EA009598B1

EA009598B1 - Медицинские имплантаты, содержащие биосовместимые покрытия

Info

Publication number: EA009598B1
Application number: EA200501562A
Authority: EA
Inventors: Йорг Ратенов; Андреас Бэн; Йюрген Кунстманн; Бернхард Майер; Соэйл Асгари
Original assignee: Синвеншн Аг
Priority date: 2003-05-16
Filing date: 2004-05-10
Publication date: 2008-02-28
Also published as: JP2007504920A; EP1982772A1; US20050079200A1; EP1626752A2; DE202004009060U1; WO2004101017A2; KR20060003100A; AU2004238026A1; EA200501562A1; CA2519742A1; WO2004101017A3; BRPI0410377A

Abstract

Данное изобретение относится к имплантируемым медицинским устройствам, содержащим биосовместимые покрытия, а также к способу их получения. В частности, данное изобретение относится к медицинским имплантируемым устройствам, которые включают слой, содержащий углерод. Указанные устройства получают нанесением полимерной пленки по меньшей мере на часть устройства и нагреванием указанной полимерной пленки в атмосфере, по существу, не содержащей кислорода, при температурах в интервале между 200 и 2500°С, при этом на имплантируемом медицинском устройстве образуется слой, содержащий углерод.

Description

Настоящее изобретение относится к имплантируемым медицинским устройствам с биосовместимыми покрытиями, а также к способу их изготовления. В частности, данное изобретение касается медицинских имплантируемых устройств, содержащих слой покрытия на основе углерода, который получают нанесением полимерной пленки по меньшей мере на часть устройства и нагреванием полимерной пленки в атмосфере, которая, по существу, не содержит кислорода, при температуре в интервале между 200 и 2500°С, при этом на имплантируемом медицинском устройстве образуется слой, содержащий углерод.

Медицинские имплантаты, такие как, например, ортопедические винты, пластины, протезы суставов, искусственные сердечные клапаны, протезы суставов, стенты, а также подкожные или внутримышечные имплантируемые депо активных веществ, изготавливают из разнообразных материалов, которые выбираются в соответствии с их биохимическими и механическими свойствами. Эти материалы должны подходить для продолжительного применения в организме, не должны выделять токсичных веществ и должны проявлять определенные механические и биохимические свойства.

Например, применяемые часто для изготовления стентов и протезов сосудов металлы или металлические сплавы, а также керамические материалы часто обладают недостатком, касающимся их биосовместимости, особенно в случае их длительного использования.

Имплантаты растворяются при химическом и/или физиологическом раздражении во время воспаления и иммунных реакций в тканях, так что наступает несовместимость в смысле хронических реакций воспаления с отторжением тканей, распространение рубцов или отторжение ткани, что приводит к тому, что имплантат должен быть удален и заменен, или к тому, что необходимо осуществлять дополнительное терапевтическое вмешательство инвазивным или неинвазивным методом. Отсутствующая совместимость с прилегающими тканями приводит, например, в случае коронарных стентов к увеличению скорости рестеноза, к тому же, с одной стороны, интима стенки сосудов проявляет склонность к воспалительным реакциям макрофага с образованием рубцов, и, с другой стороны, как сама поверхность, так и патологически измененная стенка сосудов в области стента приводят к агрегации тромбоцитов на самом имплантате сосуда. Оба механизма поддерживают взаимно влияющие процессы воспаления и несовместимости, которые у 20-30% пациентов, снабженных стентами, приводят к нуждающемуся в лечении новому сужению коронарных артерий.

По этой причине в уровне техники предусмотрены различные добавки, которые должны покрывать поверхности медицинского имплантата подходящим способом для того, чтобы увеличить биосовместимость применяемых материалов и препятствовать реакциям отторжения ткани.

В патенте США № 5891507 описан, например, способ покрытия поверхности металлических стентов силиконом, политетрафторэтиленом, а также биологическими материалами, такими как гепарин или фактор роста, которые повышают биосовместимость металлических стентов.

Наряду с покрытиями на основе полимеров особенно предпочтительными оказались покрытия на основе углерода.

Так, например, из ΌΕ № 19951477 известны коронарные стенты с покрытием из аморфного карбида кремния, которое повышает биосовместимость материала стента.

В патенте США № 6569107 описаны стенты с покрытием на основе углерода, у которых углеродный материал наносился при помощи химического или физического методов осаждения из паровой фазы (СУЭ или РУО). В патенте США № 5163958 также описаны трубчатые эндопротезы или стенты с поверхностью, содержащей слой углеродного покрытия, которые проявляют антитромбогенные свойства.

В заявке \УО 02/09781 описаны внутрисосудистые стенты с покрытиями, полученными из силоксанов методом СУЭ.

Осаждение пиролитического углерода в условиях РУО или СУЭ требует тщательного выбора подходящих газообразных или испаряющихся предшественников углерода, которые затем, часто при высоких температурах, частично в условиях плазмы, в атмосфере инертного газа или высокого вакуума будут осаждаться на имплантате.

Наряду с методом СУЭ для осаждения углерода в уровне техники описаны различные способы ионного напыления в условиях высокого вакуума для получения пиролитических слоев углерода с различной структурой, см., например, патент США № 6355350. Все эти известные способы имеют общие черты, заключающиеся в том, что имеет место осаждение углеродных субстратов частично при экстремальных температурах и/или давлении, а также использование внешнего регулирования процесса.

Еще один недостаток известных способов состоит в том, что из-за различных коэффициентов расширения материалов, из которых изготовлены имплантаты, и слоев, нанесенных методом СУЭ. достигается часто только незначительная адгезия слоя к имплантату, что приводит к отслоению, трещинам и ухудшению качества поверхности, которые отрицательно сказываются на применении имплантата.

Следовательно, существует потребность в простом и экономичном способе нанесения покрытий на имплантируемые медицинские устройства на основе углеродсодержащего материала, который может обеспечить получение биосовместимых покрытий.

Кроме того, существует потребность в экономичных биосовместимых медицинских имплантатах с покрытиями, обладающих улучшенными свойствами. Следовательно, задача, решаемая настоящим изобретением, заключается в создании способа получения биосовместимых покрытий на имплантируемых

- 1 009598 медицинских устройствах, который использует экономичные и разнообразные по свойствам исходные материалы и простые регулируемые условия переработки.

Еще одна задача данного изобретения состоит в том, чтобы обеспечить получение биосовместимых медицинских имплантатов с покрытиями, которые обладают улучшенной биосовместимостью.

Еще одна задача, решаемая настоящим изобретением, заключается в создании биосовместимых медицинских имплантатов, на которые нанесены покрытия, позволяющие нанести медицинские активные вещества на поверхность имплантата или ввести их в состав покрытия имплантата.

Далее, еще одной задачей настоящего изобретения является создание медицинских имплантатов с покрытиями, которые позволяют нанесенные фармакологически активные вещества доставить в человеческий организм при введении имплантатов и в случае необходимости обеспечить контролируемое их высвобождение.

Еще одна задача этого изобретения состоит в создании имплантируемых депо активных веществ с покрытием, которое позволяет регулировать высвобождение активных веществ из депо.

Авторами настоящего изобретения было установлено, что углеродсодержащие соли на имплантируемых медицинских устройствах различного вида могут быть получены простым и воспроизводимым способом, когда на изделие, по меньшей мере, частично наносят полимерную пленку, которая затем в практически не содержащей кислорода атмосфере при высоких температурах подвергается карбонизации или пиролизу. Предпочтительно в полученный(-ые) углеродсодержащий(-ие) слой(-и) вводить затем активные вещества, микроорганизмы или живые клетки. Кроме того, альтернативно или дополнительно, можно наносить, по меньшей мере, частично покрытия на основе биологически разлагаемых или ресорбируемых полимеров или не биологически разлагаемых или ресорбируемых полимеров.

Соответственно, способ получения биосовместимых покрытий на имплантируемых медицинских устройствах согласно изобретению включает следующие стадии:

а) по меньшей мере, частичное нанесение на медицинское устройство полимерной пленки при помощи подходящего способа нанесения;

б) нагревание полимерной пленки в атмосфере, практически не содержащей кислорода, при температурах в интервале от 200 до 2500°С для получения углеродсодержащего слоя на медицинском устройстве.

Согласно данному изобретению при карбонизации или при пиролизе происходит частичное термическое разложение или коксование углеродсодержащих исходных соединений, которые, как правило, представляют собой олигомеры или полимеры на основе углеводородов, которые после карбонизации в зависимости от выбранных температуры и давления и вида применяемых полимерных материалов образуют углеродсодержащие слои, обладающие структурой от аморфной до высокоупорядоченных кристаллических графитизированных структур, а также с различной пористостью и свойствами поверхности.

Способ согласно данному изобретению относится не только к нанесению покрытий на имплантируемые медицинские устройства, но в своем общем аспекте вообще к получению углеродсодержащих слоев на субстратах любого вида.

Все сказанное ниже в отношении имплантата в качестве субстрата касается, следовательно, без исключения других субстратов для других целей.

Имплантаты

Согласно способу по данному изобретению биосовместимые углеродсодержащие покрытия могут наноситься на имплантируемые медицинские устройства.

Термины «имплантируемое медицинское устройство» и «имплантат» в дальнейшем применяются как синонимы и охватывают медицинские или терапевтические имплантаты, такие как, например, эндопротезы сосудов, внутрипросветные эндопротезы, стенты, коронарные стенты, периферические стенты, хирургические или ортопедические имплантаты для временных целей, такие как хирургические винты, пластины, гвозди и другие средства крепления, постоянные хирургические или ортопедические имплантаты, такие как протезы костей или суставов, например искусственные тазобедренные или коленные суставы, заменители суставных впадин, винты, пластины, гвозди, имплантируемые ортопедические средства фиксации, заменители тела позвонка, а также искусственное сердце и его части, искусственные сердечные клапаны, корпуса водителя ритма сердца, электроды, подкожные и/или внутримышечные применяемые имплантаты, депо активных веществ и микрочипы и т. п.

Согласно данному изобретению биосовместимые имплантаты с покрытиями могут состоять из почти любых, по существу, термостабильных материалов, особенно из всех тех материалов, из которых изготавливают имплантаты.

Для этой цели подходят, например, аморфные и/или (частично) кристаллические углерод, полностью карбонизованный материал, пористый углерод, графит, армированный углеродный материал, углеродные волокна, керамические материалы, такие как, например, цеолиты, силикаты, окись алюминия, силикаты алюминия, карбид кремния, нитрид кремния, карбиды металлов, окиси металлов, нитриды металлов, карбонитриды металлов, оксикарбиды металлов, оксинитриды металлов и оксикарбонитриды металлов, переходных металлов, таких как титан, цирконий, гафний, ванадий, ниобий, тантал, хром, молибден, вольфрам, марганец, рений, железо, кобальт, никель; металлы и сплавы металлов, в особенности благородных металлов: золота, серебра, рутения, родия, палладия, осмия, иридия, платины; металлы и

- 2 009598 сплавы на основе титана, циркония, гафния, ванадия, ниобия, тантала, хрома, молибдена, вольфрама, марганца, рутения, железа, кобальта, никеля, меди, стали, особенно нержавеющей стали, сплавы «с эффектом памяти», такие как нитинол, сплав титана с никелем, стекло, камень, стеклянные волокна, минералы, природные или синтетические костяные материалы, заменители кости на основе карбонатов щелочно-земельных металлов, таких как карбонат кальция, карбонат магния, карбонат стронция, а также любые комбинации указанных материалов.

Наряду с этим можно наносить покрытия на материалы, которые вначале подвергали карбонизации. Например, для этого подходят формованные изделия из бумаги, волокнистых материалов и полимерных материалов, которые после нанесения полимерной пленки вместе с последней превращаются в имплантаты с покрытием на основе углерода.

Способ согласно изобретению предусматривает также получение имплантатов с покрытием, исходя из керамических предшественников имплантатов, таких как, например, керамические основные вещества, которые после нанесения полимерной пленки вместе с карбонизацией этой полимерной пленки отверждаются или спекаются с получением конечных изделий.

