CN107427612A

CN107427612A - 按需可降解的医疗装置

Info

Publication number: CN107427612A
Application number: CN201580063976.6A
Authority: CN
Inventors: 奥德·舒叶夫; 丹尼·波拉特; 奥芙拉·班尼; 亚龙·巴尔拉维; 阿莫斯·奥弗
Original assignee: Rahm Medical Technology Co Ltd; Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Rahm Medical Technology Co Ltd; Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 2014-10-07
Filing date: 2015-10-07
Publication date: 2017-12-01
Also published as: EP3204060A1; US10695462B2; IL251361A0; US20170312388A1; IL251361B; WO2016056008A1

Abstract

本文公开的发明一般地提供可植入医疗装置和植入物，所述可植入医疗装置和植入物可以在它们植入体内之后的任何时间无需侵入性程序按需从受试者的身体中除去。

Description

按需可降解的医疗装置

技术领域

本发明一般涉及按需可降解的医疗装置或植入物及其用途。

背景技术

下腔静脉过滤器的简要历史和目前装置的分析参见Which Medical Device.22March 2012.Michael D Burns.博士编著Expert Independent Opinion,Which MedicalDevice^TM。

背景技术

植入装置在医学中被广泛使用。一些是永久性的，其他的必须经手术或经血管内取出。通常，该装置仅在短时间被需要，并且从长远来看可能干扰正常的内皮功能。理想情况下，装置会在几周或几个月后完全溶解。

在特定情况下，在存在这样一个核心问题的情况下使用过滤器用于最小化或阻止血凝块在体内的移动。血凝块可能由于疾病或创伤而形成。因为肺栓塞或中风可能导致死亡，因此其移动性可能导致严重和潜在的不可逆的健康恶化。在高风险的凝块形成的情况下，将过滤器插入静脉中的关键位置，以防止凝块向肺或向脑移动的风险。目前这些过滤器由比如金属的永久性材料制成。如果这些过滤器保留在静脉中超过用于防止凝块移动所需的时间，它们自身最终可能会引起损伤。大多数过滤器可以在放射程序过程中被去除。然而，由于其通常不会引起疼痛或不适，大多数患者不会为了去除过滤器返回医院。有时过滤器可以与静脉融合，根本不能被去除。在美国这类过滤器的应用正在快速增长，从1979年的～2000个到2012年的～260,000个。发现在约80％的患者中，过滤器不幸未被去除。

在使用许多临时性的和永久性的植入物诸如支架，支撑系统和许多其他可植入医疗装置中见到类似的困难和风险。

发明概述

本文公开的技术的发明人已经努力提供与永久性的可植入装置相关的风险的解决方案，并且在本文中提出可以按需地利用非侵入性程序诱发降解或者被配置或设计成在特定的一段时间后自发降解的可植入医疗装置或植入物的新颖的方法和类别。在不再需要该装置的情况下，或者例如当该装置在植入后的任何时间发生故障或对受试者造成危险时，非侵入性程序将使该装置能够立即(或在短时间内)降解。

非侵入性程序还可以使得能够操作被植入的装置以实现所谓的“机械开关(mechanical switch)”，例如用于释放周围组织上的压力、分离/释放装置的部件、使装置的两个或更多个部件彼此分离或实现任何其他机械变化或结构变化的目的。

因此，本公开内容的目的是提供新颖的可植入医疗装置或植入物，其可以在预定的时间段内是永久的，或在不再需要装置操作或功能的时间之前是永久的，或在这样的装置对受试者造成健康风险的时间之前是永久的，并且此后可能会被“按需”降解，例如通过应用非侵入性外部刺激，例如应用外部能量源，诸如射频(RF)降解。

如本文所使用的，术语“医疗装置”和“植入物”可互换使用，尽管已知其功用和操作有若干差异。在本发明的上下文中，二者都是指适合于放置或植入在受试者体内，例如体腔或组织中持续特定的一段时间的装置或特征。该装置或植入物当在身体中时起作用或运行或运转，其尺寸、形状、形式、构成和其他物理、化学和机械特征取决于其预期的用途，并且可以完全根据患者的个人需要定制。

因此，在本发明的第一方面中，提供了可植入医疗装置(或植入物)，其包括：

-芯，其具有至少一种生物相容性水溶性材料，

-壳体(skin)，其包围(或包覆(coating)或包封或密封或隔离)芯，从而保护芯材料免受水源性分解(或降解或消化)；

壳体(或包封物或膜)呈围绕芯的连续不间断的包覆物的形式，并且选自热可降解性(热敏性)的生物相容性材料，在水解上和在生理学上是不可降解的；并且其中壳体任选地包含至少一种辐射响应性成分(例如，在外部辐射后升高其温度的辐射响应性成分)。

另一方面，本发明提供了可植入医疗装置，该装置包括具有至少一种生物相容性水溶性材料的芯，所述芯被将芯材料与环境隔离的壳体或包封物密封地包围或包覆；壳体或包封物呈围绕芯的连续不间断的包覆物的形式，壳体或包封物是热敏性生物相容性材料或包含热敏性生物相容性材料，其中壳体或包封物材料在水解上和在生理学上是不可降解的。

在另一方面中，提供了可植入医疗装置，其中装置的至少一部分包含芯，芯包含生物相容性水溶性材料，所述芯具有期望的物理性质，芯被将芯与环境隔离的包封物密封地密封，包封物包含热敏性生物相容性材料，所述热敏性生物相容性材料在期望的植入位点处存在的生理条件下在限定的一段时间期间是完整的，所述包封物在将温度升高至活组织可耐受的非生理温度后失去完整性。

本发明的医疗装置或植入物是适用于植入体腔内或受试者(人或非人)组织内的装置。该装置通常为了治疗目的被放置在受试者体内。换言之，该装置可以在治疗或预防或诊断人或动物中的疾病或状况中呈选自以下的形式：仪器(instrument)、假体、器具(implement)、工具(contrivance)、植入物、体外试剂、组件、元件、附件或预期用于治疗或诊断用途的部件。在其他情况下，医疗装置预期影响身体器官或组织的结构或功能，或者代替缺失的身体部位。

本发明的医疗装置可以在相关领域中在可接受时被植入。例如，支架可以与髋部植入物不同地植入。然而，与从身体中除去需要第二轮侵入性措施的传统植入物不同，可以在无需侵入性方法的情况下实现从身体中取出或以其他方式消除本发明的植入物。例如，可以在不必需侵入性操作的情况下按需释放/松开软组织的固定装置诸如疝气网或其中固定装置的一部分是“尼龙搭扣样(Velcro-like)”结构的硬组织的固定装置。

如将在下文进一步阐述的，本发明的装置适用于在体腔或组织中植入和停留持续可以被预先限定或预先设定或可以不被预先限定或预先设定的任何时间段并且在受试者体内的腔或组织的生理条件下。在不存在包封芯材料的壳体或材料的情况下，水溶性的或水可降解的芯材料分解或降解或被消化，并且医疗装置因此失去其目的和机械性特征、生理学特征或其它特有特征。为了保护芯材料免受分解并允许在体内短暂或中等或长期的停留时间，壳体的完整性必须被保持持续停留的时间段。因此，芯材料与具有水稳定性材料的膜或壳体或包封物一起被呈现，所述膜或壳体或包封物在体腔或组织的条件下不分解或不崩解(disintegrate)，例如至少持续特定医学指征所需的时间段。换言之，壳体不会经受可以影响壳体的完整性并且通过影响完整性而加强水渗透性并影响随后分解芯材料的任何化学或机械分解或腐蚀。具有水稳定性材料的膜或壳体或包封物在体内保持其完整性持续任何时间段。

进一步选择壳体材料，使得其不是身体组织可吸收的，或者是身体组织不可吸收的。虽然壳体材料可以被选择为具有最小的与水的反应，使得其在包含水的环境中的分解相对于装置在体内的停留时间是缓慢的，但是壳体材料被选择为在至少所需的时间段期间在水性环境中是稳定的。壳体材料只有在将壳体温度升高至非生理温度后才会在该稳定期期间失去其完整性。通常，这种完整性的失去仅在施用外部能量源后发生，所述外部能量源针对该装置，并且直接或间接引起装置的壳体的温度升高到这样的温度：该温度引起其化学分解或机械分解，或者在该温度下壳体完整性降低并且芯材料变得暴露于装置停留于其中的水性环境。温度升高的速度和最高温度通常被选择为受试者可耐受的并且对周围组织没有损害。

体腔或组织可以是受试者体内或其任何组织内的任何空间，包括例如脉管系统、胃肠道、腹部、腹膜、气道、食管、气管、结肠、直肠、胆道、尿道、前列腺、脑、脊柱、肺、肝、心脏、骨骼肌、肾、膀胱、肠、胃、胰腺、卵巢、子宫、软骨、眼睛、骨骼、关节以及其他。

