CN100377749C - 带有生物活性包衣的斯藤特氏移植物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含腔内斯藤特固定模和移植物的斯藤特氏移植物，其中该斯藤特氏移植物释放能诱导该斯藤特式移植物在体内附着到管壁，或者能诱导或促进导致所述斯藤特氏移植物粘附到管壁上的体内纤维变性反应的药剂。本发明还提供了制备和使用这种斯藤特氏移植物的方法。

Description

带有生物活性包衣的斯藤特氏移植物
技术领域
总的来说，本发明涉及药物组合物、方法和装置，更具体地说，涉及制备斯藤特氏移植物，以使它们更粘附到或更容易地并入管壁中的组合物和方法。
发明背景
开发斯藤特氏移植物不仅是为了简单地撑开通道，而且是为了架起一座桥梁，该桥梁穿越患病的脉管系统而将健康的脉管与健康的脉管连接起来。斯藤特氏移植物最普通的应用是绕过腹主动脉瘤(AAA)。简言之，将斯藤特氏移植物从股动脉或髂动脉沿导线插入并在动脉瘤内展开，从而维持从动脉瘤上方的适宜(通常是正常的)口径的主动脉到动脉瘤下方的部分主动脉或适宜(通常是正常的)口径的髂动脉之间的血流，由此隔断了动脉瘤囊。在这个被隔开的囊中的血液形成血栓，于是该动脉瘤中不再有血流，据推测，这就减小了压力，并由此减小了其破裂的可能性。
不过，目前可获得的斯藤特氏移植物存在许多问题。例如，现有的斯藤特氏移植物倾向于在斯藤特氏移植物区域周围持续渗漏。因此，囊内的压力停留在或接近动脉压，且仍然有破裂的危险。有三种常见的移植物周围渗漏类型。第一种类型是在斯藤特氏移植物周围直接渗漏。由于斯藤特氏移植物和管壁之间的创口封闭不好，这种渗漏可能从插入时就开始持续发生，或者由于封闭物毁损而在后来才发生。此外，这个问题的发生也可能是由于治疗后动脉瘤随时间而出现生长、收缩、伸长或缩短等情况，导致斯藤特氏移植物相对动脉瘤的位置和方向发生了变化。第二种类型的移植物周围渗漏的发生可能是因为有侧动脉从受治疗的血管片段延伸了出去。一旦动脉瘤被装置隔断，血流就会在这些血管内逆转并继续填充斯藤特氏移植物周围的动脉瘤囊。第三种类型的移植物周围渗漏的发生可能是因为装置的关节断离(在组合式装置的情况下)，或者是因为脉管连续搏动，使移植物材料与金属斯藤特固定模tyne发生摩擦，导致移植物材料内出现孔穴，最终导致移植物不足。动脉瘤经治疗后随时间而出现生长、收缩、伸长或缩短，从而使其形状发生变化，就可能导致装置发生关节断离。
斯藤特氏移植物的应用也仅限于挑选出的动脉瘤患者。例如，血管内斯藤特固定模应用于AAA的治疗中是一个进展，因为它们提供了避免标准治疗的途径，而标准治疗主要是进行手术，该手术具有较高的发病率和死亡率，需要长期住院，且恢复期长。然而，血管内技术只能应用于某些AAA患者，因为(a)缺乏合适的经血管进入预期展开部位的路径，这阻碍了装置的插入，和(b)解剖学原因。
更具体地说，为了隔断动脉瘤，移植物材料必需具有一定的强度和耐久性，否则它将撕裂。一般说来，这意味着要使用常规“手术”厚度的涤纶或PTFE移植物材料，因为厚度是将强度传递给该材料的一个参数。装置的移植物部分的厚度产生了对释放装置的需要，它最高可达32French(直径10.67mm)。这几乎总是要求手术暴露出插入部位，通常是股总动脉，且由于较大的释放装置更难以通过髂动脉放置到预期的释放部位，因此这限制了该项技术的应用。即使是使用较薄移植物材料的“小外形”装置的尺寸仍然相当大，插入该装置时仍然几乎总是需要手术暴露出其通过的血管。如果髂动脉或主动脉非常弯曲，(AAA中经常有这种情况)，或者严重钙化和患病(另一种经常与AAA相关的情况)，则由于无法促进装置到达展开部位，或者由于潜在的髂动脉破裂的危险，使得这可能是治疗的禁忌症，或是导致治疗尝试失败的原因。
此外，斯藤特氏移植物通常跨越患病的动脉(通常是动脉瘤)，从上方的一部分适宜口径的动脉延伸到下方的适宜口径的动脉。为了达到长时间的持续封闭，上方的适宜口径的动脉(“近侧颈”)应至少长1.5cm，且没有主要分支脉管；下方的适宜口径的动脉(“远侧颈”)应至少长1.0cm，且在该1cm内没有出现主要的分支脉管。在患病片段任何一端的更短的“颈”、倾斜而不是圆柱形的颈、或者小于动脉瘤但与这一部位的脉管的正常直径相比仍是膨胀了的颈，它们预先排除了斯藤特氏移植物周围密封失败的危险或延迟了移植物周围渗漏的发生。
现有斯藤特氏移植物的另一个困难在于，随着时间的推移，某些装置有在腹主动脉内向远侧迁移的倾向。这种迁移会导致装置失败、移植物周围渗漏和脉管闭合。
最后，作为对AAA的治疗，整个斯藤特氏移植物技术存在长期不确定性。标准的开放动脉瘤修补是非常持久的。有关血管内斯藤特氏移植物的不确定性包括它们是否将降低动脉瘤的破裂率，移植物周围渗漏的比率，装置迁移，在长时间内有效排除动脉瘤，以及装置破裂或关节断离的能力。
本发明公开了用于制备斯藤特氏移植物的新的组合物、方法以及有关的装置，还进一步提供了其他有关的优点。
发明概述
简单地讲，本发明提供了斯藤特氏移植物(stent graft)，用于包敷斯藤特氏移植物的组合物，以及用于制备和使用这些移植物的方法。在本发明的一个方面内，所提供的斯藤特氏移植物能诱导管壁(vessel wall)中的粘附或纤维变性，由此增加或促进斯藤特氏移植物对管壁的附着。在不同的实施方案中，这种粘附或纤维变性是由从斯藤特氏移植物释放的药剂诱导的。
在本发明的相关方面内，所提供的斯藤特氏移植物包括腔内斯藤特固定模和移植物，其中该斯藤特氏移植物释放出能诱导其在体内粘附到管壁上的药剂。如本文中所用，“诱导对管壁的粘附”应当理解为是指能增加或促进斯藤特氏移植物与管壁之间的反应并由此使斯藤特氏移植物的位置固定在脉管内的药剂或组合物。“药剂的释放”是指已从斯藤特氏移植物分离的药剂或其亚组分的任何统计学上显著的存在。
在相关方面内，所提供的斯藤特氏移植物包括腔内斯藤特固定模(endoluminal stent)和移植物，其中该斯藤特氏移植物诱导或促进体内纤维变性反应，从而使该斯藤特氏移植物附着到管壁上。
在相关方面内，构造斯藤特氏移植物，使移植物自身由多种材料组成，其诱导与管壁的粘附或纤维变性。
在本发明的各种实施方案中，斯藤特氏移植物用组合物或化合物涂敷，其延迟粘附或纤维变性的发生。这类药剂的典型实例包括肝素、PLGA/MePEG、PLA和聚乙二醇。在其他实施方案中，斯藤特氏移植物于使用前活化(例如，首先将药剂从先前的非活性药剂活化为活性药剂，或者将斯藤特氏移植物从先前的非活性斯藤特氏移植物活化为能诱导或促进体内纤维变性反应的斯藤特氏移植物)。这种活化作用可以在插入前完成、在插入过程中完成或者在插入后完成。
在本发明的一个实施方案中，斯藤特氏移植物适合释放管壁刺激剂。这类刺激剂的典型实例包括滑石粉、金属铍和二氧化硅。可以由斯藤特氏移植物释放的其他药剂包括细胞外基质组分、纤连蛋白、聚赖氨酸、乙烯醋酸乙烯酯和炎性细胞因子诸如TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6和生长激素，以及粘合剂诸如氰基丙烯酸酯。
在本发明的范围内可以使用各种各样的斯藤特氏移植物，这取决于所需的治疗部位和性质。例如，斯藤特氏移植物可以是叉状或管状移植物、可以是圆柱形的或锥形的、可以是能自膨胀的或可用球囊使之膨胀的、可以是一体的或制成标准组件的。另外，该斯藤特氏移植物可以用于仅在末端释放所需药剂，或者沿着整个斯藤特氏移植物体释放所需药剂。
本发明还提供了对于患有动脉瘤(例如腹动脉瘤、胸动脉瘤或髂主动脉瘤)的患者的治疗方法，由于绕过了脉管的患病部分，或者由于在一个脉管与另一个脉管之间(例如从动脉到静脉或反之、或从动脉到动脉或者从静脉到静脉)形成了交流或通道，使得动脉瘤破裂的危险降低了。如本文中所用，“破裂的危险降低了”或者“防止了破裂的危险”应当理解为指的是破裂的数量、时间或比率有统计学上显著的降低，而不是指永远抑制任何破裂。
