KR100783299B1 - 생활성 피막을 갖는 스텐트 이식편 - Google Patents

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안지오테크 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 스텐트 이식편의 생체내 혈관 벽 유착을 유도하거나, 스텐트 이식편을 혈관 벽에 유착시키는 생체내 섬유조직증식 반응을 유도하거나 촉진시키는, 내강내 스텐트와 이식편을 포함하는 스텐트 이식편에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 스텐트 이식편의 제조방법 및 사용방법에 관한 것이다.
스텐트 이식편, 섬유조직증식, 유착, 혈관, 동맥류

Description

생활성 피막을 갖는 스텐트 이식편{Stent grafts with bioactive coatings}
본 발명은 일반적으로 약제학적 조성물, 방법 및 장치에 관한 것이며, 구체적으로는, 스텐트 이식편이 혈관벽에 대해 더욱 유착성이 되도록 하거나, 혈관 벽 내에서 더욱 신속하게 결합되도록 하는 조성물 및 스텐트 이식편의 제조방법에 관한 것이다.
스텐트 이식편은 단순히 통로를 개방 상태로 유지할 뿐만 아니라, 질환 감염된 혈관구조를 가로질러 건강한 혈관에서 건강한 혈관으로 가교시키기 위하여 개발되었다. 스텐트 이식편의 가장 일반적인 용도는 복부 대동맥류(AAA)를 바이패싱(bypassing)하는 것이다. 간략하게 설명하면, 스텐트 이식편은 동맥류 내에서 대퇴 동맥 또는 장골 동맥으로부터 가이드 와이어(guide wire)에 걸쳐 삽입되고 배치되어, 동맥류 상부의 허용되는(통상적으로 정상) 구경의 대동맥으로부터 동맥류 하부의 허용되는(통상적으로 정상) 구경의 대동맥 또는 장골 동맥(들) 부분까지 혈류를 유지시키게 된다. 동맥류낭은 이렇게 배출된다. 이러한 배출된 낭 내부의 혈액은 혈전을 형성하므로 동맥류가 그 내부에서 유동하지 않아서, 압력이 저하되어 이의 파열되는 경향이 감소한다.
그러나, 현재 사용 가능한 스텐트 이식편에는 다수의 문제가 있다. 예를 들면, 현재의 스텐트 이식편은 스텐트 이식편의 영역 주위로 지속적으로 누출되는 경향이 있다. 그러므로, 낭 내부의 압력은 동맥압에 또는 그 부근에 머물러 여전히 파열될 위험이 존재한다. 이식편 주위의 누출의 세가지 유형이 존재한다. 제1 유형은 스텐트 이식편 주위에서의 직접적 누출이다. 이는 스텐트 이식편과 혈관벽 사이에서의 불량한 밀봉성 때문에 삽입시부터 지속적일 수 있거나, 봉입을 손실했기 때문에 후에 전개될 수 있다. 또한, 이러한 문제는 동맥류가 처리 후 시간에 따라 성장, 수축, 연장 또는 단축함에 따라 동맥류와 관련하여 스텐트 이식편의 위치 또는 배향이 변화됨으로 인하여 전개될 수 있다. 이식편 주위의 누출의 제2 유형은 처리된 혈관 분절 외부로 확장하는 측동맥이 존재함으로 인하여 발생할 수 있다. 일단 동맥류가 장치에 의해 차단(exclusion)되면, 이러한 혈관 내부에서 유동이 역전되어 스텐트 이식편 주위의 동맥류낭을 계속해서 충전시킬 수 있다. 이식편 주위의 누출의 제3 유형은 장치의 분리(disarticulation) 때문에(분자적 장치의 경우) 또는 혈관의 지속적인 맥박으로 금속성 스텐트 타인에 대하여 이식편 물질이 마찰됨으로써 궁극적으로 이식편 파괴가 발생함으로 인한 이식편 물질 내부의 구멍의 발달 때문에 발생할 수 있다. 장치의 분리는 동맥류가 처리후 성장, 수축, 연장 또는 단축됨에 따라 동맥류의 형상이 변화됨으로 인해 전개될 수 있다.
스텐트 이식편은 또한 이의 용도가 선택된 동맥류 환자들로 제한된다. 예를 들면, 혈관내 스텐트는, 현저한 질병률, 사망률 및 장기간의 입원 및 연장된 회복 시간을 동반하는 주요 시술법인, 표준 치료법을 사용하지 않도록 하므로 AAA의 치료에 있어서의 진보이다. 그러나, 혈관내 기술은, (a) 장치의 삽입을 방지하는 의도된 전개 부위로의 혈관을 통한 적합한 접근 경로의 부족 및 (b) 해부 때문에 특정한 AAA 환자들에게만 적용 가능하다.
더욱 구체적으로는, 동맥류를 차단시키기 위하여, 이식편 물질은 특정한 강도 및 내구성을 가질 필요가 있고 그렇지 않으면 파열될 것이다. 전형적으로, 이는, 통상적인 "외과용" 두께(두께는 물질에 강도를 운반하는 한가지 파라미터이다)의 다크론(Dacron) 또는 PTFE 이식편 물질을 포함한다. 장치의 이식편 부분의 두께로 인하여 32프렌치(French)(직경 10.67mm) 이하일 수 있는 운반 장치가 필요하게 된다. 이는 거의 언제나 삽입 부위(통상적으로 공통 대퇴 동맥)의 외과 시술에 의한 노출을 필요로 하고, 더 큰 운반 장치는 장골 동맥을 통하여 의도하는 운반 부위로 조작하기에 더욱 어렵기 때문에 기술의 적용 범위를 제한한다. 더욱 얇은 이식편 물질을 사용하는 "낮은 프로파일" 장치도 여전히 장치가 삽입되는 혈관을 거의 항상 외과적 시술로 노출시킬 필요가 있는 충분한 크기를 갖는다. 장골 동맥 또는 대동맥이 매우 비틀리거나(종종 AAA에서 발생하는 경우임), 심하게 석회화되고 질환 감염된 경우(AAA와 관련하여 종종 발생되는 또다른 경우), 이는 장골 동맥 파열에 대한 전개 또는 잠재성 부위로 장치를 전진시킬 수 없음으로 인하여 치료에 금기시되거나 시도된 치료의 실패 원인이 될 수 있다.
추가로, 스텐트 이식편은 전형적으로 상부의 허용되는 구경의 동맥 부분으로부터 하부의 허용되는 구경의 동맥 부분까지 확장되는 질환 감염된 동맥(통상적으로 동맥류)을 가교한다. 장시간 지속되는 밀봉을 수득하기 위하여 상부의 허용되는 구경의 동맥("근위 경부(proximal neck)")은 이로부터 발생하는 주요 분지 혈관 없이 길이가 1.5cm 이상이어야 하고, 하부의 허용되는 구경의 동맥("원위 경부(distal neck)")은 1cm 내에서 발생하는 주요 분지 혈관 없이 길이가 1.0cm 이상이어야 한다. 질환 감염된 분절의 양 말단 중 하나의 더 짧은 "경부", 원주형이 아니라 경사진 경부 또는 동맥류보다 작지만 이 위치의 혈관에 대한 정상 직경과 비교하여 여전히 넓은 경부는 스텐트 이식편 주위에서 밀봉이 실패하거나 이식편 주위로 지연 누출되기 쉽다.
현재의 스텐트 이식편과 관련된 추가의 난제는 특정한 장치가 시간 경과에 따라 복부 대동맥 내에서 말단으로 이동하는 경향이 있다는 것이다. 이러한 이동으로 인하여 장치 파손, 이식편 주위의 누출 및 혈관 폐색이 발생한다.
최종적으로, AAA에 대한 치료법으로서 전체적인 스텐트 이식편 기술에 대한 장기간의 불확실성이 존재한다. 표준 개방 동맥류 회복은 극히 지속적이다. 혈관내 스텐트 이식편에 대한 불확실성은 이식편이 동맥류 파열률, 이식편 주위의 누출률, 장치 이동, 효과적으로 동맥류를 장기간에 걸쳐 차단시키는 능력 및 장치 파열 또는 분리를 저하시키는지에 대한 여부를 포함한다.
본 발명은 스텐트 이식편과 관련된 조성물, 이의 제조방법 및 장치에 관한 것이며, 추가로 다른 관련 이점을 제공한다.
발명의 요약
간략하게 설명하면, 본 발명은 스텐트 이식편, 스텐트 이식편 피복용 조성물 및 이러한 이식편의 제조방법 및 사용방법을 제공한다. 본 발명의 하나의 양태에서는, 혈관 벽에서 유착(adhesion) 또는 섬유조직증식(fibrosis)을 유도하여 스텐트 이식편이 혈관 벽에 유착되는 것을 증가 또는 촉진시키는 스텐트 이식편이 제공된다. 다양한 양태에서는, 이러한 유착성 또는 섬유조직증식은 스텐트 이식편으로부터 제제를 방출시킴으로써 유도된다.
본 발명의 관련 양태에서는, 내강내 스텐트 및 이식편을 포함하는 스텐트 이식편(여기서, 스텐트 이식편은 혈관 벽에 대한 스텐트 이식편의 생체내 유착성을 유도하는 제제를 방출한다)이 제공된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "혈관 벽에 대한 유착성 유도"는 스텐트 이식편의 위치가 혈관 내에서 고정되도록, 스텐트 이식편과 혈관 벽 사이의 반응성을 증가시키거나 촉진하는 제제 또는 조성물을 말하는 것으로 이해해야 한다. "제제의 방출"은 제제의 임의의 통계적으로 유의적인 존재 또는 스텐트 이식편으로부터 해리된 이의 아성분을 말한다.
관련 양태에서는, 내강내 스텐트와 이식편을 포함하는 스텐트 이식편(여기서, 스텐트 이식편은 스텐트 이식편이 혈관 벽에 유착되도록 하는 생체내 섬유조직증식 반응을 유도하거나 촉진시킨다)이 제공된다.
관련 양태에서는, 스텐트 이식편을, 이식편 자체가 혈관 벽 내에서 유착성 또는 섬유조직증식을 유도하는 물질로 이루어지도록 제작한다.
본 발명의 다양한 양태에서는, 스텐트 이식편을 유착 또는 섬유조직증식의 개시를 지연시키는 화합물의 조성물로 피복한다. 이러한 제제의 대표적인 예로는 헤파린, PLGA/MePEG, PLA 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 추가의 양태에서는 스텐트 이식편을 사용 전에 활성화시킨다(예를 들면, 제제를 우선 이전의 불활성 제제로부터 활성 제제로 활성화시키거나, 스텐트 이식편을 이전의 불활성 스텐트 이식편으로부터 생체내 섬유조직증식 반응을 유도하거나 촉진시키는 스텐트 이식편으로 활성화시킨다). 이러한 활성화는 삽입 전, 삽입 동안 또는 삽입 후에 수행할 수 있다.