在一些情况下，腔是自然的腔，诸如管状器官诸如血管或肠内的腔或通道。在其他情况下，腔是手术形成的腔，例如在表皮层和下方的组织之间的腔，或在软组织和硬组织之间的腔。

其中可以放置本发明的装置的环境是天然含有水或含水的流体或组织的环境，诸如软组织和硬组织、血液、尿、唾液、痰、眼泪、精液、乳汁(milk)、脑脊液或阴道分泌物。医疗装置的壳体选自当与这些流体中的任何一种接触时在至少期望的时间段期间(在至少装置在体内的停留时间期间)耐分解的材料。

本发明的医疗装置或植入物可以被制造成采用任何尺寸和/或形状。在一些实施方案中，根据本发明的装置通过构建具有一组期望的物理性质的芯来实现，所述物理性质尤其包括形状、尺寸和强度。芯随后被密封或包覆或处理以在其外表面(最暴露的表面)上形成不同材料的壳体。壳体可以具有任何厚度，条件是它是连续的、完整的，不含任何孔，或者至少不允许水或含水介质通过它渗透/穿透；即条件是芯被密封地密封并且被防止与其环境接触。

通常，壳体包覆装置芯的整个三维表面。在一些情况下，装置由不同区域构建，其中只有所述区域中的一个或更多个待按需降解。在这种情况下，只有待降解或分解的装置区域可以被如所公开的壳体覆盖。在一些情况下，该装置由纺织技术诸如编织(weaving)、针织(knitting)、编结(braiding)等制成。纤维呈芯-壳结构的形式，而芯是水溶性材料并且壳是密封的壳体。

芯是本发明的装置的最里面的部分，并且可以具有任何形状。在一些实施方案中，芯具有三维结构，并且包覆壳体被设置有变化的厚度以便赋予壳体材料的受控的分解；即以取决于壳体厚度的速率分解。在一些情况下，芯在壳体最薄的区域暴露得较快，在壳体最厚的区域暴露得较慢。

在一些情况下，如下文将进一步公开的，芯在响应性成分的浓度较高的区域暴露得较快，这不取决于壳体厚度。

在其他实施方案中，为了改变可植入装置的形状和/或尺寸，芯具有三维结构并且包覆壳体被设置有变化的厚度。例如，装置的芯可以是球形的；该装置的形状还可以是矩形的，这是由包覆芯的壳体的形状赋予的外部形状。

芯被选择为具有至少一种生物相容性水溶性材料或若干种水溶性材料的组合物。如本文所使用的，与体腔或组织接触的任何材料必须是生物相容性的，即无毒性、无害、与周围组织在生理学上不反应并且优选地也不引起免疫排斥的材料。如所指出的，芯材料通常通过壳体与周围组织分开或隔离。因此，仅在芯材料已经暴露于组织并且其降解或溶解开始之后，生物相容性才可以发挥作用。

芯材料还被认为是水溶性材料。如本文所使用的，“水溶性”是指芯材料溶解于环绕装置的水性环境中并最终从植入位点和受试者体内清除的能力。在一些实施方案中，生物相容性水溶性材料选自天然的或合成的无定形材料或结晶材料或其组合。

在一些实施方案中，制备芯的水溶性材料可以选自天然的和合成的碳水化合物、盐、有机聚合物及其衍生物。

在一些实施方案中，水溶性材料选自单糖、二糖、寡糖、多糖及其组合，活性化合物诸如水溶性的维生素、氨基酸、药剂(药物)、蛋白质、核苷酸、寡核苷酸、DNA、RNA和其它材料。

在另外的实施方案中，水溶性材料选自葡萄糖、果糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉衍生物、纤维素衍生物、瓜尔胶、果胶、壳聚糖、琼脂、藻酸盐、角叉菜胶、昆布多糖糖醇和聚烯烃。在一些实施方案中，聚烯烃选自聚乙烯醇、完全水解的聚乙烯醇、部分水解的聚乙烯醇、聚乙二醇和聚环氧乙烷。

在另外的实施方案中，水溶性材料选自聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚异氰酸酯、阳离子聚电解质或盐诸如NaCl。

在另外的实施方案中，水溶性材料选自木糖醇、聚环氧乙烷和“碳水化合物玻璃”(呈液体玻璃形式的葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐和水的混合物(参见例如：Miller等2012,Rapidcasting of patterned vascular networks for perfusable engineered three-dimensional tissues.Nature Materials,768-774)。

在一些实施方案中，芯由天然的或合成的或半合成的纤维制成。在一些实施方案中，每个纤维可以分别被设置有具有至少一种热敏性材料的壳体。在另外的实施方案中，如此提供的纤维形成为编织的(woven)、网络状的(net-shape)、网状的(mesh-shape)过滤器或以其他方式形成为装置或装置的元件。在一些实施方案中，装置是下腔静脉(IVC)过滤器或血管支架或线圈(coil)或移植物或网或管或鞘(sheath)。

在图1至图3中提供了根据本发明的示例性装置。在图1中，描绘了呈开放形式的传统的IVC过滤器，且装置的许多的腿部延伸以形成郁金香形状的装置。每个装置腿部都构建成芯-壳的形式，如图2A(侧视图)和图2B(装置腿部的横截面视图)中描绘的，其中芯区域10包含水溶性材料，并且壳体20区域包含密封地密封芯并保护芯免受水源性降解(water-derived degradation)的热敏性材料。

将芯材料与周围隔离的壳体选自至少一种热可降解性(热敏性)和热塑性的生物相容性材料。这些材料被选择为在水解上不可降解的(在与水接触后不降解)和在生理学上不可降解的(在与含有生物剂和生物条件的生理环境接触后不降解)，并且任选地包含至少一种辐射响应性成分(例如，在外部辐射后升高其温度的辐射响应性成分)。

至少一种热可降解性或热敏性材料是在受试者身体的生理条件下稳定并且仅在其温度升高(由外部辐射引起)之后经受分解、降解并且随后排泄的材料，所述受试者的生理条件尤其关于水含量、酸度、盐的存在、酶的存在和其它生物剂的存在和温度。换言之，热敏性材料被选择为在体温下呈固体形式，并且在更高的温度下呈不同形式。不同形式可以是液体、凝胶、颗粒形式、液滴(drop)形式、溶质和允许从植入位点最终清除的任何其它形式。

在一些实施方案中，热敏性材料在低于80℃(摄氏度)的温度下保持固体形式。在一些实施方案中，热敏性材料在低于70℃以下、低于60℃或低于50℃的温度下保持固体形式。在一些实施方案中，热敏性材料在低于40℃的温度下呈固体形式。在一些实施方案中，材料在35与40℃之间的温度下保持固体形式。

在一些实施方案中，热敏性材料在高于80℃经历形式变化。在一些实施方案中，热敏性材料在高于70℃、高于60℃、或高于50℃经历形式变化。在一些实施方案中，热敏性材料在高于40℃经历形式变化。

在一些实施方案中，热敏性材料被选择为具有80℃或约80℃的玻璃化转变温度(Tg)。在一些实施方案中，Tg为70℃、60℃或50℃或约70℃、约60℃或约50℃。在一些实施方案中，Tg高于40℃。

热敏性材料降解的温度是周围的组织或器官可耐受的并且不会对受试者造成任何不适或健康风险的温度。

如本文进一步讨论的，热敏性材料可以具有任何构成或组成，条件是它是不溶于水的并且在受试者的生理条件下不分解。在一些实施方案中，热敏性材料是生物相容性聚合物。在一些实施方案中，热敏性材料在热塑性材料中选择。