在本发明的另一个方面中提供了制造斯藤特氏移植物的方法，它包括用能诱导斯藤特氏移植物向管壁附着(包括例如诱导与管壁的体内纤维变性反应)的药剂对该斯藤特氏移植物进行包衣的步骤(例如喷雾、浸渍或包裹)。在相关的方面内，该斯藤特氏移植物可以用多种材料制造，它们释放或者经由它们自己诱导与管壁的粘附或纤维变性。
参照下面的详细描述和附图，本发明的这些以及其他方面将变得很明显。此外，本文中列出了多种参考资料，它们更详细地描述了某些操作步骤或组合物，因此均整体结合在此作为参考。
附图的简要描述
图1概略说明了一种代表性的斯藤特氏移植物。虚线表示在移植物的每一端用所需药剂对其包衣。
图2是图1中所示斯藤特氏移植物的横切面图。
发明详述
定义
在阐述本发明之前，首先说明下文中所用的某些术语的定义将有助于对本发明的理解。
“斯藤特氏移植物”是指包含能维持从一部分脉管到另一部分脉管的液流(例如血流)的移植物或包裹物(由纺织品、聚合物或其他适宜的材料诸如生物组织组成)的装置，该装置还包含能撑开体腔通道和/或能支撑所述移植物或包裹物的血管内支架或斯藤特固定模。该移植物或包裹物可以编织在斯藤特固定模中、包含在斯藤特固定模的腔中和/或位于斯藤特固定模的外部。
如上所讨论，本发明提供了与斯藤特氏移植物有关的组合物、方法和装置，这大大增加了斯藤特氏移植物的成功和应用。特别是，这类斯藤特氏移植物可以促进或增强斯藤特氏移植物外部血管腔的闭合，并提高该装置的移植物部分的强度和耐久性。
下面更详细地描述了构造斯藤特氏移植物的方法，用于生成能附着到管壁上的斯藤特氏移植物的组合物和方法，以及使用这种斯藤特氏移植物的方法。
斯藤特氏移植物的构造
如上所述，斯藤特氏移植物指的是一种装置，该装置包含能维持从一部分脉管到另一部分脉管、或者从一个血管到另一个血管的液流(例如血流)的移植物或包裹物，以及能撑开体腔通道和/或能支撑所述移植物或包裹物的血管内支架或斯藤特固定模。图1和2说明了一种代表性的斯藤特氏移植物。
斯藤特固定模的移植物部分可以由纺织品、聚合物或其他适宜的材料诸如生物组织组成。合适的移植物材料的典型实例包括纺织品，诸如尼龙、奥纶、涤纶或编织特氟隆，和非纺织品诸如膨胀聚四氟乙烯(PTFF)。移植物或包裹物可以编织在斯藤特固定模中、包含在斯藤特固定模的腔中和/或位于斯藤特固定模的外部。
血管内支架或斯藤特固定模适于撑开体腔通道和/或支撑移植物或包裹物。斯藤特氏移植物的典型实例以及制备和使用这类移植物的方法在下列专利文献中作了更详细的描述：标题为“腔内的斯藤特氏移植物”的美国专利第5,810,870号；标题为“叉状腔内修补物”的美国专利第5,776,180号；标题为“双稳定的腔移植物内涵管”的美国专利第5,755,774号；标题为“管腔内的斯藤特氏移植物”的美国专利第5,735,892和5,700,285号；标题为“可膨胀的支撑性腔内移植物”的美国专利第5,723,004号；标题为“管状的管腔内移植物”的美国专利第5,718,973号；标题为“叉状腔内修补物”的美国专利第5,716,365号；标题为“用于嫁接血管的装置和方法”的美国专利第5,713,917号；标题为“修复腹主动脉瘤的方法”的美国专利第5,693,087号；标题为“修复腹主动脉瘤的方法”的美国专利第5,683,452号；标题为“管腔内斯藤特固定模及移植物”的美国专利第5,683,448号；标题为“腔移植物内涵管及其制备”的美国专利第5,653,747号；标题为“用于修复腹主动脉瘤的球囊装置”的美国专利第5,643,208号；标题为“可膨胀的支撑性叉状腔内移植物”的美国专利第5,639,278号；标题为“可膨胀的支撑性分支的腔内移植物”的美国专利第5,632,772号；标题为“自膨胀的腔内斯藤特固定模-移植物”的美国专利第5,628,788号；标题为“用于修复腹主动脉瘤的主动脉移植物”的美国专利第5,591,229号；标题为“用于嫁接血管的装置和方法”的美国专利第5,591,195号；标题为“用于修复腹主动脉瘤的主动脉移植物和装置”的美国专利第5,578,072号；标题为“主动脉移植物”的美国专利第5,578,071号；标题为“用于修补体腔通道的移植物”的美国专利第5,571,173号；标题为“修补体内动脉的方法”的美国专利第5,571,171号；标题为“修复腹主动脉瘤的方法”的美国专利第5,522,880号；标题为“管腔内斯藤特固定模”的美国专利第5,405,377号；以及标题为“用于修复腹主动脉瘤的主动脉移植物”的美国专利第5,360,443号。
用于生成能附着到管壁的斯藤特氏移植物的组合物及方法
本发明的斯藤特氏移植物用能诱导对管壁的附着的药剂涂敷，或者它适于释放能诱导对管壁的附着的药剂。斯藤特氏移植物可以适于通过以下一些方式释放这类药剂：(a)将所需药剂或组合物直接附着到植入物或装置上(例如，通过用聚合物/药物膜喷涂斯藤特氏移植物，或者通过将植入物或装置浸渍到聚合物/药物溶液中，或者通过其他共价或非共价方式)；(b)用诸如水凝胶等物质涂敷斯藤特氏移植物，该水凝胶将依次吸收所需的药剂或组合物；(c)将用药剂或组合物包衣的线交织成斯藤特氏移植物(例如，形成一根线的释放药剂的聚合物)加入到植入物或装置中；(d)插入由所需药剂或组合物组成或用所需药剂或组合物包衣的套管或网状物；(e)用所需药剂或组合物制造斯藤特氏移植物自身；或者(f)其他，用所需药剂或组合物浸渗斯藤特氏移植物的方式。合适的粘附诱导剂可以在实施例14(用于评定移植物周围反应的筛选方法)和实施例15(腹主动脉瘤动物模型)中提供的动物模型的基础上容易地确定。
粘附诱导剂的典型实例包括刺激剂(例如滑石粉、金属铍和二氧化硅)，细胞外基质组分(例如纤连蛋白)；聚合物(例如聚赖氨酸和乙烯醋酸乙烯酯)；炎性细胞因子(例如TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6和生长激素)；以及炎性微晶体(例如结晶矿质，诸如结晶硅酸盐)。其他典型实例包括单核细胞趋化蛋白，成纤维细胞刺激因子1，组胺，纤维蛋白或纤维蛋白原，内皮肽-1，血管紧张素II，牛胶原，溴麦角环肽，methylsergide，甲氨蝶呤N-羧丁基脱乙酰壳多糖，四氯化碳，硫代乙酰胺，滑石粉，金属铍(或其氧化物)，石英粉，聚赖氨酸，Fibrosin和乙醇。
任选地，在本发明的-个实施方案内，所需的粘附诱导剂可以与聚合物混合、掺合、结合，或者修饰成含有聚合物的组合物，它们可以是生物降解性的，也可以是非生物降解性的。生物降解性组合物的典型实例包括白蛋白，胶原，明胶，透明质酸，淀粉，纤维素(甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，邻苯二甲酸乙酸纤维素，琥珀酸乙酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)，酪蛋白，葡聚糖，多糖，纤维蛋白原，聚(D，L-丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)，聚(乙交酯)，聚(羟基丁酸酯)，聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯)，聚酯，聚(羟基戊酸)，聚二烷酮，聚(对苯二甲酸乙二酯)，聚(苹果酸)，聚(丙醇二酸)，聚酐类，聚磷腈，聚(氨基酸)以及它们的共聚物(普遍参见：Illum，L.，Davids，S.S.(编辑)“控制药物释放中的聚合物”Wright，Bristol，1987；Arshady，控释杂志(J.Controlled Release)17：1-22，1991；Pitt，国际药理学杂志(Int.J.Phar.)59：173-196，1990；Holland等，控释杂志(J.ControlledRelease)4：155-0180，1986)。