본 발명의 양태에서는, 스텐트 이식편을 혈관 벽 자극제를 방출하는데 적용한다. 이러한 자극제의 대표적인 예로는 활석 분말, 금속성 베릴륨 및 실리카가 포함된다. 스텐트 이식편에 의해 방출될 수 있는 기타 제제로는 세포외 매트릭스의 성분, 피브로넥틴, 폴리리신, 에틸렌비닐아세테이트 및 염증성 사이토킨(예: TGFβ, PDGF, VEGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6 및 성장 호르몬) 및 시아노아크릴레이트와 같은 유착제를 포함한다.
광범위한 스텐트 이식편이 목적하는 치료 부위 및 특성에 따라 본 발명의 맥락 내에서 사용될 수 있다. 스텐트 이식편은 예를 들면, 분기 또는 튜브 이식편, 원주형 또는 끝이 가는, 자체 팽창성 또는 기구 팽창성, 단일체 또는 모듈일 수 있다. 더욱이, 스텐트 이식편은 말단에서만 또는 스텐트 이식편의 전체를 따라 목적하는 제제를 방출시키도록 적용할 수 있다.
또한, 동맥류(예: 복부, 흉부 또는 장골 동맥류) 환자들의 치료방법, 질환 감염된 혈관 부분의 바이패싱방법 또는 한 혈관과 또다른 혈관(예를 들면, 동맥에서 정맥 또는 그 반대 또는 동맥에서 동맥 또는 정맥에서 정맥) 사이의 교류 또는 통로의 생성방법이 본 발명에 의해 제공되어 동맥류의 파열 위험을 감소시킨다. 본원에서 사용된 바와 같이, "파열 위험의 감소" 또는 "파열 위험의 방지"는 파열 횟수, 시간 또는 속도의 통계학상 유의적 감소를 말하는 것이지, 어떠한 파열도 영구적으로 억제함을 말하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태에서는, 스텐트 이식편을 스텐트 이식편이 혈관 벽으로 유착되도록 유도(예를 들면, 혈관 벽과의 생체내 섬유조직증식 반응의 유도를 포함함)하는 제제로 피복{예: 분무, 침지 또는 랩핑(wrapping)}하는 단계를 포함하는, 스텐트 이식편의 제조방법이 제공된다. 관련 양태에서는, 스텐트 이식편을, 방출되거나 자체로 혈관 벽에 대한 유착 또는 섬유조직증식을 유도하는 물질로 제작할 수 있다.
본 발명의 이들 및 기타의 양태는 다음의 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조로 하여 명백해질 것이다. 또한, 특정한 공정 및 조성물이 더욱 상세히 기재된 다양한 참조문헌이 본원에 설명되어 있으므로, 이는 전체적으로 참조로 인용된다.
도 1은 하나의 대표적인 스텐트 이식편의 개략도이다. 점선은 이식편의 각 말단에서의 이식편의 목적하는 제제에 의한 피막을 나타낸다.
도 2는 도 1에 나타낸 스텐트 이식편의 횡단면도이다.
정의
본 발명을 설명하기에 앞서, 이후에 사용되는 특정한 용어의 정의를 우선 설명하는 것이 본 발명의 이해에 도움이 될 수 있을 것이다.
"스텐트 이식편"은 혈관의 한 부분으로부터 또다른 부분으로 체액(예: 혈액) 유동을 유지시키는 이식편 또는 랩(wrap)(직물, 중합체 또는 생물학적 조직과 같은 기타 적합한 물질로 구성됨)과, 신체 통로를 개방된 상태로 유지하고/하거나 이식편 또는 랩을 지지하는 혈관내 골격 또는 스텐트를 포함하는 장치를 말한다. 스텐트의 내강 내에 및/또는 스텐트 외부에 함유되어 있는 이식편 또는 랩은 스텐트 내에서 제직될 수 있다.
위에서 논의된 바와 같이, 본 발명은 스텐트 이식편의 성공 범위 및 적용 범위를 크게 확대시키는, 스텐트 이식편과 관련된 조성물, 방법 및 장치를 제공한다. 특히, 이러한 스텐트 이식편은 스텐트 이식편 외부의 혈관의 내강 폐색을 촉진하거나 강화시킬 수 있고, 장치의 이식편 부분의 강도 및 내구성을 증가시킬 수 있다.
스텐트 이식편의 제조방법, 조성물 및 혈관 벽에 유착하는 스텐트 이식편의 생성방법 및 이러한 스텐트 이식편의 사용방법을 아래에 더욱 상세히 설명한다.
스텐트 이식편의 제작
위에서 주목한 바와 같이, 스텐트 이식편은 혈관의 한 부분으로부터 또다른 부분으로 또는 한 혈관으로부터 또다른 혈관으로 유체(예: 혈액)의 흐름을 유지하는 이식편 또는 랩과, 신체 통로를 개방된 상태로 유지하고/하거나 이식편 또는 랩을 지지하는 혈관내 골격 또는 스텐트를 포함하는 장치를 말한다. 하나의 대표적인 스텐트 이식편을 도 1 및 2에 나타내었다.
스텐트의 이식편 부분은 직물, 중합체 또는 생물학적 조직과 같은 기타 적합한 물질로 구성될 수 있다. 적합한 이식편 물질의 대표적인 예는 나일론, 오를론, 다크론 또는 테플론 직포 및 확장된 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)와 같은 비직물을 포함한다. 스텐트의 내강 및/또는 스텐트의 외부에 함유되어 있는 이식편 또는 랩은 스텐트 내에서 제직될 수 있다.
혈관내 골격 또는 스텐트는 신체 통로를 개방된 상태로 유지하고/하거나 이식편 또는 랩을 지지하도록 적합화시킨다. 스텐트 이식편의 대표적인 예 및 이러한 이식편을 제조하고 사용하는 방법은, "내강내 스텐트 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,810,870호, "분기된 내강내 보철"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,776,180호, "쌍안정성 내강 이식편 내보철"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,755,774호, "내강내 스텐트 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,735,892호 및 제5,700,285호, "팽창된 지지성 내강내 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,723,004호, "튜브형 내강내 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,718,973호, "분기된 내강내 보철"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,716,365호, "혈관을 이식하기 위한 장치 및 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,713,917호, "복부 대동맥류의 회복방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,693,087호, "복부 대동맥류의 회복방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,683,452호, "내강내 스텐트 및 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,683,448호, "내강 이식편 내보철 및 이의 제조방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,653,747호, "복부 대동맥류의 회복에 사용하는 기구 장치"를 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,643,208호, "팽창성 지지성 분기된 내강내 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,639,278호, "팽창성 지지성 분지된 내강내 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,632,772호, "자체 팽창 내강내 스텐트 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,628,788호, "복부 대동맥류를 회복시키기 위한 대동맥 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,591,229호, "혈관을 이식하기 위한 장치 및 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,591,195호, "복부 대동맥류를 회복시키기 위한 대동맥 이식편 및 장치"를 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,578,072호, "대동맥 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,578,071호, "신체 통로를 회복시키는 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,571,173호, "신체에서 동맥을 회복시키는 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,571,171호, "복부 대동맥류를 회복시키는 방법"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,522,880호, "내강내 스텐트"를 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,405,377호 및 "복부 대동맥류를 회복시키기 위한 대동맥 이식편"을 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 제5,360,443호에 더욱 상세히 기재되어 있다.
혈관 벽에 유착하는 스텐트 이식편을 생성하기 위한 조성물 및 방법
본 발명의 스텐트 이식편은 혈관 벽으로의 유착을 유도하는 제제로 피복시키거나, 당해 제제를 방출하도록 적합화시킨다. 스텐트 이식편은 (a) 임플란트(implant) 또는 장치에 목적하는 제제 또는 조성물을 직접 부착(예를 들면, 스텐트 이식편에 중합체/약물 막을 분무하거나, 임플란트 또는 장치를 중합체/약물 용액에 침지시키거나, 기타 공유 또는 비공유 수단에 의해)시키거나, (b) 목적하는 제제 또는 조성물을 차례로 흡수하는 하이드로겔과 같은 물질로 스텐트 이식편을 피복하거나, (c) 제제 또는 조성물 피복된 트레드를 스텐트 이식편으로(예를 들면, 제제를 방출하는 중합체를 트레드로 형성함), 이식물 또는 장치로 짜넣거나, (d) 목적하는 제제 또는 조성물로 이루어지거나 피복된 슬리브 또는 메쉬를 삽입하거나, (e) 목적하는 제제 또는 조성물로 스텐트 이식편 자체를 제작하거나, (f) 그렇지 않으면 목적하는 제제 또는 조성물로 스텐트 이식편을 함침시킴으로써 이러한 제제를 방출시키도록 적합화시킬 수 있다. 적합한 유착 유도제는 실시예 14(이식편 주위 반응의 검정을 위한 스크리닝 공정) 및 실시예 15(동물 복부 대동맥류 모델)에 제공되는 동물 모델을 기준으로 하여 용이하게 결정할 수 있다.
유착 유도제의 대표적인 예는 자극제(예: 활석 분말, 금속성 베릴륨 및 실리카), 세포외 메트릭스의 성분(예: 피브로넥틴), 중합체(예: 폴리리신 및 에틸렌비닐아세테이트), 염증성 사이토킨(예: TGFβ, PDGF, VEGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6 및 성장 호르몬) 및 염증성 미세결정(예: 결정성 실리케이트와 같은 결정성 광물)을 포함한다. 기타 대표적인 예는 단핵구 화학주성 단백질, 섬유모세포 자극 인자 1, 히스타민, 피브린 또는 피브리노겐, 엔도텔린-1, 안지오텐신 II, 소 콜라겐, 브로모크립틴, 메틸세르기드, 메토트렉세이트, N-카복시부틸 키토산, 사염화탄소, 티오아세트아미드, 활석 분말, 금속성 베릴륨(또는 이의 산화물), 석영 분진, 폴리리신, 피브로신 및 에탄올을 포함한다.