在一些实施方案中，生物相容性热敏性不溶于水的聚合物包括聚(丙烯酰胺)、聚(丙烯酸)、聚(己二酸酐)、聚(7-氨基庚酸)、聚(12-氨基月桂酸)、聚(壬二酸酐)、聚(1,3-丁二烯-1,4-交替-甲基丙烯腈)、聚(1,3-丁二烯-1,4-交替-甲基丙烯酸甲酯)、聚(丁二烯氧化物)、聚(己内酯)、聚(辛醛)、聚(1,4-亚环己基二亚甲基壬二酸酯)、聚(1,4-亚环己基二亚甲基十二烷二酸酯)、聚(1,4-亚环己基二亚甲基戊二酸酯)、聚(1,4-亚环己基二亚甲基)-氧基亚甲基氧化物、聚(1,4-亚环己基二亚甲基对亚苯基二乙酸酯)、聚(1,4-亚环己基二亚甲基庚二酸酯)、聚(1,4-亚环己基二亚甲基癸二酸酯)、聚(1,4-亚环己基二亚甲基辛二酸酯)、聚(亚环己基硫代六亚甲基硫化物)、聚(亚环丙基二亚甲基间苯二甲酸酯)、聚(亚环丙基二亚甲基哌嗪二氨基甲酸酯)、聚(亚环丙基二亚甲基氧化物)、聚(十亚甲基)、聚(十亚甲基碳酸酯)、聚(十亚甲基3,3’-联苯甲酸酯)(poly(decamethylene 3,3'-dibenzoate))、聚[(十亚甲基二氧基)-二亚己基氧化物]、聚(十亚甲基二亚硅氧烷基二丙酰胺)(poly(decamethylene disiloxanylenedipropionamide))、聚(十亚甲基二硫化物)、聚(十亚甲基二硫代亚乙基二硫化物)、聚(十亚甲基二硫代六亚甲基二硫化物)、聚(十亚甲基二硫代己二酸酯)、聚(十亚甲基二硫代四亚甲基二硫化物)、聚(十亚甲基庚二酸酯)、聚(十亚甲基富马酰胺)、聚(十亚甲基戊二酰胺)、聚(十亚甲基3,3'-亚甲基联苯酰胺)、聚[十亚甲基(亚甲基-2,5-四氢呋喃)-二甲酰胺]、聚(十亚甲基氧基二乙酸酯)、聚(十亚甲基氧基亚甲基氧化物)、聚(十亚甲基硫化物)、聚(十亚甲基硫代二戊酸酯)、聚(十亚甲基硫代六亚甲基硫化物)、聚(二十亚甲基间苯二甲酸酯)、聚(二十亚甲基丙二酸酯)、聚(二十亚甲基草酸酯)、聚(二十亚甲基氧基二乙酸酯)、聚(二十亚甲基邻苯二甲酸酯)、聚(二十亚甲基庚二酸酯)、聚(二十亚甲基癸二酸酯)、聚(二十亚甲基辛二酸酯)、聚(二十亚甲基琥珀酸酯)、聚(二十亚甲基硫代二戊酸酯)、聚[亚乙基对(羧基苯氧基)-己酸酯]、聚[亚乙基对(羧基苯氧基)-庚酸酯]和聚[亚乙基对(羧基苯氧基)-十一酸酯]。

如所定义的，壳体可以由至少一种热敏性/热塑性材料组成或包含至少一种热敏性/热塑性材料。为了控制、调节、实现或帮助壳体材料的最终按需降解，除了至少一种热敏性材料之外，壳体材料可以还包含另外的材料的选择。这类材料基于多种因素被选择，所述因素尤其是植入物的类型、植入物的三维形状和尺寸、体内停留期，植入物的性质(即其预期用途和相应特征)、围绕芯材料形成壳体的方法、芯材料的性质和构成以及其他。

在一些实施方案中，材料被选择为在芯和壳体材料之间设定预定义的温度差。例如，当植入物呈通过共挤出(co-extrusion)产生的芯-壳纤维的形式时，芯材料和壳材料被选择或设计成使得它们各自的熔化温度理想地接近，例如呈现出不超过20℃或不超过10℃的熔化温度差。

在一些实施方案中，壳体包含至少一种热敏性材料和至少一种添加剂。至少一种添加剂可以选自粘合剂、成膜剂、增溶剂或增溶阻滞剂(solubilization-arrestingagent)、崩解剂、冻干剂、稳定剂、粘着剂材料、表面活性剂、毒性降低剂(toxicityreducing agent)、导热剂、辐射响应性成分(radiation responsive element)、磁性材料(或颗粒)、造影剂、纳米颗粒、金基材料以及在外部辐射(例如RF、超声或任何形式的辐射诸如光辐射、声辐射、电磁辐射或放射性辐射)后将会引起壳体或其任何部分的温度升高的任何材料。至少一种添加剂可以以任何形式使用，例如颗粒形式或非颗粒形式。

在一些实施方案中，至少一种添加剂是药物活性材料，例如药物。该材料可以是任何诊断剂、治疗剂或预防剂。

在一些实施方案中，壳体包含另外的至少一种表面活性剂。

在一些实施方案中，壳体还包含在外部辐照后变热并向其周围环境放热的至少一种金属或复合夹杂物(composite inclusion)，其可以被选择为辅助或引起在整个壳体中的热传导或热分散和热流动。

在一些实施方案中，包含至少一种热敏性生物相容性材料的壳体被嵌入有至少一种生物相容性材料(例如呈颗粒形式)，该材料能够吸收辐射并促进在整个壳体材料中的能量转移，从而将壳体材料的温度升高至高于体温的温度(即如上文所详述的，将温度升高到受试者可耐受的并且在该温度下壳体材料经历形式变化的非生理温度)。

因此，至少一种辐射响应性成分可以在颗粒材料中选择。

在一些实施方案中，至少一种辐射响应性成分在金属、金属氧化物、芯-壳、芯-多个壳和杂化纳米颗粒中选择。

在一些实施方案中，至少一种辐射响应性成分(材料)选自金纳米颗粒、氧化铁纳米颗粒、金/SiO₂以及其温度可在外部辐射下升高的其它芯-壳或杂化纳米颗粒。

在一些实施方案中，至少一种辐射响应性材料在氧化物纳米颗粒中选择，例如氧化铁纳米颗粒。在一些实施方案中，至少一种辐射响应性材料在氧化物磁性纳米颗粒(MNP)中选择。

在一些实施方案中，至少一种辐射响应性材料选自金纳米颗粒(GNP)。

在一些实施方案中，至少一种辐射响应性材料在氧化物纳米颗粒和金纳米颗粒及其组合中选择。

至少一种辐射响应性材料可以在围绕芯形成壳体之前或之后被分布在本发明的植入物的壳体中。在一些实施方案中，至少一种辐射响应性材料在围绕芯形成包封物之前被分布在壳体材料中，从而控制该材料在壳体中的浓度和最终分布。

对于某些应用，至少一种辐射响应性材料在壳体中的均匀分布是必要的。在其他情况下，该材料可以被分布在壳体的某些位置或沿着壳体以不同的浓度分布。在一些实施方案中，该材料可以被均匀分布或以特别预先选择的形式被分布，以便实现热敏性壳体材料的有效降解以及随后该材料从身体内的有效消除。例如，在一些实施方案中，至少一种辐射响应性材料可以被分散或重新布置在热敏性壳体中以形成网络或网，其在加热后导致热敏性材料分解成小的材料液滴，液滴的尺寸取决于网络脉或网脉之间的距离或形状或体积或面积。

在一些实施方案中，至少一种辐射响应性材料以不同的深度被分布在壳体材料中，以便允许或使得易于热量分布到壳体材料的该深度中。

在芯和壳体材料被选择为如本文所提供的之后，本发明的植入物可以在体内保持完整持续至少几天、几周、几个月或几年的时间。如可能是必要的，本发明的植入物可以在身体中停留持续甚至更长的时间段，并且在一些情况下可以永久地停留。

本发明的植入物可以具有任何形式、尺寸和形状，并且可以构建为用于多种治疗、诊断或美容应用。在一些实施方案中，整个植入物由芯和壳体材料构建，并且被构造为用于完全溶解或从身体中除去。在其他实施方案中，植入物由不可降解的骨架或元件构建，其可以在芯和壳体材料已被剥离(被分解或从身体中除去)之后保持完整。

在一些实施方案中，植入物包含由金属材料或合金制成的底层结构。

在一些实施方案中，根据本发明的植入物是具有如所公开的特征在于芯和壳体区域的其至少一个区域的植入物。换言之，本发明的一些装置或植入物可以仅部分地是通过辐照可分解的。

在一些实施方案中，本发明的植入物可以选自支架，例如冠状动脉支架、包括外周支架和移植物支架的血管支架、尿道支架、尿道/前列腺支架、直肠支架、食道支架、胆管支架(biliary stent)和胰管支架(pancreatic stent)，电极，导管(catheter)，引线(lead)，可植入起搏器，心律转复器或除纤颤器外壳，关节，螺钉(screw)，杆，网，矫形植入物，“尼龙搭扣样”结构，眼用植入物，股骨销(femoral pin)，骨板，移植物，吻合装置，血管周包裹物(perivascular wrap)，缝线，钉(staple)，脑积水分流器，透析移植物，结肠造口袋附接装置，耳朵引流管(ear drainage tubes)，骨销(bone pin)，缝线锚固部，止血屏障(hemostatic barrier)，夹具(clamp)，螺钉，板，夹子(clip)，血管植入物，组织粘着剂和封闭剂，组织支架(tissue scaffold)，管腔内装置，血管支撑体，球囊可扩张装置，线圈，过滤器，移植物，网，鞘和任何其它支撑装置移植物。

