素抑制素和/或奥曲肽。
对于外科手术和整形外科植入物而言，经常使用具有大孔表面层的植入物。它们的孔径为0.1-1000μm，优选1-400μm，从而通过生长入周围的细胞或骨组织而更好地支持植入物整合。这些植入物特别适用于涂覆或浸渗多种不同的活性剂和活性剂前体。
此外，对于整形外科和非整形外科植入物和心脏瓣膜、起搏器电极或人造心脏部件而言，可以使用与上述斯滕特固定模应用中基本相同的活性剂来局部抑制细胞粘附、血小板聚集、补体激活和/或炎性组织反应或细胞增殖。
此外，为了刺激组织生长，尤其是对于整形外科植入物而言，可以使用下列活性剂来更好地整合植入物：
骨和软骨刺激肽、骨形态发生蛋白(BMP)，尤其是重组的BMP(重组的人BMP-2(rhBMP-2)、双膦酸盐(例如利塞膦酸盐、帕米膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸、氯屈膦酸、依替膦酸、阿仑膦酸、替鲁膦酸)、氟化物(氟磷酸二钠、氟化钠)；降钙素、dihydrotachystyrene。所有生长因子和细胞因子(表皮生长因子(EGF)、血小板来源生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子-b(TGF-b)、转化生长因子-a(TGF-a)、红细胞生成素(Epo)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、胰岛素样生长因子-II(IGF-II)、白介素-I(IL-1)、白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、肿瘤坏死因子-b(TNF-b)、干扰素-g(INF-g)、集落刺激因子(CSF)。除已经提及的炎性细胞因子之外的其他粘附和结合促进物质有单核细胞趋化蛋白、成纤维细胞刺激因子1、组胺、纤维蛋白或纤维蛋白原、内皮素-1、血管紧张素II、胶原、溴麦角环肽、甲基麦角碱(methyl sergide)、氨甲蝶呤、四氯化碳、硫代乙酰胺、乙醇。
另外，植入物还可以利用本发明的印刷法提供有抗菌抗感染涂层，下列物质或物质混合物适合用作涂料：银(离子)、二氧化钛、抗生素和抗感染素。尤其是β-内酰胺抗生素、(β-内酰胺酶敏感型青霉素，如苯甲基青霉素(青霉素G)、苯氧甲基青霉素(青霉素V)；耐β-内酰胺酶青霉素例如氨基青霉素如阿莫西林、氨苄西林、巴卡西林；酰基氨基青霉素如美洛西林、哌拉西林；羧基青霉素，头孢菌素(头孢唑林、头孢呋辛、头孢西丁、头孢替安、头孢克罗、头孢羟氨苄、头孢氨苄、氯碳头孢、头孢克肟、头孢呋辛酯、头孢布烯、头孢泊肟酯、头孢泊肟酯)，或其他如氨曲南、ertrapenem、美罗培南。其他抗生素有β-内酰胺酶抑制剂(舒巴坦、对甲苯磺酸舒他西林)，四环素(强力霉素、二甲胺四环素、四环素、氯四环素、土霉素)，氨基糖昔(庆大霉素、新霉素、链霉素、托普霉素、氨基羟丁基卡那霉素A、奈替米星、巴龙霉素、新霉素B、壮观霉素)，大环内酯抗生素(阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、交沙霉素)，林可胺类(克林霉素、林可霉素)，促旋酶抑制剂(氟喹诺酮如环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、加替沙星、依诺沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星；其他喹诺酮如吡哌酸)，磺酰胺和甲氧苄啶(磺胺嘧啶、sulphalen、甲氧苄啶)，糖肽抗生素(万古霉素、替考拉宁)，多肽抗生素(多粘菌素如粘菌素、多粘菌素-B)，硝基咪唑衍生物(甲硝哒唑、替硝唑)，氨基喹诺酮(氯喹、甲氟喹、羟基氯喹)，双胍(氯胍)，奎宁生物碱类和二氨基嘧啶(乙胺嘧啶)，酰胺醇(氯霉素)，和其他抗生素(利福布丁、氨苯砜、福西地酸、磷霉素、硝呋太尔、泰利霉素、镰刀霉素、磷霉素、二依西酸喷他脒、利福平、牛磺罗定、阿托伐醌、吗啉酮)。下面需要提及的是病毒抑制剂阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、肌苷(二甲氨丙醇-4-醋氨苯甲酸酯)、缬更昔洛韦、万乃洛韦、西多福韦、溴呋啶。其中有价值的还有抗逆转录病毒活性成分(核苷类似物逆转录酶抑制剂和衍生物)：拉米夫定、扎西他滨、地丹诺新、齐多夫定、泰诺福韦、司他夫定、阿巴卡韦；非核苷类似物逆转录酶抑制剂：安普那韦、茚地那韦、沙奎那维、罗匹那韦、利托那韦、奈非那韦)，和其他病毒抑制剂如金刚烷胺、利巴韦林、扎那米韦、奥斯他韦和拉米夫定。