非降解性聚合物的典型实例包括聚(乙烯-醋酸乙烯酯)(“EVA”)共聚物，硅橡胶，丙烯酸聚合物(聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚甲基丙烯酸甲酯，聚氰基丙烯酸烷基酯)，聚乙烯，聚丙烯，聚酰胺(尼龙6，6)，聚氨酯，聚(酯氨酯)，聚(醚氨酯)，聚(酯-脲)，聚醚类(聚(氧化乙烯)，聚(氧化丙烯)，Pluronics和聚(1，4-丁二醇))，硅橡胶和乙烯基聚合物(聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯醇)，聚(邻苯二甲酸醋酸乙烯酯))。也可以开发聚合物，它们或者是阴离子聚合物(例如藻酸盐，角叉菜胶，羧甲基纤维素和聚(丙烯酸))，或者是阳离子聚合物(例如脱乙酰壳多糖，聚-L-赖氨酸，聚乙烯亚胺和聚(烯丙基胺))(总体参见：Dunn等，应用聚合物科学杂志(J.AppliedPolymer Sci.)50：353-365，1993；Cascone等，材料科学杂志：医学材料(J.Materials  Sci.：Materials in Medicine)5：770-774，1994；Shiraishi等，生物与药理学通报(Biol.Pharm.Bull.)16(11)：1164-1168，1993；Thacharodi和Rao，国际药理学杂志(Int’l J.Pharm.)120：115-118，1995；Miyazaki等，国际药理学杂志(Int’l J.Pharm.)118：257-263，1995)。特别优选的聚合物载体包括聚(乙烯-醋酸乙烯酯)，聚氨酯类，聚(D，L-乳酸)低聚物和聚合物，聚(L-乳酸)低聚物和聚合物，聚(乙醇酸)，乳酸和乙醇酸的共聚物，聚(己内酯)，聚(戊内酯)，聚酐类，聚(己内酯)或聚(乳酸)与聚乙二醇(例如MePEG)的共聚物，以及上述任何一种物质的掺合物、混合物或共聚物。其他优选的聚合物包括多糖，诸如透明质酸、脱乙酰壳多糖和岩藻聚糖，以及多糖与降解性聚合物的共聚物。
上述所有聚合物都可根据需要掺合或共聚合到各种组合物中。
聚合物载体可以制备成具有所需释放特性和/或具有所需特定性能的各种形式。例如，聚合物载体可以制备成随着接触到特定的触发事件诸如pH而释放治疗剂(参见例如，Heller等，“化学自调节的药物释放系统”，载于《医用聚合物III》(Polymers in Medicine III)，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，1988，175-188页；Kang等，应用聚合物科学杂志48：343-354，1993；Dong等，控释杂志(J.Controlled Release)19：171-178，1992；Dong和Hoffman，控释杂志15：141-152，1991；Kim等，控释杂志28：143-152，1994；Cornejo-Bravo等，控释杂志33：223-229，1995；Wu和Lee，药理学研究(Pharm.Res.)10(10)：1544-1547，1993；Serres等，药理学研究13(2)：196-201，1996；Peppas，“pH和温度敏感性释放系统的基本原理”载于Gurny等(编辑)，《搏动药物释放》(Pulsatile Drug Delivery)，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1993，pp.41-55；Doelker，“纤维素衍生物”1993，载于Peppas和Langer(编辑)，《生物聚合物 I》(Biopolymers I)，Springer-Verlag，Berlin)。pH敏感性聚合物的典型实例包括聚(丙烯酸)及其衍生物(包括例如：均聚物诸如聚(氨基羧酸)；聚(丙烯酸)；聚(甲基丙烯酸)，这类均聚物的共聚物，以及聚(丙烯酸)和丙烯酰基单体诸如上面所讨论的那些的共聚物。其他pH敏感性聚合物包括多糖，诸如邻苯二甲酸乙酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素；偏苯三酸乙酸纤维素；和脱乙酰壳多糖。其他pH敏感性聚合物包括pH敏感性聚合物和水溶性聚合物的任何混合物。
同样，聚合物载体可以制成温敏的(参见例如：Chen等，“用于阴道药物释放的嫁接到生物粘着性聚丙烯酸骨架上的温敏性Pluronic的新的水凝胶”，载于Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.22：67-168，控释学会有限公司(ControlledRelease Society，Inc.)，1995；Okano，“用于暂时控制药物释放的刺激应答性水凝胶的分子设计”载于Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.22：111-112，控释学会有限公司，1995；Johnston等，药理学研究(Pharm.Res.)9(3)：425-433，1992；Tung，国际药理学杂志(Int’l J.Pharm.)107：85-90，1994；Harsh和Gehrke，控释杂志(J.Controlled Release)17：175-186，1991；Bae等，药理学研究8(4)：531-537，1991；Dinarvand和D’Emanuele，控释杂志36：221-227，1995；Yu和Grainger，“新的热敏性两亲凝胶：聚N-异丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酸钠-共聚-n-N-烷基丙烯酰胺网络合成及物理化学特性”，俄勒冈科学与技术研究生院，化学与生物科学系(Dept.of Chemical & Biological Sci.，Oregon Graduate Institute ofScience & Technology)，Beaverton，OR，820-821页；Zhou和Smid，“缔合星状聚合物的物理水凝胶”，纽约州立大学，环境科学与林学学院，聚合物研究学院，化学系(Polymer Research Institute，Dept.of Chemistry，College of Environmental Science andForestry，State Univ.of New York)，Syracuse，NY，822-823页；Hofftnan等，“刺激应答性水凝胶中的孔径和水‘结构’的特性描述”，华盛顿大学，生物工程中心(Center for Bioengineering，Univ.of Washington)，西雅图，WA，828页；Yu和Grainger，“交联N-异丙基丙烯酰胺网络中的热敏膨胀行为：阳离子、阴离子和两性水凝胶”，俄勒冈科学与技术研究生院，化学与生物科学系(Dept.ofChemical & Biological Sci.，Oregon Graduate Institute ofScience & Technology)，Beaverton，OR，829-830页；Kim等，药理学研究9(3)：283-290，1992；Bae等，药理学研究8(5)：624-628，1991；Kono等，控释杂志30：69-75，1994；Yoshida等，控释杂志32：97-102，1994；Okano等，控释杂志36：125-133，1995；Chun和Kim，控释杂志38：39-47，1996；D’Emanuele和Dinarvand，国际药理学杂志118：237-242，1995；Katono等，控释杂志16：215-228，199l；Hoffman，“含有生物活性物质的热可逆性水凝胶”载于Migliaresi等(编辑)，医用聚合物III(Polymers in MedicineIII)，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，1988，pp.161-167；Hoffman，“热可逆性聚合物和水凝胶在治疗学和诊断学中的应用”载于“有关药物释放系统最新进展的第三次国际研讨会论文集”(Third International Symposium on Recent Advances in DrugDelivery Systems)，盐湖城，UT，1987年2月24-27日，297-305页；Gutowska等，控释杂志22：95-104，1992；Palasis和Gehrke，控释杂志18：1-12，1992；Paavola等，药理学研究12(12)：1997-2002，1995)。
