RU2452516C1 - Способ модификации поверхности эндокардиальных электродов - Google Patents
Способ модификации поверхности эндокардиальных электродов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2452516C1 RU2452516C1 RU2010141361/15A RU2010141361A RU2452516C1 RU 2452516 C1 RU2452516 C1 RU 2452516C1 RU 2010141361/15 A RU2010141361/15 A RU 2010141361/15A RU 2010141361 A RU2010141361 A RU 2010141361A RU 2452516 C1 RU2452516 C1 RU 2452516C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- coating
- dipyridamole
- polymer
- dexamethasone
- release
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к сердечно-сосудистой хирургии, и может быть использовано при модификации поверхности эндокардиальных электродов полимерными покрытиями, содержащими лекарственные вещества, обеспечивающие пролонгированное выделение в биологические среды. Способ включает предварительную обработку поверхности поверхностно-активным веществом, нанесение покрытия из полимера-носителя, в качестве которого выбирают полигидроксибутират, а в качестве лекарственного вещества - смесь Na-фосфат дексаметазона (или его производных) и дипиридамола в соотношениях (1-6):(0,3-0,5) при общей массе лекарственных веществ 15-35% от массы полимера-носителя. Высушивание обработанной поверхности проводят в два этапа - после предварительной обработки и после нанесения покрытия. Использование способа обеспечивает увеличение продолжительности выделения лекарственных веществ из полимерного покрытия в окружающую биоткань. 1 табл., 5 пр., 2 ил.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к сердечно-сосудистой хирургии, и может быть использовано при модификации поверхности эндокардиальных электродов полимерными покрытиями, содержащими лекарственные вещества, способные пролонгированно выделяться в биологические среды.
Известен способ модификации полимерным покрытием на основе сополимера масляной (полигидроксибутират) и валериановой кислот (RU, патент №2380059 С1, A61L 31/10, 31/08, 27.01.2010 г.), включающий нанесение полимерного покрытия и последующее его высушивание, причем полимерное покрытие в своем составе содержит лекарственное вещество рубомицин.
Недостатком данного способа является то, что покрытие используют только для модификации стентов; в состав покрытия вводят только одно лекарственное вещество с антипролиферативной активностью; продолжительность выделения лекарственного вещества из покрытия не исследуют; отсутствует предварительная обработка поверхности, как следствие, возможна недостаточная прочность сцепления покрытия с поверхностью модифицируемого изделия.
Известен способ модификации полимерным покрытием (WO, патент №2010017014 (А2), A61L 31/10, 31/08, 02.11.2010 г.) металлических коронарных стентов. Способ заключается в нанесении покрытия на основе полимера-носителя полигидроксибутирата и лекарственного вещества, с последующим высушиванием покрытия, причем в покрытии в качестве лекарственного вещества используют рапамицин, способный антипролиферативно воздействовать на стенку сосудов и выделяющийся из покрытия в биосреду (кровь) через 200 ч.
Недостатком данного способа является то, что покрытие используют только для модификации стентов; отсутствуют противовоспалительные и антитромботические лекарственные вещества в покрытии; отсутствует предварительная обработка поверхности; недостаточна продолжительность выделения лекарственного вещества из покрытия.
Наиболее близким техническим решением, взятым за прототип, является способ модификации полимерным покрытием (US, патент №2009054961 (A1), A61N 1/05, 26.02.2009 г.) эндокардиальных электродов, состоящий из предварительной обработки поверхности, нанесения на обработанную поверхность покрытия из полимера-носителя и лекарственного вещества, где в качестве полимера-носителя используют силикон или фторполимер, а в качестве лекарственного вещества - дексаметазон (или его аналоги) или антибиотики (сиролимус и др.), и последующего высушивания покрытия, причем предварительную обработку для усиления адгезии покрытия проводят различными физико-химическими способами (травление плазменным разрядом, химическое травление, обработка парами химических реагентов). Дополнительно, для регулирования срока выделения лекарственного вещества, наносят слой полимера без лекарственного вещества, вследствие чего максимальная продолжительность выделения лекарственного вещества составила 7-8 сут.
Недостатком данного способа является то, что в качестве полимера-носителя используют силикон; активацию поверхности достигают технически сложным путем; недостаточная продолжительность выделения лекарственного вещества, несмотря на использование дополнительного пленочного полимерного покрытия; в состав покрытия вводят только одно лекарственное вещество.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является увеличение продолжительности выделения лекарственных веществ из полимерного покрытия в окружающую биоткань.
