KR20160122948A

KR20160122948A - 생체 내 생분해 속도가 조절된 생분해성 스텐트 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20160122948A
Application number: KR1020150052750A
Authority: KR
Inventors: 박준규; 유현승; 서준혁; 송석범; 김한기; 금창헌; 조재화; 진규현; 정명호; 배인호; 임경섭; 나재운
Original assignee: 주식회사 바이오알파
Priority date: 2015-04-14
Filing date: 2015-04-14
Publication date: 2016-10-25
Also published as: WO2016167460A1

Abstract

본원은, 생체 내에서의 생분해 속도가 조절된 생분해성 마그네슘 스텐트 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

생체 내 생분해 속도가 조절된 생분해성 스텐트 및 이의 제조 방법{BIODEGRADABLE STENT HAVING MODULATED BIODEGRATION RATE IN VIVO AND MANUFACTURING METHOD OF THE SAME}

본원은 생체 내에서의 분해 속도가 조절된 생분해성 마그네슘 스텐트, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

관상동맥 등의 혈관에 협착부(狹窄部)가 생긴 경우, 혈관의 협착부에 카테터의 선단부 근방에 부설한 벌룬(balloon) 형성부를 삽입하고, 이것을 확장함으로써 혈관 협착부를 확장하여 혈류를 회복시키는 등의 시술이 수행된다. 통상적으로 이러한 시술에서는 재협착을 방지하기 위해 혈관 스텐트가 삽입된다. 이러한 혈관 스텐트는 혈관 내에서 일정 기간 그 형상을 유지하여 혈관 형성술이 실시된 부위의 재협착을 방지한다.

비분해성 금속으로 제조된 스텐트를 혈관 내에 이식하는 경우, 단기 및 중기의 성적에 관해서는 신뢰할만한 실적을 남기고 있으나 장기적으로 볼 때 예를 들면 관상동맥에 대한 예기치 않은 장해의 가능성 등도 지적되고 있다.

또한 금속은 친수성이기 때문에 혈관 내에서 혈전을 형성시키는 경향이 있으며, 외부물질인 금속의 존재로 인한 염증 발생, 세포증식 및 혈관 막힘 등의 문제점 역시 있었다. 따라서, 스텐트 삽입 부위에서의 혈전성 폐색 방지를 목적으로 하여 집중적인 항혈전요법이 불가결한 것으로 생각되고 있으나 이것이 오히려 출혈 합병증으로 이어질 위험성을 항상 수반한다. 이러한 이유에서 영구적으로 잔류하는 금속 스텐트를 체내에 삽입하는 것은 문제가 있었다.

많은 연구에서 혈관 협착은 스텐트를 사용하여 영구적으로 확장시킬 필요는 없다는 것이 증명된 바 있다. 스텐트 보철물 존재시 혈관 협착부에서 조직이 재생될 수 있으며 시간이 지난 후에는 스텐트에 의하여 지지되지 않고도 혈관이 확장되어 유지될 수 있기 때문에, 스텐트를 사용하여 조직을 일시적으로 확장시키는 것만으로도 충분하다. 이는 곧, 보철물로 조직을 일정 시간 지지시킨 후에는 보철물 없이도 재생된 조직이 혈관의 재협착이 발생하지 않도록 해 주기 때문에 보철물이 실질적으로 기능을 수행하지 않게 됨을 의미한다.

따라서, 최근에는 생체 내에서 자연적으로 분해 및 흡수될 수 있는 생체 분해성 재료가 스텐트의 재료로 사용되고 있다. 생분해성 스텐트는 스텐트 재료로서 생분해성 재료를 사용하여 생체 내에서 시간에 따라 자연적으로 분해되기 때문에, 응력 차폐현상(stress shielding), 독성 금속 이온들의 축적 및 외주 삽입 재료의 제거를 위한 2차적 수술 등 영구 생체재료에 의하여 유발되는 문제들이 해결될 수 있다. 이러한 생분해성 스텐트의 예로서, 마그네슘 및 이의 합금을 포함하는 생분해성 스텐트가 우수한 기계적 물성을 제공한다는 점에서 생분해성 재료로 사용되고 있었으나, 마그네슘은 생체 내에서 부식율이 높고 또한 생체 내에서 매우 빨리 분해되기 때문에 혈관의 재협착을 방지하기에 충분한 기간 동안 유지되기 힘들다는 문제점이 있었다. 또한, 생체 내에서 분해되는 고분자로 이루어진 생분해성 스텐트 등이 대한민국 특허공개공보 제2009-0122202호 등에 개시되어 있다. 그러나, 이러한 고분자 스텐트는 생체 적합성은 높으나 기계적 강도가 낮으며 분해 속도 역시 느리다는 단점들로 인해 그 용도가 제한되고 있다. 따라서, 기계적 강도가 우수한 동시에 적절한 분해 속도를 가지는 생분해성 스텐트의 개발이 필요하다.