임의로, 본 발명의 하나의 양태에서, 목적하는 유착 유도제는 중합체와 혼합되거나, 중합체와 블렌딩되거나, 중합체와 공액되거나, 그렇지 않으면 조성물로서 중합체를 함유하도록 개질시킬 수 있으며, 이는 생분해성 또는 비생분해성일 수 있다. 생분해성 조성물의 대표적인 예는 알부민, 콜라겐, 젤라틴, 하이알루론산, 전분, 셀룰로스(메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트), 카세인, 덱스트란, 다당류, 피브로노겐, 폴리(D,L-락타이드), 폴리(D,L-락타이트-코-글리콜라이드), 폴리(글리콜라이드), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(알킬카보네이트) 및 폴리(오르토에스테르), 폴리에스테르, 폴리(하이드록시발레르산), 폴리디옥산온, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(말산), 폴리(타르트론산), 폴리무수물, 폴리포스파젠, 폴리(아미노산) 및 이의 공중합체(일반적으로 다음 참조: Illum, L., Davids, S.S (eds.) "Polymers in Controlled Drug Delivery" Wright, Bristol, 1987; Arshady, J. Controlled Release 17:1-22, 1991; Pitt, Int. J. Phar. 59:173-196, 1990; Holland et al., J. Controlled Release 4:155-0180, 1986)를 포함한다. 비분해성 중합체의 대표적인 예로는 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트)("EVA") 공중합체, 실리콘 고무, 아크릴산 중합체(폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리알킬시아노아크릴레이트), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아미드(나일론 6,6), 폴리우레탄, 폴리(에스테르 우레탄), 폴리(에테르 우레탄), 폴리(에스테르-우레아), 폴리에테르(폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 옥사이드), 플루로닉 및 폴리(테트라메틸렌 글리콜)), 실리콘 고무 및 비닐 중합체[폴리비닐피롤리돈, 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트)]를 포함한다. 또한, 음이온성[예: 알기네이트, 카라기난, 카복시메틸 셀룰로스 및 폴리(아크릴산)] 또는 양이온성(예: 키토산, 폴리-L-리신, 폴리에틸렌이민 및 폴리(알릴 아민))인 중합체가 개발될 수 있다(일반적으로 다음 참조: Dunn et al., J. Applied Polymer Sci. 50:353-365, 1993; Cascone et al., J. Materials Sci.: Materials in Medicine 5:770-774, 1994; Shiraishi et al., Biol. Pharm. Bull. 16(11):1164-1168, 1993; Thacharodi and Rao, Int'l J. Pharm, 120:115-118, 1995; Miyazaki et al., Int'l J. Pharm. 118:257-263, 1995). 특히 바람직한 중합체성 담체는 폴리(에틸렌비닐 아세테이트), 폴리우레탄, 폴리(D,L-락트산) 올리고머 및 중합체, 폴리(L-락트산) 올리고머 및 중합체, 폴리(글리콜산), 락트산과 글리콜산의 공중합체, 폴리(카프로락톤), 폴리(발레노락톤), 폴리무수물, 폴리(카프로락톤) 또는 폴리(락트산)과 폴리에틸렌 글리콜(예: MePEG)과의 공중합체 및 위의 중합체 중의 어느 하나와의 블렌드, 혼합물 또는 공중합체를 포함한다. 기타 바람직한 중합체는 하이알루론산, 키토산 및 푸칸과 같은 다당류 및 다당류와 분해성 중합체와의 공중합체를 포함한다.
위의 중합체 모두는 필요한 다양한 조성물로 블렌딩시키거나 공중합시킬 수 있다.
중합체성 담체는 목적하는 방출 특성 및/또는 특정한 목적하는 특성을 갖는, 다양한 형태로 형성할 수 있다. 예를 들면, 중합체성 담체는 pH와 같은 특정한 유발성 사건에 노출시 치료제를 방출시키도록 형성할 수 있다[예를 들면, 다음을 참조: Heller et al., "Chemically Self-Regulated Drug Delivery Systems," in Polymers in Medicine III, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1988, pp. 175-188; Kang et al., J. Applied Polymer Sci. 48:343-354, 1993; Dong et al., J. Controlled Release 19: 171-178, 1992; Dong and Hoffman, J. Controlled Release 15:141-152, 1991; Kim et al., J. Controlled Release 28:143-152, 1994; Cornejo-Bravo et al., J. Controlled Release 33:223-229, 1995; Wu and Lee, Pharm. Res. 10(10):1544-1547, 1993; Serres et al., Pharm. Res. 13(2):196-201, 1996; Peppas, "Fundamentals of pH- and Temperature-Sensitive Delivery Systems," in Gurny et al. (eds.), Pulsatile Drug Delivery, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1993, pp. 41-55; Doelker, "Cellulose Derivatives," 1993, in Peppas and Langer Ceds.) Biopolymers I, Springer-Verlag, Berlin]. pH 민감성 중합체의 대표적인 예는 폴리(아크릴산) 및 이의 유도체(예를 들면, 폴리(아미노카복실산), 폴리(아크릴산), 폴리(메틸 아크릴산)과 같은 단독중합체, 이러한 단독중합체의 공중합체 및 폴리(아크릴산)과 위에서 논의된 바와 같은 아크릴 단량체와의 공중합체를 포함함)를 포함한다. 기타 pH 민감성 중합체는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리레이트 및 키토산과 같은 다당류를 포함한다. 그러나, 기타 pH 민감성 중합체는 pH 민감성 중합체와 수용성 중합체와의 어떠한 혼합물이라도 포함한다.
마찬가지로, 온도 민감성인 중합체성 담체를 형성할 수 있다[예를 들면, 다음을 참조: Chen et al., "Novel Hydrogels of a Temperature-Sensitive Pluronic Grafted to a Bioadhesive Polyacrylic Acid Backbone for Vaginal Drug Delivery," in Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22:167-168, Controlled Release Society, Inc., 1995; Okano, "Molecular Design of Stimuli-Responsive Hydrogels for Temporal Controlled Drug Delivery," in Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22:111-112, Controlled Release Society, Inc., 1995; Johnston et al., Pharm. Res. 9(3): 425-433, 1992; Tung, Int'l J. Pharm. 107:85-90, 1994; Harsh and Gehrke, J. Controlled Release 17:175-186, 1991; Bae et al., Pharm. Res. 8(4):531-537, 1991; Dinarvand and D'Emanuele, J. Controlled Release 36:221-227, 1995; Yu and Grainger "Novel Thermo-sensitive Amphiphilic Gels: Poly N-isopropylacrylamide-co-sodium acrylate-co-n-alkylacrylamide Network Synthesis and Physicochemical Characterization," Dept. of Chemical & Biological Sci., Oregon Graduate Institute of Science & Technology, Beaverton, OR, pp. 820-821; Zhou and Smid, "Physical Hydrogels of Associative Star Polymer," Polymer Research Institute, Dept. of Chemistry, College of Environmental Science and Forestry, State Univ. of New York, Syracuse, NY, pp. 822-823; Hoffman et al., "Characterizing Pore Sizes and Water 'Structure' in Stimuli-Responsive Hydrogels," Center for Bioengineering, Univ. of Washington, Seattle, WA, p. 828; Yu and Grainger, "Thermo-sensitive Swelling Behavior in Crosslinked N-isopropylacrylamide Networks: Cationic, Anionic and Ampholytic Hydrogels" Dept. of Chemical & Biological Sci., Oregon Graduate Institute of Science & Technology, Beaverton, OR, pp. 829-830; Kim et al., Pharm. Res. 9(3):283-290. 1992; Bae et al., Pharm. Res. 8(5):624-628, 1991; Kono et al., J. Controlled Release 30:69-75, 1994; Yoshida et al., J. Controlled Relase 32:97-102, 1994; Okano et al., J. Controlled Release 36:125-133, 1995; Chun and Kim, J. Controlled Release 38:39-47, 1996; D'Emanuele and Dinarvand, Int'l J. Pharm. 118:237-242, 1995; Katono et al., J. Controlled Release 16:215-228, 1991; Hoffman, "Thermally Reversible Hydrogels Containing Biologically Active Species," in Migliaresi et al. (eds.), Polymers in Medicine III, Elsevier Science Pubishers B.V., Amsterdam, 1988, pp. 161-167; Hoffman, "Applications of Thermally Reversible Polymers and Hydrogels in Therapeutics and Diagnostics," in Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, UT, Feb. 24-27, 1987, pp. 297-305; Gutowska et al., J. Controlled Release 22:95-104, 1992; Palasis and Gehrke, J. Controlled Release 18:1-12, 1992; Paavola et al., Pharm. Res. 12(12):1997-2002, 1995].
열겔화 중합체의 대표적인 예 및 이들의 젤라틴 온도(LCST(℃))는 폴리(N-메틸-N-n-프로필아크릴아미드), 19.8; 폴리(N-n-프로필아크릴아미드), 21.5; 폴리(N- 메틸-N-이소프로필아크릴아미드), 22.3; 폴리(N-n-폴리메타크릴아미드), 28.0; 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 30.9; 폴리(N, n-디에틸아크릴아미드), 32.0; 폴리(N-이소프로필메타크릴아미드), 44.0; 폴리(N-사이클로프로필아크릴아미드), 45.5; 폴리(N-에틸메틸아크릴아미드), 50.0; 폴리(N-메틸-N-에틸아크릴아미드), 56.0; 폴리(N-사이클로프로필메타크릴아미드), 59.0; 폴리(N-에틸아크릴아미드), 72.0과 같은 단독중합체를 포함한다. 더욱이, 열겔화 중합체는 위의 단량체들과의 공중합체를 제조하거나, 이러한 단독중합체를 아크릴단량체(예: 아크릴산 및 메타크릴산과 같은 이의 유도체, 아크릴레이트 및 부틸 메타크릴레이트와 같은 이의 유도체, 아크릴아미드 및 N-n-부틸 아크릴아미드)와 같은 수용성 중합체와 배합함으로써 제조할 수 있다.
열겔화 중합체의 기타 대표적인 예는 셀룰로스 하이드록시프로필 셀룰로스(41℃)와 같은 에테르 유도체, 메틸 셀룰로스(55℃), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(66℃) 및 에틸하이드록시에틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 에테르 유도체, 및 F-127(10 내지 15℃), L-122(19℃), L-92(26℃), L-81(20℃) 및 L-61(24℃)과 같은 플루로닉을 포함한다.
치료제는 중합체의 매트릭스의 폐색에 의해 연결되거나, 공유 결합에 의해 결합되거나, 마이크로캡슐로 캡슐화될 수 있다. 본 발명의 특정한 바람직한 양태에서, 치료용 조성물은 중심체(나노미터 내지 마이크로미터 크기), 페이스트, 다양한 크기의 트레드, 필름 및 스프레이와 같은 비캡슐형 제형으로 제공된다.
본 발명의 특정한 양태에서, 치료용 조성물은 생적합성이어야 하고, 하나 이상의 치료제를 수 시간, 수 일 또는 수 개월에 걸쳐 방출해야 한다. 예를 들면, 7 내지 10일의 기간에 걸쳐 치료제의 10%, 20% 또는 25%(w/v)를 초과하여 방출하는 "신속한 방출성" 또는 "폭발성" 치료용 조성물이 제공된다. 이러한 "신속한 방출성" 조성물은 특정한 양태에서는, 목적하는 제제를 화학요법 수준으로(적용 가능한 경우) 방출시킬 수 있다. 기타 양태에서는, 7 내지 10일의 기간에 걸쳐 치료제의 1% 미만(w/v)을 방출하는 "서방성" 치료용 조성물이 제공된다. 추가로, 본 발명의 치료용 조성물은 바람직하게는 수 개월 동안 안정해야 하고 멸균 조건하에 생성되고 유지될 수 있어야 한다.