Так, могут применяться, например, рыночные или обычные керамические материалы (нитрид бора, карбид кремния и т.д.) или также нанокристаллические основные вещества из оксида циркония и альфаили гамма-окиси алюминия, или прессованный аморфный А1ООН-Аегоде1 (наночастицы), который применяется для получения нанопористых формованных изделий с покрытием из углерода при температурах от примерно 500 до 2000°С, предпочтительно, однако, при примерно 800°С, при этом могут получаться покрытия с пористостью, равной примерно 10-100 нм. Предпочтительными областями применения в этом случае являются, например, имплантаты для реконструкции суставов, которые обладают лучшей биосовместимостью и приводят к гомогенному составу слоя.

Способ по изобретению решает проблему деламинирования керамических имплантатов с покрытием, которое под действием биомеханических нагрузок кручение-растяжение и вытяжка обычно имеет склонность к истиранию вторично нанесенных слоев.

Содержащие покрытия имплантируемые медицинские устройства с покрытиями по изобретению могут иметь почти любую форму; способ по изобретению не ограничивается определенными структурами. Имплантаты по этому способу могут быть покрыты полимерной пленкой полностью или частично, затем эта пленка карбонизуется с получением углеродсодержащего слоя.

Предпочтительные формы осуществления данного изобретения охватывают медицинские имплантаты с покрытием - стенты, особенно металлические стенты. В способе согласно данному изобретению можно также простым и предпочтительным методом получать покрытия на основе углерода или углеродсодержащие покрытия на поверхности стентов из нержавеющей стали, платиносодержащих непроницаемых для рентгеновских лучей стальных сплавов, так называемых РЕК.88 (усиленные платиной сплавы на основе нержавеющей стали, непроницаемые для рентгеновских лучей), сплавов на основе кобальта, сплавов на основе титана, высокоплавких сплавов, например, на основе ниобия, тантала, вольфрама и молибдена, сплавов на основе благородных металлов, на основе нитинола, а также сплавов на основе магния и смесь вышеназванных материалов.

Согласно данному изобретению предпочтительными имплантатами являются стенты из нержавеющей стали, особенно Ре-18Сг-14№-2.5Мо (316ЬУМ А8ТМ Р138), Ре-21Сг-10№-3.5Ми-2.5Мо (А8ТМ Р1586), Ре-22Сг-13№-5Ми (А8ТМ Р1314), Ре-23Ми-21Сг-1Мо-Ш (нержавеющая сталь, не содержащая никеля); из сплавов на основе кобальта Со-20Сг-15\У-10№ (Ь605 А8ТМ Р90), Со-20Сг-35№-10Мо (МР35Ы А8ТМ Р562); Со-20Сг-16№-16Ре-7Мо (Рйуиох А8ТМ Р1058); например, предпочтительными сплавами на основе титана являются СР Тйашиш (А8ТМ Р67, сорт 1). Т1-6А1-4У (альфа/бета А8ТМ Р136), Т1-6А1-7ИЬ (альфа/бета А8ТМ Р1295), Т1-15Мо (А8ТМ Р2066, сорт бета); стенты из сплавов на основе благородных металлов, особенно иридийсодержащих сплавов, таких как Р1-101г; сплавов на основе нитинола, таких как мартенситовый суперэластичный и обрабатываемый на холоду нитинол (предпочтительно 40%), а также сплавов на основе магния, таких как Мд-3А1-12.

Полимерная пленка

Согласно способу по данному изобретению на имплантаты, по меньшей мере, частично на внешнюю поверхность имплантата. предпочтительно на всю внешнюю его поверхность, наносят один или более слоев полимерной пленки.

По одному из вариантов настоящего изобретения полимерная пленка может быть в виде полимерной фольги, которая при помощи подходящего способа, например путем отделки фольгой, может наноситься на имплантат или также может приклеиваться. Термопластичная полимерная фольга может прочно сцепляться с большинством субстратов, особенно в нагретом состоянии.

Далее, полимерная пленка охватывает также покрытие имплантата на основе лака, полимерное или частично полимерное покрытие, покрытия, полученные окунанием, распылением или нанесением из растворов или суспензий полимеров, а также наламинированные полимерные слои.

Предпочтительные покрытия можно получать путем поверхностного «париленирования» субстрата. При этом субстрат сначала подвергают обработке парациклофаном при повышенной температуре, обычно примерно при 600°С, когда на поверхности субстрата образуется полимерная пленка из поли(п-ксили

- 3 009598 лена). Последний на последующей стадии карбонизации или пиролиза может превращаться в углерод.

В особенно предпочтительных вариантах стадии париленирования и карбонизации повторяются многократно.

Другими предпочтительными вариантами полимерных пленок являются полимерные пены, например фенольная пена, полиолефиновая пена, полистирольная пена, полиуретановая пена, фторполимерная пена, которые при последующих стадиях карбонизации или пиролиза превращаются в пористые слои углерода.

Для изготовления полимерной пленки в виде фольги, лаков, полимерных лакокрасочных покрытий, покрытий, наносимых окунанием, покрытий, получаемых распылением, или покрытий, а также наламинированных полимерных слоев могут применяться, например, гомо- или сополимеры алифатических или ароматических олефинов, такие как полиэтилен, полипропилен, полибутен, полиизобутен, полипентен; полибутадиен; виниловые полимеры, такие как поливинилхлорид или поливиниловый спирт, поли(мет) акриловая кислота; полиакрилцианоакрилат; полиакрилонитрил, полиамид, полиэфир, полиуретан, полистирол, политетрафторэтилен; полимеры, такие как коллаген, альбумин, желатин, полигиалуроновая кислота, крахмал, целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилфталатцеллюлоза; воска, парафиновый воск, воск Фишера-Тропша; казеин, декстран, полисахариды, фибриноген, поли(П,Ь-лактид), сополи(П,Ь-лактидгликолид), полигликолид, полигидроксибутилат, полиалкилкарбонат, полиортоэфир, сложный полиэфир, полиоксивалерьяновая кислота, полидиоксанон, полиэтилентерефталат, полияблочная кислота, политартроновая кислота, полиангидриды, полифосфазены, полиаминокислоты; полиэтиленвинилацетат, силиконы; поли(эфируретан) на основе сложного полиэфира, поли(эфируретан) на основе простого полиэфира, поли(эфирмочевина), простой полиэфир, такой как полиэтиленоксид, полипропиленоксид, Р1цгошс8, политетраметиленгликоль, поливинилпирролидон, поли(винилацетатфталат), а также сополимеры, смеси и комбинации этих гомо- или сополимеров.

Особенно предпочтительными являются подходящие лаковые полимерные пленки, например пленки, полученные из одно- или двухкомпонентного лака или покрытия на основе связующих, выбранных из алкидной смолы, хлоркаучука, эпоксидной смолы, формальдегидной смолы, (мет)акрилата, фенольной смолы, алкилфенольной смолы, аминной смолы, меланиновой смолы, масляной основы, нитросновы, винилэфирного полимера, новолачно (Лоуо1ас®)-эпоксидной смолы, сложного полиэфира, полиуретана, дегтя, дегтеподобных материалов, асфальтового пека, битума, крахмала, целлюлозы, шеллака, воска, органических материалов из растительного сырья или их комбинаций.

Особенно предпочтительны лаки на основе фенольных и/или меламиновых смол, которые, в случае необходимости, могут быть частично или полностью эпоксидированы, например торговые ЕтЬа11адс1аскс. а также одно- или двухкомпонентные лаки на основе возможно эпоксидированных ароматических углеводородных смол.

Согласно способу по изобретению на имплантат может наноситься несколько слоев вышеназванных полимерных пленок, которые затем будут совместно подвергаться карбонизации. При применении различных материалов полимерных пленок в отдельной полимерной пленке или разных толстых пленках могут быть добавки, при этом на имплантате образуются покрытия с градиентом слоев, например с изменяющимся профилем пористости или адсорбции внутри слоев. Далее, стадии нанесения полимерной пленки и карбонизации могут повторяться, и, в случае необходимости, многократно, чтобы получить на имплантате углеродсодержащие многослойные покрытия. При этом полимерная пленка или субстрат могут быть предварительно структурированы или модифицированы при помощи добавок. Может также применяться подходящая последующая обработка, как описано далее, каждого или одного слоя полимерной фольги, образующей покрытие, и карбонизация, например окислительная обработка отдельных слоев.

Согласно изобретению предпочтительно также применение вышеуказанных полимерных пленок, полученных из лаков или растворов для нанесения, для нанесения на имплантаты при помощи, например, каширования, например термического, прессования под давлением или методом нанесения покрытий «сырой по сырому».

В некоторых случаях выполнения данного изобретения полимерная пленка может содержать добавки, которые влияют на получение пленки при карбонизации и/или макроскопические свойства полученных при осуществлении способа покрытий субстрата на основе углерода. Примеры подходящих добавок включают наполнители, порообразователи, металлы, соединения металлов, сплавы и металлические порошки, наполнители, смазочные вещества, вещества для скольжения и т. д. Примерами неорганических добавок или наполнителей являются окись кремния или окись алюминия, силикат алюминия, цеолит, окись циркония, окись титана, тальк, графит, сажа, фуллерены, глины, филлосиликаты, силициды, нитриды, металлические порошки, особенно каталитически активных переходных металлов, таких как медь, золото и серебро, титан, цирконий, гафний, ванадий, ниобий, тантал, хром, молибден, вольфрам, марганец, рений, железо, кобальт, никель, рутений, родий, палладий, осмий, иридий или платина.

С помощью указанных добавок, вводимых в полимерную пленку, можно модифицировать и регулировать, например, биологические, механические и термические свойства пленок, а также получаю

- 4 009598 щихся углеродных покрытий. Так, например, можно при помощи введения слоистых силикатов, наночастиц, неорганических нанокомпозиционных металлов, окисей металлов уравнивать коэффициент термического расширения слоя углерода на субстрате из керамики с тем, чтобы нанесенное покрытие на основе углерода при большой разнице температур прочно сцеплялось. Специалист путем простых рутинных экспериментов может выбрать подходящую комбинацию полимерной пленки и добавки для того, чтобы в случае каждого материала имплантата получить у углеродсодержащего слоя желательные свойства, касающиеся адгезии и растяжения. Так, добавка наполнителей на основе алюминия приведет к повышению коэффициента термического расширения, а добавка наполнителей на основе стекла, графита или кварца - к уменьшению коэффициента термического расширения, таким образом, при помощи смеси компонентов в полимерной системе может быть получен коэффициент термического расширения, соответствующий индивидуальному значению.

Кроме того, возможное влияние на свойства может оказывать, например, но не исключительно, получение волокнистых композиционных материалов при помощи добавки полимерных стеклянных или других волокон в тканом или нетканом виде, что приводит к заметному регулированию эластичности слоя.

Путем подходящего выбора добавок к полимерной пленке можно менять также биосовместимость полученных слоев и дополнительно повышать ее.

Согласно предпочтительным формам воплощения изобретения путем дальнейшего покрытия полимерной пленки эпоксидной смолой, фенольной смолой, дегтем, битумным асфальтом, битумом, каучуком, полихлоропреном или латексом сополимера стирола с бутадионом, воском, силоксаном, силикатами, солями металлов или растворами солей металлов, например солей переходных металлов, сажей, фуллеренами, порошком активного углерода, углеродными молекулярными ситами, перовскитом, окисью алюминия, окисью кремния, карбидом кремния, нитридом бора, нитридом кремния, порошком благородных металлов, таких как, например, Ρΐ, Рб, Аи, или Ад, а также их комбинацией или путем введения указанных материалов в структуру полимерной пленки можно влиять и улучшать свойства полученных после пиролиза и/или карбонизации пористых покрытий на основе углерода или получать также многослойные покрытия, особенно многослойные покрытия со слоями разной пористости.

При получении субстратов с покрытиями согласно изобретению существует возможность путем введения вышеназванных добавок в полимерную пленку улучшить сцепление нанесенного слоя с субстратом, например путем нанесения силанов, полианилина или слоев пористого титана, и, в случае необходимости, подогнать коэффициент термического расширения внешнего слоя этого субстрата таким образом, чтобы этот субстрат с покрытием был стойким к разрушению и шелушению слоя. Эти слои становятся при этом долговечными и стабильными во времени при конкретном применении в качестве обычных продуктов такого рода.