植入物可以在手术程序中或其他侵入性或微创性的医学程序中被放置在受试者体内。在一些情况下，植入物插入和展开可以在程序的完全可视化的情况下进行，例如在肠内或泌尿道程序期间，或在放射学血管造影成像程序(在血管程序的情况下通常是这样)期间。

在需要除去植入物时，可以用能量源辐照植入物，以影响热敏性壳体材料的按需降解和芯材料的最终溶解。术语“按需”在本文中是指提供给执业医师以推断植入物可以、应该或必须通过非侵入性方法从体内被除去的选择；可以基于发生以下中的一种或更多种的医学参数来做出的决定：(1)不再需要植入物，(2)植入物不再起作用，(3)植入物失去其完整性，(4)植入物没有适当地放置在体内，(5)植入物发生故障，(6)植入物需要更换，(7)植入物对受试者造成健康风险，(8)在装载药物的植入物的情况下-需要另一种药物剂量，(9)在可扩张的植入物的情况下-植入物可以被扩张就位，或其他情况。在得到这样的结论后，可以通过将热辐射引导到植入物或其环境来升高壳体材料的温度。如本文所使用的，“热辐射”是指通过辐射期望的光谱特征或概况(spectral signature or profile)(即频率)作为强度和暴露时间的函数来施加(例如通过脉冲等)热剂量。

如本领域中已知的，温度的准确变化是场强和频率、装置环境及其与环境的热耦合、以及场施用的时间的函数。本发明的装置可以在很多种磁场强度和频率下是可操作的，磁场强度诸如50-300高斯，频率例如100-550kHz。在这种操作参数下，可以实现在5秒内温度升高高达35℃；或者在10秒内温度升高高达50℃并且在3分钟内温度升高高达100℃。

根据本发明的装置的加热方法可以是高度选择性的。由于磁性材料或金属材料从施加的电磁场吸收大量的能量，可以实现装置周围环境的间接加热(例如，如所公开的，通过热耦合至嵌入在装置的壳体中的热金属纳米颗粒)。如本文所证实的，由于被加热的材料的低质量和低热容量(Cp)以及非常快的温度变化，间接加热可以保持低水平。例如，在水性环境中，当周围水的温度升高小于1℃时，测得聚合物在8秒内局部加热了31℃。

在一些实施方案中，热辐射可以呈选自IR、NIR、US、AC感应磁场或AC感应电场、射频(RF)、AC磁场和AC电场的形式。

可以通过将外部能量源(例如，IR、NIR、US、AC感应磁场或AC感应电场、射频(RF)、AC磁场和AC电场)引导到植入物来实现热敏性壳体材料的降解。在一些实施方案中，将植入物加热到高于40℃的温度。在其他实施方案中，将植入物加热到高于50℃的温度。在其他实施方案中，将植入物加热到高于60℃的温度。在其他实施方案中，将植入物加热到高于70℃的温度。在其他实施方案中，将植入物加热到高于80℃的温度。在其他实施方案中，将植入物加热到在40℃和80℃之间的温度。

在一些实施方案中，使用50-300高斯之间的磁场强度。在其他实施方案中，以100-550kHz之间的频率辐照装置。

在另外的实施方案中，在100-550kHz之间的频率下磁场强度是50-300高斯之间。

在一些实施方案中，磁场强度是50、75、100、150、200、250或300高斯。在其他实施方案中，磁场强度是在100和300高斯之间。在其他实施方案中，磁场强度是100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300高斯。

在一些实施方案中，频率是100、150、200、250、300、350、400、450、500或550kHz。在一些实施方案中，频率在300kHz和550kHz之间。

在一些实施方案中，频率是300、350、400、450、500或550kHz。

在一些实施方案中，磁场强度是100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300高斯，并且频率是100、150、200、250、300、350、400、450、500或550kHz。

在一些实施方案中，强度是150高斯，并且频率在100kHz和300kHz之间，在300kHz和400kHz之间，或在400kHz和550kHz之间。

在一些实施方案中，频率是266kHz、308kHz、382kHz或550kHz。

在一些实施方案中，将植入物暴露于能量源持续在若干秒至若干分钟之间的时间段。在一些实施方案中，暴露时间随着温度的升高而减少。

植入物的热敏性壳体可以包含材料或可以被修改、设计或制造以对不同剂量的能量、不同频率或不同暴露时间不同地响应。这种选择性的敏感性可以尤其通过从不同热敏性材料的不同区域、热敏性材料的不同混合物、(不同或相同的)辐射响应性材料的存在或不存在、辐射响应性材料的浓度以及其他来制造壳体而实现。例如，在一些实施方案中，为了实现选择性降解，壳体可以由不同的材料区域构建，每个区域包含不同的热敏性材料。

这类选择性降解允许植入物的构建，所述植入物在身体内的最终位置或最终形式可以通过施用热辐射来外部操作。

如本文所使用的，术语“降解”或“分解”或任何语言变型或本领域承认的其同义词是指在相变(例如，固体到液体)之后、与相变(例如，固体到液体)一起、或独立于相变(例如，固体到液体)将材料降解成其组分亚单元。不希望被理论束缚，因为材料的降解取决于大量因素，包括化学组成、在材料亚单元之间形成关联的键的性质、分子量、结晶度、热稳定性或生物稳定性、不存在交联或交联的程度、植入位点、相邻组织以及其他，降解可以通过不同的生物、化学或机械途径进行，例如，熔化、水解、均匀本体降解(homogenous bulkdegradation)、表面侵蚀或混合机制的组合或其中的任何一种或更多种。

在另一方面中，本发明提供医疗装置或植入物，所述装置包括：

-结构；

-至少一种生物相容性水溶性材料，其包覆所述结构的至少一个区域；

-壳体，其包围(或包覆或包封或密封或隔离)芯材料(保护所述芯免受水源性分解)，该壳体包含至少一种第一热敏性生物相容性材料；和

-元件，其将可扩张医疗装置保持在压缩位置；该元件包含至少一种第二热敏性生物相容性材料；

其中第一和第二热敏生物相容性材料在不同的热辐射参数(热剂量、频率、温度)下经受分解。

图3中描绘了示例性IVC过滤器装置，其中在IVC过滤器中，节段A被节段B迫使为适于易于递送到体内的形式。节段A和节段B各自根据本发明构造。节段A中描绘的过滤器的每个腿部是芯-壳结构，其中芯包含水溶性材料和热敏性材料的壳体。节段B被类似地构造，其中芯材料可以或可以不与节段A中的芯材料相同；但是如本文所公开的，节段B的壳体材料与节段A的壳体材料在它们的光谱参数中的至少一个上不同。这允许在装置被放到适当位置后，选择性按需降解节段B的壳体材料，并且释放节段A以扩张成其正常的郁金香形式(如图1中所描绘的)。

在一些实施方案中，芯材料包含至少一种添加剂，例如药物，其在芯溶解后被释放。

各自对热辐射具有不同敏感性的热敏性材料的选择，允许选择性地分解其中一种，同时保持其他完整。例如，在诸如组织支撑装置例如支架的可扩张装置中，该元件可用于将支架保持在折叠或压缩形式，或者通常可以为赋予装置刚度的形式或可以进一步需要在体内操作的形式。根据需要，可以通过与对于包覆芯的热敏性材料已知的剂量、频率或温度不同的特定剂量、频率或温度的热辐射来辐照支架，从而导致该元件的选择性分解和随后的装置从压缩形式转变为扩张形式，同时保持包覆芯的热敏性材料不间断和完整的。在后面的阶段，根据需要，可以用适于降解芯的壳体的热辐射再次辐照支架。

在一些实施方案中，装置的结构，即其骨架，可以由金属材料或合金制成，或者由诸如镍钛诺、不锈钢、其它超弹性金属合金或聚合物材料的形状记忆材料制成。

与本发明的其它装置一样，热敏性材料可以包含或可以不包含至少一种辐射响应性材料。在一些实施方案中，热敏性材料可包含Tg为约40℃和60℃之间的材料或由Tg为约40℃和60℃之间的材料组成。

本发明还提供了用于按需释放药物或药剂或诊断剂的递送平台，所述递送平台是如本文所公开的本发明的任何装置，其中所述药物或药剂或诊断剂被包含在壳体材料和/或芯材料中，并且在壳体或芯如本文所详述的被分解或溶解后，所述药物或药剂或诊断剂被释放到身体。