종래의 비분해성 금속 스텐트는 혈전(피맺힘) 및 염증 발생과 같은 부작용으로 인하여 널리 사용되기 어려웠고, 마그네슘 금속 등을 이용한 분해성 금속 스텐트는 기계적 특성이 상대적으로 떨어지며 분해 속도가 지나치게 빨라 혈관을 지탱하는 기간이 짧다는 단점이 있었다. 또한, 고분자 스텐트는 생체 적합성은 높은 반면 낮은 기계적 강도 및 느린 분해 속도와 같은 단점을 가지고 있었다.

본원은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 기계적 물성이 우수하며 마그네슘 스텐트에 비해 생분해 기간이 긴 생분해성 스텐트를 제공하고자 한다.

그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 기술적 수단으로서, 본원의 제 1 측면은 마그네슘을 함유하는 스텐트; 및 상기 스텐트 상의 생분해성 고분자 층을 포함하는, 생분해성 스텐트에 대한 것이다.

본원의 일 구현예에 다르면, 상기 생분해성 고분자 층은 폴리-L-락트산(PLLA) 층일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 폴리-L-락트산(PLLA) 층의 두께는 5 내지 20 마이크로미터일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 폴리-L-락트산 층은 재협착 방지제, 재상피화 촉진제, 항염증제, 및 세포 증식 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 추가 포함할 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 폴리-L-락트산 층은 시롤리무스를 추가 포함할 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 폴리-L-락트산의 분자량은 50,000 내지 500,000일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 폴리-L-락트산(PLLA) 층은 상기 스텐트 표면에 코팅되어 형성된 것일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 마그네슘은 마그네슘 합금을 포함할 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 마그네슘 합금은 마그네슘 외에 아연(Zn), 망간(Mn), 칼슘(Ca), 지르코늄(Zr), 이트륨(Y), 몰리브덴(Mo), 니오븀(Nb), 탄탈륨(Ta), 티타늄(Ti), 스트론튬(Sr), 크롬(Cr), 규소(Si), 인(P), 니켈(Ni) 및 철(Fe)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원소를 추가 포함할 수 있다.

본원의 제 2 측면은, 스텐트 상에 생분해성 고분자를 코팅하는 것을 포함하는, 생분해성 스텐트의 제조 방법에 관한 것이다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 생분해성 고분자는 폴리-L-락트산일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 코팅은 폴리-L-락트산 용액을 이용한 초음파 스프레이 코팅일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 폴리-L-락트산 용액은 재협착 방지제, 재상피화 촉진제, 항염증제, 및 세포 증식 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 추가 포함할 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 폴리-L-락트산 용액은 메틸렌 클로라이드 용매에 0.1 중량% 내지 1 중량%의 폴리-L-락트산이 용해된 것을 포함할 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 폴리-L-락트산 용액은 0.1 중량% 내지 1 중량%의 시롤리무스를 추가 포함할 수 있다.

상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 구현예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 기재된 추가적인 구현예 및 실시예가 존재할 수 있다.

전술한 본원의 과제 해결 수단에 의하면, 본원은 마그네슘을 함유하는 스텐트 상에 결정성이 높은 생분해성 고분자를 코팅함으로써 마그네슘 스텐트의 기계적 물성을 향상시키는 동시에 고분자에 의해 체내에서 분해되는 기간이 적절하게 연장된 생분해성 스텐트를 제공할 수 있다.

또한, 고분자 코팅 내에 혈관의 재협착을 방지하고 재상피화를 촉지하는 약물을 포함시킴으로써, 고분자 코팅의 분해에 따라 약물이 방출되도록 제어하는 것이 가능하다.