热胶凝聚合物的典型实例以及它们的胶凝温度(LCST(℃))包括均聚物，诸如聚(N-甲基-N-正丙基丙烯酰胺)，19.8；聚(N-正丙基丙烯酰胺)，21.5；聚(N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)，22.3；聚(N-正丙基甲基丙烯酰胺)，28.0；聚(N-异丙基丙烯酰胺)，30.9；聚(N，n-二乙基丙烯酰胺)，32.0；聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)，44.0；聚(N-环丙基丙烯酰胺)，45.5；聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)，50.0；聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)，56.0；聚(N-环丙基甲基丙烯酰胺)，59.0；聚(N-乙基丙烯酰胺)，72.0。此外，热胶凝聚合物可以通过制备上述单体之间(之中)的共聚物而制成，或者通过将这类均聚物与其他水溶性聚合物诸如丙烯酰基单体(例如丙烯酸及其衍生物诸如甲基丙烯酸，丙烯酸酯及其衍生物诸如甲基丙烯酸丁酯，丙烯酰胺，以及N-正丁基丙烯酰胺)结合而制成。
热胶凝聚合物的其他典型实例包括纤维素醚衍生物，诸如羟丙基纤维素，41℃；甲基纤维素，55℃；羟丙基甲基纤维素，66℃；和乙基羟乙基纤维素，以及Pluronics，诸如F-127，10-15℃；L-122，19℃；L-92，26℃；L-81，20℃和L-61，24℃。
治疗剂可以通过包藏连结在聚合物的基体中，通过共价键结合，或者包在微胶囊中。在本发明的某些优选实施方案中，治疗组合物为非胶囊制剂形式，诸如微球(大小范围从纳米至微米)，糊剂，各种尺寸的线剂，薄膜剂和喷雾剂。
在本发明的某些方面内，治疗组合物应当是生物相容性的，并在数小时、数天或数月的时间内释放一种或多种治疗剂。例如，“快速释放”或“爆发”治疗组合物能在7-10天内释放10％，20％或25％(w/v)以上的治疗剂。在某些实施方案中，这类“快速释放”组合物应当能释放出化学治疗水平(合适时)的所需药剂。在其他实施方案中，“缓慢释放”的治疗组合物在7-10天内释放不到1％(w/v)的治疗剂。另外，本发明的治疗组合物应当优选能稳定数个月，并且能在无菌条件下生产和保存。
在本发明的某些方面内，根据特定的用途，治疗组合物可以制成50nm到500μm范围内的任何大小。另一方面，这类组合物也可以容易地用作“喷雾剂”，其再固化为薄膜或包衣。这类喷雾剂可以用各种各样大小的微球体制备，包括例如从0.1μm到3μm的，从10μm到30μm的，以及从30μm到100μm的。
本发明的治疗组合物也可以制备成各种“糊剂”或凝胶形式。例如，在本发明的一个实施方案里，治疗组合物制成在一种温度下为液体(例如在大于37℃的温度下，诸如40℃、45℃、50℃、55℃或60℃)，而在另一种温度下为固体或半固体(例如在环境体温下，或者任何低于37℃的温度下)。这类“热糊剂”可以容易地利用各种技术制备(参见例如，PCT出版物WO98/24427)。其他糊剂可以作为液体应用，它在体内因该糊剂的水溶性成分溶解而固化，且所包藏的药物沉淀到含水体环境中。
在本发明的其他方面中，本发明的治疗组合物可以制成薄膜剂。优选地，这类薄膜剂一般厚度小于5、4、3、2或1mm，更优选小于0.75mm、0.5mm、0.25mm或0.10mm。薄膜剂的厚度也可以小于50μm、25μm或10μm。这类薄膜剂优选是柔韧性的，具有良好的拉伸强度(例如大于50、优选大于100、更优选大于150或200N/cm2)，有良好的粘附性能(即，能附着到潮湿或干燥的表面)，且具有可控的渗透性。
在本发明的某些实施方案中，治疗组合物也可以包含其他成分，诸如表面活性剂(例如Pluronics，如F-127，L-122，L-101，L-92，L-81和L-61)。
在本发明的其他方面，聚合物载体适于含有和释放疏水化合物，含有该疏水化合物与碳水化合物、蛋白质或多肽结合的载体。在某些实施方案中，聚合物载体含有或包含一个或多个疏水化合物的区域、孔穴或颗粒。例如，在本发明的一个实施方案中，疏水化合物可以并入含有疏水化合物的基质中，接着再将该基质混合在聚合物载体中。在这点上可以使用各种基质，包括例如碳水化合物和多糖诸如淀粉、纤维素、葡聚糖、甲基纤维素、脱乙酰壳多糖和透明质酸，蛋白质或多肽诸如白蛋白、胶原和明胶。在另一些实施方案中，疏水化合物可以包含在疏水核芯中，且该核芯包含在亲水外壳中。
在本文中描述的可同样用于包含和释放治疗剂的其他载体包括：羟丙基β环糊精(Cserhati和Hollo，国际药理学杂志108：69-75，1994)，脂质体(参见例如，Sharma等，癌症研究(CancerRes.)53：5877-5881，1993；Sharma和Straubinger，药理学研究(Pharm.Res.)77(60)：889-896，1994；WO93/18751；美国专利No.5,242,073)，脂质体/凝胶(WO94/26254)，纳米胶囊(Bartoli等，微囊包封杂志(J.Microencapsulation)7(2)：191-197，1990)，微胶粒(Alkan-Onyuksel等，药理学研究11(2)：206-212，1994)，植入物(Jampel等，眼科学研究与视觉科学(Invest.Ophthalm.Vis.Science)34(11)：3076-3083，1993；Walter等，癌症研究54：22017-2212，1994)，纳米颗粒(Violante和Lanzafame PAACR)，改进的纳米颗粒(美国专利第5,145,684号)，纳米颗粒(表面改进的)(美国专利第5,399,363号)；紫杉酚乳液/溶液(美国专利第5,407,683号)，微胶粒(表面活性剂)(美国专利第5,403,858号)，合成的磷脂化合物(美国专利第4,534,899号)，气体支承的分散体(美国专利第5,301,664号)，液体乳剂，泡沫剂，喷雾剂，凝胶，洗液，膏霜，油膏剂，分散的囊泡，颗粒或液滴，固体-或液体-气溶胶，微乳液(美国专利第5,330,756号)，聚合外壳(纳米胶囊和微胶囊)(美国专利第5,439,686号)，存在于表面活性剂中的基于紫杉醇样物质(taxoid)的组合物(美国专利第5,438,072号)，乳液(Tarr等，药理学研究4：62-165，1987)，纳米球体(Hagan等，控释生物活性材料国际研讨会论文集(Proc.Intern.Symp.Control Rel.Bioact.Mater.)22，1995；Kwon等，药理学研究12(2)：192-195；Kwon等，药理学研究10(7)：970-974；Yokoyama等，控释杂志32：269-277，1994；Gref等，科学263：1600-1603，1994；Bazile等，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)84：493-498，1994)和植入物(美国专利第4,882,168号)。
在本发明的其他方面，诱导体内粘附和/或与管壁的体内纤维变性反应的斯藤特氏移植物进一步用能延迟粘附诱导剂或纤维变性诱导剂的释放和/或活性的化合物或组合物包敷。这类试剂的典型实例包括生物惰性材料，诸如明胶、PLGA/MePEG膜、PLA或聚乙二醇，以及生物活性材料，诸如肝素(例如，用于诱导凝固)。