在一些实施方案中，药物被包含在芯、壳体中或将芯材料与壳体材料隔离的专门的药物层中。在一些实施方案中，芯和/或壳体由多层构建，其中至少一个层包含以治疗上可接受的形式和量的药物。

因此，本发明还提供用于将至少一种药物材料递送到受试者的身体区域的长期或短期按需治疗方法，其中所述方法包括植入本发明的装置，其芯和/或壳体包含至少一种药物。

药物可以是任何药学上可接受的剂、生物分子、小分子或细胞。这类材料的非限制性实例尤其包括抗增殖剂、生物分子、抗体、寡核苷酸、基因、碳水化合物、血管生成因子、细胞周期抑制剂、激素、核苷酸、氨基酸、糖、脂质、干细胞、祖细胞、内皮细胞、成人心肌细胞、骨髓细胞和平滑肌细胞。

在一些实施方案中，药物组分被提供在纳米颗粒、纳米胶囊、微粒、微胶囊、脂质体、胶束、囊泡(vesicle)或任何其他已知的药物递送媒介物中。

在一些实施方案中，本发明的医疗装置和方法适用于治疗或预防疾病或紊乱。疾病和紊乱可以是可以通过在植入物的位点释放活性材料来治疗或预防的任何这样的状况。

具体的疾病和紊乱可以包括动脉粥样硬化、血栓形成、再狭窄、出血、血管夹层或血管穿孔(vascular dissection or perforation)、血管动脉瘤、易损斑块、慢性完全闭塞、跛行、静脉和人造移植物的吻合增殖、胆管梗阻、输尿管梗阻、肿瘤梗阻以及其他。

本发明还提供了由多个(两个或更多个)元件或节段构建的可植入装置或植入物，每个元件或节段与所述元件或节段中的另一个相关联；其中每个元件或节段由如本文所公开和定义的芯和密封地包围该芯的壳体构建，每个壳体被构造为具有至少一种热敏性材料，使得每种材料对不同的热辐射(频率、剂量、温度)敏感。这样的装置或植入物可以被放置在受试者体内并且被按需辐照以引起装置的不同元件或节段的顺序分解或降解。

在一些实施方案中，植入物被构造为具有两个或更多个这样的节段，每个节段包含如所定义的芯材料，还包含至少一种药物(每个节段中的药物可以相同或可以不相同)；由此使用对于每个节段合适和选择性的热辐射来顺序辐照，引起所述节段以期望的速率和时间依次分解，允许不同药物(在每个节段包含不同药物的情况下)或药物剂量(在每个节段包含相同量或不同量的相同药物的情况下)的延迟、缓慢或顺序释放。

另一方面，本发明涉及制造本发明的装置的方法。一般来说，根据本发明的装置，尤其取决于它们的尺寸、形状、材料组成和三维复杂性，可以通过本领域已知的任何方法制造。

在另外的实施方案中，如本领域已知的，包含包括芯和壳体的其组件的植入物可以通过3D打印来制造。芯可以被单独打印，然后可以通过包覆形成壳体。可选择地，芯-壳装置可以被同时打印。

在一些实施方案中，可以模制、机器加工或3D打印由水溶性材料制成的芯。在一些实施方案中，热敏性材料的壳体可以通过浸渍或喷雾在芯上形成。

在一些实施方案中，装置由多个纤维制成，每个纤维包含芯和壳体(壳)，并且纤维被编织或针织或编结或以其他方式彼此插层(intercalate)以形成最终装置。

在一些实施方案中，编织装置通过水溶性芯的熔化或湿法挤出来制造，随后水溶性芯被浸入至少一种热敏性材料中或被喷雾有至少一种热敏性材料，以形成密封地围绕芯的具有热敏性材料的包覆物，此后所述包覆物被编网、编结或编织成期望的3D结构。

在另外的方面中，本发明预期用于在体内对装置进行成像的方法，所述方法包括对根据本发明的装置进行成像，用于确定以下中的至少一个：(1)植入体内后即刻的装置位置；(2)植入体内后经过一段时间后的装置位置；(3)分解进展；(4)机械变化(mechanicalchange)；(5)装置的正常运行或故障；(6)从装置中释放材料；和(7)预先分解的决定(pre-decomposition decision)。成像可以通过本领域已知的任何成像方法实现。

附图简述

为了更好地理解本文公开的主题并且为了例示主题可以如何在实践中实施，现在将参照附图通过仅非限制性实施例的方式描述实施方案，在附图中：

图1是根据本发明的某些实施方案的IVC装置的结构描绘。

图2A和2B是图1中描绘的装置的腿部的侧视图(图2A)和横截面视图(图2B)。

图3是根据本发明的某些实施方案的装置的结构描绘。

图4描绘了在施加场的最初10秒内包含不同量的Fe₃O₄的膜的温度变化。

图5描绘了在施加场的最初10秒内用均化器制备的膜的温度变化。

图6描绘了在施加场的最初10秒内在不同溶剂中的膜的温度变化。

图7描绘了在施加场的最初10秒内包含不同增塑剂的膜的温度变化。

图8描绘了在施加场的最初10秒内在不同基底上形成的膜的温度变化。

图9描绘了在施加场的最初10秒内由不同长度的聚合物形成的膜的温度变化。

具体实施方式

实施的装置广泛应用于医学。

大多数是永久性的，一些必须手术地或血管内地取出，一些是可降解的，但没有一个是根据需要可降解的。流行的示例是下腔静脉(IVC)过滤器、血管支架和线圈、支架移植物和泌尿导尿管。血管支架、IVC过滤器和支架移植物通常由不锈钢或金属合金制成。

血管支架是小的网状管，其基本上支撑开放的斑块致窄的动脉。大多数支架用于治疗冠状动脉疾病(CAD)。在美国被植入的支架的数目根据不同来源而不同，但最多的估计为每年600,000至700,000个。

需要血管支架来解决病理性病变的急性并发症：其通过剧烈地打开血管闭塞并支撑起已经与更深的层分开的内膜组织瓣(intimal tissue flap)，从而优化血管口径，来改善即时的结果。其通过防止负性重构来限制再狭窄。可以通过用抗增殖药物包覆支架来限制导致再狭窄的内膜增生性愈合应答。

将金属框架嵌入动脉壁中具有长期的缺点：不完全愈合可引起慢性炎症状态，增加血栓形成的风险。永久性支架还能够损害内皮功能，阻止后期有利的重构，并妨碍将来的成像和再干预。血管舒缩性(vasomobility)的丧失是支架的另一缺点。动脉是动态的：这允许它们扩大以适应动脉粥样硬化或响应于增长的需求，而笼式金属结构赋予动脉刚性。

理想的支架应通过密封内膜瓣和优化管腔尺寸来提供最佳的急性结果。它应通过限制负性重构和通过由递送抗增殖药物来控制过度愈合来控制再狭窄。超过几个月，永久性植入物没有有用的功能，并且具有包括后期血栓形成的可能性的可能的缺点。

因此，完成其工作然后消失的支架的概念具有很大的吸引力。已经使用了从镁到多种聚合物的许多不同材料来构建不同设计的支架。大多数生物可吸收的或可降解的支架由聚乳酸制成，聚乳酸是用于医疗植入物比如溶解缝线的天然可溶解的材料。使用聚合物的缺点包括扩张后的反冲(recoil)、支架厚度引起可操作性和交叉问题、难以用荧光镜检查可视化非金属支架和支架不能牢固地固定在递送球囊上。至少有15个可降解的支架计划正在进行中，其中五个在高级开发阶段，两个已获得欧洲CE标志认证(European CE markapproval)。迄今为止最好的成果是雅培血管生物可吸收的血管支架(Abbott VascularBioresorbable Vascular Scaffold，BVS)，其中在吸收试验中，支架在少数患有简单病变的患者中是安全的。实际上，表明了在6个月和2年之间的腔内扩大，恢复血管舒缩和内皮功能。

下腔静脉(IVC)过滤器

每年10万至30万美国人死于肺栓塞(PE)-超过加在一起的乳腺癌和HIV-代表了第三大死因。在欧洲发现类似的PE发病率，每年约有370,000人死亡。估计所有住院患者中有25％发展成深静脉血栓形成(DVT)。平均来说，33％将进展到有症状的PE，其中10％将是致命的。DVT和PE的常规治疗是用药物进行抗凝或血栓溶解。然而，许多患者由于并存病或并发症而不能接受预防性或治疗性的抗凝，并因此是植入IVC过滤器装置的候选者。