Нанесение или введение металлов и их солей, в особенности благородных металлов или переходных металлов, позволяет регулировать химические, биологические и адсорбционные свойства покрытий на основе углерода, получаемых на желательных изделиях, таким образом, что получаемый для особого применения слой приобретал, например, свойства гетерогенного катализатора. Так, при введении солей кремния, титана, циркония или тантала во время карбонизации образуются соответствующие фазы карбидов металлов, которые, наряду с прочим, повышают стойкость слоя к окислению.

Используемые согласно данному способу по изобретению полимерные пленки обладают преимуществом, заключающимся в том, что они могут быть получены практически любых размеров простым методом или получаются в промышленности. Полимерная фольга и лаки легко доступны, выгодны с экономической точки зрения и легко наносятся на имплантаты любого вида и формы. Применяемые согласно изобретению пленки перед пиролизом или карбонизацией могут быть структурированы путем фальцевания, тиснения, штампования, печатания, экструдирования, гофрирования или литья под давлением или любым другим подходящим способом до или после того, как они были нанесены на имплантат. Таким образом можно встраивать определенные структуры, регулярные или нерегулярные, в полученные по способу по изобретению углеродные пленки.

Нанесение углеродной пленки

Применяемые согласно изобретению полимерные пленки, входящие в состав покрытия, в виде лакокрасочных покрытий или покрытий могут наноситься на имплантат в жидком, кашеобразном или пастообразном состоянии, например, путем нанесения лакокрасочного покрытия, нанесения кистью, нанесения лака, нанесения раклей, нанесения центрифугированием, нанесения дисперсии или расплава, в твердом состоянии путем нанесения порошка, распылением частиц, плазменным напылением, спеканием или подобным образом известными способами. В случае необходимости, полимер можно растворить или суспендировать в подходящем растворителе. Одним из применяемых по изобретению способов нанесения покрытия из полимерной пленки на имплантат является также каширование сформованных субстратов при помощи подходящих полимерных материалов.

Особенно предпочтительным является получение покрытия из полимерной пленки на стенте путем нанесения полимера или его раствора методом печати, как описано в патенте ΌΕ 10351150, который полностью включен в качестве ссылки в данную заявку. Этот способ позволяет получать особенно точ

- 5 009598 ное и воспроизводимое покрытие из выбранного полимерного материала.

Согласно предпочтительным вариантам полимерную пленку наносят в виде жидкого полимера или раствора полимера в подходящем растворителе или смеси растворителей, в случае необходимости, с последующей сушкой. Подходящие растворители включают, например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутоксидигликоль, бутоксиэтанол, бутоксиизопропанол, бутоксипропанол, н-бутиловый спирт, трет. бутиловый спирт, бутиленгликоль, бутилоктанол, диэтиленгликоль, диметоксидигликоль, диметиловый эфир, дипропиленгликоль, этоксидигликоль, этоксиэтанол, этилгександиол, гликоль, гександиол, 1,2,6-гексантриол, гексиловый спирт, гексиленгликоль, изобутоксипропанол, изопентилдиол, 3метоксибутанол, метоксидигликоль, метоксиэтанол, метоксиизопропанол, матоксиметилбутанол, метокси ПЭГ-10, метилаль, метилгексиловый эфир, метилпропандиол, неопентилгликоль, ПЭГ-4, ПЭГ-6, ПЭГ7, ПЭГ-8, ПЭГ-9, ПЭГ-6-метиловый эфир, пентиленгликоль, ППГ-7, ППТ-2-бутиловый эфир-3, 1П1Т-2бутиловый эфир, 1П П-3 -бутиловый эфир, ППГ-2-метиловый эфир, ННГ-3 -метиловый эфир, 1ПП-2пропиловый эфир, пропандиол, пропиленгликоль, пропиленгликольбутиловый эфир, пропиленгликольпропиловый эфир, тетрагидрофуран, триметилгексанол, фенол, бензол, толуол, ксилол; а также вода, при необходимости, в смеси с вспомогательными дисперсионными добавками, а также смеси вышеуказанных веществ.

Предпочтительные растворители включают один или несколько растворителей, выбранных из группы этанола, изопропанола, н-пропанола, дипропиленгликольметилового эфира и бутоксиизопропанола (1,2-пропиленгилколя н-бутиловый эфир), тетрагидрофурана, фенола, бензола, толуола, ксилола, предпочтительно этанол, изопропанол, н-пропанол и/или дипропиленгликольметиловый эфир, в особенности изопропанол и/или н-пропанол.

Согласно предпочтительным формам выполнения данного изобретения на имплантируемые медицинские устройства можно также многократно наносить несколько полимерных пленок из одинаковых полимеров одинаковой или различной толщины или из разных полимеров одинаковой или различной толщины. В этом случае можно комбинировать, например, внутренние пористые слои с вышерасположенными слоями с меньшей пористостью, чтобы могло быть замедлено выделение из сильно пористых слоев депонированных активных веществ.

Альтернативно, согласно изобретению можно также для получения покрытия из полимерной пленки на имплантате и последующей карбонизации распылить непосредственно на нагретую предварительно поверхность имплантата систему для нанесения покрытия, образующую полимерную пленку, например лак на основе ароматической смолы, в случае необходимости, под давлением, для того чтобы осуществить карбонизацию распыленного слоя, образующего пленку, непосредственно на нагретой поверхности имплантата.

Карбонизация

Нанесенная на имплантат полимерная пленка, в случае необходимости, высушивается и затем подвергается пиролитическому разложению в условиях карбонизации. При этом нанесенная(-ые) на имплантат пленка(-и) нагревается, то есть карбонизуется в, по существу, не содержащей кислорода атмосфере при повышенной температуре. Температура на стадии карбонизации находится в интервале от 200 до 2500°С и зависит от специфических температурных свойств применяемой полимерной пленки и выбранного имплантата, что очевидно для специалиста.

Предпочтительные значения применяемых температур на стадии карбонизации в способе по изобретению лежат в интервале от 200 до 1200°С. По одному из вариантов предпочтительными являются температуры в области от 250 до 700°С. Обычно температура выбирается в зависимости от свойств применяемых материалов таким образом, чтобы полимерная пленка практически полностью превращалась в углеродсодержащий твердый материал при возможно меньшем расходе тепла. Путем подходящего выбора или регулирования температуры пиролиза можно целенаправленно получать желательные пористость, твердость и жесткость материала, а также другие свойства.

В зависимости от вида применяемой полимерной пленки и выбранных условий карбонизации, в особенности состава атмосферы, выбранных температур или температурной программы и величин давления, можно по способу согласно данному изобретению направленно регулировать или изменять вид и структуру отдельного углеродсодержащего слоя. Так, например, при применении полимерных пленок на основе чистого углерода в не содержащей кислорода атмосфере при температурах до примерно 1000°С происходит осаждение, в основном, аморфного углерода, в то время как при температурах выше 2000°С получаются высокоупорядоченные кристаллические структуры графита. В интервале между этими температурами можно получить частично кристаллические углеродсодержащие слои с различной плотностью и пористостью.

Еще одним примером является применение вспененных полимерных пленок, например из вспененных полиуретанов, которые позволяют получить при карбонизации довольно пористые слои углерода с размером пор в области меньше миллиметровой. Можно также путем изменения толщины нанесенной полимерной пленки и выбора значений температуры и давления при пиролизе варьировать в широких пределах толщину отдельного углеродсодержащего слоя от монослоя углерода через почти невидимые слои в нанометровой области вплоть до толщины высушенного слоя лака от 10 до 40 мкм, до слоев депо

- 6 009598 с толщиной в миллиметровой-сантиметровой области. Последние особенно предпочтительны для имплантатов из полностью карбонизованного материала, в особенности для имплантатов костей.

Путем подходящего выбора материала полимерной пленки и условий карбонизации можно получать слои депо, похожие на молекулярное сито с желательной регулируемой пористостью и свойствами сита, которые позволяют осуществить ковалентное, адсорбционное или абсорбционное или электростатическое введение активного вещества или модификацию поверхности.

Предпочтительно получать пористость слоев на имплантатах, которые указаны в ΌΕ 10335131 и заявке РСТ/ЕР04/00077.

Среда карбонизации в способе согласно данному изобретению является, по существу, не содержащей кислорода, предпочтительно содержание О₂ составляет менее 10 ч./млн, особенно предпочтительно менее 1 ч./млн. Предпочтительным является применение в качестве среды инертного газа, например, выбранного из азота, благородных газов, таких как аргон, неон, а также любых других инертных, не реагирующих с углеродом газов или газообразных соединений, а также смесей инертных газов. Предпочтительными являются азот и/или аргон.

Обычно карбонизацию проводят при нормальном давлении в присутствии инертных газов, таких как вышеуказанные. Если это необходимо, применяют также предпочтительно повышенное давление инертного газа. Согласно некоторым вариантам способа по изобретению карбонизацию можно осуществлять при пониженном давлении или в вакууме.

Стадию карбонизации предпочтительно проводят непрерывным способом в подходящей печи, но можно также осуществлять этот способ периодически, что иногда может быть предпочтительным. Структурированные в случае необходимости, предварительно обработанные имплантаты с покрытием из полимерной пленки подают при этом с одной стороны печи и вынимают на другом конце печи. Согласно предпочтительным вариантам имплантат с нанесенной полимерной пленкой может находиться в печи на перфорированной плите, на сите или т.п. с тем, чтобы во время пиролиза или карбонизации можно было применять пониженное давление. Это позволяет осуществить простым методом не только фиксацию имплантата в печи, но и также отсасывание и оптимальное прохождение инертного газа через пленку или структурные группы во время пиролиза и/или карбонизации.

Печь может быть разделена соответствующими накопителями для инертного газа на отдельные сегменты, в которых проводятся одна или несколько одна за другой стадий пиролиза или карбонизации, в случае необходимости, при различных условиях пиролиза или карбонизации, например при различных температурах, в присутствии разных инертных газов или под вакуумом.

Кроме того, в соответствующих сегментах печи можно осуществлять, в случае необходимости, также стадию последующей обработки, такую как последующая активация при восстановлении, или окислении, или пропитке растворами солей металлов и т.д.

Можно также проводить карбонизацию в закрытой печи, что особенно предпочтительно, когда пиролиз или карбонизация должны осуществляться под вакуумом.

Во время пиролиза и/или карбонизации согласно способу по изобретению происходят потеря веса полимерной пленки, равная примерно от 5 до 95%, предпочтительно примерно от 40 до 90%, особенно предпочтительно от 50 до 70%, в зависимости от применяемого исходного материала и предварительной обработки.

Полученный согласно изобретению слой покрытия на основе углерода на имплантатах или субстратах, в общем, содержит в зависимости от исходного материала, количества и вида наполнителей углерод в количестве от по меньшей мере 1 вес., предпочтительно по меньшей мере 25%, в случае необходимости, также по меньшей мере 60% и особенно предпочтительно по меньшей мере 75%. Согласно данному изобретению особенно предпочтительны слои с содержанием углерода, равным по меньшей мере 50 вес.%.

Последующая обработка

Согласно предпочтительным формам выполнения способа по изобретению физические и химические свойства покрытия на основе углерода после проведения пиролиза или карбонизации модифицируют путем осуществления подходящих стадий обработки соответственно желаемой цели применения. Подходящей обработкой является, например, восстановительная или окислительная обработка, при которой слой покрытия обрабатывают соответствующими средствами восстановления и/или окисления, такими как водород, двуокись углерода, окись азота, например ΝΟ₂, пары воды, кислород, воздух, азотная кислота и т.п., а также, при необходимости, смеси этих веществ.

Стадии обработки могут проводиться, при необходимости, при повышенной температуре, однако, ниже температуры пиролиза, например при температуре от 40 до 1000°С, предпочтительно от 70 до 900°С, более предпочтительно от 100 до 850°С, наиболее предпочтительно от 200 до 800°С и в особенности при примерно 700°С.

Согласно особенно предпочтительным вариантам слой покрытия, полученный по изобретению, модифицируют восстановлением или окислением или же используют комбинацию обеих стадий последующей обработки при комнатной температуре.

Путем окислительной или восстановительной обработки или также путем введения добавок, наполнителей или функциональных материалов можно целенаправленно влиять или изменять поверхностные

- 7 009598 свойства покрытий, полученных по изобретению. Например, при введении неорганических наночастиц или нанокомпозитов, таких как слоистые силикаты, можно гидрофилизировать или гидрофобизировать свойства поверхности покрытия.