例如，在本发明的一个实施方案中，斯藤特氏移植物的活性剂(例如聚-1-赖氨酸、纤连蛋白或脱乙酰壳多糖)用物理屏障物包敷。这类屏障物可包括活性生物降解性材料，诸如明胶、PLGA/MePEG膜、PLA或聚乙二醇等等。在使用PLGA/MePEG的情况下，一旦PLGA/MePEG与血液接触，MePEG将从PLGA溶解出来，留下从PLGA到生物活性物质(例如聚-1-赖氨酸、纤连蛋白或脱乙酰壳多糖)下层的通道，这些生物活性物质随后可发挥其生物活性。
用能通过位阻作用阻止接近活性部位的惰性分子包敷生物活性表面，或者通过用失活形式的生物活性物质(以后再活化)包敷表面，也可以实现对生物活性表面的保护。例如，斯藤特氏移植物可以用能引起生物活性剂释放的酶包敷，或者用能活化生物活性剂的酶包敷，或者用能裂解非活性包衣从而暴露出活性剂的酶包敷。
例如，在一个实施方案内，斯藤特氏移植物以常规方式用生物活性物质诸如聚-1-赖氨酸包敷。然后该斯藤特氏移植物进一步用聚合物包敷(诸如聚乙二醇甲基醚，末端为氨基，以结合聚-1-赖氨酸分子上的一些活性部位，结合利用可分裂的交联剂诸如象二硫双(琥珀酰亚氨基丙酸酯)或其他任何类似试剂例如dtbp、dtme、dtssp(可从Pierce，Rockford，Illinois，USA获得)实现，这些试剂能在活性部位周围产生保护剂)。然后该斯藤特氏移植物可进一步用二硫苏糖醇、B-巯基乙醇、硼氢化钠(S-S裂解剂的实例)在缓释聚合物中的混合物包敷。一旦该斯藤特氏移植物完全展开，隔断了动脉瘤，该缓释聚合物将释放出裂解剂，除去保护性聚合物并暴露出活性剂。
合适的表面包衣的另一个实例是肝素，它能包敷在生物活性剂(例如聚-1-赖氨酸、纤连蛋白或脱乙酰壳多糖)的上面。肝素的存在可延迟血液凝结。当肝素或其他抗凝剂溶解开后，抗凝剂活性将终止，重新暴露出的生物活性剂(例如聚-1-赖氨酸、纤连蛋白或脱乙酰壳多糖)就可发挥其预期作用。
在另一个方案中，斯藤特氏移植物可以用灭活形式的生物活性包衣包敷，一旦该斯藤特氏移植物展开后，它们再活化。这种活化作用可以通过在斯藤特氏移植物展开后向动脉瘤囊中注射另一种物质而实现。在这种重复中，移植物材料可以用常规方式用灭活形式的生物活性物质，诸如聚-1-赖氨酸、纤连蛋白或脱乙酰壳多糖，包敷。在装置的主动脉段展开前，导管将经由相对的髂动脉、经由上肢血管诸如肱动脉、或经由与插入的主动脉段相同的血管放置到动脉瘤囊中，以便一旦该斯藤特氏移植物展开后，此导管将在动脉瘤囊的里面，而在该斯藤特氏移植物的外面。然后，该斯藤特氏移植物将以常规方式展开。一旦该斯藤特氏移植物完全展开，隔断了动脉瘤后，就将活化物质注射到斯藤特氏移植物外部周围的动脉瘤囊中。
此方法的一个实例将是以常规方式用生物活性物质，诸如聚-1-赖氨酸、纤连蛋白或脱乙酰壳多糖，包敷移植物材料。然后该生物活性包衣将用聚乙二醇覆盖，这两种物质再利用缩合反应通过酯键结合。在装置的主动脉段展开前，导管将经由相对的髂动脉、经由上肢血管诸如肱动脉、或经由与插入的主动脉段相同的血管放置到动脉瘤囊中。一旦该斯藤特氏移植物完全展开，隔断了动脉瘤后，就将酯酶注射到斯藤特氏移植物外部周围的动脉瘤囊中，它将使酯和生物活性物质之间的键裂开，使活性物质发挥预期作用。
在其他实施方案中，可能希望在斯藤特氏移植物的每一端诱导管壁反应或粘附，而在中心部分则诱导另一种反应，例如“填充物作用”，以缩紧斯藤特氏移植物和管壁之间的封口，由此填充被隔断的动脉瘤，或使动脉瘤囊中的血液凝结。这可以通过以下方式实现：通过将这些物质沿着装置的总长度放置，或者通过用粘附/纤维变性诱导剂包敷装置的末端，而中心部分则用所述药剂的结合物以及空间占据剂诸如象“水栓块(Water Lock)”(G-400，谷物加工公司，Muscatine，IA)包敷。然后该空间占据剂可以覆盖一层PLGA/MePEG。一旦该PLGA/MePEG与血液接触，MePEG将从PLGA溶解出来，留下从PLGA到膨胀材料下层的通道，随后膨胀材料极大地膨胀，撞击动脉瘤的腔。可以使用的其他材料包括透明质酸、在无水介质诸如丙二醇中的脱乙酰壳多糖颗粒。
斯藤特氏移植物的使用方法
本发明的斯藤特氏移植物可以用于诱导移植物周围反应或者用于造成血管内修补物和管壁之间的紧密粘结。这类移植物提供了对下述与血管内斯藤特氏移植物技术有关的常见问题的解决方案。
1、持续的移植物周围渗漏-斯藤特氏移植物的斯藤特固定模部分和管壁之间的近侧和远侧界面之间的纤维变性应答或粘附或紧密粘结的形成使得药剂周围更有效地封闭，且阻止了装置两端产生的后期移植物周围渗漏，即使动脉瘤的形态发生了变化。另外，移植物体和动脉瘤自身之间的纤维性应答或紧密粘结的形成可使得因逆行血流(即，延伸到动脉瘤中的肠系膜下动脉或腰动脉的持续或后期重开)而引起的移植物周围渗漏闭合或预防其发生。此外，包衣将诱导或增强被隔断的动脉瘤囊中的血液凝固，这将进一步降低移植物周围渗漏率。
2、释放装置的大小-现有释放装置的一个难点在于因斯藤特氏移植物的所需厚度而导致它们非常大。通过在管壁中诱导反应，该管壁自身将强度传达给斯藤特氏移植物修补物的移植物部分，就可使用较薄的移植物材料。
3、限制作为血管内斯藤特氏移植物进行治疗的候选者的动脉瘤疾病患者的解剖学因素-通过诱导纤维变性反应或在修补物和位于修补物的移植部分的近侧和远侧边缘的管壁之间造成紧密持久的粘结，血管颈的长度，特别是近侧颈的长度可以短于目前所建议的1.5cm，因为纤维变性反应或移植物和管壁之间的紧密粘合将增强移植物的封闭，即使是移植物和管壁之间的接触长度很短。(在动脉瘤中，管壁明显膨胀，因此延伸出移植物外。当颈长时，移植物材料和管壁之间的敷着仅仅是“正常”直径的管壁部分之间。)在有些情况下，要固定装置的血管部分是膨胀的，例如远离腹主动脉瘤的膨胀的髂动脉。如果这段血管膨胀过大，它容易在移植物插入后继续膨胀，导致后期移植物周围渗漏。髂动脉或主动脉颈膨胀的患者可能无法用未包衣的装置治疗。移植物和管壁之间的稳固结合将阻止颈进一步膨胀。
4、斯藤特氏移植物的迁移-当斯藤特氏移植物通过比在斯藤特氏移植物和管壁之间仅仅是钩住或膨胀压迫住更强的力量稳定地固定于管壁时，就阻止了斯藤特氏移植物或斯藤特氏移植物各部分的迁移。
5、斯藤特氏移植物应用的扩展-斯藤特氏移植物目前的实际应用仅限于斯藤特氏移植物在血管中完全展开的情况。通过增强管壁和装置之间的闭合，应用的可能性扩大了，装置可以用作血管外或者甚至是解剖外的导管，例如但不限于动脉之间的，动脉和静脉之间的，或者是静脉之间的，或者是静脉和腹膜腔之间的。出于这些目的的斯藤特氏移植物的扩展至少部分受到因在斯藤特氏移植物进出身体管道诸如血管或体腔的部位的封闭不良而导致体液诸如血液渗漏的危险的限制。
因此，适于附着到管壁上的斯藤特氏移植物可以用于各种各样的治疗应用。例如，斯藤特氏移植物可以用于连接一条动脉与另一条动脉，可以是解剖内的(例如用于绕过动脉瘤(例如颈动脉，胸主动脉，腹主动脉，锁骨下动脉，髂动脉，冠状动脉，静脉的)；用于处理解剖部分(例如颈动脉，冠状动脉，髂动脉，锁骨下动脉)；用于绕过较长的患病段(例如颈动脉，冠状动脉，主动脉，髂动脉，股动脉，国动脉)，或者用于治疗局部破裂(例如颈动脉，主动脉，髂动脉，肾动脉，股动脉)。斯藤特氏移植物也可以用于解剖外的应用，例如，用于动脉到动脉或动脉到静脉的透析瘘管；或者静脉到静脉的血管通路。
本发明的斯藤特氏移植物也可以用于连接动脉到静脉(例如透析瘘管)，或者一条静脉到另一条静脉(例如门腔静脉的分流，或静脉旁路)。
A、腹主动脉瘤