在本发明特别优选的实施方案中，可以利用其他药剂适当地对植入物的化学或物理性能进行改性，例如改变亲水性、疏水性、导电性、粘合性或其他表面性质。适合用作该目的的涂料的物质是例如与生物降解性相关的生物可降解或生物不可降解聚合物：胶原、白蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素(甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羧甲基纤维素；还有酪蛋白、葡聚糖、多糖、纤维蛋白原、聚(D，L-丙交酯)、(D，L-丙交酯-乙交酯)共聚物、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚烷基碳酸酯、聚原酯、聚酯、聚羟基戊酸、聚二烷酮、聚对苯二甲酸乙酯、聚苹果酸、聚丙醇二酸、聚酐、聚磷腈、聚氨基酸和它们的所有共聚物。
生物不可降解的物质包括：聚乙烯乙酸乙烯酯、硅氧烷、丙烯酸聚合物如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、polyacrylocynoacrylate；聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚氨酯；聚酯氨酯、聚醚氨酯、聚酯脲、聚醚如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物(pluronic)、聚四亚甲基二醇；乙烯基聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯。
通常可适用的是，可以有利地使用含有阴离子(如藻酸盐、角叉菜胶、羧甲基纤维素)或阳离子(如壳聚糖、聚L-赖氨酸等)或两性(磷酰胆碱)的聚合物。
为了改进根据本发明的包含活性剂的涂层植入物的释放性能，例如可以通过涂覆其他聚合物来获得特定的pH依赖或温度依赖的释放性能。pH敏感聚合物例如聚丙烯酸和衍生物，例如：均聚物如聚氨基羧酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸和它们的共聚物。这也适用于多糖如邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素和壳聚糖。热敏聚合物例如(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸钠-正N-烷基丙烯酰胺)共聚物、聚N-甲基N-正丙基丙烯酰胺、聚N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺、聚N-正丙基甲基丙烯酰胺、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚N，N-二乙基丙烯酰胺、聚N-异丙基甲基丙烯酰胺、聚N-环丙基丙烯酰胺、聚N-乙基丙烯酰胺、聚N-乙基甲基丙烯酰胺、聚N-甲基-N-乙基丙烯酰胺、聚N-环丙基丙烯酰胺。具有热凝胶特性的其他聚合物是羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素，以及聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物(pluronic)如F-127、L-122、L-92、L-81、L-61。