또한, 마그네슘을 함유하는 스텐트 상의 생분해성 고분자 코팅의 두께를 조절함으로써, 사용자의 의도 또는 치료 목적에 따라 생체 내에서의 분해 속도를 적절하게 조절할 수 있으며, 치료 기간 동안 충분한 기계적 강도를 유지하도록 설계될 수 있다.

도 1은 본원의 일 실시예에 따른 생분해성 스텐트의 사진 이미지이다.
도 2는 본원의 일 실시예에 따른 생분해성 스텐트의 반지름방향 라디얼포스를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 본원의 일 실시예에 따른 생분해성 스텐트의 고분자 코팅 두께를 측정하여 나타낸 이미지이다.
도 4는 본원의 일 실시예에 따른 생분해성 스텐트의 분해 속도를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 5는 본원의 일 실시예에 따른 생분해성 스텐트의 약물 방출 패턴을 측정하여 나타낸 그래프이다.

아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본원을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 "전기적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 “상에” 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "~(하는) 단계" 또는 "~의 단계"는 "~ 를 위한 단계"를 의미하지 않는다.

본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B"의 기재는, "A, B, 또는 A 및 B"를 의미한다.

이하, 본원의 생분해성 스텐트 및 이의 제조방법에 대하여 구현예 및 실시예와 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나, 본원이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되는 것은 아니다.

본원의 제 1 측면은, 마그네슘을 함유하는 스텐트; 및 상기 스텐트 상의 폴리-L-락트산(PLLA) 층을 포함하는 생분해성 스텐트을 제공할 수 있다.

도 1은 본원의 일 실시예에 따른 생분해성 스텐트의 확대 사진 이미지이다. 도 1에 나타난 생분해성 스텐트는 마그네슘 합금 상에 생분해성 폴리-L-락트산이 코팅된 필라멘트가 엮어져 형성된 통모양 구조체임을 확인할 수 있다.

예를 들어, 상기 스텐트 상의 폴리-L-락트산 층은 스텐트가 체내의 세포 및/또는 혈액과 직접 접촉하는 최외각에 형성될 수 있으며, 이로 인하여 마그네슘에 비하여 시간적으로 먼저 분해가 시작될 수 있다. 즉, 상기 폴리-L-락트산 층의 일부 또는 전부가 체내에서 먼저 분해된 후 상기 마그네슘을 함유하는 스텐트의 분해가 개시될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 상기 스텐트에 함유된 마그네슘은 생체 내에서 분해될 때 인체에 해를 주지 않을 수 있으며, 오히려 뼈 성장에 이로울 수 있다.

금속 스텐트가 혈관 내에 삽입되는 경우, 금속 재료의 특성상 혈관 내에서 혈전이 생성될 수 있다. 본원의 생분해성 스텐트는 마그네슘을 함유하는 스텐트를 폴리-L-락트산으로 코팅함으로써, 스텐트가 혈관 내에서 유지되는 동안 혈전의 발생을 최소화할 수 있다.

스텐트 상에 코팅되는 폴리-L-락트산은 생분해성 지방족 폴리에스테르의 일종으로서, 화학 구조적으로는 락트산의 탈수축합 중합체에 해당한다. 생분해성 스텐트의 물성은 폴리-L-락트산의 결정화도에 따라 달라질 수 있다.

본원의 생분해성 스텐트는 높은 결정성을 가지는 폴리-L-락트산으로 코팅되기 때문에, 생체 내에서의 분해 시간 및 기계적 강도가 향상된 것이다.