Покрытиям, полученным согласно изобретению, можно также дополнительно придавать биосовместимую поверхность путем введения соответствующих добавок и использовать их в качестве носителей лекарственных средств или депо. Для этой цели можно вводить в материал, например, медикаменты или ферменты, при этом первые могут, в случае необходимости, путем соответствующего замедления и/или использования свойств селективной проницаемости покрытий, обеспечивать контролируемое их высвобождение.

Согласно способу по изобретению покрытие на имплантате может быть также модифицировано, например, путем изменения размера пор при помощи соответствующих стадий последующего окисления и восстановления, таких как окисление воздухом при повышенной температуре, кипячение в окисляющей кислоте, выщелачивание или введение в смесь летучих частиц, которые полностью отщепляются во время карбонизации и остаются в порах углеродсодержащего слоя.

Согласно еще одному возможному способу карбонизованный слой может быть также в дальнейшем подвергнут так называемому СУЭ-способу (Сйеш1са1 Уароиг ЭсроЩюп. химическое осаждение газовой фазы) или СУ1-способу (Сйеш1са1 Уароиг 1пйИтайоп, введение паров химическим способом) для того, чтобы осуществить дальнейшую модификацию структуры поверхности или структуры пор.

Для этого карбонизованное покрытие обрабатывают подходящими газообразными предшественниками, отщепляющими углерод при повышенных температурах. При этом можно применять также другие элементы, например кремний. Такой способ уже давно известен из уровня техники.

В качестве отщепляющих углерод предшественников подходят почти все известные насыщенные и ненасыщенные углеводороды с повышенной летучестью при условиях СУЭ-способа. Например, можно применять метан, этан, этилен, ацетилен, линейные и разветвленные алканы, алкены и алкины с числом углерода от С1 до С₂о, ароматические углеводороды, такие как бензол, нафталин и т.д., а также одно- и более алкил- алкенил- и алкинилзамещенные ароматические соединения, такие как, например, толуол, ксилол, крезол, стирол, парилен и т. д.

В качестве керамических предшественников можно применять ВС1₃, ΝΗ₃, силаны, такие как 8ίΗ₄, тетраэтоксисилан (ТЕО8), дихлордиметилсилан (ΌΌ8), метилтрихлорсилан (МТ8), трихлорсилилдихлорборан (ΤΌΑΌΒ), гексадихлорметилсилилоксид (ΗΌΜ8Ο), А1С1₃, Т1С1₃ или их смеси.

Эти предшественники при проведении СУЭ-способа применяются преимущественно в небольших концентрациях от примерно 0,5 до 15 об.% в смеси с инертным газом, как, например, с азотом или аргоном и т.п. Возможно также добавление водорода к соответствующей смеси. При температурах между 500 и 2000°С, предпочтительно от 500 до 1500°С и наиболее предпочтительно от 700 до 1300°С вышеуказанные соединения отщепляют фрагменты углеводородов или углерод или предшественники керамических соединений, которые практически равномерно осаждаются в пористой системе пиролизованного покрытия, модифицируя при этом пористую систему и обеспечивая практически однородные размер и распределение пор.

С помощью СУЭ-способа размер пор, полученных в углеродсодержащем слое на имплантате, можно уменьшить вплоть до полного закрытия/закупоривания пор. Это позволяет регулировать сорбционные свойства, а также механические свойства поверхности имплантата.

При осуществлении СУЭ-способа с применением силанов или силоксанов, в случае необходимости, в смеси вместе с углеводородами можно придать углеродсодержащим покрытиям на имплантатах, например, стойкость к окислению за счет образования карбидов и оксикарбидов.

Согласно предпочтительным формам осуществления изобретения на имплантаты с покрытиями могут быть нанесены дополнительно слои или они могут быть модифицированы методом катодного распыления.

Для этой цели можно наносить известным способом углерод, кремний или металлы или соединения металлов на подходящие объекты. Например, подходят Τι, Ζγ, Та, №, Мо, Сг, Си, которые могут в порошковом виде наноситься на углеродсодержащие слои, причем, как правило, образуются соответствующие карбиды.

Кроме того, поверхностные свойства имплантата с покрытием могут быть модифицированы методом ионной имплантации.

Так, путем имплантации переходных металлов образуются фазы нитрида азота, карбонитрида азота или оксинитрида азота, что заметно повышает химическую стойкость и механическую прочность углеродсодержащих покрытий на имплантатах.

Далее, в определенных случаях предпочтительно, чтобы полученные по изобретению покрытия на имплантатах фторировали, что иногда полезно делать для поглощения липофильных активных веществ поверхностью имплантатов с покрытием, например стентов или ортопедических имплантатов.

Согласно некоторым формам осуществления изобретения может быть предпочтительным на содержащее покрытие имплантируемое устройство, по меньшей мере, частично наносить по меньшей мере один дополнительный слой биологически разлагаемых или ресорбируемых полимеров, таких как коллаген, альбумин, желатин, полигиалуроновая кислота, крахмал, целлюлоза, например метилцеллюлоза,

- 8 009598 гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилфталатцеллюлоза; казеин, декстран, полисахарид, фибриноген, поли(Р,Ь-лактид), сополи(Р,Ь-лактидгликолид), полигликолид, полигидроксибутилат, полиалкилкарбонат, поли(ортоэфир), сложный полиэфир, полиоксивалерьяновая кислота, полидиоксанон, полиэтилентерефталат, полияблочная кислота, политартроновая кислота, полиангидриды, полифосфазены, полиаминокислоты и их сополимеры, или не биологически разлагаемых или ресорбируемых полимеров. Предпочтительными являются, в особенности, анионные, катионные или амфотерные покрытия, такие как, например, на основе альгината, каррагинана, карбоксиметилцеллюлозы, хитозана, поли-Ь-лизина и/или фосфорилхолина.

Если это требуется, согласно особенно предпочтительным вариантам имплантат с покрытием после карбонизации и/или после возможной последующей обработки может быть дополнительно химически или физически модифицирован на поверхности. Может быть также предусмотрена стадия очистки для удаления возможных остатков и примесей. Для этого могут применяться кислоты, в особенности окисляющие кислоты или растворители, предпочтительно осуществлять кипячение в кислоте или растворителе.

Для медицинских областей применения можно обычными методами осуществлять стерилизацию имплантатов с покрытиями по изобретению, например, в автоклавах, окисью этилена или гамма-лучами.

Согласно данному изобретению полученный из полимерной пленки пиролитический углерод сам по себе, как правило, является биосовместимым материалом, который может применяться в медицине, например, в качестве внешнего слоя имплантата. На биосовместимость имплантатов с покрытиями по изобретению можно далее целенаправленно влиять или можно изменять ее путем введения добавок, наполнителей, белков или функциональных веществ и/или лекарственных веществ в полимерную пленку до или после карбонизации, о чем упоминалось выше. За счет этого можно уменьшить или полностью исключить выталкивание имплантатов, полученных по изобретению, в организме.

В особенно предпочтительных вариантах можно применять полученные по изобретению медицинские имплантаты с углеродными покрытиями для регулируемого высвобождения активных веществ из субстрата в окружающую среду путем направленного регулирования пористости нанесенного слоя углерода. В этом случае можно применять, например, медицинские имплантаты, особенно стенты, в качестве носителей активных веществ или депо, причем покрытие имплантата на основе углерода может использоваться как регулирующая высвобождение мембрана.

Можно также наносить на биосовместимые покрытия лекарственные вещества. Это особенно полезно тогда, когда активное вещество нельзя нанести непосредственно на имплантат или ввести прямо в имплантат, как в случае металлов.

Кроме того, в полученные по изобретению покрытия можно вводить на последующей стадии способа лекарственные вещества или медикаменты или снабдить их маркерами, контрастными средствами для локализации имплантатов с покрытиями в организме, а также, например, терапевтическими или диагностическими количествами радиоактивных излучателей. Для этого особенно подходят покрытия на основе углерода по изобретению, так как они, в противоположность полимерным слоям, не ухудшаются или не испытывают вредного действия от радиоактивного излучения.

В медицинских областях применения полученные по изобретению имплантаты проявляют себя как особенно стабильные во времени, так как покрытия на основе углерода помимо их высокой прочности проявляют высокую эластичность и гибкость, поэтому они могут выдерживать движение имплантата, в особенности сильно нагружаемых суставов без риска, что образуются трещины или произойдет отслоение слоя.

Пористость нанесенных согласно изобретению покрытий на имплантатах может быть так отрегулирована, особенно путем последующей обработки окисляющими средствами, например активирования при повышенной температуре в среде кислорода или в среде, содержащей кислород, или путем применения сильной окисляющей кислоты, например концентрированной азотной кислоты и т.п., что углеродсодержащая поверхность на имплантате делает возможным и вызывает врастание ткани. Подходящие для этой цели слои являются макропористыми с величиной пор от 0,1 до 1000 мкм, предпочтительно от 1 до 400 мкм. Подходящая пористость может также зависеть от соответствующего предварительного структурирования имплантата или полимерной пленки. Подходящими для этого методами являются, например, тиснение, штампование, перфорирование, вспенивание полимерных пленок.

Покрытие на основе активного вещества

Согласно предпочтительным формам выполнения изобретения биосовместимые имплантаты с покрытиями могут содержать активные вещества, включая микроорганизмы или живые клетки. Введение активных веществ может осуществляться в углеродсодержащее покрытие или на его поверхность при помощи подходящих сорбционных методов, таких как адсорбция, абсорбция, физическая сорбция, химическая сорбция, в простейшем случае путем пропитки углеродсодержащего слоя раствором активного вещества, дисперсией активного вещества или суспензией активного вещества в подходящих растворителях. Предпочтительно также осуществлять ковалентное или нековалентное связывание активного вещества в слое углеродсодержащего покрытия или на его поверхности в зависимости от применяемых активных веществ и их химических свойств.

В случае пористых углеродсодержащих покрытий активные вещества могут быть включены в поры.

- 9 009598

Введение активного вещества может быть временным, то есть активное вещество может высвобождаться после имплантации медицинского устройства или же активное вещество может быть иммобилизовано в течение продолжительного промежутка времени в углеродсодержащем слое или на его поверхности. Таким образом, могут быть получены медицинские имплантаты, содержащие активные вещества со статической, динамической или комбинированной статической и динамической нагрузкой активными веществами. Так получаются мультифункциональные покрытия на основе полученных по изобретению углеродсодержащих слоев.

В случае статической нагрузки активными веществами последние будут иммобилизованы, по существу, постоянно в покрытии или на его поверхности. Для этого подходящими в качестве активных веществ являются неорганические вещества, например гидроксиапатит (НАР), фторапатит, трикальцийфосфат (ТСР), цинк; и/или органические вещества, такие как пептиды, белки, углеводы, такие как моно-, олиго- и полисахариды, липиды, фосфолипиды, стероиды, липопротеины, гликопротеины, гликолипиды, протеогликан, ДНК, РНК, сигнальные пептиды или антитела или фрагменты антител, биоресорбируемые полимеры, например полилактонкислота, хитозан, а также фармакологические активные вещества или смесь веществ, их комбинации и т. п.

В случае динамической нагрузки предусмотрено высвобождение введенных активных веществ после имплантации медицинского устройства в теле пациента. В этом случае имплантаты с покрытиями могут применяться для терапевтических целей, причем активные вещества, введенные в имплантат, могут успешно высвобождаться локально в месте введения имплантата. В случае динамической нагрузки пригодными активными веществами являются, например, гидроксиапатит (НАР), фторапатит, трикальцийфосфат (ТСР), цинк; и/или органические вещества, такие как пептиды, белки, углеводы, такие как моно-, олиго- и полисахариды, липиды, фосфолипиды, стероиды, липопротеины, гликопротеины, гликолипиды, протеогликан, ДНК, РНК, сигнальные пептиды или антитела или фрагменты антител, биоресорбируемые полимеры, например полилактонкислота, хитозан, а также фармакологические активные вещества или смесь веществ.