본 발명의 특정한 양태에서는, 치료용 조성물은 특정한 용도에 따라 50nm 내지 500㎛ 범위의 어떠한 크기로도 형성될 수 있다. 또 다른 방법으로, 이러한 조성물은 또한 "스프레이"로서 신속하게 적용될 수 있으며, 이는 필름 또는 피막으로 고화된다. 이러한 "스프레이"는 예를 들면, 0.1 내지 3㎛, 10 내지 30㎛ 및 30 내지 100㎛를 포함하는 크기의 다양한 미세구로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 치료용 조성물은 다양한 "페이스트" 또는 겔 형태로 제조할 수도 있다. 예를 들면, 본 발명의 하나의 양태에서, 한 온도(예를 들면, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃ 또는 60℃와 같이 37℃를 초과하는 온도)에서 액체이고 다른 온도(예를 들면, 주위 신체 온도 또는 37℃ 미만의 임의의 온도)에서는 고체 또는 반고체인 치료용 조성물이 제공된다. 이러한 "열페이스트"는 다양한 기술(예: PCT 공보 WO 제98/24427호)을 사용하여 신속하게 제조할 수 있다. 페이스트의 수용성 성분의 용해 및 캡슐화된 약제의 수용성 신체 환경으로의 침전으로 인하여 생체내에서 고화되는 기타 페이스트가 액체로서 적용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서는, 본 발명의 치료용 조성물을 필름으로서 형성시킬 수 있다. 바람직하게는, 이러한 필름은 일반적으로 두께가 5, 4, 3, 2 또는 1mm 미만, 더욱 바람직하게는 0.75mm, 0.5mm, 0.25mm 또는 0.10mm 미만이다. 필름은 또한 50㎛, 25㎛ 또는 10㎛ 미만의 두께로 생성할 수 있다. 이러한 필름은 바람직하게는 신장 강도가 우수하면서(예를 들면, 50N/㎠ 초과, 바람직하게는 100N/㎠ 초과, 더욱 바람직하게는 150 또는 200N/㎠ 초과) 가요성이고, 접착 특성이 우수하며(즉, 수분 또는 습윤성 표면에 부착됨), 조절된 투과성을 갖는다.
본 발명의 특정한 양태에서는, 치료용 조성물은 또한 계면활성제(예: F-127, L-122, L-101, L-92, L-81 및 L-61과 같은 플루로닉)와 같은 추가의 성분을 포함할 수도 있다.
본 발명의 추가의 양태에서는, 소수성 화합물을 함유하고 방출하도록 적합화시킨 중합체성 담체(담체는 탄수화물, 단백질 또는 폴리펩티드와 함께 소수성 화합물을 함유한다)가 제공된다. 특정한 양태에서는, 중합체성 담체는 하나 이상의 소수성 화합물의 영역, 포켓 또는 과립을 함유하거나 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 하나의 양태에서는, 소수성 화합물을 이러한 소수성 화합물을 함유한 매트릭스 내에 혼입시킨 다음, 중합체성 담체 내의 매트릭스와 혼입시킬 수 있다. 예를 들면, 탄수화물 및 다당류(예: 전분, 셀룰로스, 덱스트란, 메틸셀룰로스, 키토산 및 하이알루론산), 단백질 또는 폴리펩티드(예: 알부민, 콜라겐 및 젤라틴)을 포함하는 다양한 매트릭스가 이와 관련하여 사용될 수 있다. 또다른 양태에서, 소수성 화합물은 소수성 코어 내에 함유될 수 있으며, 이러한 코어는 친수성 쉘 내에 함유된다.
마찬가지로, 본원에 기재된 치료제를 함유하고 운반하는데 사용될 수 있는 기타 담체는 다음을 포함한다: 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린(참조: Cserhati and Hollo, Int. J. Pharm. 108:69-75, 1994), 리포좀(예를 들면, 다음 참조: Sharma et al., Cancer Res: 53:5877-5881, 1993; Sharma and Straubinger, Pharm. Res. 11(60):889-896, 1994; WO 제93/18751호; 미국 특허 제5,242,073호), 리포좀/겔(WO 제94/26254호), 나노캡슐(참조: Bartoli et al., J. Microencapsulation 7(2):191-197, 1990), 미셀(참조: Alkan-Onyuksel el al., Pharm. Res. 11(2):206-212, 1994), 임플란트(참조: Jampel et al., Invest. Ophthalm. Vis. Science 34(11):3076-3083, 1993; Walter et al., Cancer Res. 54:22017-2212, 1994), 나노입자(참조: Violante and Lanzafame PAACR), 나노입자 - 개질됨(미국 특허 제5,145,684), 나노입자(표면 개질됨)(미국 특허 제5,399,363호), 탁솔 에멀션/용액(미국 특허 제5,407,683호), 미셀(계면활성제)(미국 특허 제5,403,858호), 합성 인지질 화합물(미국 특허 제4,534,899호), 기체-매개 분산액(미국 특허 제5,301,664호), 액체 에멀션, 발포체, 스프레이, 겔, 로션, 크림, 연고, 분산 소포, 입자 또는 액적 고체 또는 액체 에어로졸, 마이크로에멀션(미국 특허 제5,330,756호), 중합체성 쉘(나노캡슐 및 마이크로캡슐)(미국 특허 제5,439,686호), 표면 활성제 중의 탁소이드계 조성물(미국 특허 제5,438,072호), 에멀션(참조: Tarr et al., Pharm Res. 4:62-165, 1987), 나노구체(참조: Hagan et al., Proc. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 22, 1995; Kwon et al., Pharm Res. 12(2); 192-195; Kwon et al., Pharm Res. 10(7):970-974; Yokoyama et al., J. Contr. Rel. 32:269-277, 1994; Gref et al., Science 263:1600-1603, 1994; Bazile et al., J. Pharm. Sci. 84:493-498, 1994) 및 임플란트(미국 특허 제4,882,168호).
본 발명의 추가의 양태에서, 생체내 유착 및/또는 생체내 혈관 벽과의 섬유조직증식 반응을 유도하는 스텐트 이식편은 유착 발생제 또는 섬유조직증식 유도제의 방출 및/또는 활성을 지연시키는 화합물 또는 조성물로 추가로 피복시킨다. 이러한 제제의 대표적인 예는 젤라틴, PLGA/MePEG 필름, PLA 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 생물학적 불활성 물질 뿐만 아니라, 헤파린과 같은 생물학적 활성 물질(예를 들면, 응혈을 유도하기 위하여)을 포함한다.
예를 들면, 본 발명의 하나의 양태에서는 스텐트 이식편의 활성제(예: 폴리-L-리신, 피브로넥틴 또는 키토산)을 물리적 차단제로 피복시킨다. 이러한 차단제는 불활성 생분해성 물질, 그 중에서도 예를 들면, PLGA/MePEG 필름, PLA 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. PLGA/MePEG의 경우, 일단 PLGA/MePEG가 혈액에 노출되면, MePEG는 PLGA 외부로 용해되어 PLGA를 통하여 채널에서 생활성 물질(예: 폴리-L-리신, 피브로넥틴 또는 키토산)의 기저 층으로 이동한 다음 이의 생물학적 활성을 개시할 수 있다.
생물학적 활성 표면은 또한 입체 장애를 통해 활성 부위로의 접근을 방지하는 불활성 분자로 표면을 피복하거나, 나중에 활성화되는 불활성 형태의 생물학적 활성 물질로 표면을 피복함으로써 보호할 수 있다. 예를 들면, 스텐트 이식편을, 생물 활성제를 방출시키거나 생물 활성제를 활성화시키거나 불활성 피막을 분해시켜 활성제에 노출시키는 효소로 피복할 수 있다.
예를 들면, 하나의 양태에서는, 스텐트 이식편은 통상적인 방법으로 폴리-L-리신과 같은 생물학적 활성 물질로 피복한다. 이어서, 스텐트 이식편을 분해가능한 가교결합제(예: 디티오비스(석신이미딜 프로피오네이트) 또는 활성 부위 주위로 보호제를 생성하는 기타 유사한 제제(예: dtbp, dtme, dtssp(제조원: Pierce, Rockford, Illinois, USA))를 사용하여, 아미노 종결되어 폴리-L-리신 분자의 활성 부위 일부에 결합하는 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜 메틸 에테르)로 추가로 피복 한다. 이서서, 스텐트 이식편을 서방성 중합체 중의 디티오트레이톨, B-머캅토탄올, 수소화붕소나트륨(S-S 분해제의 예)으로 추가로 피복할 수 있다. 일단 스텐트 이식편을 동맥류를 차단하도록 완전히 배치하면, 서방성 중합체는 분해제를 방출하고, 보호성 중합체를 제거하고, 활성제를 노출시킨다.
적합한 표면 피막의 또다른 예는 생물학적 활성제(예: 폴리 L 리신, 피브로넥틴 또는 키토산)의 최상부에 피복될 수 있는 헤파린이다. 헤파린의 존재로 인해 응혈이 지연된다. 헤파린 또는 기타 항응혈제가 용해 제거됨에 따라, 항응혈 활성은 정지하고, 새로이 노출된 생물학적 활성제(예: 폴리 L 리신, 피브로넥틴 또는 키토산)가 이의 의도된 활성을 개시할 수 있다.
또다른 방법으로, 스텐트 이식편을 생물학적 활성 피막의 불활성 형태로 피복시킨 다음, 일단 스텐트 이식편이 배치되면 활성화시킬 수 있다. 이러한 활성화는 스텐트 이식편이 배치된 후 동맥류낭으로 또다른 물질을 주사하여 달성할 수 있다. 이렇게 반복하여, 이식편 물질을 통상적인 방법으로 생물학적 활성 물질(예: 폴리 L 리신, 피브로넥틴 또는 키토산)의 불활성 형태로 도포하여 피복시킬 수 있다. 장치의 대동맥 분절을 배치시키기 전에, 카테터를 반대편 장골 동맥을 통하여, 상완 동맥과 같은 상부 사지 혈관을 통하여 또는 대동맥 분절이 삽입되는 혈관과 동일한 혈관을 통하여 동맥류낭 내에 위치시켜 일단 스텐트 이식편이 배치되면, 이러한 카테터가 스텐트 이식편 외부를 제외한 동맥류낭 내부에 존재하게 한다. 이어서, 스텐트 이식편을 통상적인 방법으로 배치시킨다. 일단 스텐트 이식편이 동맥류를 제외하고 전체적으로 배치되면, 활성화 물질을 스텐트 이식편의 외부 주위의 동맥류낭으로 주사한다.