在一个典型实例中，斯藤特氏移植物可以插入到腹主动脉瘤(AAA)中，目的是治疗或预防腹主动脉的破裂。简言之，使用无菌条件，在适当的麻醉和止痛条件下，手术暴露出股总动脉并在将动脉钳住后施行动脉切开术。操纵导线使其通过髂动脉系统并越过它将导管插入到近侧腹主动脉并施行血管造影或血管内超声。随后将该诊断导管越过导线换成释放系统，通常是含有斯藤特氏移植物系统的主动脉部分的鞘。如果装置是关节联接的叉状系统，最常见修补物的重复、而不是同侧髂部分与主动脉部分连接。在斯藤特氏移植物由自膨胀斯藤特固定模组成的情况下，装置通过将其从其约束结构中释放出来而展开。如果斯藤特氏移植物骨架由可用球囊膨胀的斯藤特固定模组成，通过撤出鞘并使球囊膨胀以在适当位置展开斯藤特氏移植物。释放出修补物的主动脉和同侧髂部分以后，手术暴露并切下相对的髂动脉，操纵导线使其通过修补物的已展开部分。然后将含有修补物的对侧髂肢的类似释放装置放置到已展开的修补物的主动脉部分中并在荧光镜的指导下在适当位置释放。选定的位置应使斯藤特氏移植物的整个移植部分位于肾动脉下面且优选在髂内动脉上面展开，尽管一个或二者可以是闭合的。根据患者的解剖学情况，可以在每侧插入其他肢延伸物。如果该装置是管状移植物，或者是一个整体叉状装置，可能需要只经由一条股动脉插入。最终的血管造影片通常通过血管造影导管部位得到，该部位的远侧部分在上腹部主动脉中。
B、胸主动脉瘤或解剖
在另一个典型实例中，斯藤特氏移植物可以用于治疗或预防胸主动脉瘤。简言之，在适当的麻醉和止痛条件下，使用无菌技术，将导管经由右肱动脉插入到上行胸主动脉中并进行血管造影。一旦明确了要进行治疗的患病的主动脉段的近侧和远侧边界，就手术暴露出其中一条股总动脉，通常是右股总动脉，并施行动脉切开术。操纵导线使其通过患病的主动脉段并越过其插入释放装置，通常是一个鞘，以使该装置穿越患病段，使斯藤特固定模的移植部分就在左锁骨下动脉起端之下。注射造影剂确定了斯藤特氏移植物的精确位置以后，在自膨胀斯藤特固定模的情况下，通常通过撤出外鞘使装置展开，使装置立即安置在远离左锁骨下动脉处，且其远侧部分延伸越过胸主动脉的患病部分但在腹腔动脉之上。最终的血管造影经由通过右肱动脉插入的导管进行。然后关闭血管通路创口。
C、延迟斯藤特固定模包衣活性的起始
插入装置的时间可能非常长；例如，理论上它可能是数小时，在装置的第一部分(通常是主动脉段)展开所需时间和装置的第二部分展开所需时间之间。直到装置的所有部分都插入后，才能充分地隔断动脉瘤。换句话说，装置上的包衣可能引起血液凝结在装置上或其周围。由于血液在装置周围以及通过装置涌动直到装置完全展开，由此隔断动脉瘤，这些血液凝块可能离开原位并冲向下游，或者可能在远侧传播。这可能导致无意且不希望的从装置插入的预定部位的下游血管闭合或部分闭合，手术者原本希望它们保持开放的。有几种方案可以用于解决这类难题。
例如，如上文更详细讨论的那样，制造斯藤特氏移植物时可以将其设计成能延迟粘附诱导剂和/或纤维变性形成剂活性的起始(例如，通过用诸如肝素或PLGA等能延迟粘附或纤维变性的物质包敷斯藤特氏移植物)。另一方面，斯藤特氏移植物可以制造成最初是惰性的(即，不会实质上诱导纤维变性或粘附)，并在插入时、或者更优选在插入后，再利用另一种药剂活化。
以下实施例是为了说明本发明，而不起限制作用。
实施例
实施例1
用纤连蛋白包敷解剖内主动脉移植物
包衣装置由水平定向的顶部搅拌器(Fisher Scientific)组成。一个圆锥形的不锈钢磁头附着于该搅拌器的旋转盘上。解剖内主动脉移植物的一端被向上拉伸到圆锥头上直到其稳定地固定住。另一端附着到一个在水平位置支撑该移植物但允许该移植物沿其轴旋转的夹-旋转设备上。然后将搅拌器设定以30rpm的速度旋转，使整个移植物以此速率沿着水平轴旋转。制备纤连蛋白(Calbiochem，San Diego，CA)在无菌水中的1％(w/w)溶液。在2分钟内，随着移植物旋转，一边将200微升该溶液缓慢吸移成位于固定在圆锥形钢头的移植物末端5mm处的一个3mm宽的环。然后纤连蛋白在氮气流下随着移植物继续旋转而干燥。干燥后，将移植物移开、反转并以相同方式包敷移植物的另一端。使用此方法就在移植物的两端沉积了柔韧的纤连蛋白环，同时没有对移植物的物理特性造成危害。
实施例2
用聚-L-赖氨酸包敷解剖内主动脉移植物
包衣装置由水平定向的Fisher顶部搅拌器组成。一个圆锥形的不锈钢磁头附着于该搅拌器的旋转盘上。解剖内主动脉移植物的一端被向上拉伸到圆锥头上直到其稳定地固定住。另一端附着到一个在水平位置支撑该移植物但允许该移植物沿其轴旋转的夹-旋转设备上。将搅拌器设定以30rpm的速度旋转，使整个移植物以此速率沿着水平轴旋转。制备聚-L-赖氨酸(Sigma，St.Louis，MO)在无菌水中的1％(w/w)溶液。在2分钟内，随着移植物旋转，一边将200微升该溶液缓慢吸移成位于固定在圆锥形钢头的移植物末端5mm处的一个3mm宽的环。然后聚-L-赖氨酸在氮气流下随着移植物继续旋转而干燥。干燥后，将移植物移开、反转并以相同方式包敷移植物的另一端。使用此方法就在移植物的两端沉积了柔韧的聚-L-赖氨酸环，同时没有对移植物的物理特性造成危害。
实施例3
用N-羧丁基脱乙酰壳多糖包敷解剖内主动脉移植物
包衣装置由水平定向的Fisher顶部搅拌器组成。一个圆锥形的不锈钢磁头附着于该搅拌器的旋转盘上。解剖内主动脉移植物的一端被向上拉伸到圆锥头上直到其稳定地固定住。另一端附着到一个在水平位置支撑该移植物但允许该移植物沿其轴旋转的夹-旋转设备上。将搅拌器设定以30rpm的速度旋转，使整个移植物以此速率沿着水平轴旋转。制备n-羧丁基脱乙酰壳多糖(Carbomer，Westborough，MA)在无菌水中的1％(w/w)溶液。在2分钟内，随着移植物旋转，一边将200微升该溶液缓慢吸移成位于固定在圆锥形钢头的移植物末端5mm处的一个3mm宽的环。N-羧丁基脱乙酰壳多糖在氮气流下随着移植物继续旋转而干燥。干燥后，将移植物移开、反转并以相同方式包敷另一端。使用此方法就在移植物的两端沉积了柔韧的N-羧丁基脱乙酰壳多糖环，同时没有对移植物的物理特性造成危害。
实施例4
用存在于聚(乙烯乙酸乙烯酯)中的溴麦角环肽包敷解剖主动脉移植物
包衣装置由水平定向的Fisher顶部搅拌器组成。一个圆锥形的不锈钢磁头附着于该搅拌器的旋转盘上。解剖内主动脉移植物的一端被向上拉伸到圆锥头上直到其稳定地固定住。另一端附着到一个在水平位置支撑该移植物但允许该移植物沿其轴旋转的夹-旋转设备上。将搅拌器设定以30rpm的速度旋转，使整个移植物以此速率沿着水平轴旋转。制备存在于二氯甲烷中的EVA(60/40的乙烯/乙酸乙烯酯)(Polysciences USA)的4.5％w/w溶液。将甲磺酸溴麦角环肽(Sigma，St.Louis，MO)以5mg/ml的浓度溶解/悬浮于该溶液中。在2分钟内，随着移植物旋转，一边将200微升该溶液缓慢吸移成位于固定在圆锥形钢头的移植物末端5mm处的一个3mm宽的环。EVA/溴麦角环肽在氮气流下随着移植物继续旋转而干燥。干燥后，将移植物移开、反转并以相同方式包敷该移植物的另一端。使用此方法就在移植物的两端沉积了柔韧的EVA/溴麦角环肽环，同时没有对移植物的物理特性造成危害。
实施例5
炎性微晶体(一水合尿酸一钠和二水合焦磷酸钙)的制备
生长出一水合尿酸一钠(MSUM)微晶体。将尿酸(A.C.S.检定的，Fisher Scientific)和氢氧化钠的55℃和pH8.9的溶液在室温下放置过夜。晶体用冷(4℃)蒸馏水冲洗几次并在60℃下在循环热空气烘箱(Fisher，Isotemp)中干燥12小时。
如下所述制备三斜晶系的二水合焦磷酸钙(CPPD)晶体。将一个含有103ml蒸馏水的250ml烧杯在水浴中加热至60±2℃，并不断用特氟隆包衣的搅拌棒搅拌。缓慢搅拌并加入0.71ml浓盐酸和0.32ml冰醋酸，接着再加入0.6g醋酸钙(Fisher检定试剂)。将一个含有20ml蒸馏水的150ml烧杯在水浴中加热至60℃，并加入0.6g醋酸钙。提高250ml烧杯中的搅拌速率，并迅速加入2g酸性焦磷酸钙。当CaH2P2O7已几乎完全溶解时，降低搅拌速率5分钟，然后在15秒内，将小烧杯中的内容物倒入大烧杯中，同时用力搅拌。在随后的批量制备中，将少量三斜晶系的CPPD晶体加入到大烧杯中作为晶种。停止搅拌，留下白色凝胶。使其安静地保持在冷却水浴中。上清液的pH总是小于3.0。凝胶在24小时内瓦解形成CPPD晶体。这些晶体用蒸馏水洗涤3次，用乙醇洗涤后再用丙酮洗涤，并空气干燥。