Технический результат достигается тем, что в способе модификации поверхности эндокардиальных электродов, включающем предварительную обработку поверхности, нанесение покрытия из полимера-носителя и лекарственных веществ, с последующим высушиванием обработанной поверхности, предварительную обработку поверхности проводят природным поверхностно-активным веществом, а высушивание проводят в два этапа - после предварительной обработки и после нанесения покрытия, причем на поверхность наносят покрытие, где в качестве полимера-носителя используют природный полиэфир - полигидроксибутират, а в качестве лекарственного вещества - смесь Na-фосфат дексаметазона (или его производных) и дипиридамола в соотношениях (1-6):(0,3-0,5) при общей массе лекарственных веществ 15-35% от массы полимера-носителя.
Предлагаемый способ модификации заключается в следующем. Готовят раствор полимера-носителя в растворителе. В качестве полимера-носителя используют полигидроксибутират (ПГБ) как более биосовместимый, длительно биодиградируемый (Волова Т.Г., Севастьянов В.И., Шишацкая Е.И. Полиоксиалканоаты - биоразрушаемые полимеры для медицины. / Под. ред. В.И.Шумакова. 2006. Красноярск. Изд-во Платина. 288 с.), а в качестве растворителя используют хлороформ. Затем смешивают этот раствор со смесью лекарственных веществ (ЛВ) - Na-фосфат дексаметазоном и дипиридамолом в соотношении (1-6):(0,3-0,5) так, чтобы общее количество ЛВ составляло от 15 до 35% веса полимера. Использование в качестве лекарственного вещества комплекса дексаметазона и дипиридамола обусловлено тем, что они обладают суммарным эффектом, а именно противовоспалительным (дексаметазон и его производные), антигиперплазийным и антиагрегантным действием (дипиридамол), причем использование ЛВ в приведенной пропорции обеспечивает увеличение продолжительности их выделения за счет взаимного влияния друг на друга, повышая тем самым комплексный терапевтический эффект, так как проблемой при использовании электродов к кардиостимуляторам является увеличение со временем хронического порога стимуляции, увеличение времени его достижения в связи с воспалительной реакцией на месте контакта электрода с биотканью и постепенно возникающей гиперплазией. Кроме того, дипиридамол имеет окраску, поэтому он дополнительно обеспечивает также визуализацию модифицирующего покрытия.
Масса и состав полимерного покрытия с смесью лекарственных веществ должны обеспечить пролонгированное выделение ЛВ в окружающие биоткани как минимум в течение 14 сут. после имплантации электрода. Для усиления адгезии покрытия к поверхности электрода проводят предварительную обработку поверхности электрода раствором природного поверхностно-активного вещества - белка, как наиболее биологически совместимого, затем высушивают при температуре 20-30°С в течение 4-6 ч, обеспечивая тем самым формирование модифицирующего слоя белка. Затем на предварительно обработанную поверхность электрода наносят покрытие из приготовленной смеси полимера-носителя и лекарственных веществ и снова высушивают при температуре 20-30°С в течение 24 ч.
Покрытие наносят либо на головку электрода, либо, чтобы не изменять электрические свойства электрода, на деталь, находящуюся непосредственно перед головкой электрода.
Количество ЛВ в покрытии электрода определяют взвешиванием по разности между весом электрода до и после покрытия, зная соотношение масс полимера и смеси лекарственных веществ.
Количество выделяющихся ЛВ и пролонгированность их выделения оценивают спектрофотометрически на приборе Shimadzch в УФ-области, используя калибровочные кривые, помещая электроды в физиологический раствор (модельную среду).
Для этого 4-5 модифицированных эндокардиальных электродов взвешивают на аналитических весах, чтобы определить исходное количество ЛВ, и помещают в 10 мл физиологического раствора (модельную среду). Определяют оптическую плотность при длинах волн 240 нм и 285 нм на УФ-спектрофотометре.