상기 생분해성 스텐트는 사용자의 의도 또는 치료 목적에 따라 생체 내에서 약 5 개월 내지 약 10 개월에 걸쳐 완전히 분해될 수 있으며, 치료 기간 동안 충분한 기계적 강도를 유지하도록 설계될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 생분해성 스텐트는 사용자의 의도 또는 치료 목적에 따라 생체 내에서 약 6 개월 내지 10 개월, 약 7 개월 내지 10 개월, 약 8 개월 내지 10 개월, 약 9 개월 내지 10 개월, 약 5 개월 내지 9 개월, 약 5 개월 내지 8 개월, 약 5 개월 내지 7 개월, 약 5 개월 내지 6 개월, 또는 약 6 개월 내지 약 9 개월에 걸쳐 분해되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 생분해성 스텐트는 혈관, 요관, 위장관 및 담관을 포함하는 인체 내의 중공 또는 체강에 삽입되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 생분해성 스텐트의 외경은 약 1 mm 내지 약 7 mm, 예를 들어, 약 1 mm 내지 약 6 mm, 약 1 mm 내지 약 5 mm, 약 1 mm 내지 약 4 mm, 약 1 mm 내지 약 3 mm, 약 1 mm 내지 약 2 mm, 약 2 mm 내지 약 7 mm, 약 3 mm 내지 약 7 mm, 약 4 mm 내지 약 7 mm, 약 5 mm 내지 약 7 mm, 또는 약 6 mm 내지 약 7 mm일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 생분해성 스텐트는 필라멘트가 엮어진 통모양 구조체일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 생분해성 스텐트는 필라멘트가 지그재그형으로 절곡되는 동시에 원통형으로 감긴 통모양 구조체일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 필라멘트의 단면은 원형 또는 타원형일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 생분해성 스텐트를 구성하는 필라멘트의 직경은 약 0.02 mm 내지 약 0.4 mm, 예를 들어, 약 0.02 mm 내지 약 0.3 mm, 약 0.02 mm 내지 약 0.2 mm, 약 0.02 mm 내지 약 0.1 mm, 약 0.02 mm 내지 약 0.05 mm, 약 0.05 mm 내지 약 0.4 mm, 약 0.1 mm 내지 약 0.4 mm, 약 0.2 mm 내지 약 0.4 mm, 또는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 폴리-L-락트산(PLLA) 층의 두께는 약 7 내지 약 10 마이크로미터일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 폴리-L-락트산(PLLA) 층의 두께는 약 7 내지 약 8, 약 7 내지 약 9, 약 8 내지 약 9, 약 8 내지 약 10, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10 마이크로미터일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 상기 폴리-L-락트산(PLLA) 층의 두께가 너무 얇을 경우 상기 생분해성 스텐트의 분해 시간이 너무 짧아지며, 상기 폴리-L-락트산(PLLA) 층의 두께가 너무 두꺼울 경우 상기 생분해성 스텐트의 분해 시간이 지나치게 길어질 수 있다.