在根据本发明装载的植入物具有附加涂层的情况下，因此可以在物理屏障如惰性生物降解物质(聚-1-赖氨酸、纤连蛋白、壳聚糖、肝素等)和生物活性屏障之间制造差异。生物活性屏障可以是空间位阻分子，它们在生理学上是生物活化的，并且允许活性成份和/或其载体的释放。例如，调节释放的酶激活生物活性物质或结合非活性涂层并导致活性成份的暴露。
根据本发明涂覆的植入物还可以装载、尤其是涂覆活细胞或微生物。这些可以固定在合适的植入物多孔表面内，随后可以提供由此混有合适的膜或膜型涂层的植入物，所述膜或膜型涂层对于由细胞或微生物所产生的营养物和活性成份而言是可通透的，但是对于细胞本身而言不可通透。
这样，通过利用根据本发明的技术，可以通过例如用胰岛素形成细胞的悬浮体印刷来生产含有胰岛素形成细胞的植入物，其在植入体内之后，根据周围葡萄糖水平不同而产生并释放胰岛素。
具体实施方式
下文中，用于将活性剂涂覆到斯滕特固定模表面的本发明方法和本发明装置的优选实施方案作为实施例进行描述。这些有关示例性实施方案的详细说明仅用于进一步说明本发明的原理，并不表示总的发明思路受限于某个实施方案。
图1示出利用印刷辊将限定量的涂料涂覆到待涂覆植入物表面的本发明装置实施方案的两个视图A和B。
如1所示，植入物，在该情况下为圆柱形斯滕特固定模，其布置在以无滑动方式相对于印刷辊2驱动的驱动轴上。在图1的实施方案中，印刷辊2是具有驱动器7的精确网纹/凹版辊，使得斯滕特固定模1的驱动轴可以进行与精确网纹/凹版辊2的移动方向相反的无滑动移动。在根据图1的装置的优选实施方案中，涂料从精确网纹/凹版辊2到斯滕特固定模1的转移以无接触方式进行。
从图1的侧视图A中可以看出，精确网纹/凹版辊2与勺辊4直接接触，所述勺辊4至少部分浸入到装有涂料或涂料溶液的储存容器10中。勺辊4的移动与精确网纹/凹版辊2方向相反。如图1的侧视图A中所示，在储存容器10中的涂料的装填水平可以通过用于测定储存容器中填充的较高和较低水平的装填水平传感器5和6来配备。填充水平传感器5和6例如可以是电容传感器或电导传感器，在自动操作过程中，它们使得储存容器10有规律地补充涂料，储存容器中涂料的水平通过合适的自动控制而维持在填充水平传感器5和6所指示的填充水平之间。
通过接触将勺辊4所接收的涂料转移至精确网纹/凹版辊2，网纹/凹版辊中的凹槽被涂料填充。精确网纹/凹版辊2上的过量涂料用刮刀装置3如切割条刮除，从而获得由精确网纹/凹版辊2的凹槽体积所预示的限定量涂料。精确网纹/凹版辊2以无滑动方式与斯滕特固定模驱动轴1逆向旋转，使得由旋转次数限定的一定量涂料从精确网纹/凹版辊2随每次完全旋转而转移至斯滕特固定模1。在无接触方法中，这通过利用吸附和/或粘附力将涂料从精确网纹/凹版辊2转移至斯滕特固定模1来进行，所述吸附和/或粘附力是待涂覆植入物的固有表面性质，足以在相对于待涂覆斯滕特固定模1适当布置印刷辊2时吸引存在于印刷辊2套表面凹槽中的涂料。
从前视图B中可以看出，将斯滕特固定模1置于轴承座8中的轴上，斯滕特固定模1或网纹/凹版辊2通过相应的精确装置7以无滑动方式相对移动。
在所述的图1实施方案中，轴承座8容纳于壳体中，其中活性成份储存容器10也作为整体结构部件提供，从而产生小型构造。
在本发明特别优选的实施方案中，合适的干燥装置9如空气喷嘴可以提供在与斯滕特固定模1相邻的空间位置处，从而使斯滕特固定模承受加热的惰性气体流，以蒸发溶剂或干燥涂料。作为替代方案，干燥装置9还可以是热辐射装置，如红外灯等。

Claims (28)

1.利用印刷法将限定量的涂料涂覆到待涂覆医用植入物表面的方法，包括以下步骤：
-用限定量的涂料装载印刷辊套表面中形成的凹槽；
-将印刷辊布置在待涂覆植入物处，使得待涂覆植入物表面性质中固有的吸附和/或粘附力足以能够吸引存在于印刷辊套表面凹槽中的涂料；
-通过沿印刷辊套表面和待涂覆植入物表面移动来涂覆存在于印刷辊套表面凹槽中的涂料。