Предлагаемое изобретение поясняется таблицей и графиками.
| Таблица | |||||
| Сравнение пролонгированности выделения лекарственных веществ. | |||||
| Состав покрытия, соотношение ДМ:ДП | Содержание ЛВ | Период выделения ЛВ, сут. | Выделилось ЛВ, % | Осталось ЛВ, % | |
| состав | количество, мкг | ||||
| 1 | 51,0 | 49,0 | |||
| ПГБ+ДМ | ДМ | 350 | 3 | 60,0 | 40,0 |
| 1:0 | 7 | 78,0 | 22,0 | ||
| 17 | 98,0 | 2,0 | |||
| ДМ | 1 | 27,0 | 73,0 | ||
| 375 | 3 | 55,0 | 45,0 | ||
| ПГБ+(ДМ | 7 | 64,0 | 36,0 | ||
| +ДП) | 10 | 72,0 | 28,0 | ||
| 17 | 81,0 | 19,0 | |||
| 3:1 | ДП | 125 | 1 | 9,0 | 91,0 |
| 3 | 13,0 | 87,0 | |||
| 7 | 18,0 | 82,0 | |||
| 10 | 20,0 | 80,0 | |||
| 17 | 22,0 | 78,0 | |||
| ДМ | 1 | 28,0 | 72,0 | ||
| 510 | 3 | 58,0 | 42,0 | ||
| ПГБ+(ДМ | 7 | 69,0 | 31,0 | ||
| +ДП) | 10 | 80,0 | 20,0 | ||
| 17 | 84,0 | 16,0 | |||
| 6:1 | ДП | 1 | 8,0 | 92,0 | |
| 85 | 3 | 10,0 | 90,0 | ||
| 7 | 13,0 | 87,0 | |||
| 10 | 14,0 | 86,0 | |||
| 17 | 17,0 | 83,0 | |||
| ПГБ+(ДМ | ДМ | 1 | 35,0 | 65,0 | |
| +ДП) | 960 | 3 | 63,0 | 37,0 | |
| 7 | 77,0 | 23,0 | |||
| 12:1 | 10 | 84,0 | 16,0 | ||
| 17 | 90,0 | 10,0 | |||
| ДП | 1 | 6,0 | 94,0 | ||
| 80 | 3 | 9,0 | 91,0 | ||
| 7 | 11,0 | 89,0 | |||
| 10 | 12,0 | 88,0 | |||
| 17 | 13,0 | 87,0 | |||
| ПГБ+(ДМ | ДМ | 350 | 17 | 97,0 | 3,0 |
| +ДП) | |||||
| 14:1 | ДП | 25 | 17 | 12,0 | 88,0 |
| ПРОТОТИП Силикон + аналог ДМ (клобетазол) | 1 | 72,0-94,0 | 28,0-6,0 | ||
| 3 | 90,0-99,0 | 10,0-1,0 | |||
| 7 | 90,0-100,0 | 10,0-0,0 | |||
| Примечание: ПГБ - полигидроксибутират; ДМ - дексаметазон; ДП - дипиридамол, ЛВ - лекарственное вещество. | |||||
Из таблицы видно, что при использовании в качестве полимера-носителя полигидроксибутирата (ПГБ и ДМ) вместо силикона (силикон и аналог ДМ) существенно увеличилось время выделения лекарственного вещества (ДМ) - с 7 до 17 сут., причем при добавлении в состав покрытия дипиридамола замедляется выделение дексаметазона. Так, при наличии в покрытии только дексаметазона (соотношение 1:0) выделение его при максимальном сроке наблюдения (17 сут.) составило 98%, при соотношении ДМ: ДП=12:1 через 17 сут. выделилось 90% ДМ, а при соотношении ДМ: ДП=3:1 через 17 сут. выделилось 81% ДМ.
Кроме того, полигидроксибутират обладает биосовместимостью, а также способностью медленно биорезорбироваться после имплантации без образования токсичных продуктов (Севастьянов В.И., Перова Н.В., Довжик И.А. и др. Медико-биологические свойства полиоксиалканоатов - биодеградируемых бактериальных полимеров // Перспективные материалы. 2001, №5, с.46-55).
На фиг.1 изображены кривые зависимости выделения дексаметазона и дипиридамола из полимерного покрытия от продолжительности контакта с физиологическим раствором (модельной средой), где 1 - выделение ДМ при ДМ: ДП=1:0; 2 - выделение ДМ и ДП при ДМ:ДП=3:1; 3 - выделение ДМ и ДП при ДМ:ДП=6:1; 4 - выделение ДМ и ДП при ДМ:ДП=12:1.
На фиг.2 изображены кривые зависимости выделения дексаметазона (ДМ) - 1 и дипиридамола (ДП) - 2 из полимерного покрытия от соотношения ДМ:ДП.