상기 폴리-L-락트산 층의 두께는 사용자의 의도 또는 치료 목적에 따라 당업계에 널리 알려진 방법에 의하여 코팅 공정을 제어함으로써 용이하게 조절이 가능하다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 폴리-L-락트산 층은 재협착 방지제, 재상피화 촉진제, 항염증제, 및 세포 증식 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 추가 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 폴리-L-락트산 층은 시롤리무스를 추가 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 폴리-L-락트산 층은 시롤리무스 (sirolimus), 에버로리무스(everolimus), 파클리탁셀, 헤파린, 아목시실린 (amoxicillin), 스파크리탁셀 (spaclitaxel), 독소루비신, 간시클로버 (ganciclovir), 베라프라밀(verapramil), 클로니딘(clonidine), 심바스타틴 (simvastatin)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 폴리-L-락트산의 분자량은 약 50,000 내지 약 500,000일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 폴리-L-락트산(PLLA)의 분자량은 약 50,000 내지 약 400,000, 약 50,000 내지 약 300,000, 약 50,000 내지 약 200,000, 약 50,000 내지 약 100,000, 약 100,000 내지 약 500,000, 약 200,000 내지 약 500,000, 약 300,000 내지 약 500,000, 또는 약 400,000 내지 약 500,000일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 폴리-L-락트산(PLLA) 층은 상기 스텐트 표면에 코팅되어 형성된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 코팅은 스프레이 코팅, 딥 코팅, 스핀 코팅, 스퍼터링 또는 증착법에 의해 형성된 코팅일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 코팅은 초음파 스프레이 코팅일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 마그네슘은 마그네슘 합금을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 마그네슘 합금은 약 80 wt% 이상의 마그네슘을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 마그네슘은 약 80 wt% 이상, 약 85 wt% 이상, 약 90 wt% 이상, 또는 약 95 wt% 이상의 마그네슘을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 마그네슘 합금은 마그네슘 외에 아연(Zn), 망간(Mn), 칼슘(Ca), 지르코늄(Zr), 이트륨(Y), 몰리브덴(Mo), 니오븀(Nb), 탄탈륨(Ta), 티타늄(Ti), 스트론튬(Sr), 크롬(Cr), 규소(Si), 인(P), 니켈(Ni) 및 철(Fe)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원소를 추가 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 상기와 같은 하나 이상의 원소는 인체에 해롭지 않은 범위 내에서 포함될 수 있으며, 예를 들어, 마그네슘의 약 10 중량% 이하, 약 9 중량% 이하, 약 8 중량% 이하, 약 7 중량% 이하, 약 6 중량% 이하, 약 5 중량% 이하, 약 4 중량% 이하, 약 3 중량% 이하, 약 2 중량% 이하, 또는 약 1 중량% 이하일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 제 2 측면은, 마그네슘을 함유하는 스텐트 상에 폴리-L-락트산을 코팅하는 것을 포함하는, 생분해성 스텐트의 제조 방법을 제공할 수 있다. 예를 들어, 상기 코팅은 스프레이 코팅, 딥 코팅, 스핀 코팅, 스퍼터링, 또는 증착법을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 제 1 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본원의 제 1 측면에 대해 설명한 내용은 본원의 제 2 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 코팅은 폴리-L-락트산 용액을 이용한 초음파 스프레이 코팅일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 폴리-L-락트산 용액은 재협착 방지제, 재상피화 촉진제, 항염증제, 및 세포 증식 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 추가 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 폴리-L-락트산 용액은 메틸렌 클로라이드 용매에 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%의 폴리-L-락트산이 용해된 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 폴리-L-락트산 용액은 메틸렌 클로라이드 용매에 약 0.2 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.4 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.7 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.9 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.9 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.7 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.4 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.2 중량%, 또는 약 0.5 중량%의 폴리-L-락트산 용액이 용해된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 폴리-L-락트산 용액은 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%의 시롤리무스를 추가 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 폴리-L-락트산 용액은 약 0.2 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.4 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.7 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.9 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.9 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.7 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.4 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.2 중량%, 또는 약 0.5 중량%의 시롤리무스를 추가 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 폴리-L-락트산(PLLA) 층의 두께는 약 7 내지 약 10 마이크로미터일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 폴리-L-락트산(PLLA) 층의 두께는 약 7 내지 약 8, 약 7 내지 약 9, 약 8 내지 약 9, 약 8 내지 약 10, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10 마이크로미터일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 상기 폴리-L-락트산(PLLA) 층의 두께가 너무 얇을 경우 상기 생분해성 스텐트의 분해 시간이 너무 짧아지며, 상기 폴리-L-락트산(PLLA) 층의 두께가 너무 두꺼울 경우 상기 생분해성 스텐트의 분해 시간이 지나치게 길어질 수 있다.

상기 폴리-L-락트산 층의 두께는 사용자의 의도 또는 치료 목적에 따라 코팅 공정을 제어함으로써 용이하게 조절이 가능하다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 마그네슘은 마그네슘 합금을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 마그네슘 합금은 마그네슘 외에 아연(Zn), 망간(Mn), 칼슘(Ca), 지르코늄(Zr), 이트륨(Y), 몰리브덴(Mo), 니오븀(Nb), 탄탈륨(Ta), 티타늄(Ti), 스트론튬(Sr), 크롬(Cr), 규소(Si), 인(P), 니켈(Ni) 및 철(Fe)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원소를 추가 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.

[실시예]

1. 마그네슘 스텐트 상에 폴리-L-락트산 용액의 코팅

분자량 50,000 이상의 폴리-L락트산을 메틸렌 클로라이드에 0.5 중량% 용해시켜 폴리-L-락트산 용액을 제조하였다. 제조된 폴리-L-락트산 용액을 초음파 스프레이 코팅기를 이용하여 마그네슘 스텐트 상에 코팅하여 생분해성 스텐트를 제조하였다. 제조된 생분해성 스텐트의 이미지가 도 1에 나타나 있다.

2. 마그네슘 스텐트 상에 시롤리무스를 포함하는 폴리-L-락트산 용액의 코팅

메틸렌 클로라이드에 분자량 50,000 이상의 폴리-L락트산 0.5 중량% 및 시롤리무스 0.5 중량%을 용해시켜 폴리-L-락트산-시롤리무스 용액을 제조하였다. 제조된 용액을 초음파 스프레이 코팅기를 이용하여 마그네슘 스텐트 상에 코팅하여 생분해성 스텐트를 제조하였다.