Подходящие фармакологически активные вещества или смесь веществ для статической и/или динамической нагрузки имплантируемых медицинских устройств с покрытиями по изобретению включают активные вещества или их комбинации, которые выбраны из гепарина, синтетических аналогов гепарина (например, Еопбарагших), гирудина, антитромбина III, дротрекогина альфа; фибринолитиков, таких как альтеплаза, плазмин, лизокиназы, фактор Х11а, проурокиназа, урокиназа, анистреплаза, стрептокиназа; средства, подавляющего агрегацию тромбоцитов, такого как ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, декстран; кортикостероидов, таких как алклометазон, амцинонид, ауглинтированный бетаметазон, беклометазон, бетаметазон, будесонид, кортизон, клобетазол, клокортолон, десонид, дезоксиметазон, дексаметазон, флуцинолон, флуцинонид, флирандренолид, флунизолид, флутиказон, галцинонид, галобетазол, гидрокортизон, метилпреднизолон, мометазон, предникарбат, преднизон, преднизолон, триамцинолон; так называемых нестероидных противовоспалительных средств, таких как диклофенак, дифлунисал, этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамат, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, оксапрозин, пироксикам, сальсалат, сулиндак, толметин, целекоксиб, рофекоксиб; цитостатиков, таких как алкалоиды и подофиллумтоксины, такие как винбластин, винкристин; алкилантигенов (А1ку1апДеп), таких как нитрозомочевина, растворимые в азоте аналоги; цитотоксичных антибиотиков, таких как даунорубицин, доксорубицин и другие антрациклины и используемые вещества, блеомицин, митомицин; антиметаболитов, таких как аналоги фолиевой кислоты, пурина или пиримидина; паклитаксела, доцетаксела, сиролимуса; соединений платины, таких как карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин; амсакрина, иринотекана, иматиниба, топотекана, интерферона-альфа 2а, интерферона-альфа 2Ь, гидроксикарбамида, милтефосина, пентостатина, порфимера, альдеслейкина, бексаротена, третиноина; антиандрогенов и антиэстрогенов; антиаритмических средств, особенно антиаритмических средств класса I, таких как антиаритмические соединения хинидинового типа, например хинидин, дисопирамид, аймалин, праймалинбитартрат, детайминбитартрат; антиаритмических средств лидокаинового типа, например лидокаина, мексилетина, фенитоина, токаинида; антиаритмических средств класса КЗ, например пропафенона, флекаинид(ацетата); антиаритмических средств класса II; блокаторов бета-рецепторов, таких как метопролол, эсмолол, пропранолол, метопролол, атенолол, окспренолол; антиаритмических средств класса III, таких как амиодарон, соталол; антиаритмических средств класса IV, таких как дилтиазем, верапамил, галлопамил; других антиаритмических средств, таких как аденозин, орципреналин, ипратропиумбромид; агентов стимуляции ангиогенеза в миокарде, таких как фактор сосудистого эндотелиального роста (νΕΟΕ), фактор роста основных фибробластов (ЬЕСЕ), невирусная ДНК, вирусная ДНК, факторы эндотелиального роста: ЕСЕ-1, ЕСЕ-2, УЕСЕ, ТСЕ; антител, моноклональных антител, антикалинов, стволовых клеток, энотелиальных прогениторных клеток (ЕРС); гликозидов дигиталиса, таких как ацетилдигоксин/метилдигоксин, дигитоксин, дигоксин; сердечных гликозидов, таких как квабаин, просцилларидин; гипотензивных средств, таких как действующие центрально активные антиадеренергические вещества, например метилдопа, агонисты имидазолиновых рецепторов; блокаторов кальциевых каналов дигидропиридинового типа, таких как нифедипин, нитрендипин; ингибиторов АСЕ: квинаприлата, цилазаприла, моэксиприла, трандо

- 10 009598 лаприла, спираприла; антагонистов ангиотензина-ΙΙ: кандесартанцилексетила, валсартана, телмисартана, олмесатранмедоксомила, эпросартана; действующих периферически блокаторов альфа-рецепторов, таких как празозин, урапидил, доксазосин, буназосин, теразосин, индорамин; сосудорасширяющих средств, таких как дигидралазин, диизопропиламиндихлорацетат, миноксидил, нитропруссид натрия; других гипотензивных средств, таких как индапамид, кодергокринмезилат, дигидроэрготоксинметансульфонат, циклетанин, босентан, флудрокортизон; ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как милринон, эноксимон, и средств, повышающих давление, таких как особенно адренергические и допаминергические вещества, например добутамин, эпинефрин, этилефрин, норфенефрин, норэпинефрин, оксилофрин, допамин, мидодрин, фоледрин, амезинийметил; и частичных агонистов адренорецепторов, таких как дигидроэрготамин; фибронектина, полилизина, этиленвинилацетата, воспалительных цитокинов: ΤΟΕβ, ΡΌ6Ε, УЕСР, ЬЕСЕ. ΤΝΡα, Ν6Ρ, СМ-С8Р, ЮР-α, 1Ь-1, 1Ь-8, 1Ь-6, гормонов роста; а также адгезивных веществ, таких как цианакрилат, бериллий, двуокись кремния; и факторов роста, таких как эритропоетин, гормонов, таких как кортикотропин, гонадотропин, соматотропин, тиротрофин, десмопрессин, терлипрессин, окситоцин, цетрореликс, кортикорелин, лейпрорелин, трипторелин, гонадорелин, ганиреликс, бусерелин, нафарелин, госерелин, а также регуляторных пептидов, таких как соматостатин, октреотид; пептидов, стимулирующих рост кости и хрящей; костных морфогенетических белков (ВМР§), особенно рекомбинантных ВМР§, таких как, например, рекомбинантный человеческий ВМР-2 (гйВМР-2), биофосфонат (например, риседронат, полидронат, ибандронат, золедроновая кислота, клодроновая кислота, этидроновая кислота, алендроновая кислота, тилудроновая кислота), фторидов, таких как динатрифторфосфат, фторид натрия; кальцитонина, дигидротахистирола; факторов роста и цитокинов, таких как фактор эпидермального роста (ЕСР), фактор роста производных тромбоцитов (РЭСР), факторы роста фибробластов (РСР§), трансформирующие факторы-Ь роста (ТСРк-Ь), трансформирующий фактор-а роста (ТСР-а), эритропоетин (Еро), инсулиноподобный фактор-Ι роста (1СР-1), инсулиноподобный фактор-ΙΙ роста (ЮР-ΙΙ), интерлейкин-Ι (ΙΠ-1), интерлейкин-2 (ΙΕ-2), интерлейкин-6 (ГЬ-б), интерлейкин-8 (ΙΕ-8), фактор-а некроза опухолей (ΤΝΕ-а), фактор-Ь некроза опухолей (ΤΝΕ-Ь), интерферон-д (ΙΝΕ-д), колониеобразующие факторы (С8Р§); хемотоксического белка моноцитов, фактор-Ι образования фибробластов, гистамина, фибрина или фибриногена, эндотелина-1, ангиотензина-ΙΙ, коллагена, бромокриптина, литилсергида, метотрексата, четыреххлористого углерода, тиоацетамида, этанола; ионов серебра, двуокиси титана, антибиотиков и противоинфекционных средств, таких как, в особенности, β-лактамные антибиотики, например чувствительный к β-лактамазе пенициллин, такой как бензилпенициллин (пенициллин С), феноксиметилпенициллин (пенициллин V), устойчивые к β-лактамазе пенициллины, такие как аминопенициллины, например амоксициллин, ампициллин, бакампициллин; ациламинопенициллины, такие как мезлоциллин, пиперациллин; карбоксипенициллины, цефалоспорины, такие как цефазолин, цефуроксим, цефокситин, цефотиам, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, лоракарбеф, цефиксим, цефуроксимаксетил, цефтибутен, цефподоксимпросетил; азтреонам, эртапенем, меропенем; ингибиторы β-лактамазы, такие как сулбактам, султамициллинтосилат; тетрациклины, такие как доксициклин, миноциклин, тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин; аминогликозиды, такие как гентамицин, неомицин, стрептомицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин, паромомицин, фрамицетин, спектиномицин; макролидные антибиотики, такие как азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин, йозамицин; линкозамиды, такие как клиндамицин, линкомицин; ингибиторы геразы, такие как флуорхинолон, например ципрофлоксацин, офлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, гатифлоксацин, эноксацин, флероксацин, левофлоксацин; хинолоны, такие как пипемидовая кислота; сульфонамидов, триметоприма, сульфадиазина, сульфалена; гликопептидных антибиотиков, таких как ванкомицин, тейкопламин; полипептидных антибиотиков, таких как полимиксины, например колистин, полимиксин-В; производных нитроимидазола, таких как метронидазол, тинидазол; аминохинолонов, таких как хлороквин, мефлоквин, гидроксихлороквин; бигуанидинов, таких как прогуанил; хининовых алкалоидов и диаминопиримидинов, таких как пириметамин; амфениколов, таких как хлорамфеникол; рифабутина, дапасона, фузидиновой кислоты, фосфомицина, нифуратела, телитромицина, фусафунгина, фосфомицина, пентамидиндиизетионата, рифампицина, тауролидина, атоваквона, линезолида; вирусостатиков, таких как ацикловир, ганцикловир, фамцикловир, фоскарнет, инозин(димепранол-4-ацетамидобензоат), валганцикловир, валацикловир, цидофовир, бривудин; антиретровирусных агентов (ингибиторы и производные нуклеозиданалоговой обратной транскриптазы), таких как ламивудин, залцитабин, диданозин, зидовудин, тенофовир, ставудин, абакавир; ингибиторы ненуклеозиданалоговой обратной транскриптазы: ампренавир, инденавир, саквинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир; амантадин, рибавирин, занамивир, оселтамивир и ламивудин, а также любых их комбинаций и смесей.

Стенты

Особенно предпочтительные формы выполнения данного изобретения относятся к содержащим покрытия эндопротезам (внутрипросветным эндопротезам), таким как стенты, внутрисосудистые стенты, периферические стенты и т.п.

На эти изделия согласно изобретению простым способом могут быть нанесены биосовместимые покрытия, благодаря чему они могут препятствовать возникновению рестеноза, часто появляющегося

- 11 009598 при подкожной ангиопластике, при помощи обычных стентов.

Согласно предпочтительным вариантам данного изобретения при активации углеродсодержащего покрытия, например, воздухом при повышенной температуре возрастает гидрофильность покрытия, что дополнительно улучшает биосовместимость.

Согласно наиболее предпочтительным формам выполнения изобретения стенты, снабженные углеродсодержащим слоем по способу по изобретению, особенно коронарные стенты и периферические стенты, содержат фармакологически активные вещества или смеси веществ. Например, для локального подавления адгезии клеток, агрегации тромбоцитов, активации комплемента или воспалительных реакций в тканях или пролиферации клеток на поверхность стента могут быть введены следующие активные вещества: гепарин, синтетические аналоги гепарина (например, Еопбараппих), гирудина, антитромбина III, дротрекогина альфа; фибринолитики, такие как альтеплаза, плазмин, лизокиназы, фактор Х11а, проурокиназа, урокиназа, анистреплаза, стрептокиназа; средство, подавляющее агрегацию тромбоцитов, такое как ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, декстран; кортикостероиды, такие как алклометазон, амцинонид, ауглинтированный бетаметазон, беклометазон, бетаметазон, будесонид, кортизон, клобетазол, клокортолон, десонид, дезоксиметазон, дексаметазон, флуцинолон, флуцинонид, флирандренолид, флунизолид, флутиказон, галцинонид, галобетазол, гидрокортизон, метилпреднизолон, мометазон, предникарбат, преднизон, преднизолон, триамцинолон; так называемые нестероидные противовоспалительные средства, такие как диклофенак, дифлунисал, этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамат, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, оксапрозин, пироксикам, сальсалат, сулиндак, толметин, целекоксиб, рофекоксиб; цитостатики, такие как алкалоиды и подофиллумтоксины, такие как винбластин, винкристин; алкилантигены (А1ку1ап11еп), такие как нитрозомочевина, растворимые в азоте аналоги; цитотоксичные антибиотики, такие как даунорубицин, доксорубицин и другие антрациклины и используемые вещества, блеомицин, митомицин; антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты, пурина или пиримидина; паклитаксел, доцетаксел, сиролимус; соединения платины, такие как карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин; амсакрин, иринотекан, иматиниб, топотекан, интерферон-альфа 2а, интерферон-альфа 2Ь, гидроксикарбамид, милтефосин, пентостатин, порфимер, альдеслейкин, бексаротен, третиноин; антиандрогены и антиэстрогены.