Ниже приведены конкретные примеры осуществления предлагаемого способа.
Пример 1.
Формируют смесь: к 0,5% раствору ПГБ в хлороформе добавляют 30% от веса ПГБ Na-фосфат дексаметазона. Поверхность перед нанесением покрытая обрабатывают 3% раствором альбумина, высушивают при температуре 20°С в течение 4 ч. Приготовленную смесь после тщательного перемешивания наносят на обработанную поверхность электрода, затем высушивают в течение 24 ч при температуре 20°С.
Дипиридамол в составе покрытия отсутствует. Покрытие имеет уменьшенную пролонгированность выделения дексаметазона: через 17 сут. выделилось 98%; покрытие не визуализируется.
Пример 2.
Формируют смесь, как в примере 1, и наносят на поверхность электрода без предварительной обработки раствором альбумина. После высушивания покрытие отслаивается от подложки из-за слабой адгезии.
Пример 3.
Формируют смесь: к 0,5% раствору ПГБ в хлороформе добавляют 22,5% от веса ПГБ Na-фосфат дексаметазона и 7,5% от веса ПГБ дипиридамола (соотношение Na-фocфaтдeкcaмeтaзoнa:дипиpидaмoл=3:1). Поверхность электрода перед нанесением покрытия обрабатывают 3% раствором альбумина, высушивают при температуре 20°С в течение 4 ч. Приготовленную смесь после тщательного перемешивания наносят на обработанную поверхность, затем высушивают не менее 24 ч при температуре 20°С.
Через 17 сут. выделилось дексаметазона 81%, то есть выделение замедлилось по сравнению с примером 1. Дипиридамол выделяется по сравнению с дексаметазоном очень медленно: 22% за 17 сут.; покрытие четко визуализируется.
Пример 4.
Формируют смесь: к 0,5% раствору ПГБ в хлороформе добавляют 28% от веса ПГБ Na-фосфат дексаметазона и 2% от веса ПГБ дипиридамола (соотношение Na-фосфат дексаметазона:дипиридамол=14:1). Поверхность перед нанесением покрытия обрабатывают 3% раствором альбумина, высушивают при температуре 20°С в течение 4 ч. Приготовленную смесь после тщательного перемешивания наносят на обработанную поверхность электрода, затем высушивают в течение 24 ч при температуре 20°С.
Количество дексаметазона в покрытии - 350 мкг, дипиридамола - 25 мкг. Однако через 17 сут. вымывается 97% дексаметазона; дипиридамол не обеспечивает четкую визуализацию покрытия.
Пример 5.
Формируют смесь: к 0,5% раствору ПГБ в хлороформе добавляют 15% от веса ПГБ дексаметазона и 15% от веса ПГБ дипиридамола (соотношение дексаметазон:дипиридамол=1:1). Поверхность электрода перед нанесением покрытия обрабатывают 3% раствором альбумина, высушивают при комнатной температуре. Приготовленную смесь после тщательного перемешивания наносят на обработанную поверхность, затем высушивают в течение 24 ч.
Количество дексаметазона в покрытии - 300 мкг, дипиридамола - 300 мкг. Избыток дипиридамола разрыхляет структуру полимерного покрытия и нарушает структуру покрытия. Осуществить модифицирование электрода покрытием такого состава нельзя.
Таким образом, модификация поверхности эндокардиальных электродов предлагаемым способом позволяет значительно увеличить продолжительность выделения лекарственных веществ из полимерного покрытия в окружающую биоткань.
Положительным результатом предложенного способа также является то, что дипиридамол обеспечивает визуализацию покрытия из-за своей ярко-желтой окраски.
В перспективе клинического применения эндокардиальных электродов, модифицированных по предлагаемому способу, предполагается создание эндокардиальных электродов, отличающихся высокой биологической совместимостью и, как следствие, большей безопасностью и эффективностью функционирования в организме.