3. 생분해성 스텐트의 반지름방향 라디얼포스 측정

상기 실시예 1 및 2에 따라 제조된 생분해성 스텐트의 물성을 평가하기 위해, 라디얼포스 측정기(Heinz)를 이용하여 생분해성 스텐트의 반지름방향 라디얼포스를 측정하였다. 폴리-L-락트산이 코팅되지 않은 마그네슘 스텐트가 대조군으로서 함께 실험되었다.

먼저, 스텐트를 3.0 파이까지 팽창시킨 후 15 초 내지 30 초 간 유지하였다. 이후, 스텐트의 지름이 50% 감소할 때까지 압축한 후, 압력을 측정하여 도 2에 나타내었다. 그 결과, 폴리-L-락트산이 코팅되지 않은 마그네슘 스텐트에 비하여 폴리-L-락트산이 코팅된 생분해성 스텐트의 반지름방향 라디얼포스가 약 2 배 내지 4 배까지 증가한 것이 확인되었다. 이로부터 상기 실시예 1 및 2에 따라 제조된 생분해성 스텐트가 종래의 마그네슘 스텐트에 비하여 우수한 물성을 가진다는 것을 확인하였다.

4. 생분해성 스텐트의 코팅 두께 측정

상기 실시예 1 및 2에 따라 제조된 생분해성 스텐트의 코팅층의 두께를 측정하기 위하여, 마그네슘 스텐트 상의 굴절율을 이용하여 코팅 두께를 측정하는 코팅두께 측정기(Filmetrics Inc)를 사용하였다. 측정된 코팅층의 두께가 도 3에 나타나 있으며, 상기 실시예 1 및 2에 따라 제조된 생분해성 스텐트의 코팅층의 두께 범위는 약 7 내지 약 10 마이크로미터로 측정되었다.

5. 생분해성 스텐트의 인 비트로 분해도 측정

상기 실시예 1 및 2에 따라 제조된 생분해성 스텐트의 생체 내 분해 속도를 알아보기 위하여 인 비트로에서 생체와 유사한 환경을 조성하여 분해 속도를 측정하였다. 폴리-L-락트산이 코팅되지 않은 마그네슘 스텐트가 대조군으로서 함께 실험되었다.

먼저, 스텐트를 3.0 파이로 확장한 후, 10 ml의 PBS에 넣어 37℃의 온도에서 100 rpm으로 흔들면서 시간대별로 스텐트의 무게를 120 일 까지 측정하였다. 시간대별로 측정된 스텐트의 무게를 도 4에 그래프로 나타내었다.

도 4에 나타난 바에 따르면, 폴리-L-락트산이 코팅되지 않은 마그네슘 스텐트의 경우 분해가 시작된 후 약 100 일 이면 거의 대부분 분해된다는 것을 확인할 수 있다. 반면, 본원의 실시예에 따라 제조된 생분해성 스텐트는 100 일경 까지는 약 10% 미만의 분해율을 나타내었다. 이로부터 본원의 스텐트에 코팅된 폴리-L-락트산에 의해 스텐트의 분해 속도가 현저하게 느려지며, 폴리-L-락트산의 코팅 두께 등을 조절함으로써 생분해성 스텐트의 생체 내에서의 분해 속도 역시 조절할 수 있다는 것이 확인되었다.

6. 생분해성 스텐트의 인 비트로 약물 방출량 측정

상기 실시예 2에 따라 마그네슘 스텐트를 폴리-L-락트산-시롤리무스 용액으로 코팅하여 제조된 생분해성 스텐트의 생체 내 약물 방출 프로필을 알아보기 위하여 인 비트로에서 생체와 유사한 환경을 조성하여 약물 방출량을 측정하였다.

먼저 실험할 스텐트를 갈색 유리 바이알(vial)에 전개시킨 후, 3 ml의 PBS 버퍼에 넣고 37℃에서 100 rpm의 속도로 흔들어 스텐트의 분해를 유도하여 약물을 방출시켰다. 이후 시간대별로 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 추출된 약물량을 측정하여 그 약물방출 패턴을 도 5에 그래프로 나타내었다.