2.权利要求1的方法，其特征在于通过用涂料充填凹槽并随后从辊套表面移除可能过量的涂料来使印刷辊套表面中形成的凹槽装载有限定量的涂料。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于通过旋转勺辊用涂料进行印刷辊套表面中形成的凹槽的装载，所述勺辊的至少一个圆柱段在旋转期间持续存在于涂料浴中，由此所述勺辊沿圆周方向被涂料润湿并且随后所述勺辊将所接收的涂料转移至印刷辊。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于印刷辊相对于所涂覆植入物的定位允许直接接触。
5.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于印刷辊相对于所涂覆植入物的定位以无接触方式进行。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于沿印刷辊套表面和待涂覆植入物表面的移动以基本上无滑动的方式进行。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于沿印刷辊套表面和所涂覆植入物表面的移动通过印刷辊和待涂覆植入物以相反方向绕两个基本平行的轴旋转来进行。
8.权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于沿印刷辊套表面和待涂覆植入物表面的无滑动移动通过以等距离方式移动印刷辊的轴至待涂覆植入物表面来进行。
9.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于待涂覆植入物选自医用或治疗用植入物，如血管内涵管、斯滕特固定模、冠状斯滕特固定模、外周斯滕特固定模、整形外科植入物、骨或关节假体、人造心脏、人造心脏瓣膜、起搏器电极、皮下和/或肌内植入物等。
10.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于待涂覆植入物由碳、碳纤维、全碳材料、碳复合材料、碳纤维、塑料、聚合物材料、合成纤维、陶瓷、玻璃或玻璃纤维、金属如不锈钢、钛、钽、铂；合金如镍钛诺、镍-钛合金；骨、石头、矿物或这些材料的组合组成，如果需要，所述待涂覆植入物的表面上可以涂覆有一种或几种上述材料。
11.权利要求9的方法，其特征在于待涂覆植入物是斯滕特固定模，尤其是碳涂层斯滕特固定模。
12.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于印刷辊选自凹版辊、网纹辊、旋转凹版辊、陶瓷辊、陶瓷网纹辊、陶瓷涂层网纹辊、苯胺印刷辊、压纹辊、砑光辊和辊套表面具有容纳涂料的凹槽的其他印刷辊，尤其优选网纹/凹版辊。
13.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于涂料是一种或几种活性剂或活性剂前体在合适的载体介质中的溶液、悬液或乳液。
14.权利要求13的方法，其特征在于活性剂或活性剂前体选自药理有效物质、微生物、活的有机细胞物质以及生物相容的无机或有机物质。
15.权利要求13或14中任一项的方法，其特征在于活性剂或活性剂前体选自有机物质如羟基磷灰石(HAP)、氟磷灰石、磷酸三钙(TCP)、锌；有机物质如肽、蛋白质、碳水化合物如单糖、低聚糖和多糖、脂质、磷脂、类固醇、脂蛋白、糖蛋白、糖脂、蛋白聚糖、DNA、RNA、信号肽或抗体和/或抗体片段、生物可再吸收聚合物，例如聚内酯酸、壳聚糖；药理有效物质或物质混合物如肝素、合成肝素类似物(例如fondaparinux)、水蛭素、抗凝血酶III、drotrecoginα；纤维蛋白溶解剂如组织纤维蛋白溶酶原激活剂、血纤维蛋白溶酶、溶解激酶、因子XIIa、尿激酶前体、尿激酶、阿尼链菌酶、链激酶；血小板聚集抑制剂如乙酰水杨酸、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、葡聚糖；皮质类固醇如阿氯米松、安西缩松、增广倍他米松、倍氯米松、倍他米松、布地缩松、可的松、氯倍他索、氯可托龙、地奈德、去羟米松、地塞米松、flucinolone、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