实施例6
用炎性微晶体(一水合尿酸一钠或二水合焦磷酸钙)包敷
解剖内主动脉移植物
包衣装置由水平定向的Fisher顶部搅拌器组成。一个圆锥形的不锈钢磁头附着于该搅拌器的旋转盘上。解剖内主动脉移植物的一端被向上拉伸到圆锥头上直到其稳定地固定住。另一端附着到一个在水平位置支撑该移植物但允许该移植物沿其轴旋转的夹-旋转设备上。将搅拌器设定以30rpm的速度旋转，使整个移植物以此速率沿着水平轴旋转。制备存在于二氯甲烷中的EVA(60/40的乙烯/乙酸乙烯酯)(Polysciences USA)的4.5％w/w溶液。炎性微晶体(MSUM或CPPD)用研棒和乳钵研磨至颗粒大小为10-50微米并以5mg/ml的浓度悬浮于溶液中。在2分钟内，随着移植物旋转，一边将200微升该悬浮液缓慢吸移成位于固定在圆锥形钢头的移植物末端5mm处的一个3mm宽的环。然后EVA/微晶体在氮气流下随着移植物继续旋转而干燥。干燥后，将移植物移开、反转并以相同方式包敷该移植物的另一端。使用此方法就在移植物的两端沉积了柔韧的EVA/微晶体环，同时没有对移植物的物理特性造成危害。
实施例7
用炎性微晶体(一水合尿酸一钠或二水合焦磷酸钙)包敷
解剖内主动脉移植物
制备聚氨基甲酸酯(PU)(医用级，Thermomedics，Woburn，MA)的1％w/w二氯甲烷溶液。将炎性微晶体用研棒和乳钵研磨至颗粒大小为10-50微米并以2mg/ml的浓度悬浮于该溶液中。就在手术插入之前，将移植物的每一端插入到振摇的悬浮液中大约5mm深度持续2秒钟。将移植物空气干燥(用手轻柔旋转3分钟)。使用此方法就在移植物的两端沉积了柔韧的EVA/微晶体环，同时没有对移植物的物理特性造成危害。
实施例8
用存在于聚氨酯中的溴麦角环肽包敷解剖内主动脉移植物
制备聚氨基甲酸酯(PU)(医用级，Thermomedics，Woburn，MA)的1％w/w二氯甲烷溶液。将对PU来说为5％w/w的甲磺酸溴麦角环肽(Sigma，St.Louis，MO)溶解/悬浮于该溶液中。将该溶液置于5ml Fisher TLC超微粉碎机(Fisher Scientific)中。手术前，将移植物垂直悬挂于通风橱中，通过360度旋转移植物而将1ml溶液(使用氮推进剂)喷洒到移植物底部1cm处。将该移植物干燥20分钟，然后以相同方式喷洒移植物的另一端。进一步将移植物空气干燥(用手轻柔旋转3分钟)。使用此方法就在移植物的两端沉积了柔韧的溴麦角环肽/PU环，同时没有对移植物的物理特性造成危害。预计最终溴麦角环肽/PU的DCM溶液将能以小气溶胶罐的形式被外科医生用于上述操作。
实施例9
用炎性微晶体(一水合尿酸一钠或二水合焦磷酸钙)包敷
解剖内主动脉移植物
包衣装置由水平定向的Fisher顶部搅拌器组成。一个圆锥形的不锈钢磁头附着于该搅拌器的旋转盘上。解剖内主动脉移植物的一端被向上拉伸到圆锥头上直到其稳定地固定住。另一端附着到一个在水平位置支撑该移植物但允许该移植物沿其轴旋转的夹-旋转设备上。将搅拌器设定以30rpm的速度旋转，使整个移植物以此速率沿着水平轴旋转。制备存在于二氯甲烷中的聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(85∶15)(IV0.61)(Birmingham Polymers，Birmingham，AL)混合甲氧基聚乙二醇350(MePEG 350)(Union Carbide，Danbury，CT)(以80∶20w/w(PLGA∶MePEG)的比例混合)的4.5％w/w溶液。将炎性微晶体以5mg/ml的浓度悬浮于该溶液中。在2分钟内，随着移植物旋转，一边将200微升该悬浮液缓慢吸移成位于固定在圆锥形钢头的移植物末端5mm处的一个3mm宽的环。然后该PLGA/MePEG/炎性晶体在氮气流下随着移植物继续旋转而干燥。干燥后，将移植物移开、反转并以相同方式包敷该移植物的另一端。使用此方法就在移植物的两端沉积了柔韧的PLGA/MePEG/微晶体环，同时没有对移植物的物理特性造成危害。
实施例10
用溶剂诸如乙醇或氯仿包敷解剖内主动脉移植物
制备聚氨基甲酸酯(PU)(医用级，Thermomedics，Woburn，MA)的1％w/w氯仿溶液并储存直至使用。就在手术插入之前，将移植物的每一端浸到该溶液中大约5mm深度持续2秒钟。在聚合物完全干燥之前将该移植物立即插入到动物体内。使用此方法就将柔韧的含有大量氯仿的PU环放置到了所需的血栓形成部位，同时没有对移植物的物理特性造成危害。或者，PU可以以1％(w/v)的浓度溶解于氯仿∶乙醇(80∶20)溶液中以使乙醇能沉积在该部位。
实施例11
用包封在聚乙二醇(PEG)中的血管紧张素2包敷解剖内主动脉移植物
将1.8g聚乙二醇1475(Union Carbide，Danbury，CT)置于20ml平底玻璃闪烁管中并用水浴加热至50℃以使PEG溶解，加入200mg甘油(Fisher Scientific)。将2mg血管紧张素2(Sigma，St.Louis，MO)称取到闪烁管中并在50℃下掺合/溶解到熔化的PEG中。利用夹钳使闪烁管在水浴中呈10度角。移植物的每一端在熔化的制剂中旋转，以使一圈材料沉积在移植物外表面底部5mm处。然后将移植物冷却并在4℃下储存直至使用。或者，为了用于手术前立即浸渍，将PEG/血管紧张素混合物储存在4℃下直至使用。就在手术前，将PEG/血管紧张素闪烁管加热至50℃持续2分钟以使其熔化，并如上所述包敷移植物。
实施例12
用存在于交联透明质酸中的转化生长因子-β(TGF-β)
包敷解剖内主动脉移植物
包衣装置由水平定向的Fisher顶部搅拌器组成。一个圆锥形的不锈钢磁头附着于该搅拌器的旋转盘上。解剖内主动脉移植物的一端被向上拉伸到圆锥头上直到其稳定地固定住。另一端附着到一个在水平位置支撑该移植物但允许该移植物沿其轴旋转的夹-旋转设备上。将搅拌器设定以30rpm的速度旋转，使整个移植物以此速率沿着水平轴旋转。通过溶解过夜制备含有30％甘油(相对HA的w/w)(FisherScientific)和8mM1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDAC)(Sigma，St.Louis，MO)的透明质酸(HA)(钠盐，Sigma，St.Louis，MO)的1％水溶液。在2分钟内，随着移植物旋转，一边将200微升该溶液缓慢吸移成位于固定在圆锥形钢头的移植物末端5mm处的一个3mm宽的环。该HA/甘油/TGF-β溶液在氮气流下随着移植物继续旋转而干燥。干燥后，将移植物移开、反转并以相同方式包敷另一端。使用此方法就在移植物的两端沉积了柔韧的HA/甘油/TGF-β环，同时没有对移植物的物理特性造成危害。
实施例13
用存在于交联脱乙酰壳多糖中的成纤维细胞生长因子(FGF)
包敷解剖内主动脉移植物
包衣装置由水平定向的Fisher顶部搅拌器组成。一个圆锥形的不锈钢磁头附着于该搅拌器的旋转盘上。解剖内主动脉移植物的一端被向上拉伸到圆锥头上直到其稳定地固定住。另一端附着到一个在水平位置支撑该移植物但允许该移植物沿其轴旋转的夹-旋转设备上。将搅拌器设定以30rpm的速度旋转，使整个移植物以此速率沿着水平轴旋转。通过溶解过夜制备含有30％甘油(相对脱乙酰壳多糖的w/w)(FisherScientific)和0.5％戊二醛(Sigma，St.Louis，MO)的脱乙酰壳多糖(医用级，Carbomer，Westborough，MA)的1％稀醋酸(pH5)溶液。将FGF(Calbiochem，San Diego，CA)以0.01mg/ml溶于该溶液中。在2分钟内，随着移植物旋转，一边将200微升该溶液缓慢吸移成位于固定在圆锥形钢头的移植物末端5mm处的一个3mm宽的环。该脱乙酰壳多糖/甘油/FGF溶液在氮气流下随着移植物继续旋转而干燥。干燥后，将移植物移开、反转并以相同方式包敷另一端。使用此方法就在移植物的两端沉积了柔韧的脱乙酰壳多糖/甘油/FGF环，同时没有对移植物的物理特性造成危害。