过滤器的目的是防止血凝块从下肢和骨盆通向肺部，从而防止潜在致死的PE的形成。处于发展成DVT和/或PE的危险中但由于出血危险而不能接受抗凝的多创伤患者也是IVC过滤器的候选者。据估计，2012年仅在美国就有259,000个这样的过滤器。与任何其他医疗装置一样，过滤器存在于IVC中可导致并发症，诸如血栓形成、IVC闭塞、IVC壁的穿孔以及整个过滤器或其部分的迁移。使用的大多数过滤器是临时的或可取回的：它们可以通过由介入放射科医生进行的血管内程序取出。

2011年，FDA发布了一项安全警报，声明如果可能，应该除去过滤器。尽管如此，由于多种原因，高达80％的被植入的过滤器没有被除去。为了解决这些问题，尝试开发随着时间的推移将会降解的过滤器。另一种解决方案是可转换的过滤器：随着时间的推移失去其中心部分，并且因此转换成永久性支架的过滤器。

本发明的装置，不论是冠状血管支架、IVC过滤器还是其他任何被植入的装置，当需要时就会降解。如果装置被不当地展开或已经迁移，或不再需要该装置时，则可立即出现此需求。因此，具有她/他的特定的装置和特定的医疗情况的每个患者将有能力使其装置在不再需要时按需降解。这是处于最好状态的个性化医学。

目前可植入的血管装置的另一个特征是它们具有固定的工厂制造的尺寸、长度和形式。这通常可导致难以将装置调整到患者的血管解剖结构。相比之下，本发明的新装置的几何和三维性质可以定制并可调整到患者的个人解剖结构。

根据本发明的具体实施方案，植入物可原位降解，例如通过RF降解，具有以下性质：

(1)低熔点(40-60℃)以避免组织损伤；

(2)足够的机械强度以抵抗生理流动条件；

(3)弹性和形状修正能力；

(4)外部刺激后快速降解以避免片段在血流中循环。

使用两种示例性的生物相容性聚酯混合物：以如下表1所列的多种组合的聚L-乳酸(PLLA)和聚己内酯(PCL)。

PCL具有～2年的慢的降解速率，是一种非常易延展的聚合物，并且呈现出低刚度(弹性模量～0.21-0.44GPa)。为提高PCL的机械强度，用较硬(弹性模量～3-4GPa)并且也具有低降解速率(PLLA～2年)的PLA与PLC一起配制。在体温下PLLA是玻璃态的，玻璃化转变温度为60℃，而PCL为橡胶状的(玻璃化转变温度为-60℃)。因此，PCL/PLA混合物的断裂伸长率和强度相对于纯PLLA被改善。

由于与PCL熔点(～60℃)相比，PLLA具有～173℃的高熔点，所以仅小百分比的PLLA(高达10％)被用于PCL/PLLA膜混合物。

四种分子量的PCL与10,000kDa的PLLA组合使用作为装置的常用分子量。

PCL	PLLA
		100	0
99.9	0.1
		99	1
95	5
		93	7

表1：本发明的装置中使用的PLLA和PCL的多种组合。

膜形成：

PCL/PLLA膜如下制造：将2g的PCL/PLLA粉末溶解于40ml二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中。在乙酸乙酯的情况下，使用温水浴～40℃来帮助溶解。将溶液浇注(cast)到玻璃培养皿(9cm)中，盖上盖子，并在室温下放置在通风橱中以允许缓慢蒸发。收集干燥的膜，并且真空干燥持续48h。用卡尺测量所得膜的厚度。用手术刀片将矩形样品切割成均匀的尺寸。将样品在DDW中洗涤，并在一系列醇溶液(70、80、90、100V/V)中脱水。将醇脱水的PCL膜样品真空干燥持续另外的48小时，并放置在干燥器中直至使用。

可选择地，通过双螺杆混料机将PCL/PLLA复合材料混合在一起，并通过压缩模制产生薄膜。

膜表征：

视觉观察：测试膜的完整性，并手动测试脆性、强度和弹性。仅选择示出完整表面、弹性和足够强度(移动后不断裂)的样品用于机械和热学分析。

机械性质

通过在不同温度和频率下的动态力学分析(DMA)确定机械性质。

表面形态使用扫描电子显微镜学(SEM)对膜的表面形态进行成像。

热学性质

使用差示扫描量热仪(DSC)监测包括玻璃化转变和熔点的相变的变化。DSC是一种热力学工具，用于直接评估在规定的温度升高或降低中发生的热能吸收。

膜响应于RF场

研究了含有小的氧化铁磁性纳米颗粒(MNP)和金纳米颗粒(GNP)的PCL/PLLA膜对射频(RF)场引起的热的响应。需要将金属纳米颗粒包含在PCL/PLLA聚合物膜中，用于开发电磁引发的装置熔化。虽然MNP和GNP的特定加热机制不同，但它们两者都导致类似的结果——电磁场引发的显著局部加热。

在以前的研究中示出的是当放置在中等RF场时，小胶体GNP可以显著加热环境。使用在13.6MHz下的15kV/m场(使用600W商业发电机)，1nM溶液的温度可以在30秒内增加50℃。

磁流体热疗是一种更常见的技术。对用MNP受控加热的癌症治疗进行了大量研究。证实的是通过在不同频率(100kHz至10MHz)和强度(1kA/m-20kA/m)下的交变磁场将含有MNP的组织加热高达10℃。

MNP的优点是高的加热能力(高达900W/g)和更简单(和更便宜)的设备。它们的主要缺点是它们在高温下倾向于聚集；然而，在溶液中纳米颗粒被嵌入聚合物中，因此聚集不是问题。GNP需要更高的频率，但是非常稳定——证实RF加热到高于70℃的温度。两种类型的NP的组合使得其他参数(诸如聚合物化学)具有更大的灵活性。

在多种电磁场中测试含有不同浓度的GNP和/或MNP的膜以研究其溶解。

在这些频率下的电磁场对人体的影响非常有限，这是不令人感到惊讶的观察结果。

优化膜中的GNP/MNP含量：

为了确定响应于RF电磁刺激在膜中产生孔所需的纳米颗粒的最佳尺寸、形状和浓度，在混合过程中在聚合物复合材料中引入不同浓度的不同尺寸的GNP/MNP。使含有GNP的膜的节段经受在不同RF频率下的～10kV/m-100kV/m的电磁场，并测量膜溶解的水平。特别关注在血液样品中熔化后产生的孔的尺寸和PCL/PLLA颗粒的尺寸。

芯/壳PCL/PLA/NP NP：木糖醇单丝挤出：

使用同轴挤出进一步制造RF响应性的PCL/PLLA:木糖醇纤维的壳:包封物。该PCL/PLLA-GNP纤维被用作用于通过针织或编结特定医疗装置的纺织过程的平台。木糖醇壳提供强度以及在RF诱导的包覆物熔化/穿孔后的快速溶解性质。

装置实施例

抽样1：

将样品装置放置于具有700μl水的2ml玻璃小瓶中。在施加磁场期间使用纤维温度计测量水的温度。该系统的主要优点是良好的热绝缘。

抽样2：

将聚合物圆片(～2cm直径)形式的样品装置放置于开放室中，并用热感摄影机(FLIR E50)直接测量。这里的主要优点是直接测量。

在两个采样系统中测量所有样品。在采样系统1中，每种膜(来自不同区域)的三个样品一式三份地测量，每种膜共测量9次。在采样系统2中，每种膜测量一次，每个图像中具有许多测量点(每个像素包含温度数据)。

下文的数据表示从热感摄影机的每个影片中的样本的中心拍摄的221个像素的平均值，给出了在不同条件下的平均温度相对于时间。

1.浓度依赖性-使用涡旋的颗粒分散

所有膜包含具有在10-1000mg范围内的不同量的磁性纳米颗粒(MNP)(最高浓度未示出)的～1g的PCL。将干燥的颗粒粉末在涡旋下混合直到视觉上均匀。在干燥过程中观察到一些不均匀性。

图4中示出的图表示对于在膜中不同量的Fe₃O₄纳米颗粒施加场的最初10秒内的温度变化。测试了两种尺寸的MNP-15nm-20nm(实线)和20nm-30nm(虚线)。

所有膜的温度都升高-从对于最低浓度的1.5℃到对于最高浓度的35℃。

总体趋势是清楚的-增加MNP的量增加了向周围聚合物释放的加热。

2.浓度依赖性-使用均化器分散

用类似的材料和方案制备膜，只有混合程序发生变化。代替涡旋，使用均化器将粉末与聚合物混合。在干燥过程中，膜看起来更均匀。

在图5的图中，示出了最高温度，但似乎增加MNP的量并没有改善加热，特别是在最初的5秒内没有改善。

总体趋势与图4中观察到的趋势相似，但是在图4中观察到异常现象消失了。此外，最稀的膜的加热稍有改善(2.5℃相对于1.5℃)。这两个观察结果可以解释为在聚合物膜中更好的颗粒分散。