、氟尼缩松、氟替卡松、哈西缩松、卤倍他索、氢化可的松、甲泼尼龙、莫米松、泼尼卡酯、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙；所谓的非甾体类抗炎药物如双氯芬酸、双氟尼酸、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、丙嗪、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美汀、赛来昔布、罗非昔布；细胞抑制剂如生物碱和盾叶鬼臼根茎毒素如长春碱、长春新碱；烷化剂如亚硝基脲、二氯二乙基硫化氮类似物；细胞毒性抗生素如道诺霉素、阿霉素和其他蒽环类抗生素与同类物质、博来霉素、丝裂霉素；抗代谢物如叶酸、嘌呤类似物或嘧啶类似物；紫杉醇、多西他赛、西罗莫司；铂化合物如卡波铂、顺铂或奥克赛铂；安吖啶、依立替康、伊马尼、盐酸拓扑替康、干扰素α2a、干扰素α2b、羟基尿素、米特福辛、喷司他丁、卟吩姆、阿地流津、蓓萨罗丁、维甲酸；抗雄激素物质和抗雌激素物质；抗心律失常药、尤其是I类抗心律失常药如奎尼丁类抗心律失常药，例如奎尼丁、dysopyramid、阿吗灵、重酒石酸普拉马林、重酒石酸地他义铵；利多卡因类抗心律失常药，例如利多卡因、美西律、苯妥英、妥卡尼；IC类抗心律失常药，例如普罗帕酮、(醋酸)氟卡尼；II类抗心律失常药，β-受体阻滞剂如美托洛尔、艾司洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔；III类抗心律失常药，如胺碘酮、甲磺胺心定；IV类抗心律失常药如地尔硫、维拉帕米、加洛帕米；其他抗心律失常药如腺苷、奥西那林、异丙托溴铵；刺激心肌内血管生成的药剂如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、非病毒DNA、病毒DNA、内皮生长因子；FGF-1、FGF-2、VEGF、TGF；抗体，单克隆抗体、anticaline；干细胞，内皮祖细胞(EPC)；毛地黄苷如乙酰基地高辛/甲基地高辛、洋地黄毒苷、地高辛；强心苷如乌本苷、海葱次苷；抗高渗药如作用于中枢抗肾上腺素能物质如甲基多巴、咪唑啉受体激动剂；二氢吡啶型钙通道阻滞剂如硝苯地平、尼群地平；ACE阻滞剂：喹普利拉、西拉普利、莫昔普利、群多普利、螺普利、咪达普利、群多普利；血管紧张素-II拮抗剂；坎地沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦酯、依普沙坦；外周有效的α-受体阻滞剂如哌唑嗪、呱胺甲尿啶、多沙唑嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、吲哚拉明；血管扩张剂如双肼苯哒嗪、二氯乙酸二异丙酯胺、米诺地尔、硝普钠；其他抗高渗药如吲达帕胺、双氢麦角碱、甲磺酸二氢麦角碱、西氯他宁、波生坦、氟氢可的松；磷酸二酯酶抑制剂如米力农、依诺昔酮和抗低渗药如尤其是肾上腺素能和多巴胺能物质如多巴酚丁胺、肾上腺素、依替福林、去甲苯福林、去甲肾上腺素、奥洛福林、多巴胺、米多君、甲羟苯丙胺、amexinium methyl；和部分肾上腺素受体激动剂如双氢麦角胺；纤连蛋白、聚赖氨酸、乙烯-乙酸乙烯酯、炎性细胞因子如TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6、生长激素；以及粘附物质如氰基丙烯酸酯、铍、硅；和生长因子如红细胞生成素，激素如促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促生长激素、促甲状腺素、去氨加压素、特利加压素、催产素、西曲瑞克、可的瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林、加尼瑞克、布舍瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林以及调节肽如生长激素抑制素、奥曲肽；骨和软骨