Claims (1)
- Способ модификации поверхности эндокардиальных электродов, включающий предварительную обработку поверхности, нанесение покрытия из полимера-носителя и лекарственного вещества с последующим высушиванием обработанной поверхности, отличающийся тем, что предварительную обработку поверхности проводят природным поверхностно-активным веществом, а высушивание проводят в два этапа - после предварительной обработки и после нанесения покрытия, причем на поверхность наносят покрытие, где в качестве полимера-носителя используют природный полиэфир - полигидроксибутират, а в качестве лекарственного вещества - смесь Na-фосфат дексаметазона или его производных и дипиридамола в соотношениях (1-6); (0,3-0,5) при общей массе лекарственных веществ 15-35% от массы полимера-носителя.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010141361/15A RU2452516C1 (ru) | 2010-10-08 | 2010-10-08 | Способ модификации поверхности эндокардиальных электродов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010141361/15A RU2452516C1 (ru) | 2010-10-08 | 2010-10-08 | Способ модификации поверхности эндокардиальных электродов |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010141361A RU2010141361A (ru) | 2012-04-20 |
| RU2452516C1 true RU2452516C1 (ru) | 2012-06-10 |
Family
ID=46032203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010141361/15A RU2452516C1 (ru) | 2010-10-08 | 2010-10-08 | Способ модификации поверхности эндокардиальных электродов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2452516C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE202004009060U1 (de) * | 2003-05-16 | 2004-08-12 | Blue Membranes Gmbh | Biokompatibel beschichtete medizinische Implantate |
-
2010
- 2010-10-08 RU RU2010141361/15A patent/RU2452516C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE202004009060U1 (de) * | 2003-05-16 | 2004-08-12 | Blue Membranes Gmbh | Biokompatibel beschichtete medizinische Implantate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010141361A (ru) | 2012-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | Heparin-loaded zein microsphere film and hemocompatibility | |
| ES2644478T3 (es) | Implantes cocleares liberadores de fármacos | |
| Vasudev et al. | Development of chitosan/polyethylene vinyl acetate co-matrix: controlled release of aspirin-heparin for preventing cardiovascular thrombosis | |
| US8263104B2 (en) | Polymer nanofilm coatings | |
| US20050064005A1 (en) | Active agent delivery systems including a miscible polymer blend, medical devices, and methods | |
| Welch et al. | Antifibrotic strategies for medical devices | |
| US20050064038A1 (en) | Active agent delivery systems including a single layer of a miscible polymer blend, medical devices, and methods | |
| Choi et al. | Regulation of cell proliferation by multi-layered phospholipid polymer hydrogel coatings through controlled release of paclitaxel | |
| CN101346156B (zh) | 具有附加在电移植底涂层上的可生物降解释放层的药物洗脱支架 | |
| DE4334272A1 (de) | Beschichtung für Biomaterial | |
| EA011822B1 (ru) | Медицинский продукт, покрытый биологически стабильным полисульфоновым слоем, и способ нанесения покрытия | |
| US7041308B2 (en) | Drug-polymer coated stents with segmented homochain copolyesters | |
| CN112704686B (zh) | 磷酸钙-雷帕霉素复合药物制备方法、药物涂层球囊制作方法及药物涂层球囊 | |
| BRPI0503201B1 (pt) | Stents revestidos com blendas poliméricas hidrofílicas, eluidoras de óxido nítrico e snitrosotióis | |
| CN109070137A (zh) | 用于递送治疗剂的系统和方法 | |
| Lai et al. | Electrolytic deposition of hydroxyapatite/calcium phosphate-heparin/gelatin-heparin tri-layer composites on NiTi alloy to enhance drug loading and prolong releasing for biomedical applications | |
| KR100859995B1 (ko) | 혈친화성 방식으로 표면을 코팅하기 위한 화합물 및 방법 | |
| Tang et al. | Dual-functionalized titanium for enhancing osteogenic and antibacterial properties | |
| Gabriel et al. | A photo-triggered layered surface coating producing reactive oxygen species | |
| RU2452516C1 (ru) | Способ модификации поверхности эндокардиальных электродов | |
| AU2013300055A1 (en) | Ascorbic acid-eluting implantable medical devices, systems, and related methods | |
| Barik et al. | Extensive early mineralization of pre-osteoblasts, inhibition of osteoclastogenesis and faster peri-implant bone healing in osteoporotic rat model: principle effectiveness of bone-specific delivery of Tibolone as evaluated in vitro and in vivo | |
| US9884142B2 (en) | Drug eluting stent with a biodegradable release layer attached with an electro-grafted primer coating | |
| CN105025946A (zh) | 包含大环三烯内酯药物和最少抗氧化稳定剂的可植入医疗装置及制造方法 | |
| JP2016500686A (ja) | 大環状トリエン活性薬剤及び酸化防止剤を含む植え込み型医療機器の製作方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131009 |