3.溶剂

在这些样品中，将聚合物溶解于三种不同的溶剂-甲苯、二甲苯和二氯乙烷中，然后与MNP混合。制备方案的其余部分与用于制备前面的膜(使用均化器分散)的制备方案相似。

从图6中所示的结果来看，似乎加热过程在所有溶剂下类似地起作用。

4.增塑剂

将200mg的TEC和PEG 400加入到聚合物中，方案的其余部分与以上方案相同。

从该数据(图7)来看，热容量似乎没有通过增塑剂的存在而降低。考虑到样品质量增加了～13％，而温差保持相似或略高的事实，有可能推测增塑剂的存在对加热过程有一些(次要的)贡献。然而，由于测量的变化性高于20％，所以这种推测不能通过图中提供的结果来证明。

5.基底

将与上文相同的膜干燥到两种不同的基底上-平坦玻璃和特氟隆表面。预期的是，该表面将对表面粗糙度产生影响，并且也可能对膜的组成产生影响。然而，预期不会影响聚合物的平均加热。实际上，在不同表面上制备的四种膜示出类似的行为(图8)，这表明干燥表面对加热性质没有影响。可以推测任何表面都适用于膜制备，只要它不与聚合物-MMP膜反应。

6.聚合物长度

使用不同的聚合物长度—40k PCL和80k PCL检查四种膜。方案的其余部分没有改变。

似乎聚合物长度对膜的加热性质没有影响(图9)。

7.磁场大小和频率

为了示出甚至在稀的MNP浓度下也观察到加热，所有的测量都是用相对稀的膜进行的-用均化器分散在1g的PCL中的100mg的20-30MNP。

使用150高斯的恒定磁场强度检查四个频率：266kHz、308kHz、382kHz和550kHz。在所有情况下，在10秒内温度升高4-10℃。

使用550kHz的恒定频率检查在50-300高斯范围内的场强值。在所有场强中都有可测量的温度变化，从50高斯(～0.5℃)开始，在高于100高斯具有显著的温度变化(超过5℃)。

Claims

1.一种可植入医疗装置，包括：

-芯，其具有至少一种生物相容性水溶性材料，

-壳体，其包围所述芯，保护所述芯材料免受水源性分解；

所述壳体呈围绕所述芯的连续不间断的包覆物的形式，并且选自热可降解性(热敏性)和热塑性的生物相容性材料，所述材料在水解上和在生理学上是不可降解的；并且其中所述壳体任选地包含至少一种辐射响应性材料。

2.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，所述装置包括具有至少一种生物相容性水溶性材料的芯，所述芯由将所述芯的材料与环境隔离的壳体密封地包围；所述壳体呈围绕所述芯的连续不间断的覆盖物的形式，并且包含热敏性的生物相容性材料。

3.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，所述可植入医疗装置适用于植入体腔内或受试者的组织内。

4.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，所述可植入医疗装置在治疗或预防或诊断人或动物中的疾病或状况中呈选自以下的形式：线、仪器、假体、器具、工具、植入物、体外试剂、组件、元件、附件或预期用于治疗或诊断用途的部件。

5.根据权利要求3所述的可植入医疗装置，其中所述体腔或组织选自脉管系统、胃肠道、腹部、腹膜、气道、食道、气管、结肠、直肠、胆道、尿道、前列腺、脑、脊柱、肺、肝脏、心脏、骨骼肌、肾脏、膀胱、肠、胃、胰腺、卵巢、子宫、软骨、眼睛、骨骼和关节。

6.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中热可降解性或热塑性的生物相容性材料被选择为在水基流体中是不可降解的，所述水基流体选自软组织、硬组织、血液、尿、唾液、痰、眼泪、精液、乳汁、脑脊液和阴道分泌物。

7.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述芯包含选自天然的和合成的碳水化合物、盐、有机聚合物及其衍生物的材料。

8.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述水溶性材料选自单糖、二糖、寡糖、多糖及其组合，以及活性化合物。

9.根据权利要求8所述的可植入医疗装置，其中所述活性化合物选自水溶性维生素、氨基酸、药剂(药物)、蛋白质、核苷酸、寡核苷酸、DNA和RNA。

10.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述水溶性材料选自葡萄糖、果糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉衍生物、纤维素衍生物、瓜尔胶、果胶、壳聚糖、琼脂、藻酸盐、角叉菜胶、昆布多糖糖醇和聚烯烃。

11.根据权利要求10所述的可植入医疗装置，其中所述聚烯烃选自聚乙烯醇、完全水解的聚乙烯醇、部分水解的聚乙烯醇、聚乙二醇和聚环氧乙烷。

12.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述水溶性材料选自聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚异氰酸酯、阳离子聚电解质或盐。

13.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述水溶性材料选自木糖醇、聚环氧乙烷和碳水化合物玻璃。

14.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述壳体选自在水解上是不可降解的并且在生理学上是不可降解的并且包含至少一种辐射响应性成分的至少一种热可降解性或热塑性的生物相容性材料。

15.根据前述权利要求中任一项所述的可植入医疗装置，其中所述热敏性材料在低于80℃的温度下保持固体形式。

16.根据权利要求15所述的可植入医疗装置，其中所述热敏性材料在低于70℃、低于60℃、低于50℃或低于40℃的温度下保持固体形式。

17.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述热敏性材料在35℃与40℃之间的温度下保持固体形式。

18.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述热敏性材料在高于80℃经历形式变化。

19.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述热敏性材料在高于70℃、高于60℃、高于50℃或高于40℃经历形式变化。

20.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中，所述热敏性聚合物选自聚(丙烯酰胺)、聚(丙烯酸)、聚(己二酸酐)、聚(7-氨基庚酸)、聚(12-氨基月桂酸)、聚(壬二酸酐)、聚(1,3-丁二烯-1,4-交替-甲基丙烯腈)、聚(1,3-丁二烯-1,4-交替-甲基丙烯酸甲酯)、聚(丁二烯氧化物)、聚(己内酯)、聚(辛醛)、聚(1,4-亚环己基二亚甲基壬二酸酯)、聚(1,4-亚环己基二亚甲基十二烷二酸酯)、聚(1,4-亚环己基二亚甲基戊二酸酯)、聚(1,4-亚环己基二亚甲基)-氧基亚甲基氧化物、聚(1,4-亚环己基二亚甲基对亚苯基二乙酸酯)、聚(1,4-亚环己基二亚甲基庚二酸酯)、聚(1,4-亚环己基二亚甲基癸二酸酯)、聚(1,4-亚环己基二亚甲基辛二酸酯)、聚(亚环己基硫代六亚甲基硫化物)、聚(亚环丙基二亚甲基间苯二甲酸酯)、聚(亚环丙基二亚甲基哌嗪二氨基甲酸酯)、聚(亚环丙基二亚甲基氧化物)、聚(十亚甲基)、聚(十亚甲基碳酸酯)、聚(十亚甲基3,3’-联苯甲酸酯)、聚[(十亚甲基二氧基)-二亚己基氧化物]、聚(十亚甲基二亚硅氧烷基二丙酰胺)、聚(十亚甲基二硫化物)、聚(十亚甲基二硫代亚乙基二硫化物)、聚(十亚甲基二硫代六亚甲基二硫化物)、聚(十亚甲基二硫代己二酸酯)、聚(十亚甲基二硫代四亚甲基二硫化物)、聚(十亚甲基庚二酸酯)、聚(十亚甲基富马酰胺)、聚(十亚甲基戊二酰胺)、聚(十亚甲基3,3'-亚甲基联苯酰胺)、聚[十亚甲基(亚甲基-2,5-四氢呋喃)-二甲酰胺]、聚(十亚甲基氧基二乙酸酯)、聚(十亚甲基氧基亚甲基氧化物)、聚(十亚甲基硫化物)、聚(十亚甲基硫代二戊酸酯)、聚(十亚甲基硫代六亚甲基硫化物)、聚(二十亚甲基间苯二甲酸酯)、聚(二十亚甲基丙二酸酯)、聚(二十亚甲基草酸酯)、聚(二十亚甲基氧基二乙酸酯)、聚(二十亚甲基邻苯二甲酸酯)、聚(二十亚甲基庚二酸酯)、聚(二十亚甲基癸二酸酯)、聚(二十亚甲基辛二酸酯)、聚(二十亚甲基琥珀酸酯)、聚(二十亚甲基硫代二戊酸酯)、聚[亚乙基对(羧基苯氧基)-己酸酯]、聚[亚乙基对(羧基苯氧基)-庚酸酯]和聚[亚乙基对(羧基苯氧基)-十一酸酯]。