이러한 방법의 한가지 예는 이식편 물질을 통상적인 방법으로 생물학적 활성 물질(예: 폴리-L-리신, 피브로넥틴 또는 키토산)로 피복하는 방법이다. 이어서, 생물학적 활성 피막을 폴리에틸렌 글리콜로 피복한 다음, 이러한 두 가지 물질을 축합 반응을 사용하여 에스테르 결합을 통하여 결합시킨다. 장치의 대동맥 분절을 배치하기 전에, 카테터를 반대편 장골 동맥을 통하여, 상완 동맥과 같은 상부 사지 혈관을 통하여 또는 대동맥 분절이 삽입되는 혈관과 동일한 혈관을 통하여 동맥류낭 내부에 위치시킨다. 일단 스텐트 이식편이 동맥류를 차단하도록 완전이 배치되면, 에스테라제를 스텐트 이식편의 외부 주위의 동맥류낭으로 주사하며, 이는 에스테르와 생물학적 활성 물질 사이의 결합을 분해시켜 물질이 목적하는 반응을 개시하도록 한다.
추가의 양태에서, 스텐트 이식편의 각각의 말단에서는 혈관 벽 반응 또는 유착을 유도하지만, 중심 부분에서는 또다른 반응, 예를 들면, "충전제 효과"를 유도하여 스텐트 이식편과 혈관 벽 사이의 밀봉을 단단히 함으로써 차단된 동맥류를 충전시키거나 동맥류낭 내의 혈액을 응고시키는 것이 바람직할 것이다. 이는 장치의 전체 길이를 따라 이러한 물질을 위치시키거나, 유착/섬유조직증식 유도제로 장치의 말단을 피복하고 이러한 제제와 예를 들면, "워터 록(Water Lock)"(G-400, 제조원: Grain Processing Corporation, Muscatine, IA)과 같은 공간 점유제의 배합물로 장치의 중심 부분을 피복함으로써 이루어질 수 있다. 이어서, 공간 점유제를 PLGA/MePEG의 층으로 피복시킬 수 있다. 일단 PLGA/MePEG가 혈액에 노출되면, MePEG는 PLGA 외부로 용해되어, PLGA를 통하여 현저히 팽창되는 팽창 물질의 하부 층으로 향하는 채널을 남긴 다음, 현저히 팽창하여, 동맥류의 내강에서 충돌한다. 사용될 수 있는 기타 물질은 하이알루론산, 프로필렌 글리콜과 같은 비수성 매질 중의 키토산 입자를 포함한다.
스텐트 이식편의 사용방법
본 발명의 스텐트 이식편은 이식편 주위 반응을 유도하거나 혈관내 보철과 혈관 벽 사이의 밀착된 유착 결합을 생성하는데 사용할 수 있다. 이러한 이식편은 혈관내 스텐트 이식편 기술과 관련된 다음의 일반적인 문제에 대한 해결책을 제공한다.
1. 지속적인 이식편 주위의 누출 - 스텐트 이식편의 스텐팅된 부분과 혈관 벽 사이의 근위 및 원위 계면 사이의 섬유조직증식 반응 또는 유착 또는 단단한 유착성 결합의 형성은 장치 주위의 더욱 효과적인 밀봉을 초래하고, 동맥류 형태에 변화가 있는 한 장치의 한 말단에서 발생한 지연된 이식편 주위 누출을 방지한다. 더욱이, 이식편의 본체와 동맥류 자체 사이의 섬유상 반응 또는 단단한 유착의 형성은 퇴화 유동(즉, 동맥류로 확장하는 불량한 장간막 동맥 또는 요동맥의 존속성 또는 늦은 재개방성)으로 인해 이식편 주위 누출을 폐색 또는 방지시킬 수 있다. 또한, 피막은 차단된 동맥류낭 내에서 혈액 응고를 유도하거나 강화시키며, 이는 이식편 주위 누출률을 추가로 감소시킬 수 있다.
2. 운반 장치의 크기 - 본 발명의 운반 장치와 관련된 한가지 문제점은 스텐트 이식편의 필요 두께로 인하여 장치가 매우 크다는 점이다. 그 자체로 스텐트 이식편 보철의 이식편 부분에 강도를 전달하는 벽에서의 반응을 유도함으로써, 더욱 얇은 이식편 물질이 사용될 수 있다.
3. 혈관내 스텐트 이식편으로 치료하기 위한 후보자인 동맥류 질환 환자를 제한하는 해부학적 인자 - 섬유조직증식 반응을 유도하거나 보철의 이식된 부분의 근위부 또는 원위부에서 보철과 혈관 벽 사이의 지속적인 단단한 유착성 결합을 생성함으로써, 경부, 특히 근위 경부의 길이는, 섬유조직증식 반응 또는 이식편과 혈관 벽 사이의 단단한 유착으로 이식편과 혈관 벽 사이의 접촉 길이가 짧은 경우에도 이식편의 밀봉이 강화되므로, 현재 제안된 1.5cm보다 짧을 수 있다. (동맥류에서, 벽은 명백하게 팽창되어 이식편 밖으로 확장된다. 긴 경부가 존재하는 경우, 이식편 물질과 혈관 벽 사이의 관계는 "정상" 직경의 혈관 벽 부분 사이에 불과하다.) 일부 경우, 장치가 고정될 혈관 부분이 확장되는, 예를 들면, 복부 대동맥류의 원위부에 위치하는 확장된 장골 동맥 말단이 있다. 혈관 분절이 지나치게 확장되는 경우, 이는 이식편 삽입 후에 팽창을 지속하여 지연된 이식편 주위 누출을 일으키는 경향이 있다. 확장된 장골 동맥 또는 대동맥 경부 환자의 경우에 피복되지 않은 장치를 이용한 치료법은 거부될 수 있다. 이식편과 혈관 벽 사이의 단단한 결합의 형성은 경부가 추가로 팽창하는 것을 방지한다.
4. 스텐트 이식편 이동 - 스텐트 이식편이 혈관 벽에 대하여 스텐트 이식편과 혈관 벽 사이의 훅(hook) 또는 팽창력 이상의 것으로 견고하게 고정되어 있기 때문에, 스텐트 이식편 또는 스텐트 이식편의 이동이 방지된다.
5. 스텐트 이식편의 적용 범위 확장 - 현재 실질적인 목적의 스텐트 이식편의 적용은 스텐트 이식편이 전체적으로 혈관 내에 배치되어 있는 상태로 제한되어 있다. 혈관 벽과 장치 사이의 씰을 강화시킴으로써, 이는 장치가 혈관외 도관 또는 이로써 제한하려는 것은 아니지만, 동맥 사이, 동맥과 정맥 사이, 정맥 사이 또는 정맥과 복막 공동 사이와 같은 해부외(extra-anatomic) 도관으로서도 사용될 수 있다는 가능성을 확장시킨다. 이러한 목적을 위한 스텐트 이식편의 확장은 스텐트 이식편이 도입되는 위치에서의 불량한 밀봉으로 인하여 신체관(예: 혈관) 또는 공동을 남기기 때문에 적어도 부분적으로는 체액(예: 혈액)의 누출 위험에 의해 제한된다.
따라서, 혈관에 유착하도록 적합화시킨 스텐트 이식편은 광범위한 치료학적 용도로 사용될 수 있다. 예를 들면, 스텐트 이식편은 하나의 동맥을 또다른 동맥에, 내부자동적으로[예: 동맥류(예: 경동맥, 흉부 대동맥, 복부 대동맥, 쇄골하부 동맥, 장골 동맥, 관상 동맥, 정맥)를 바이패싱함으로써] 연결시키거나, 해부체(예: 경동맥, 관상 동맥, 장골 동맥, 쇄골하부 동맥)를 처리하거나, 장시간 분절 질환(예: 경동맥, 관상 동맥, 대동맥, 장골 동맥, 대퇴부 동맥, 슬와 동맥)을 바이패싱하거나, 국부적 파열(예: 경동맥, 대동맥, 장골 종맥, 신장 동맥, 대퇴부 동맥)을 치료하는데 사용될 수 있다. 스텐트 이식편은 또한 해부학외적으로, 예를 들면, 동맥과 동맥 또는 동맥과 정맥의 투석 누관, 또는 혈관 접근을 위한 정맥과 정맥에 대하여 사용될 수 있다.
본 발명의 스텐트 이식편은 또한 동맥과 정맥(예: 투석 누관) 또는 정맥과 또다른 정맥(예: 문동정맥문합 또는 정맥 바이패스)을 연결하는데 사용될 수 있다.
A. 복부 대동맥류
하나의 대표적인 예에서는, 복부 대동맥의 파열을 치료 또는 방지하기 위하여 스텐트 이식편을 복부 대동맥류(AAA)에 삽입시킬 수 있다. 간략하게는, 멸균 조건을 사용하여, 적합한 마취 및 무통하에, 공동 대퇴부 동맥을 외과 수술로 노출시키고 동맥의 클램핑 후에 동맥 절개술을 시행한다. 가이드 와이어를 장골 동맥 시스템을 통하여 반복하여 조작하여 카테터를 근위 복부 대동맥으로 삽입하고 혈관촬영 또는 혈관내 초음파를 수행한다. 후속적으로 진단적 카테터를 운반 시스템에 대한 가이드 와이어, 통상적으로 스텐트 이식편 시스템의 대동맥 부분을 함유하는 쉬쓰(sheath)상에서 교환한다. 장치가 교합된 분기 시스템인 경우, 가장 일반적인 반복은 보철의 동측성 장골 부분보다도 대동맥 부분에 연결된다. 장치는 자체 확장성 스텐트로 구성된 스텐트 이식편의 경우 이의 압축된 형태로부터 이를 이완시으로써 배치된다. 스텐트 이식편 골격이 기구 확장성 스텐트로 구성되는 경우, 이는 쉬쓰를 회수하고 적소의 스텐트 이식편을 팽창시키는 기구를 팽창시킴으로써 이완된다. 보철의 대동맥 및 동측성 장골부를 방출시킨 후, 반대편 장골 정맥을 외과적 시술로 노출하고 절개하여 가이드 와이어가 보철의 전개된 부분을 통하여 통과하도록 조작한다. 이어서 보철의 대측성 장골 사지를 함유하는 유사한 운반 장치를 보철의 전개된 대동맥 부분으로 조작하고 형광 투시 가이던스하에 적합한 위치로 방출한다. 위치는 스텐트 이식편의 전체 이식된 부분이 신장 동맥 하부에 위치하도록, 바람직하게는 하나 또는 둘 다가 교합되어도 내부 장골 동맥 위로 전개되도록 선택한다. 환자의 해부학적 구조에 따라, 추가의 사지 신장부를 한 측면으로 삽입할 수 있다. 장치가 튜브 이식편 또는 하나의 분기된 장치인 경우, 하나의 대퇴부 동맥만을 통한 삽입이 필요할 수 있다. 최종 혈관 촬영은 통상적으로 상부 복부 대동맥의 말단부를 갖는 혈관 조영법 카테터 위치에 의해 수득한다.