도 5의 그래프에 나타난 바에 따르면, 스텐트로부터의 누적 약물 방출량이 실험 시작 32일째까지 꾸준히 증가했다는 것이 확인되었다. 따라서, 마그네슘 스텐트 상의 코팅의 두께 등을 조절함으로써 코팅에 포함된 약물의 생체 내 방출 패턴을 조절할 수 있다는 것을 확인하였다.

전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 겹합된 형태로 실시될 수 있다.

본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

마그네슘을 함유하는 스텐트; 및
상기 스텐트 상의 생분해성 고분자 층
을 포함하는, 생분해성 스텐트.
제 1 항에 있어서,
상기 생분해성 고분자 층은 폴리-L-락트산(PLLA) 층인 것인, 생분해성 스텐트.
제 2 항에 있어서,
상기 폴리-L-락트산 층의 두께는 5 내지 20 마이크로미터인 것인, 생분해성 스텐트.
제 2 항에 있어서,
상기 폴리-L-락트산 층은 재협착 방지제, 재상피화 촉진제, 항염증제, 및 세포 증식 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 추가 포함하는 것인, 생분해성 스텐트.
제 2 항에 있어서,
상기 폴리-L-락트산 층은 시롤리무스를 추가 포함하는 것인, 생분해성 스텐트.
제 2 항에 있어서,
상기 폴리-L-락트산의 분자량은 50,000 내지 500,000인 것인, 생분해성 스텐트.
제 2 항에 있어서,
상기 폴리-L-락트산(PLLA) 층은 상기 스텐트 표면에 코팅되어 형성된 것인, 생분해성 스텐트.
제 7 항에 있어서,
상기 폴리-L-락트산(PLLA)층은 폴리-L-락트산 용액을 이용하여 초음파 스프레이를 통해 코팅된 것인, 생분해성 스텐트.
제 1 항에 있어서,
상기 마그네슘은 마그네슘 합금을 포함하는 것인, 생분해성 스텐트.
제 9 항에 있어서,
상기 마그네슘 합금은 마그네슘 외에 아연(Zn), 망간(Mn), 칼슘(Ca), 지르코늄(Zr), 이트륨(Y), 몰리브덴(Mo), 니오븀(Nb), 탄탈륨(Ta), 티타늄(Ti), 스트론튬(Sr), 크롬(Cr), 규소(Si), 인(P), 니켈(Ni) 및 철(Fe)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원소를 추가 포함하는 것인, 생분해성 스텐트.
마그네슘을 함유하는 스텐트 상에 생분해성 고분자를 코팅하는 것을 포함하는, 생분해성 스텐트의 제조 방법.
제 11 항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 폴리-L-락트산인 것인, 생분해성 스텐트의 제조 방법.
제 12 항에 있어서,
상기 코팅은 폴리-L-락트산 용액을 이용한 초음파 스프레이 코팅인 것인, 생분해성 스텐트의 제조 방법.
제 13 항에 있어서,
상기 폴리-L-락트산 용액은 재협착 방지제, 재상피화 촉진제, 항염증제, 및 세포 증식 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 추가 포함하는 것인, 생분해성 스텐트의 제조 방법.
제 14 항에 있어서,
상기 폴리-L-락트산 용액은 메틸렌 클로라이드 용매에 0.1 중량% 내지 1 중량%의 폴리-L-락트산이 용해된 것을 포함하는 것인, 생분해성 스텐트의 제조 방법.
제 15 항에 있어서,
상기 폴리-L-락트산 용액은 0.1 중량% 내지 1 중량%의 시롤리무스를 추가 포함하는 것인, 생분해성 스텐트의 제조 방법.
제 11 항에 있어서,
상기 마그네슘은 마그네슘 합금을 포함하는 것인, 생분해성 스텐트의 제조 방법.
제 17 항에 있어서,
상기 마그네슘 합금은 마그네슘 외에 아연(Zn), 망간(Mn), 칼슘(Ca), 지르코늄(Zr), 이트륨(Y), 몰리브덴(Mo), 니오븀(Nb), 탄탈륨(Ta), 티타늄(Ti), 스트론튬(Sr), 크롬(Cr), 규소(Si), 인(P), 니켈(Ni) 및 철(Fe)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원소를 추가 포함하는 것인, 생분해성 스텐트의 제조 방법.