Для системного кардиологического действия стенты с покрытиями по изобретению могут содержать антиаритмические средства, особенно антиаритмические средства класса I (антиаритмические средства хинидинового типа: хинидин, дисопирамид, аймалин, праймалинбитартрат, детайминбитартрат; антиаритмические средства лидокаинового типа: лидокаин, мексилетин, фенитоин, токаинид; антиаритмические средства класса Ш пропафенон, флекаинид(ацетат); антиаритмические средства класса II (блокаторы бета-рецепторов): метопролол, эсмолол, пропранолол, атенолол, окспренолол; антиаритмические средства класса III: амиодарон, соталол; антиаритмические средства класса IV: дилтиазем, верапамил, галлопамил; другие антиаритмические средства, такие как аденозин, орципреналин, ипратропийбромид; стимуляторы ангиогенеза в миокарде: фактор сосудистого эндотелиального роста (νΕΟΕ), фактор роста основных фибробластов (ЬЕСЕ), невирусная ДНК, вирусная ДНК, факторы эндотелиального роста: ЕСЕ1, ЕСЕ-2, νΈ^Ε, ТСЕ; антитела, моноклональные антитела, антикалины, стволовые клетки, энотелиальные прогениторные клетки (ЕРС).

Другими сердечными средствами являются лекарства из гликозидов дигиталиса, таких как ацетилдигоксин/метилдигоксин, дигитоксин, дигоксин; сердечных гликозидов, таких как квабаин, просцилларидин. Другие гипотензивные средства (действующие центрально антиадренергические вещества): метилдопа, агонисты имидазолиновых рецепторов; блокаторы кальциевых каналов: дигидропиридиновые соединения, такие как нифедипин, нитрендипин; ингибиторы АСЕ: квинаприлат, цилазаприл, моэксиприл, трандолаприл, спираприл, имидаприл, трандолаприл; антагонисты ангиотензина-П: кандесартанцилексетил, валсартан, телмисартан, олмесатранмедоксомил, эпросартан; действующие периферически блокаторы альфа-рецепторов: празозин, урапидил, доксазосин, буназосин, теразосин, индорамин; сосудорасширяющие средства: дигидралазин, диизопропиламиндихлорацетат, миноксидил, нитропруссид натрия; другие гипотензивные средства, такие как индапамид, кодергокринмезилат, дигидроэрготоксинметансульфонат, циклетанин, босентан, также применяются. Используются также ингибиторы фосфодиэстеразы (милринон, эноксимон) и средства, повышающие давление, в особенности адренергические и допаминергические вещества (добутамин, эпинефрин, этилефрин, норфенефрин, норэпинефрин, оксилофрин, допамин, мидодрин, фоледрин, амезинийметил), частичные агонисты адренорецепторов (дигидроэрготамин), наконец, другие гипотензивные средства, такие как флудрокортизон.

Для регулирования адгезии тканей, особенно в случае периферических стентов, могут применяться компоненты внеклеточных матриц, фибронектин, полилизин, этиленвинилацетат, воспалительные цитокины, такие как ТСЕв, РОСЕ, VΕСΕ, ЬЕСЕ, ТИЕа, ИСЕ, СМ-С8Е, ЮЕ-α, ГЬ-1, Ш-8, Ш-б, гормоны роста; а также адгезивные вещества, такие как цианакрилат, бериллий или двуокись кремния.

Другими применяемыми веществами системного и/или локального действия являются факторы роста, эритропоетин.

В покрытиях на стентах могут быть также использованы гормоны, такие как, например, кортико

- 12 009598 тропин, гонадотропин, соматотропин, тиротрофин, десмопрессин, терлипрессин, окситоцин, цетрореликс, кортикорелин, лейпрорелин, трипторелин, гонадорелин, ганиреликс, бусерелин, нафарелин, госерелин, а также регуляторные пептиды, такие как соматостатин и/или октреотид.

Ортопедические имплантаты

В случае хирургических и ортопедических имплантатов предпочтительно наносить на имплантаты один или несколько углеродсодержащих слоев, которые являются макропористыми. Подходящие размеры пор находятся в интервале от 0,1 до 1000 мкм, предпочтительно от 1 до 400 мкм, для того чтобы обеспечить лучшую интеграцию имплантатов путем врастания в прилегающие клеточные или костные ткани.

В случае ортопедических и неортопедических имплантатов, а также содержащих покрытия сердечных клапанов или искусственных частей сердца согласно изобретению можно также, если они должны быть нагружены активными веществами, для локального подавления адгезии клеток, агрегации тромбоцитов, активации комплемента или воспалительных реакций в тканях или пролиферации клеток вводить те же активные вещества, что и в случае вышеописанных стентов.

Далее, для стимуляции роста тканей, особенно в случае ортопедических имплантатов, с целью лучшей интеграции имплантатов можно применять следующие вещества, выбранные из пептидов, стимулирующих рост кости и хрящей; костных морфогенетических белков (ВМР§), особенно рекомбинантных ВМР8, таких как, например, рекомбинантный человеческий ВМР-2 (гйВМР-2), биофосфонат (например, риседронат, полидронат, ибандронат, золедроновая кислота, клодроновая кислота, этидроновая кислота, алендроновая кислота, тилудроновая кислота), фторидов, таких как динатрифторфосфат, фторид натрия; кальцитонина, дигидротахистирола. Далее, можно применять все факторы роста и цитокины, такие как фактор эпидермального роста (ЕСР), фактор роста производных тромбоцитов (ΡΌΟΡ), факторы роста фибробластов (РСР§), трансформирующие факторы-Ь роста (ТСР8-Ь), трансформирующий фактор-а роста (ТСР-а), эритропоетин (Еро), инсулиноподобный фактор-1 роста (1СР-1), инсулиноподобный фактор-11 роста (ЮР-П), интерлейкин-! (ГЕ-1), интерлейкин-2 (ГЕ-2), интерлейкин-6 (ГЕ-6), интерлейкин-8 (ΙΕ-8), фактор-а некроза опухолей (ΤΝΡ-а), фактор-Ь некроза опухолей (ΤΝΡ-Ь), интерферон-д (ΙΝΡ-д), колониеобразующие факторы (С8Р§). Кроме уже указанных воспалительных цитокинов пригодны также адгезивные и способствующие интеграции вещества, такие как хемотаксический белок моноцитов, фактор-1 образования фибробластов, гистамин, фибрин или фибриноген, эндотелин-1, ангиотензин ГГ, коллаген, бромокриптин, метилсергид, метотрексат, четыреххлористый углерод, тиоацетамид, этанол.

Предпочтительные формы выполнения изобретения

Кроме того, имплантаты с покрытиями по изобретению, особенно стенты и т.п., могут также вместо фармацевтических веществ или дополнительно к ним быть снабжены антибактериально-антиинфекционными покрытиями, для чего применяются следующие вещества или смеси веществ: серебро (ионы), двуокись титана, антибиотики и антиинфекционные средства. В особенности пригодны бета-лактамные антибиотики (β-лактамные антибиотики): чувствительные к β-лактамазе пенициллины, такие как бензилпенициллин (пенициллин С), феноксиметилпенициллин (пенициллин V), устойчивые к β-лактамазе пенициллины, такие как аминопенициллины, например амоксициллин, ампициллин, бакампициллин; ациламинопенициллины, такие как мезлоциллин, пиперациллин; карбоксипенициллины, цефалоспорины, такие как цефазолин, цефуроксим, цефокситин, цефотиам, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, лоракарбеф, цефиксим, цефуроксимаксетил, цефтибутен, цефподоксимпросетил; азтреонам, эртапенем, меропенем. Другими антибиотиками являются ингибиторы β-лактамазы (сулбактам, султамициллинтосилат), тетрациклины (доксициклин, миноциклин, тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин); аминогликозиды, такие как гентамицин, неомицин, стрептомицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин, паромомицин, фрамицетин, спектиномицин; макролидные антибиотики, такие как азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин, йозамицин; линкозамиды, такие как клиндамицин, линкомицин; ингибиторы геразы, такие как флуорхинолон, например ципрофлоксацин, офлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, гатифлоксацин, эноксацин, флероксацин, левофлоксацин; хинолоны, такие как пипемидовая кислота; сульфонамид и триметоприм (сульфадиазин, сульфален, триметоприм), гликопептидные антибиотики (ванкомицин, тейкопламин), полипептидные антибиотики (полимиксины, например колистин, полимиксин-В), производные нитроимидазола (метронидазол, тинидазол), аминохинолоны (хлороквин, мефлоквин, гидроксихлороквин), бигуанидин (прогуанил), хининовые алкалоиды и диаминопиримидины (пириметамин), амфениколы (хлорамфеникол) и другие антибиотики, такие как рифабутин, дапасон, фузидиноввя кислота, фосфомицин, нифурател, телитромицин, фусафунгин, фосфомицин, пентамидиндиизетионат, рифампицин, тауролидин, атоваквон, линезолид. Вирусостатиками являются ацикловир, ганцикловир, фамцикловир, фоскарнет, инозин(димепранол-4-ацетамидобензоат), валганцикловир, валацикловир, цидофовир, бривудин. Для этой цели подходят также антиретровирусные активные вещества (ингибиторы и производные нуклеозиданалоговой обратной транскриптазы: ламивудин, залцитабин, диданозин, зидовудин, тенофовир, ставудин, абакавир; ингибиторы ненуклеозиданалоговой обратной транскриптазы: ампренавир, инденавир, саквинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир) и другие вирусостатики, такие как амантадин, рибавирин, занамивир, оселтамивир, ламивудин.

- 13 009598

Согласно особенно предпочтительным формам воплощения данного изобретения химические или физические свойства полученных по изобретению углеродсодержащих покрытий до или после введения активных веществ могут быть модифицированы при помощи других агентов, например, с целью модификации гидрофильности, гидрофобности, электрической проводимости, адгезии или других свойств поверхности. Для этого пригодны биоразлагаемые или неразлагаемые полимеры, такие как, например, в случае биоразлагаемых коллаген, альбумин, желатин, полигиалуроновая кислота, крахмал, целлюлозы, (метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилфталатцеллюлоза), далее, казеин, декстран, полисахариды, фибриноген, поли(Э,Ь-лактид), сополи(Э,Ь-лактидгликолид), полигликолид, полигидроксибутилат, полиалкилкарбонат, поли(ортоэфир), сложный полиэфир, полиоксивалерьяновая кислота, полидиоксанон, полиэтилентерефталат, полияблочная кислота, политартроновая кислота, полиангидриды, полифосфазены, полиаминокислоты и все их сополимеры.

В качестве небиоразлагаемых пригодны сополимер этилена с винилацетатом, силиконы, акриловые полимеры, такие как полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, полиакрилцианакрилат, полиэтилен, полипропилен, полиамиды, полиуретаны, полиэфируретан на основе сложного полиэфира, полиэфируретан на основе простого полиэфира, полиэфирмочевина, простой полиэфир, такой как полиэтиленоксид, полипропиленоксид, Р1игошс8, политетраметиленгликоль, виниловые полимеры, такие как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поли(винилацетатфталат).

В общем, могут быть получены полимеры с анионными (например, альгинат, каррагинан, карбоксиметилцеллюлоза), или катионными (например, хитозан, поли-Ь-лизин и др.), или и теми, и другими свойствами (фосфорилхолин).