B. 흉부 대동맥류 또는 절개
또다른 대표적 예에서는, 스텐트 이식편을 흉부 대동맥류를 치료하거나 예방하는데 사용할 수 있다. 간략하게 설명하면, 적합한 마취 및 무통하에, 멸균 기술을 사용하여, 카테터를 우상완 정맥을 통하여 상승 흉부 대동맥으로 삽입하고 혈관 촬영을 시행한다. 일단 치료하는 대동맥의 질환 감염된 분절의 근위 및 원위 경계를 정의하고, 통상적인 대퇴부 동맥 중의 하나를 외과 시술로 노출시키고, 외과적 동맥 절개술을 시행한다. 가이드 와이어를 대동맥의 질환 감염된 분절을 통하여 조작하고, 이를 통하여 운반 장치, 통상적으로 쉬쓰를 전진시켜 장치가 질환 감염된 분절을 가로질러 위치시키는데, 이때 스텐트의 이식된 부분은 좌쇄골하부 동맥의 바로 아래에 위치되게 한다. 조영제를 주사하여 스텐트 이식편의 정확한 위치를 정한 후, 장치를 자체 확장성 스텐트의 경우 외부 쉬쓰를 회수함으로써 배치하여, 장치가 좌쇄골 하부 동맥의 바로 원위부에 위치하도록 하고 장치의 말단부가 흉부 대동맥의 질환 감염된 위치를 넘어서 복강 축 위로 확장하도록 위치시킨다. 최종 혈관촬영을 우상완 동맥에 의해 삽입된 카테터를 통하여 시행한다. 이어서, 혈관 접근 창상을 봉합한다.
C. 스텐트 피막의 활성 개시의 지연
장치를 삽입하는데 소요되는 시간은 매우 길 수 있으며, 예를 들면, 이론적으로 장치의 제1 부분(통상적으로 대동맥 분절)이 전개되고, 장치의 제2 부분이 전개되는 시간 사이의 수 시간일 수 있다. 동맥류의 적합한 제외를 달성할때까지 장치의 모든 부분을 삽입한다. 즉, 장치 위의 피막은 장치 위에 또는 장치 주위에 혈액 응고를 형성하도록 할 수 있다. 혈액은 장치가 완전히 배치될 때까지 장치 주위와 장치를 통하여 이동함으로써 동맥류를 차단시키기 때문에, 이러한 혈액 응고는 제거되고 하부로 세척되거나, 말단 증식시킬 수 있다. 이는 시술자가 개방을 유지하려 했던 장치의 삽입의 의도하는 부위로부터 하부로 혈관의 우연한 바람직하지 않은 폐색 또는 부분적인 폐색을 일으킨다. 몇가지 방법이 이러한 난제를 처리하기 위하여 사용될 수 있다.
예를 들면, 위에서 더욱 상세히 논의한 바와 같이, 유착 유도 및/또는 섬유 조직증식제의 활성의 개시를 지연시키려는 목적의 스텐트 이식편을 제작할 수 있다(예를 들면, 유착 또는 섬유조직증식을 지연시키는 헤파린 또는 PLGA와 같은 물질로 스텐트 이식편을 피복함으로써). 또다른 방법으로, 초기에 불활성이고 후속적으로 삽입시 또는 더욱 바람직하게는 삽입 후에 또다른 제제에 의해 후속적으로 활성화시키는 스텐트 이식편을 제작할 수 있다.
다음 실시예는 제한하려는 것이 아닌, 설명을 위하여 제공된다.
실시예 1
해부학적 구조내 대동맥 이식편의 피브로넥틴 피막
당해 피복 장치는 수평으로 배향된 오버헤드 교반기(Fisher Scientific)로 이루어져 있다. 원뿔형 스테인레스 강 헤드를 교반기의 회전 척(revolving chuck)에 부착한다. 해부학적 구조내 대동맥 이식편의 한 말단을 단단히 고정될 때까지 원뿔형 헤드 위로 잡아당긴다. 다른 말단을 수평 위치로 이식편을 고정시키는 클립-스위블(clip-swivel) 장치에 부착하며, 단 이식편을 이의 축을 따라 회전되게 한다. 이어서, 교반기를 30rpm으로 회전하도록 설정하여 전체 이식편이 당해 속도로 수평 축을 따라 회전하도록 한다. 멸균수 중의 1% (w/w) 피브로넥틴(제조원: Calbiochem, San Diego, CA) 용액을 제조한다. 이 용액 200㎕을 이식편이 회전함에 따라 2분에 걸쳐 원뿔형 강 헤드에 고정된 이식편의 말단으로부터 5mm 떨어진 곳에 위치한 3mm 폭의 환으로서 서서히 피펫팅한다. 이어서, 피브로넥틴을 이식편이 계속해서 회전함에 따라 질소 스트림하에 건조시킨다. 건조되면, 이식편을 제거하고, 회전시키고, 이식편의 다른 말단을 동일한 방법으로 피복한다. 이 방법을 사용하여 피브로넥틴의 가요성 환을 이식편의 물리적 특성의 손상 없이 이식편의 양 말단에 침착시킨다.
실시예 2
해부학적 구조내 대동맥 이식편의 폴리-L-리신 피막
피셔 오버헤드 교반기로 이루어진 피복 장치를 수평으로 배향시킨다. 원뿔형 스테인레스 강 헤드를 교반기의 회전 척에 부착한다. 해부학적 구조내 대동맥 이식편의 한 말단을 단단히 고정될 때까지 원뿔형 헤드 위로 잡아당긴다. 다른 말단을 수평 위치로 이식편을 고정시키는 클립-스위블 장치에 부착하며, 단 이식편을 이의 축을 따라 회전시킨다. 이어서, 교반기를 30rpm으로 회전하도록 설정하여 전체 이식편이 당해 속도로 수평 축을 따라 회전하도록 한다. 멸균수 중의 1% (w/w) 폴리-L-리신(제조원: Sigma, St. Louise, MO) 용액을 제조한다. 이 용액 200㎕을 이식편이 회전함에 따라 2분에 걸쳐 원뿔형 강 헤드에 고정된 이식편의 말단으로부터 5mm 떨어진 곳에 위치한 3mm 폭의 환으로서 서서히 피펫팅한다. 이어서, 피브로넥틴을 이식편이 계속해서 회전함에 따라 질소 스트림하에 건조시킨다. 건조되면, 이식편을 제거하고, 회전시키고, 이식편의 다른 말단을 동일한 방법으로 피복한다. 이 방법을 사용하여 폴리-L-리신의 가요성 환을 이식편의 물리적 특성의 손상 없이 이식편의 양 말단에 침착시킨다.

실시예 3
해부학적 구조내 대동맥 이식편의 N-카복시부틸 키토산 피막
피셔 오버헤드 교반기로 이루어진 피복 장치를 수평으로 배향시킨다. 원뿔형 스테인레스 강 헤드를 교반기의 회전 척에 부착한다. 해부학적 구조내 대동맥 이식편의 한 말단을 단단히 고정될 때까지 원뿔형 헤드 위로 잡아당긴다. 다른 말단을 수평 위치로 이식편을 고정시키는 클립-스위블 장치에 부착하며, 단 이식편을 이의 축을 따라 회전시킨다. 이어서, 교반기를 30rpm으로 회전하도록 설정하여 전체 이식편이 당해 속도로 수평 축을 따라 회전하도록 한다. 멸균수 중의 1% (w/w) N-카복시부틸 키토산(제조원: Carbomer, Westborough, MA) 용액을 제조한다. 이 용액 200㎕을 이식편이 회전함에 따라 2분에 걸쳐 원뿔형 강 헤드에 고정된 이식편의 말단으로부터 5mm 떨어진 곳에 위치한 3mm 폭의 환으로서 서서히 피펫팅한다. 이어서, 피브로넥틴을 이식편이 계속해서 회전함에 따라 질소 스트림하에 건조시킨다. 건조되면, 이식편을 제거하고, 회전시키고, 이식편의 다른 말단을 동일한 방법으로 피복한다. 이 방법을 사용하여 N-카복시부틸 키토산의 가요성 환을 이식편의 물리적 특성의 손상 없이 이식편의 양 말단에 침착시킨다.
실시예 4
해부학적 구조의 대동맥 이식편의 폴리(에틸렌 비닐 아세테이트) 중의 브로모크립틴 피막
피셔 오버헤드 교반기로 이루어진 피복 장치를 수평으로 배향시킨다. 원뿔형 스테인레스 강 헤드를 교반기의 회전 척에 부착한다. 해부학적 구조내 대동맥 이식편의 한 말단을 단단히 고정될 때까지 원뿔형 헤드 위로 잡아당긴다. 다른 말단을 수평 위치로 이식편을 고정시키는 클립-스위블 장치에 부착하며, 단 이식편을 이의 축을 따라 회전시킨다. 이어서, 교반기를 30rpm으로 회전하도록 설정하여 전체 이식편이 당해 속도로 수평 축을 따라 회전하도록 한다. 멸균수 중의 4.5% (w/w) EVA(에틸렌 대 비닐 아세테이트 비 60/40)(제조원: Polysciences USA) 용액을 디클로로메탄 중에서 제조한다. 브로모크립틴 메실레이트(제조원: Sigma, St. Louis, MO)를 5mg/㎖로 이 용액에 용해/현탁시킨다. 이 용액 200㎕을 이식편이 회전함에 따라 2분에 걸쳐 원뿔형 강 헤드에 고정된 이식편의 말단으로부터 5mm 떨어진 곳에 위치한 3mm 폭의 환으로서 서서히 피펫팅한다. EVA/브로모크립틴을 이식편이 계속해서 회전하는 동안 질소 스트림하에 건조시킨다. 건조되면, 이식편을 제거하고, 회전시키고, 이식편의 다른 말단을 동일한 방법으로 피복한다. 이 방법을 사용하여 EVA/브로모크립틴의 가요성 환을 이식편의 물리적 특성의 손상 없이 이식편의 양 말단에 침착시킨다.
실시예 5
염증성 미세결정(요산일나트륨 일수화물 및 피로인산칼슘 이수화물)의 제조
요산일나트륨 일수화물(MSUM) 미세결정을 성장시킨다. 55℃, pH 8.9의 요산(certified A.C.S., Fisher Scientific)과 수산화나트륨 용액을 실온에서 밤새 정치시킨다. 결정을 차가운(4℃) 증류수로 수 회 헹구고, 순환하는 열풍 오븐(Fisher, Isotemp) 속에서 60℃에서 12시간 동안 건조시킨다.