实施例14
用于评定移植物周围反应的筛选方法
将大型家兔全身麻醉后安置好。使用无菌措施，暴露出肾下腹主动脉并将其上下各方面夹紧。施行纵向动脉壁切开术，在该主动脉内插入直径为2mm、长1cm的PTFE移植物段，将该移植物的远侧和近侧端缝合，以使整个主动脉血流以开放式手术修补腹主动脉的方式通过人体内的(除了在这种模型中不存在动脉瘤的以外)包含在腹主动脉中的移植物。然后手术封闭主动脉切开术并封闭腹部伤口，让动物恢复。
动物们随机接受标准PTFE移植物或中间1cm周缘未包敷任何物质、或用能诱导斯藤特氏移植物和单独的管壁或包含在缓释聚合物诸如聚己内酯或聚乳酸中的管壁之间的管壁反应或粘附的药剂包敷的移植物。
手术后1-6周内将动物处死，将主动脉作为一团移开，粗略检查与移植物有关区域的粘附反应情况。记录来自不含移植物、含有未包衣的移植物部分和含有包衣的移植物部分的动脉部分的管壁的形态学或组织学方面的任何差别。
实施例15
腹主动脉瘤动物模型
将猪或羊全身麻醉后安置好。使用无菌措施暴露出腹主动脉。将动物肝素化，将肾动脉以下和分叉点以上的主动脉交叉夹紧。旁路血管暂时用血管袢或血管夹控制，操作完成后再将它们除去。在主动脉的干线部分中造成纵向主动脉切开术，将来自同一动物的直肌鞘的椭圆形修补片缝合到主动脉切开术中以便造成动脉瘤。除去腰动脉和旁路血管的动脉钳并封闭腹部。30天后，重新将动物麻醉并再次开放腹腔壁。在髂动脉上施行静脉造口术并通过它放置斯藤特氏移植物，使该移植物穿越从手术造成的动脉瘤以上的正常肾下腹主动脉延伸至手术造成的动脉瘤以下的正常肾腹主动脉的肾下腹主动脉瘤，装置以常规方式释放。
动物随机分成5组，分别接受未包衣的斯藤特氏移植物、含有单独的缓释聚合物的斯藤特氏移植物和含有用先前提到的筛选试验确定的生物活性或刺激性物质的斯藤特氏移植物。将动脉切开术和腹部伤口封闭后，让动物恢复。在插入斯藤特氏移植物后6周和3个月时，将动物处死并将主动脉作为一团移开。检查肾下腹主动脉的组织学反应和移植物周围渗漏情况。
从上文所述应当理解，尽管为了说明的目的在本文中描述了本发明的具体实施方案，但在不背离本发明精神和范围的情况下，可以作出各种修改。因此，本发明只受所附权利要求书的限制。

Claims (41)

1.一种斯藤特氏移植物，它包含腔内斯藤特固定模和移植物，其中所述斯藤特氏移植物释放能诱导该斯藤特氏移植物在体内附着到管壁的药剂。
2.一种斯藤特氏移植物，它包含腔内斯藤特固定模和移植物，其中所述斯藤特氏移植物诱导或促进导致所述斯藤特氏移植物粘附到管壁上的体内纤维变性反应。
3.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物释放管壁刺激剂。
4.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物释放细胞外基质的组分。
5.按照权利要求1的斯藤特氏移植物，其中所述药剂是纤连蛋白。
6.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物释放聚赖氨酸或乙烯乙酸乙烯酯。
7.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物释放选自下列成员的炎性细胞因子：TGFβ，PDGF，VEGF，bFGF，TNFα，NGF，GM-CSF，IGF-a，IL-1，IL-8，IL-6和生长激素。
8.按照权利要求1的斯藤特氏移植物，其中所述药剂是粘合剂。
9.按照权利要求8的斯藤特氏移植物，其中所述粘合剂是溴麦角环肽。
10.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物是叉状的。
11.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物是管状移植物。
12.按照权利要求11的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物是圆柱形的。
13.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物是可自膨胀的。
14.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物是球囊-可膨胀的。
15.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物的末端适于释放能诱导粘附的药剂。
16.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物的整体适于释放能诱导粘附的药剂。
17.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，它进一步包含能延迟粘附或纤维变性开始的包衣。
18.按照权利要求1的斯藤特氏移植物，其中所述药剂首先从先前的非活性药剂活化为活性药剂。
19.按照权利要求1的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物从先前非活性的斯藤特氏移植物活化为能诱导或促进体内纤维变性反应的斯藤特氏移植物。
20.权利要求1或2的斯藤特氏移植物在制备用于治疗动脉瘤的产品中的用途，从而降低动脉瘤破裂的危险。
21.按照权利要求20的用途，其中所述动脉瘤是腹主动脉瘤。
22.按照权利要求20的用途，其中所述动脉瘤是胸主动脉瘤。
23.按照权利要求20的用途，其中所述动脉瘤是髂主动脉瘤。
24.权利要求1-19之任一项的斯藤特氏移植物用于制备绕过脉管中疾病的产品的用途，从而使脉管内容物绕过所述脉管的所述患病部分。
25.权利要求1-19之任一项的斯藤特氏移植物用于制备在动脉和静脉之间产生交通的产品的用途，从而在所述动脉和静脉之间产生通道。
26.权利要求1-19之任一项的斯藤特氏移植物用于制备在第一静脉和第二静脉之间产生交通的产品的用途，从而在所述第一和第二静脉之间产生通道。
27.按照权利要求20、24、25或26任一项所述的用途，其中所述斯藤特氏移植物以约束形式递送，并在约束装置释放后自膨胀到适当住置。
28.按照权利要求20、24、25或26任一项所述的用途，其中所述斯藤特氏移植物通过球囊导管递送。
29.制造粘着性斯藤特氏移植物的方法，包含用能诱导斯藤特氏移植物与管壁粘附的药剂包敷该斯藤特氏移植物。
30.按照权利要求29的方法，其中所述斯藤特氏移植物通过用所述药剂喷雾、浸渍或包裹所述斯藤特氏移植物而包敷。
31.按照权利要求29的方法，其中所述药剂进一步包含聚合物。
32.按照权利要求29的方法，其中所述药剂是管壁刺激剂。
33.按照权利要求29的方法，其中所述药剂是炎性细胞因子。
34.按照权利要求29的方法，其中所述药剂是炎性晶体。
35.按照权利要求29的方法，其中所述药剂是bFGF。
36.权利要求8的斯藤特氏移植物，其中所述粘合剂是炎性微晶体。
37.权利要求8的斯藤特氏移植物，其中所述粘合剂是N．羧丁基脱乙酰壳多糖。
38.权利要求8的斯藤特氏移植物，其中所述粘合剂是氯仿或乙醇中的至少一种。
39.权利要求8的斯藤特氏移植物，其中所述粘合剂是血管紧张素II。
40.权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物包含管壁刺激剂。
41.权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物的整体适于诱导粘附。
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