21.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述壳体包含至少一种热敏性材料和至少一种添加剂。

22.根据权利要求21所述的可植入医疗装置，其中所述至少一种添加剂选自至少一种粘合剂、至少一种成膜剂、至少一种增溶剂或至少一种增溶阻滞剂、至少一种崩解剂、至少一种冻干剂、至少一种稳定剂、至少一种粘着剂材料、至少一种表面活性剂、至少一种毒性降低剂、至少一种导热剂、至少一种辐射响应性成分、至少一种磁性材料(或颗粒)、至少一种造影剂、至少一种纳米颗粒和至少一种金基材料。

23.根据权利要求21所述的可植入医疗装置，其中所述至少一种添加剂是至少一种药物活性材料。

24.根据权利要求21所述的可植入医疗装置，其中所述壳体包含至少一种表面活性剂。

25.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述壳体包含在外部辐照后变热并向其周围环境放热的至少一种金属或复合夹杂物。

26.根据权利要求22所述的可植入医疗装置，其中所述至少一种辐射响应性成分在颗粒材料中选择。

27.根据权利要求26所述的可植入医疗装置，其中所述至少一种辐射响应性成分在金属纳米颗粒、金属氧化物纳米颗粒、芯-壳纳米颗粒、芯-多个壳纳米颗粒和杂化纳米颗粒中选择。

28.根据权利要求27所述的可植入医疗装置，其中所述至少一种辐射响应性成分选自金纳米颗粒、氧化铁纳米颗粒、金/SiO₂纳米颗粒和芯-壳纳米颗粒或杂化纳米颗粒。

29.根据权利要求27所述的可植入医疗装置，其中所述至少一种辐射响应性材料在金属氧化物纳米颗粒中选择。

30.根据权利要求29所述的可植入医疗装置，其中所述金属氧化物是氧化铁纳米颗粒。

31.根据权利要求30所述的可植入医疗装置，其中所述至少一种辐射响应性材料在金属氧化物磁性纳米颗粒中选择。

32.根据权利要求28所述的可植入医疗装置，其中所述至少一种辐射响应性材料选自金纳米颗粒。

33.根据权利要求28所述的可植入医疗装置，其中所述至少一种辐射响应性材料在氧化铁纳米颗粒和金纳米颗粒及其组合中选择。

34.根据权利要求26所述的可植入医疗装置，其中所述至少一种辐射响应性材料在围绕所述芯形成所述壳体之前或之后被分布在所述壳体中。

35.根据权利要求34所述的可植入医疗装置，其中所述至少一种辐射响应性材料被分散或重新布置在所述热敏性壳体中以形成网络或网。

36.根据权利要求34所述的可植入医疗装置，其中所述至少一种辐射响应性材料以不同的深度分布在所述壳体材料中。

37.根据权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述芯具有天然的或合成的或半合成的纤维。

38.根据权利要求37所述的可植入医疗装置，所述可植入医疗装置呈多个纤维的形式，每个纤维分别被设置有具有至少一种热敏性材料的壳体。

39.根据权利要求38所述的可植入医疗装置，其中所述纤维被形成为编织的、网络状的、网状的过滤器装置。

40.根据权利要求39所述的可植入医疗装置，所述可植入医疗装置为下腔静脉(IVC)过滤器或血管支架或线圈或移植物或网或管或鞘。

41.根据前述权利要求中任一项所述的可植入医疗装置，其中整个植入物由芯材料和壳体材料构建，并被构造为用于完全溶解或从身体中除去。

42.根据权利要求1至25中任一项所述的可植入医疗装置，其中所述植入物由不可降解的骨架或元件构建，所述骨架或元件可以在所述芯材料和所述壳体材料已被分解或从身体中除去之后保持完整。

43.根据权利要求1至25中任一项所述的可植入医疗装置，其中所述植入物包含由金属材料或合金制成的底层结构。

44.根据前述权利要求中任一项所述的可植入医疗装置，所述可植入医疗装置选自支架、电极、导管、引线、可植入起搏器、心律转复器或除纤颤器外壳、关节、螺钉、杆、网、矫形植入物、“尼龙搭扣样”结构、眼用植入物、股骨销、骨板、移植物、吻合装置、血管周包裹物、缝线、钉、脑积水分流器、透析移植物、结肠造口袋附接装置、耳朵引流管、骨销、缝线锚固部、止血屏障、夹具、螺钉、板、夹子、血管植入物、组织粘着剂和封闭剂、组织支架、管腔内装置、血管支撑体、球囊可扩张装置、线圈、过滤器、移植物、网、鞘和任何其它支撑装置移植物。

45.根据权利要求44所述的可植入医疗装置，其中所述支架选自冠状动脉支架；包括外周支架和移植物支架的血管支架；尿道支架；尿道/前列腺支架；直肠支架；食道支架；胆管支架和胰管支架。

46.一种可扩张医疗装置，所述装置包括：

-结构；

-壳体，其包围所述芯材料，所述壳体包含至少一种第一热敏性生物相容性材料；和

-元件，其将所述可扩张医疗装置保持在压缩位置；所述元件包含至少一种第二热敏性生物相容性材料；

其中所述第一热敏性生物相容性材料和所述第二热敏性生物相容性材料在不同的热辐射参数下经历分解。

47.一种用于按需释放药物或药剂或诊断剂的递送系统，所述递送系统是根据权利要求1至46中任一项所述的装置，其中所述药物或药剂或诊断剂被包含在所述壳体材料和/或所述芯材料中，并且在所述壳体或所述芯被分解或溶解后，所述药物或药剂或诊断剂被释放到身体。

48.根据权利要求47所述的递送系统，其中所述药物被包含在所述芯中、在所述壳体中或在将所述芯材料与所述壳体材料分开的专门的药物层中。

49.一种可植入医疗装置，所述可植入医疗装置由多个元件或节段构建，所述元件或节段中的每个与所述元件或节段中的另一个相关联；其中每个元件或节段由芯和密封地包围所述芯的壳体构建，每个壳体被构造为具有至少一种热敏性材料，使得每种材料对不同的热辐射敏感。

50.根据权利要求49所述的可植入医疗装置，所述可植入医疗装置被构造为具有两个或更多个节段，每个节段包含芯材料，还包含至少一种药物；由此用对于每个节段合适和选择性的热辐射来顺序辐照，引起所述节段以期望的速率和时间依次分解，允许不同药物或不同药物剂量的延迟、缓慢或顺序释放。

51.一种医疗植入物，包括多个材料连接的区域，所述区域中的至少一个由具有至少一种生物相容性水溶性材料的芯，包围所述芯、保护所述芯材料免受水源性分解的壳体形成；所述壳体呈围绕所述芯的连续不间断的包覆物的形式，并且选自热可降解性(热敏性)和热塑性的生物相容性材料，所述材料在水解上和在生理学上是不可降解的；并且其中所述壳体任选地包含至少一种辐射响应性成分。

52.根据权利要求51所述的医疗植入物，其中所述热可降解性材料被选择为对外部热辐射作出响应。

53.根据权利要求52所述的医疗植入物，其中所述热辐射以足以引起所述热可降解性材料的降解的剂量被施加到体内的所述植入物上并且持续足以引起所述热可降解性材料的降解的时间。

54.一种用于非侵入性除去根据权利要求1至53中任一项所述的可植入医疗装置的按需方法，所述医疗装置已被植入到受试者体内，所述方法包括在所述装置的方向上施加热辐射源，以引起所述装置的壳体的热降解以及随后的所述装置的芯的水源性降解。

55.根据权利要求54所述的方法，其中在所述植入物已被放置到受试者体内之后的任何时间施加热辐射。

56.根据权利要求54所述的方法，其中施加所述热辐射的时间选自：(1)不再需要所述植入物时，(2)所述植入物不再起作用时，(3)所述植入物失去其完整性时，(4)所述植入物没有适当地放置在体内时，(5)所述植入物发生故障时，(6)所述植入物需要更换时，以及(7)所述植入物对受试者造成健康风险时。

57.一种用于非侵入性除去根据权利要求1至53中任一项所述的可植入医疗装置的方法，所述医疗装置已被植入到受试者体内，所述方法包括：在所述装置的方向上施加热辐射源，以引起所述装置的壳体的热降解以及随后的所述装置的芯的水源性降解。

58.根据权利要求54或57所述的方法，其中热辐射选自IR、NIR、US、AC感应磁场或AC感应电场、射频(RF)、AC磁场和AC电场。

59.根据权利要求58所述的方法，其中所述装置的壳体被加热至高于40℃的温度。

60.根据权利要求58所述的方法，其中所述装置的壳体被加热至在40℃与80℃之间的温度。