3사정계 피로인산칼슘 이수화물(CPPD) 결정을 다음과 같이 제조한다. 증류수 103㎖를 함유하는 250㎖ 비이커를 60±2℃로 수욕 중에서 가열하고, 테플론 피복된 교반 바로 지속적으로 교반한다. 교반의 속도를 낮추고 농축 염산 0.71㎖와 빙초산 0.32㎖를 가한 다음, 아세트산칼슘(Fisher Certified Reagent) 0.6g을 가한다. 증류수 20㎖를 함유한 150㎖ 비이커를 수욕 중에서 60℃로 가열하고, 아세트산칼슘 0.6g을 가한다. 교반 속도를 250㎖ 중에서 증가시키고, 피로인산칼슘 2g을 신속하게 가한다. CaH2P2O7이 거의 모두 용해되면, 교반 속도를 5분 동안 감소시킨 다음, 15초에 걸쳐 작은 비이커의 내용물을 격렬하게 교반하면서 큰 비이커로 투입한다. 후속적인 배치의 제조에서는, 3사정계 CPPD 결정 소량을 씨드 물질로서 큰 비이커에 가한다. 교반을 중단하면, 백색 겔이 남는다. 이를 냉각 수욕 중에서 그대로 둔다. 상청액의 pH는 언제나 3.0 미만이다. 겔은 CPPD 결정이 형성되면서 24시간 내에 붕괴된다. 결정을 증류수로 3회 세척하고, 에탄올에 이어서 아세톤으로 세척하고, 공기 건조시킨다.
실시예 6
해부학적 구조내 이식편의 염증성 미세결정(요산일나트륨 또는 피로인산칼슘 이수화물) 피막
피셔 오버헤드 교반기로 이루어진 피복 장치를 수평으로 배향시킨다. 원뿔형 스테인레스 강 헤드를 교반기의 회전 척에 부착한다. 해부학적 구조내 대동맥 이식편의 한 말단을 단단히 고정될 때까지 원뿔형 헤드 위로 잡아당긴다. 다른 말단을 수평 위치로 이식편을 고정시키는 클립-스위블 장치에 부착하며, 단 이식편을 이의 축을 따라 회전시킨다. 이어서, 교반기를 30rpm으로 회전하도록 설정하여 전체 이식편이 당해 속도로 수평 축을 따라 회전하도록 한다. 멸균수 중의 4.5% (w/w) EVA(에틸렌 대 비닐 아세테이트 비 60/40)(제조원: Polysciences USA) 용액을 디클로로메탄 중에서 제조한다. 염증성 미세결정(MSUM 또는 CPPD)을 막자와 유발로 10 내지 50㎛의 크기로 분쇄하고 5mg/㎖의 용액으로 현탁시킨다. 이 현탁액 200㎕을 이식편이 회전함에 따라 2분에 걸쳐 원뿔형 강 헤드에 고정된 이식편의 말단으로부터 5mm 떨어진 곳에 위치한 3mm 폭의 환으로서 서서히 피펫팅한다. 이서서, EVA/미세결정을 이식편이 계속해서 회전하는 동안 질소 스트림하에 건조시킨다. 건조되면, 이식편을 제거하고, 회전시키고, 이식편의 다른 말단을 동일한 방법으로 피복한다. 이 방법을 사용하여 EVA/미세결정의 가요성 환을 이식편의 물리적 특성의 손상 없이 이식편의 양 말단에 침착시킨다.
실시예 7
해부학적 구조내 이식편의 염증성 미세결정(요산일나트륨 일수화물 또는 피로인산칼슘 이수화물) 피막
폴리우레탄(PU)(의료용, 제조원: Thermomedics, Woburn, MA) 1% w/w 용액을 디클로로메탄 중에서 제조한다. 염증성 미세결정을 막자와 유발로 10 내지 50㎛의 크기로 분쇄하고 2mg/㎖로 용액에 현탁시킨다. 외과적으로 삽입하기 직전에 이식편의 각 말단을 진탕시킨 현탁액으로 2초 동안 약 5mm의 깊이로 삽입한다. 이식편을 공기 건조시킨다(손으로 3분 동안 약하게 회전시킴). 이 방법을 사용하여 EVA/미세결정의 가요성 환을 이식편의 물리적 특성의 손상 없이 이식편의 양 말단에 침착시킨다.
실시예 8
해부학적 구조내 이식편의 폴리우레탄 중의 브로모크립틴 피막
폴리우레탄(PU)(의료용, 제조원: Thermomedics, Woburn, MA) 1% w/w 용액을 디클로로메탄 중에서 제조한다. 브로모크립틴 메실레이트(제조원: Sigma, St. Louis, MO)를 PU에 대해 5% w/w로 이 용액에 용해/현탁시킨다. 용액을 5㎖ 피셔 TLC 분무기(제조원: Fisher Scientific)에 넣는다. 외과 시술하기 전에 이식편을 훈증 후드에 수직으로 현탁시키고 용액 1㎖를 이식편을 360°로 회전시켜 이식편의 기저에서 1cm 위에 분무한다(질소 포사약 사용). 이식편을 2분 동안 건조시킨 다음, 이식편의 다른 말단을 유사한 방법으로 부부한다. 이어서, 이식편을 추가로 공기 건조시킨다(손으로 3분 동안 약하게 회전시킴). 이 방법을 사용하여 브로모크립틴/PU의 가요성 환을 이식편의 물리적 특성의 손상 없이 이식편의 양 말단에 침착시킨다. DCM 중의 브로모크립틴/PU 용액이 궁극적으로는 위의 공정에 대하여 작은 에어로졸 캔의 형태로 외과의에게 입수 가능하다고 예상된다.

실시예 9
해부학적 구조내 이식편의 염증성 미세결정(요산일나트륨 일수화물 또는 피로인산칼슘 이수화물) 피막
피셔 오버헤드 교반기로 이루어진 피복 장치를 수평으로 배향시킨다. 원뿔형 스테인레스 강 헤드를 교반기의 회전 척에 부착한다. 해부학적 구조내 대동맥 이식편의 한 말단을 단단히 고정될 때까지 원뿔형 헤드 위로 잡아당긴다. 다른 말단을 수평 위치로 이식편을 고정시키는 클립-스위블 장치에 부착하며, 단 이식편을 이의 축을 따라 회전시킨다. 이어서, 교반기를 30rpm으로 회전하도록 설정하여 전체 이식편이 당해 속도로 수평 축을 따라 회전하도록 한다. 메톡시폴리에틸렌 글리콜 350(MePEG 350)(제조원: Union Carbide)과 80:20 w/w 비(PLGA:MePEG)로 블렌딩된 폴리(락타이드 코-글리콜라이드)의 4.5% w/w 용액(85:15)(IV 0.61)(제조원: Birmingham Polymers, Birmiingham, AL)을 디클로로메탄 중에서 제조한다. 염증성 미세결정을 5mg/㎖로 용액에 현탁시킨다. 이 현탁액 200㎕을 이식편이 회전함에 따라 2분에 걸쳐 원뿔형 강 헤드에 고정된 이식편의 말단으로부터 5mm 떨어진 곳에 위치한 3mm 폭의 환으로서 서서히 피펫팅한다. 이서서, PLGA/MePEG/염증성 결정을 이식편이 계속해서 회전하는 동안 질소 스트림하에 건조시킨다. 건조되면, 이식편을 제거하고, 회전시키고, 이식편의 다른 말단을 동일한 방법으로 피복한다. 이 방법을 사용하여 PLGA/MePEG/염증성 결정의 가요성 환을 이식편의 물리적 특성의 손상 없이 이식편의 양 말단에 침착시킨다.

실시예 10
해부학적 구조내 대동맥 이식편의 에탄올 또는 클로로포름 등의 용매 피막
폴리우레탄(PU)(제조원: 의료용, Thermomedics, Woburn, MA) 1% w/w 용액을 클로로포름 중에서 제조하고 필요할 때까지 저장한다. 외과적으로 삽입하기 직전에 이식편의 각 말단을 용액에 2초 동안 약 5mm의 깊으로 침지시킨다. 이식편을 중합체가 완전히 건조되기 전에 동물에 삽입한다. 이 방법을 사용하여 현저한 양의 클로로포름을 함유하는 PU의 가요성 환이 이식편의 물리적 특성의 손상 없이 필요한 트롬본발생 부위에 위치하게 된다. 또다른 방법으로, PU를 클로로포름:에탄올(80:20)의 용액에 1%(w/w)로 용해시켜 에탄올이 이 부위에 부착되도록 할 수 있다.
실시예 11
해부학적 구조의 대동맥 이식편의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 캡슐화된 안지오텐신 2 피막
폴리에틸렌 글리콜 1475(제조원: Union Carbide, Danbury, CT) 1.8g을 20㎖ 평저 유리 신틸레이션 바이얼에 넣고 50℃로 가온시켜 PEG를 수욕 중에서 용융시키고, 글리세롤(제조원: Fisher Scientific) 200mg을 가한다. 안지오텐신 2(제조원: Sigma, St. Louis, MO) 2mg을 바이얼로 계량하고 50℃에서 용융된 PEG로 블렌딩/용해시킨다. 바이얼을 클램프에 의해 물 중에서 10°로 비스듬히 한다. 이식편의 각 말단을 용융된 제형 중에서 회전시켜, 물질의 환이 이식편의 외부 표면의 기저에서 5mm 위에 부착되도록 한다. 이어서, 이식편을 냉각시키고 사용시까지 4℃에서 저장한다. 또다른 방법으로, 외과 시술 직전에 침지시킬 수 있도록 PEG/안지오텐신 혼합물을 사용시까지 4℃에서 저장한다. 외과 시술 직전에, PEG/안지오텐신의 바이얼을 50℃로 2분 동안 용융 상태로 가온시켜 이식편을 위에서 기재한 바와 같이 피복한다.
실시예 12
해부학적 구조내 이식편의 가교 결합된 하이알루론산 중의 변환 성장 인자-β(TGF-β) 피막
피셔 오버헤드 교반기로 이루어진 피복 장치를 수평으로 배향시킨다. 원뿔형 스테인레스 강 헤드를 교반기의 회전 척에 부착한다. 해부학적 구조내 대동맥 이식편의 한 말단을 단단히 고정될 때까지 원뿔형 헤드 위로 잡아당긴다. 다른 말단을 수평 위치로 이식편을 고정시키는 클립-스위블 장치에 부착하며, 단 이식편을 이의 축을 따라 회전시킨다. 이어서, 교반기를 30rpm으로 회전하도록 설정하여 전체 이식편이 당해 속도로 수평 축을 따라 회전하도록 한다. 30% 글리세롤(HA에 대한 w/w)(제조원: Fisher Scientific)과 8mM 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(EDAC)(제조원: Sigma, St. Louis, MO)을 함유하는 물 중의 하이알루론산(HA)(나트륨 염, 제조원: Sigma, St. Louis, MO) 1% 용액을 밤새 용새시킨다. TGF-β(제조원: Calbiochem, San Diego, CA)을 이 용액에 0.01mg/㎖로 용해시킨다. 이 용액 200㎕을 이식편이 회전함에 따라 2분에 걸쳐 원뿔형 강 헤드에 고정된 이식편의 말단으로부터 5mm 떨어진 곳에 위치한 3mm 폭의 환으로서 서서히 피펫팅한다. HA/글리세롤/TGF-β 용액을 이식편이 계속해서 회전하는 동안 질소 스트림하에 건조시킨다. 건조되면, 이식편을 제거하고, 회전시키고, 이식편의 다른 말단을 동일한 방법으로 피복한다. 이 방법을 사용하여 HA/글리세롤/TGF-β의 가요성 환을 이식편의 물리적 특성의 손상 없이 이식편의 양 말단에 침착시킨다.