刺激肽，骨形态发生蛋白(BMP)，尤其是重组的BMP如重组的人BMP-2(rhBMP-2)、双膦酸盐(例如利塞膦酸盐、帕米膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸、氯屈膦酸、依替膦酸、阿仑膦酸、替鲁膦酸)、氟化物如氟磷酸二钠、氟化钠；降钙素、dihydrotachystyrene；生长因子和细胞因子如表皮生长因子(EGF)、血小板来源生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子-b(TGF-b)、转化生长因子-a(TGF-a)、红细胞生成素(Epo)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、胰岛素样生长因子-II(IGF-II)、白介素-I(IL-1)、白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、肿瘤坏死因子-b(TNF-b)、干扰素-g(INF-g)、集落刺激因子(CSF)；单核细胞趋化蛋白、成纤维细胞刺激因子1、组胺、纤维蛋白或纤维蛋白原、内皮素-1、血管紧张素II、胶原、溴麦角环肽、甲基麦角碱、氨甲蝶呤、四氯化碳、硫代乙酰胺和乙醇；还有银(离子)、二氧化钛、抗生素和抗感染素，例如尤其是β-内酰胺抗生素、例如β-内酰胺酶敏感型青霉素，如苯甲基青霉素(青霉素G)、苯氧甲基青霉素(青霉素V)；耐β-内酰胺酶青霉素例如氨基青霉素如阿莫西林、氨苄西林、巴卡西林；酰基氨基青霉素如美洛西林、哌拉西林；羧基青霉素，头孢菌素如头孢唑啉、头孢呋辛、头孢西丁、头孢替安、头孢克罗、头孢羟氨苄、头孢氨苄、氯碳头孢、头孢克肟、头孢呋辛酯、头孢布烯、头孢泊肟酯、头孢泊肟酯；氨曲南、ertrapenem、美罗培南；β-内酰胺酶抑制剂如舒巴坦、对甲苯磺酸舒他西林；四环素类如强力霉素、二甲胺四环素、四环素、氯四环素、土霉素；氨基糖苷如庆大霉素、新霉素、链霉素、托普霉素、氨基羟丁基卡那霉素A、奈替米星、巴龙霉素、新霉素B、壮观霉素；大环内酯抗生素如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、交沙霉素；林可胺类如克林霉素、林可霉素，促旋酶抑制剂如氟喹诺酮如环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、加替沙星、依诺沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星；喹诺酮如吡哌酸；磺酰胺、甲氧苄啶、磺胺嘧啶、磺胺甲氧吡嗪；糖肽抗生素如万古霉素、替考拉宁；多肽抗生素如多粘菌素如粘菌素、多粘菌素-B，硝基咪唑衍生物如甲硝哒唑、替硝唑；氨基喹诺酮如氯喹、甲氟喹、羟基氯喹；双胍如氯胍；奎宁生物碱类和二氨基嘧啶如乙胺嘧啶；酰胺醇如氯霉素；利福布丁、氨苯砜、福西地酸、磷霉素、硝呋太尔、泰利霉素、镰刀霉素、磷霉素、二依西酸喷他脒、利福平、牛磺罗定、阿托伐醌、吗啉酮；病毒抑制剂如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、肌苷(二甲氨丙醇-4-醋氨苯甲酸酯)、缬更昔洛韦、万乃洛韦、西多福韦、溴呋啶；抗逆转录病毒活性成分(核苷类似物逆转录酶抑制剂和衍生物)如拉米夫定、扎西他滨、地丹诺新、齐多夫定、泰诺福韦、司他夫定、阿巴卡韦；非核苷类似物逆转录酶抑制剂：安普那韦、茚地那韦、沙奎那维、罗匹那韦、利托那韦、奈非那韦；金刚烷胺、利巴韦林、扎那米韦、奥斯他韦和拉米夫定，及其任意所希望的组合和混合物。
16.权利要求15的方法，其特征在于将药理有效物质引入到微胶囊、脂质体、纳米胶囊、纳米颗粒、胶束、合成磷脂、气体分散体、乳液、微乳液或纳米球中。