С целью модификации профиля высвобождения содержащих активные вещества имплантатов с покрытиями по изобретению может быть достигнуто специфическое зависимое от рН или температуры высвобождение путем, например, нанесения дополнительных полимеров. Чувствительными к рН полимерами являются, например, полиакриловая кислота и ее производные, например гомополимеры, такие как полиаминокислоты, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота и их сополимеры. Это относится также к полисахаридам, таким как ацетатфталат целлюлозы, гидроксипропилметилфталатцеллюлоза, гидроксипропилметилсукцинатцеллюлоза, ацетаттримеллитатцеллюлоза и хитозан. Термочувствительными полимерами являются, например, совместная соль поли(Ы-изопропилакриламида, акрилата натрия и Ν-н-алкилакриламида), поли(Ы-метил-Ы-н-пропилакриламид), поли(Ы-метил-Ы-изопропилакриламид), поли(Ы-н-пропилметилакриламид), поли(Ы-изопропилакриламид), поли(Ы-н-диэтилакриламид), поли(Ыизопропилметакриламид), поли(Ы-циклопропилакриламид), поли(Ы-этилакриламид), поли(Ы-этилметилакриламид), поли(Ы-метил-Ы-этилакриламид), поли(Ы-циклопропилакриламид). Другими полимерами со свойствами термогеля являются гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза и Р1игошс8, такие как Р-127, Ь-122, Ь-92, Ь-81, Ь-61.

Активные вещества, с одной стороны, могут адсорбироваться в порах углеродсодержащего слоя (нековалентно, ковалентно), при этом их высвобождение, в основном, регулируется размером и геометрией пор. Дополнительная модификация пористого углеродного слоя химическим методом (анионная, катионная) позволяет модифицировать высвобождение, например делать его зависимым от величины рН. Кроме того, может быть высвобождение из носителей, содержащих активные вещества, а именно из микрокапсул, липосом, нанокапсул, наночастиц, мицелл, синтетических фосфолипидов, газовых дисперсий, эмульсий, микроэмульсий, наносфер и т.д., которые адсорбированы в порах углеродного слоя и затем терапевтически высвобождаются. Путем дополнительной ковалентной или нековалентной модификации углеродного слоя можно окклюдировать поры, так что биологические вещества оказываются защищенными. Для этой цели подходят уже вышеназванные полисахариды, липиды и т.д., разумеется, и указанные полимеры.

При дополнительном нанесении покрытий на полученные по изобретению пористые углеродсодержащие слои различаются физические барьерные покрытия, такие как на основе инертных биоразлагаемых соединений (например, поли-Ь-лизин, фибронектин, хитозан, гепарин и т.д.) и биологически активные защитные покрытия. Последние могут быть на основе веществ с пространственно затрудненными молекулами, которые активируются физиологически и позволяют высвобождение активных веществ или их носителей. Например, ферменты способствуют высвобождению, активации биологически активных веществ или связыванию неактивных покрытий и экспозиции активных веществ. Все описанные здесь механизмы и свойства относятся как к первичному полученному по изобретению углеродному слою, так и к дополнительно полученным слоям.

Имплантаты с покрытиями по изобретению в особых случаях могут нагружаться живыми клетками или микроорганизмами. Они могут поселяться в соответствующих пористых углеродсодержащих слоях, при этом такой «засеянный» имплантат может иметь подходящее мембранное покрытие, которое является проницаемым для питательных веществ и активных веществ, полученных из клеток или микроорганизмов, но не для самих клеток.

Таким способом можно при использовании технологии по изобретению изготавливать, например, имплантаты, которые содержат клетки, продуцирующие инсулин, которые после имплантации в тело в зависимости от уровня глюкозы в среде продуцируют и высвобождают инсулин.

- 14 009598

Примеры

Нижеследующие примеры служат для иллюстрации изобретения и не являются ограничительными. В частности, рассматривается нанесение покрытий на различные имплантаты или имплантируемые материалы по изобретению и оцениваются их свойства, особенно в отношении биосовместимости.

Пример 1. Углерод.

Углеродный материал наносится согласно изобретению следующим образом. На бумагу с весом единицы поверхности, равным 38 г/м², наносят полимерную пленку путем многократного промазывания бумаги коммерческим лаком на основе эпоксидированной фенольной смолы и сушат ее при комнатной температуре. Сухой вес составляет 125 г/м². Пиролиз при 800°С в течение 48 ч в атмосфере азота приводит при усадке 20% и потере веса 57% к получению асимметричного слоя углерода со следующими размерами: общая толщина 50 мкм, плотный углеродный слой по изобретению толщиной 10 мкм на открыто пористом углеродном носителе толщиной 40 мкм, который образуется ίη δίΐιι в условиях пиролиза из бумаги. Абсорбционная способность материала с нанесенным углеродом составляет до 18 г этанола/м².

Пример 2. Стекло.

Стекло Оигор1ап® в течение 15 мин подвергают очистке ультразвуком в водяной бане, содержащей поверхностно-активные вещества, промывают водой и ацетоном и сушат. На этот материал методом окунания наносят коммерческий лак на основе фенольной смолы с плотностью 2,0-10^-4 г/см². После последующей карбонизации при 800°С в течение 48 ч в атмосфере азота происходит потеря веса покрытия, равная 0,33-10^-4 г/см. До сих пор бесцветное покрытие становится черным и блестящим и после карбонизации является едва прозрачным. Определение твердости слоя при помощи стержня весом 1 кг, которым под углом 45° проводят линию на поверхности покрытия, показывает, что последнее имеет твердость 5Н без заметного оптического повреждения поверхности.

Пример 3. Стекло, нанесение методом СУЭ (сравнительный пример).

Стекло Пигор1ап® в течение 15 мин подвергают очистке ультразвуком, промывают дистиллированной водой и ацетоном и сушат. На этот материал наносят методом нанесения из паровой фазы (СУЭ) слой углерода плотностью 0,05-10^-4 г/см². Для этого в контакте с нагретой до 1000°С поверхностью стекла наносят бензол с температурой 30°С при пропускании тока азота в течение 30 мин, и на поверхности стекла осаждается пленка. Ранее бесцветная поверхность стекла становится серой и после осаждения паров прозрачной. Определение твердости покрытия путем царапания поверхности стержнем весом 1 кг под углом, равным 45°, показывает, что твердость покрытия составляет 6В без оптически заметного повреждения поверхности.

Пример 4. Стекловолокно.

Стекловолокно Эпгор1ап® диаметром 200 мкм обрабатывают для очистки ультразвуком, промывают дистиллированной водой и ацетоном и сушат. На этот материал методом окунания наносят коммерческий лак (ЕтЬа11аде1аск) с плотностью 2,0-10^-4 г/см². После последующего пиролиза с карбонизацией при 800°С в течение 48 ч происходит потеря веса покрытия, равная 0,33-10^-4 г/см². Бесцветная ранее поверхность покрытия становится черной и после карбонизации едва прозрачной. Определение адгезии покрытия путем изгиба с радиусом 180° не привело к отслаиванию, то есть оптически заметному повреждению поверхности.

Пример 5. Высококачественная сталь.

Фольгу из высококачественной стали 1.4301 толщиной 0,1 мм (СообГе11о\г) в течение 15 мин подвергают очистке ультразвуком, промывают водой и ацетоном и сушат. На этот материал наносят методом окунания покрытие на основе коммерческого лака (ЕтЬа11аде1аск) с плотностью 2,0-10^-4 г/см². После последующего пиролиза с карбонизацией при 800°С в течение 48 ч в атмосфере азота наблюдается потеря веса покрытия, равная 0,49-10^-4 г/см². Ранее бесцветное покрытие после карбонизации становится матово-черным. Определение твердости покрытия при помощи карандаша весом 1 кг, царапающего поверхность под углом 45°, показывает, что твердость равна до 4В без визуально заметного повреждения поверхности. Определение снимаемости полос клея, проведенное при помощи полос Теза® длиной по меньшей мере 3 см в течение 60 с методом пробы большим пальцем и затем снятия под углом 90° с поверхности, показало слабое сцепление.

Пример 6. Высококачественная сталь, нанесение методом СУЭ (сравнительный пример).

Фольгу из высококачественной стали 1.4301 толщиной 0,1 мм (СообГе11о\г) в течение 15 мин подвергают очистке ультразвуком, промывают водой и ацетоном и сушат. На этот материал наносят покрытие с плотностью 0,2-10^-4 г/см² методом химического осаждения паров. Для этого в контакте с нагретой до 1000°С поверхностью металла наносят бензол с температурой 30°С при пропускании тока азота в течение 30 мин, и на поверхности металла осаждается пленка. Поверхность металла становится черной и блестящей после осаждения покрытия. Определение твердости покрытия путем царапания поверхности стержнем весом 1 кг под углом 45° показало, что твердость равна 4В без визуально заметного повреждения поверхности. Определение снимаемости полос клея, проведенное при помощи полос Теза® длиной по меньшей мере 3 см в течение 60 с методом пробы большим пальцем и затем снятия под углом 90° с поверхности, показало заметное сцепление.

- 15 009598

Пример 7. Титан.

Фольга толщиной 0,1 мм (СоойГс11о\у) из титана 99,6% подвергается очистке ультразвуком в течение 15 мин, промывается дистиллированной водой и ацетоном и высушивается. На этот материал методом окунания наносят покрытие с плотностью 2,2-10^-4 г/см² на основе коммерческого лака (ЕтЬа11аде1аск). После последующего пиролиза с карбонизацией при 800°С в течение 48 ч в атмосфере азота наблюдается потеря веса покрытия, равная 0,73-10^-4 г/см². До сих пор бесцветное покрытие становится матовым и серо-черным. Определение твердости покрытия путем царапания поверхности стержнем весом 1 кг под углом 45° показало, что твердость равна 8Н без визуального повреждения покрытия. Покрытие не имеет царапин после проведения по нему конторскими скрепками. Определение снимаемости полос клея, проведенное при помощи полос Теза® длиной по меньшей мере 3 см в течение 60 с методом пробы большим пальцем и затем снятия под углом 90° с поверхности, показало отсутствие сцепления.

Пример 8. Титан, облагороженный методом СУР.

Фольга толщиной 0,1 мм (СоойГе11о\у) из титана 99,6% подвергается очистке ультразвуком в течение 15 мин, промывается дистиллированной водой и ацетоном и высушивается. На этот материал методом окунания наносят покрытие с плотностью 2,2-10^-4 г/см² на основе коммерческого лака (ЕтЬа11аде1аск). После последующего пиролиза с карбонизацией при 800°С в течение 48 ч в атмосфере азота наблюдается потеря веса покрытия, равная 0,73-10^-4 г/см². На этот материал наносят затем покрытие с плотностью 0,10-10^-4 г/см² методом химического осаждения паров. Для этого бензол при 30°С при пропускании тока азота в течение 30 мин контактирует с нагретой до 1000°С поверхностью металла с покрытием, разлагается и осаждается на поверхность в виде пленки. Металлическая поверхность становится после осаждения черной и блестящей. После охлаждения до 400°С поверхность окисляется при пропускании воздуха в течение 3 ч. Определение твердости покрытия путем царапания поверхности стержнем весом 1 кг под углом 45° показало, что твердость равна 8Н без видимого повреждения поверхности. Определение снимаемости полос клея, проведенное при помощи полос Теза® длиной по меньшей мере 3 см в течение 60 с методом пробы большим пальцем и затем снятия под углом 90° с поверхности, показало наличие сцеп ления.

Пример 9. Поверхности титана испытывали ίη νίίτο на биосовместимость в чашке Петри.

Для этого вырезают образцы площадью 16 см² из материалов с покрытиями по примерам 2, 7 и 8 и инкубируют их в среде крови при 37°С, 5% СО₂, в течение 3 ч. Для сравнения испытывают образцы такой же величины из титана и стекла без покрытий. Опыт проводят с тремя донорами и наносят на поверхность каждого образца три пробы кровяных телец. Пробы готовят соответствующим образом и определяют различные показатели (содержание тромбоцитов, активацию ТАТ (комплекса тромбинантитромбин) и активацию С5а).

По сравнению с холостым опытом измеренные величины свидетельствуют о почти идеальной оптимальной биосовместимости, испытывали также коммерчески доступные диализные мембраны (СиргорЬап® и НеторЬап®) в качестве эталонов. Результаты приведены в табл. I.

Таблица I

Определение биосовместимости

Материал	Число тромбоци -тов (%)	ТАТ (нг/мл)	С5а (нг/мл)
1. Холостой опыт	86,6	3,1	3.1
2. СиргорЬап рулон 05/3126-42	64,8	40.2	70,4
3. Негаорйап 80 МС 81-512461	71.0	32,9	29,8
4. Титан 99.6%. с покрытием по примеру 7	73.3	194.3	3,9
5. Титан 99.6%. облагорожен, по примеру 8	67.0 11,1	10,8
6. Титан 99.6%. контрольный образец	59.6 >1200,0	14,5
7. 1)игор1ап стекло, с покрытием по примеру 2	73.7 137.1	11,4

8. Ригор1ап стекло, контрольный образец

25.5

Результаты показывают заметное улучшение биосовместимости материалов, полученных в примерах по изобретению, как по сравнению с диализными мембранами, так и по сравнению с образцами без покрытий.