실시예 13
해부학적 구조내 이식편의 가교결합된 키토산 중의 섬유모세포 성장 인자(FGF) 피막
피셔 오버헤드 교반기로 이루어진 피복 장치를 수평으로 배향시킨다. 원뿔형 스테인레스 강 헤드를 교반기의 회전 척에 부착한다. 해부학적 구조내 대동맥 이식편의 한 말단을 단단히 고정될 때까지 원뿔형 헤드 위로 잡아당긴다. 다른 말단을 수평 위치로 이식편을 고정시키는 클립-스위블 장치에 부착하며, 단 이식편을 이의 축을 따라 회전시킨다. 이어서, 교반기를 30rpm으로 회전하도록 설정하여 전체 이식편이 당해 속도로 수평 축을 따라 회전하도록 한다. 30% 글리세롤(키토산에 대한 w/w)(제조원: Fisher Scientific)과 0.5% 글루타르알데히드(제조원: Sigma, St. Louis, MO)를 함유하는 희석 아세트산(pH 5) 중의 키토산 1% 용액(의료용, 제조원: Carbomer, Westborough, MA)을 밤새 교반한다. FGF(제조원: Calbiochem, San Diego, CA)를 이 용액에 0.01mg/㎖로 용해시킨다. 이 용액 200㎕을 이식편이 회전함에 따라 2분에 걸쳐 원뿔형 강 헤드에 고정된 이식편의 말단으로부터 5mm 떨어진 곳에 위치한 3mm 폭의 환으로서 서서히 피펫팅한다. 키토산/글리세롤/FGF 용액을 이식편이 회전함에 따라 질소 스트림하에 건조시킨다. 건조되면, 이식편을 제거하고, 회전시키고, 이식편의 다른 말단을 동일한 방법으로 피복한다. 이 방법을 사용하여 키토산/글리세롤/FGF의 가요성 환을 이식편의 물리적 특성의 손상 없이 이식편의 양 말단에 침착시킨다.
실시예 14
이식편 주위 반응의 검정을 위한 스크리닝 공정
큰 가축용 토끼를 전신 마취하에 둔다. 무균 조치를 취하여 복부 대동맥을 노출시키고 이의 위쪽 측면 및 아래쪽 측면에서 클램핑시킨다. 종방향 동맥 벽 동맥 절개술을 수행하고 직경 1mm, 길이 1cm PTFE 분절을 대동맥 내부에 삽입하고 이식편의 근위면 및 원위면을 봉합하여, 전체 대동맥 혈류가 사람의 개방 외과 시술적 복부 대동맥 복구의 방법으로 복부 대동맥에 함유된 이식편을 통하여 존재하도록 한다. 이어서, 대동맥 절개부를 외과 시술적으로 봉합하고 복부 창상을 봉합하고 동물을 회복시킨다.
동물에게 표준 PTFE 이식편 또는 둥간 1cm에 아무것도 피복되어 있지 않거나 스텐트 이식편과 혈관 벽만의 사이에 혈관 벽 반응 또는 유착을 유도하는 제제가 피복되어 있거나, 폴리카프로락톤 또는 폴리락트산과 같은 서방성 중합체가 함유되어 있는 이식편을 무작위 제공한다.
동물을 외과 시술 후 1 내지 6주 사이에 희생시키고, 대동맥을 일괄적으로 제거하고, 이식편과 관련된 영역을 유착 반응에 대하여 일괄적으로 검사한다. 임의의 이식편, 피복되지 않은 이식편을 함유하는 부분 및 피복된 이식편을 함유하는 부분을 함유한 동맥의 부분에서의 혈관 벽의 형태적 또는 조직학적인 어떠한 변화라도 주목한다.
실시예 15
동물 복부 대동맥류 모델
돼지 또는 양을 전신 마취하에 둔다. 무균 조치를 취하여 복부 대동맥을 노출시킨다. 동물을 헤파린화하여 대동맥을 신장 동맥 하부와 분기 위에 교차 클램핑시킨다. 부수사항들은 공정의 완료시 제거하는 관 루프 또는 클립으로 일시적으로 조절한다. 종방향 대동맥 절개술을 대동맥의 동맥 측면에서 시행하고 동일한 동물로부터의 직장 쉬쓰의 타원형 패치를 대동맥 절개술로 봉합하여 동맥류를 생성한다. 요동맥과 측부로부터 대동맥 클램프를 제거하고 복부를 봉합한다. 30일 후에, 동물을 재마취시키고 복부 벽을 다시 개방한다. 장골 동맥을 절개하고 이를 통하여 스텐트 이식편을 외과 수술로 생성된 동맥류 위의 정상적인 신장하 복부 대동맥으로부터 외과 수술로 생성된 동맥류 아래의 정상적인 신장하 복부 대동맥으로부터 확장되는 신장하 복부 대동맥 동맥류를 가로질러 위치시키고, 당해 장치를 통상적인 방법으로 이완시킨다.
동물을 이전에 언급한 스크리닝 시험에 의해 결정된 바와 같이 피복하지 않은 스텐트 이식편, 서방성 중합체만을 함유한 스텐트 이식편, 생물학적 활성 또는 자극성 물질을 함유한 스텐트 이식편을 수용한 5마리의 그룹으로 무작위화한다. 동맥 절개술과 복부 창상을 봉합한 후, 동물을 회복시킨다. 스텐트 이식편을 삽입한 후 6주 및 3개월에, 동물을 희생시키고 대동맥을 일괄적으로 제거한다. 신장하 복부 대동맥을 조직학적 반응 및 이식편 주위의 누출의 흔적에 대하여 검사한다.
위로부터, 본 발명의 특정한 양태가 설명을 목적으로 하여 본원에 기재되었지만, 본 발명의 의도 및 영역을 벗어나지 않고 다양하게 개질이 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명은 첨부한 청구의 범위에 의해 제한된 영역을 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (42)

  1. 스텐트 이식편(stent graft)을 혈관 벽에 유착되도록 하는, 생체내 섬유조직증식 반응(fibrotic reaction) 또는 생체내 유착을 유도하거나 촉진시키는, 내강내(endoluminal) 스텐트와 이식편을 포함하는 스텐트 이식편.
  2. 제1항에 있어서, 혈관이 동맥인 스텐트 이식편.
  3. 제1항에 있어서, 혈관 벽 자극제를 포함하는 스텐트 이식편.
  4. 제3항에 있어서, 혈관 벽 자극제가 활석 분말, 금속성 베릴륨, 실리카 및 염증성 미세결정으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 이식편.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 분기된(bifurcated) 스텐트 이식편.
  12. 제1항에 있어서, 튜브 이식편인 스텐트 이식편.
  13. 제12항에 있어서, 원주형인 스텐트 이식편.
  14. 제1항에 있어서, 자체 확장성인 스텐트 이식편.
  15. 제1항에 있어서, 기구(balloon) 확장성인 스텐트 이식편.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제1항에 있어서, 유착 또는 섬유조직증식의 개시를 지연시키는 피막을 추가로 포함하는 스텐트 이식편.
  19. 삭제
  20. 제1항에 있어서, 생체내 섬유조직증식 반응 또는 생체내 유착을 유도하거나 촉진하는 활성이 불활성이던 스텐트 이식편으로부터 생체내 섬유조직증식 반응 또는 생체내 유착을 유도하거나 촉진하는 형태로 활성화되는 스텐트 이식편.
  21. 제1항 내지 제4항, 제11항 내지 제15항, 제18항 및 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 스텐트 이식편을 동맥류 환자에게 부착하여 동맥류의 파열 위험을 감소시킴을 포함하여, 동맥류 환자를 치료하기 위한 스텐트 이식편.
  22. 제21항에 있어서, 동맥류가 복부 대동맥류인 스텐트 이식편.
  23. 제21항에 있어서, 동맥류가 흉부 대동맥류인 스텐트 이식편.
  24. 제21항에 있어서, 동맥류가 장골 대동맥류인 스텐트 이식편.
  25. 제1항 내지 제4항, 제11항 내지 제15항, 제18항 및 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 스텐트 이식편을 혈관 내부 질환 환자에게 부착하여 혈관 내용물이 혈관의 질환 부위를 바이패싱하도록 함을 포함하여, 환자의 혈관 내부 질환을 바이패싱하기 위한 스텐트 이식편.
  26. 제1항 내지 제4항, 제11항 내지 제15항, 제18항 및 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 스텐트 이식편을 환자에게 부착하여 통로가 동맥과 정맥 사이에 생성되도록 함을 포함하여, 동맥과 정맥 사이의 교류를 일으키기 위한 스텐트 이식편.
  27. 제1항 내지 제4항, 제11항 내지 제15항, 제18항 및 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 스텐트 이식편을 환자에게 부착하여 통로가 제1 정맥과 제2 정맥 사이에 생성되도록 함을 포함하여, 제1 정맥과 제2 정맥 사이의 교류를 일으키기 위한 스텐트 이식편.
  28. 제21항에 있어서, 환자에 압축된 형태로 전달된 후 압축 장치의 이완으로 적소내 자체 팽창되는 스텐트 이식편.
  29. 제21항에 있어서, 기구 카테터에 의해 환자에게 전달되는 스텐트 이식편.
  30. 스텐트 이식편의 혈관 벽에의 유착을 유도하는 제제를 스텐트 이식편에 피복함을 포함하는, 유착성 스텐트 이식편의 제조방법.
  31. 제30항에 있어서, 스텐트 이식편을 제제로 분무, 침지 또는 랩핑(wrapping)시켜 피복하는 방법.
  32. 제30항에 있어서, 제제가 중합체를 추가로 포함하는 방법.
  33. 제30항에 있어서, 제제가 혈관 벽 자극제인 방법.
  34. 삭제
  35. 제33항에 있어서, 혈관 벽 자극제가 염증성 결정인 방법.
  36. 삭제
  37. 제25항에 있어서, 환자에 압축된 형태로 전달된 후 압축 장치의 이완으로 적소내 자체 팽창되는 스텐트 이식편.
  38. 제26항에 있어서, 환자에 압축된 형태로 전달된 후 압축 장치의 이완으로 적소내 자체 팽창되는 스텐트 이식편.
  39. 제27항에 있어서, 환자에 압축된 형태로 전달된 후 압축 장치의 이완으로 적소내 자체 팽창되는 스텐트 이식편.
  40. 제25항에 있어서, 기구 카테터에 의해 환자에게 전달되는 스텐트 이식편.
  41. 제26항에 있어서, 기구 카테터에 의해 환자에게 전달되는 스텐트 이식편.
  42. 제27항에 있어서, 기구 카테터에 의해 환자에게 전달되는 스텐트 이식편.
KR1020017008432A 1998-12-31 1999-12-30 생활성 피막을 갖는 스텐트 이식편 KR100783299B1 (ko)

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