17.权利要求15的方法，其特征在于生物相容物质选自生物可降解和/或可再吸收聚合物如胶原、白蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羧甲基纤维素、酪蛋白、葡聚糖、多糖、纤维蛋白原、聚(D，L-丙交酯)、(D，L-丙交酯-乙交酯)共聚物、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚烷基碳酸酯、聚原酯、聚酯、聚羟基戊酸、聚二烷酮、聚对苯二甲酸乙酯、聚苹果酸、聚丙醇二酸、聚酐、聚磷腈、聚氨基酸和它们的共聚物或非生物可降解和/或可再吸收聚合物如聚乙烯乙酸乙烯酯、硅氧烷、丙烯酸聚合物如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、polyacrylocynoacrylate；聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚氨酯、聚酯氨酯、聚醚氨酯、聚酯脲、聚醚、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物、聚四亚甲基二醇；乙烯基聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯以及它们的共聚物；或者阴离子或阳离子或两性物质如藻酸盐、角叉菜胶、羧甲基纤维素、壳聚糖、聚L-赖氨酸；和/或磷酰胆碱。
18.权利要求13-16中任一项的方法，其特征在于载体物质选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁氧基二甘醇、丁氧基乙醇、丁氧基异丙醇、丁氧基丙醇、正丁醇、叔丁醇、丁二醇、丁辛醇、二甘醇、二甲氧基二甘醇、二甲醚、二丙二醇、乙氧基二甘醇、乙氧基乙醇、乙基己二醇、乙二醇、己二醇、1，2，6-己三醇、己醇、己二醇、异丁氧基丙醇、异戊二醇、3-甲氧基丁醇、甲氧基二甘醇、甲氧基乙醇、甲氧基异丙醇、甲氧基甲基丁醇、甲氧基PEG-10、甲缩醛、甲基己基醚、甲基丙二醇、新戊二醇、PEG-4、PET-6、PET-7、PEG-8、PEG-9、PEG-6-甲醚、戊二醇、PPG-7、丁基聚氧丙烯(2)聚氧乙烯(3)聚醚、PPG-2丁醚、PPG-3丁醚、PPG-2甲醚、PPG-3甲醚、PPG-2丙醚、丙二醇、丙二醇、丙二醇丁醚、丙二醇丙醚、四氢呋喃、三甲基己醇、苯酚、苯、甲苯、二甲苯；和水，根据需要与分散剂混合，及其混合物。
19.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于待涂覆植入物的表面部分地、基本完全地和/或多重涂覆。
20.权利要求19的方法，其特征在于植入物涂覆一种或几种药理有效物质的层，并随后根据需要涂覆一层或几层改进药理有效物质释放的一种或几种不同物质。
21.利用印刷辊将限定量的涂料涂覆到待涂覆植入物表面的装置，其中在所述印刷辊套表面已形成许多凹槽，从而能够容纳限定量的涂料，所述印刷辊布置在待涂覆植入物处，使得待涂覆植入物表面性质中固有的吸附和/或吸附力足以能够吸引存在于印刷辊套表面凹槽的涂料，从而通过以无滑动方式沿印刷辊套表面和待涂覆物体表面移动而将存在于印刷辊套表面凹槽中的涂料涂覆到待涂覆植入物的表面。
22.印刷法用于将限定量的涂料涂覆到待涂覆植入物上的用途。
23.权利要求20的用途，其特征在于用网纹/凹版辊进行涂覆。
24.权利要求20的用途，其特征在于用具有光滑辊套表面的印刷辊进行涂覆。
25.权利要求22-24中任一项的用途，其特征在于待涂覆植入物选自医用或治疗用植入物，如血管内涵管、斯滕特固定模、冠状斯滕特固定模、外周斯滕特固定模、整形外科植入物、骨或关节假体、人造心脏、人造心脏瓣膜、起搏器电极、皮下和/或肌内植入物等。
26.权利要求22-25中任一项的用途，其特征在于涂料是一种或几种活性剂或活性剂前体在合适的载体介质中的溶液、悬液或乳液。
27.权利要求26的用途，其特征在于活性剂或活性剂前体选自药理有效物质、微生物、活的有机细胞物质以及生物相容的无机或有机物质。
28.涂层植入物，根据权利要求1-19中任一项的方法生产。
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