Пример 10. Определение роста клеток.

Исследование роста клеток фибробластов, взятых у мышей Ь-929, проводят на поверхности титана с покрытием по примеру 8 и аморфного углерода по примеру 1. Для сравнения служит поверхность ти- 16 009598 тана, не содержащая покрытия. Для проведения опыта на предварительно стерилизованные паром образцы наносят клетки, 3х10⁴ клеток/образец, и высевают их в течение 4 дней при оптимальных условиях. Затем клетки собирают и автоматически определяют их число в 4 мл среды. Для каждого образца осуществляют два измерения и определяют среднюю величину. Результаты даны в табл. II.

Таблица II

Рост клеток на поверхности титана с покрытием

Материал образца	Число клеток в 4 мл.
Углерод по Примеру 1	6,6
Титан, 99,6%, контрольный	4,9
Облагороженный титан по Примеру 8	7,8

Этот опыт убедительно показывает биосовместимость и свойство способствовать росту клеток у поверхности с покрытием по изобретению, особенно по сравнению с образцами для сравнения.

Пример 11. Стент с покрытием.

Коммерчески доступный металлический стент Та. Ваип Мекипдеп АС, тип СогоДех, 2,5x19 мм, подвергается в течение 15 мин очистке ультразвуком в водяной бане, содержащей поверхностноактивные вещества, промывается дистиллированной водой и ацетоном и высушивается. На этот материал наносят методом окунания коммерческий ЕтЬа11аде1аск на основе фенольной/меламиновой смол с плотностью 2,0-10^-4 г/см². После стадии пиролиза с карбонизацией при 800°С в течение 48 ч в атмосфере азота происходит потеря веса покрытия, равная 0,49-10^-4 г/см². Ранее очень блестящая поверхность металла становится матово-черной. Для определения адгезии покрытия при расширении стента при давлении 6 бар на полезную величину 2,5 мм стент с покрытием снабжали балонным катетером. Оптический осмотр при помощи лупы не показал никакого отслоения гомогенного покрытия на поверхности металла. Абсорбционная способность этого пористого слоя составляет до 0,005 г этанола.

Пример 12. Карбостент с покрытием.

Коммерческий металлический стент с углеродным покрытием Та. 8опп Вютейюа, тип Кай1х СагЬоЛегИ 5x12 мм, подвергается в течение 15 мин очистке ультразвуком в водяной бане, содержащей поверхностно-активные вещества, промывается дистиллированной водой и ацетоном и высушивается. На этот материал наносят методом окунания коммерческий ЕтЬа11аде1аск на основе фенольной/меламиновой смол с плотностью 2,0-10^-4 г/см². После стадии пиролиза с карбонизацией при 800°С в течение 48 ч в атмосфере азота происходит потеря веса покрытия, равная 0,49-10^-4 г/см². Ранее очень блестящая поверхность металла становится матово-черной. Для определения адгезии покрытия при расширении стента при давлении 6 бар на полезную величину 5 мм стент с покрытием снабжали балонным катетером. Оптический осмотр при помощи лупы не показал никакого отслоения гомогенного покрытия на поверхности металла. Абсорбционная способность этого пористого слоя вышеуказанной модели стента составляет до 0,005 г этанола.

Пример 13. Активация.

Стент с покрытием по примеру 12 активируют воздухом при 400°С в течение 8 ч. При этом покрытие на основе углерода превращается в пористое. Для определения адгезии покрытия при расширении стента при давлении 6 бар на полезную величину 5 мм стент с покрытием снабжали балонным катетером. Оптический осмотр при помощи лупы не показал никакого отслоения гомогенного покрытия на поверхности металла. Абсорбционная способность этого пористого слоя вышеуказанной модели стента составляет до 0,007 г этанола, что свидетельствует о том, что дополнительная активация углеродного слоя дополнительно повышает поглотительную способность.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения биосовместимых медицинских имплантатов с покрытиями, включающий следующие стадии:

а) нанесение или наслаивание покрытия в виде полимерной пленки по меньшей мере на часть медицинского устройства;

б) нагревание полимерной пленки в атмосфере, которая, по существу, не содержит кислорода, при температурах от 200 до 2500°С для получения углеродсодержащего слоя на имплантате и

в) последующую обработку углеродсодержащего слоя окислителями.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что имплантат выбирают из медицинских или терапевтических имплантатов, таких как эндопротезы сосудов, стенты, коронарные стенты, периферические стенты, ортопедические имплантаты, протезы костей и суставов, искусственные сердца, искусственные сердечные клапаны, подкожные и/или внутримышечные имплантаты, такие как депо активных веществ или микрочипы.

- 17 009598
3. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что полимерная пленка выполнена из гомо- или сополимеров алифатических или ароматических полиолефинов, таких как полиэтилен, полипропилен, полибутен, полиизобутен, полипентен; полибутадиена; виниловых полимеров, таких как поливинилхлорид или поливиниловый спирт, поли(мет)акриловая кислота, полиакрилцианоакрилат, полиакрилонитрил, полиамид, сложный полиэфир, полиуретан, полистирол, политетрафторэтилен; полимеров, таких как коллаген, альбумин, желатин, полигиалуроновая кислота, крахмал, целлюлоза, например метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилфталатцеллюлоза; воска, парафинового воска, воска Фишера-Тропша; казеина, декстрана, полисахарида, фибриногена, поли(О,Ь-лактида), сополи(О,Ь-лактидгликолида), полигликолида, полигидроксибутилата, полиалкилкарбоната, полиортоэфира, сложного полиэфира, полигидроксивалерьяновой кислоты, полидиоксанона, полиэтилентерефталата, полияблочной кислоты, политартроновой кислоты, полиангидрида, полифосфазена, полиаминокислот; сополимера этилена с винилацетом, силикона; полиуретана на основе сложного полиэфира, полиуретана на основе простого полиэфира, полиэфирмочевины, простого полиэфира, такого как полиэтиленоксид, полипропиленоксид, Р1итошс8, политетраметиленгликоля, поливинилпирролидона, сополимера винилацетата с винилфталатом, а также сополимеров, смесей и комбинаций этих гомо- или сополимеров.
4. Способ по одному из пп.1 или 2, отличающийся тем, что полимерная пленка выполнена из алкидной смолы, хлоркаучука, эпоксидной смолы, акрилового полимера, фенольной смолы, аминосмолы, меламиновой смолы, алкилфенольной смолы, эпоксидированной ароматической смолы, масляной основы, нитроосновы, сложного полиэфира, полиуретана, дегтя, дегтярных материалов, асфальтового пека, битума, крахмала, целлюлозы, воска, шеллака, органических материалов из растительного сырья или их комбинаций.
5. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию осаждения углерода и/или кремния при помощи химического или физического осаждения из паровой фазы (СУО или РУО).
6. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он дополнительно включает катодное осаждение углерода, и/или кремния, и/или металлов.
7. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что углеродсодержащий слой модифицируют методом ионной имплантации.
8. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что проводят последующую обработку воздухом при температуре в интервале от 40 до 1000°С.
9. Способ по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что углеродсодержащий слой химически модифицируют путем обработки устройства с покрытием в окисляющей кислоте или щелочи.
10. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что углеродсодержащий слой очищают при помощи растворителя или смеси растворителей.
11. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что стадии а) и б) осуществляют многократно для получения углеродсодержащего многослойного покрытия.
12. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что на стадии а) наносят несколько слоев полимерной пленки друг на друга.
13. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что в углеродсодержащее покрытие на устройстве вводят по меньшей мере одно активное вещество, микроорганизмы или живые клетки.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что по меньшей мере одно активное вещество наносится на или вводится в покрытие или иммобилизуется за счет адсорбции, абсорбции, физической сорбции, хемосорбции, ковалентного связывания или нековалентного связывания, электростатической фиксации или окклюзии в порах.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что активное вещество представляет собой неорганические вещества, например гидроксиапатит (НАР), фторапатит, трикальцийфосфат (ТСР), цинк, и/или органические вещества, такие как пептиды, белки, углеводы, например моно-, олиго- и полисахариды, липопротеины, гликопротеины, гликолиаиды, протеогликаны, ДНК, РНК, сигнальные пептиды или антитела или фрагменты антител, биоресорбируемые полимеры, например полилактоновая кислота, хитозан, а также фармакологические вещества или смеси веществ, их комбинации и т. п.
16. Способ по одному из пп.14 или 15, отличающийся тем, что по меньшей мере одно содержащееся на поверхности покрытия или в его составе активное вещество высвобождается из покрытия контролируемым образом.
17. Способ по одному из пп.14-16, отличающийся тем, что фармакологические вещества введены в микрокапсулы, липосомы, нанокапсулы, наночастицы, мицеллы, синтетические фосфолипиды, газовые дисперсии, эмульсии, микроэмульсии или наночастицы, которые обратимо адсорбированы и/или абсорбированы в порах или на поверхности углеродсодержащего слоя с целью последующего высвобождения в организме.
18. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что имплантат представляет собой стент и выполнен из материала, выбранного из группы, состоящей из нержавеющей стали, платино

- 18 009598 содержащих рентгенонепроницаемых стальных сплавов, кобальтовых сплавов, титановых сплавов, высокоплавких сплавов на основе ниобия, тантала, вольфрама и молибдена, сплавов на основе благородных металлов, на основе нитинола, а также магниевых сплавов и смесей названных материалов.
19. Биосовместимый медицинский имплантат с пористым углеродсодержащим покрытием, полученный способом по одному из предыдущих пунктов.
20. Имплантат по п.19, отличающийся тем, что он выполнен из металлов, таких как нержавеющая сталь, титан, тантал, платина, нитинол или сплав титана с никелем; углеродных волокон, полностью карбонизованного материала, углеродных композитов, керамики, стекла или стеклянных волокон.
21. Имплантат по п.19 или 20, отличающийся тем, что он включает несколько углеродсодержащих слоев.
22. Имплантат по одному из пп.19-21, отличающийся тем, что углеродсодержащий слой является пористым, предпочтительно макропористым, с диаметром пор в интервале от 0,1 до 1000 мкм, и особенно предпочтительно нанопористым.
23. Имплантат по одному из пп.19-22, отличающийся тем, что он содержит одно или несколько активных веществ, указанных в п.15.
24. Имплантат по п.23, отличающийся тем, что он включает слой покрытия, способствующего высвобождению активного вещества, выполненный из чувствительных к рН или термочувствительных полимеров и/или биологически активных барьерных слоев.
25. Стент, содержащий пористое углеродсодержащее покрытие, полученное способом по одному из пп.1-18.
26. Стент по п.25, отличающийся тем, что он выполнен из нержавеющей стали, Ре-18Сг-14№-2.5Мо (316ЬУМ А8ТМ Р138), Бе-21Сг-10№-3.5Ми-2.5Мо (А8ТМ Р1586), Ре-22Сг-13№-5Ми (А8ТМ Р1314), Бе-23Ми-21Сг-1Мо-Ш (не содержащая никеля нержавеющая сталь); из сплавов на основе кобальта, Со20Сг-15№-10№ (Ь605 А8ТМ Р90), Со-20Сг-35№-10Мо (МР35Ы А8ТМ Б562); Со-20Сг-16№-16Ре7Мо (РНуиох А8ТМ Б1058); из сплавов на основе титана, СР Титан (А8ТМ Р67, Сгабе 1), Т1-6А1-4У (а1рНа/Ье!а А8ТМ Р136), Т1-6А1-7№ (а1рЬа/Ье!а А8ТМ Р1295), Т1-15Мо (Ье1а дгабе А8ТМ Р2066); из сплавов на основе благородных металлов, иридийсодержащих сплавов, Р1-101г; сплавов на основе нитинола, мартенситового суперэластичного или обработанного на холоду нитинола, а также сплавов на основе магния или Мд-3А1-12.