ES2315661T3

ES2315661T3 - Implantes con superficies funcionalizadas de carbono.

Info

Publication number: ES2315661T3
Application number: ES04735213T
Authority: ES
Inventors: Jorg Rathenow; Soheil Asgari; Andreas BÀN; Jurgen Kunstmann; Bernhard Mayer
Original assignee: Cinvention AG
Current assignee: Cinvention AG
Priority date: 2003-05-28
Filing date: 2004-05-28
Publication date: 2009-04-01
Anticipated expiration: 2024-05-28
Also published as: WO2004105826A3; EP1626749A2; CA2519750A1; KR20060015624A; MXPA05011231A; ATE410196T1; AU2004243503A1; SI1626749T1; WO2004105826A2; EP2033666A2; EA200501561A1; DK1626749T3; DE202004009061U1; JP2007502184A; HK1089702A1; PT1626749E; DE502004008211D1; US20050079201A1; PL1626749T3; EP1626749B1

Abstract

Procedimiento de fabricación de implantes médicos con superficies funcionalizadas que comprende los pasos siguientes: a) preparación de un implante médico con al menos una capa carbonada sobre al menos una parte de la superficie del implante; b) activación de la capa carbonada mediante la creación de porosidad; c) funcionalización de la capa carbonada activada.

Description

Implantes con superficies funcionalizadas de carbono.

La presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de implantes médicos con superficies funcionalizadas mediante la preparación de un implante médico con al menos una capa carbonada sobre al menos una parte de la superficie del implante, la activación de la capa carbonada mediante la creación de porosidad, y la funcionalización de la capa carbonada activada, y a los implantes funcionalizados que pueden ser obtenidos por dicho procedimiento.

Los implantes médicos tales como los tornillos quirúrgicos u ortopédicos, las placas, las prótesis articulares, las válvulas cardíacas artificiales, las prótesis vasculares y los stents, así como los depósitos de sustancias activas implantables subcutánea o intramuscularmente, se fabrican a base de los más diversos materiales, que se eligen según las específicas propiedades bioquímicas y mecánicas. Estos materiales deben ser adecuados para la duradera aplicación en el cuerpo, no deben liberar sustancias tóxicas, y deben presentar determinadas propiedades mecánicas y bioquímicas.

En particular en las aplicaciones permanentes, los metales o las aleaciones metálicas, así como los materiales cerámicos que a menudo se usan por ejemplo para los stents y las prótesis articulares, presentan sin embargo frecuentemente desventajas en cuanto a su biocompatibilidad o funcionalidad. Los implantes provocan por irritación química y/o física reacciones tisulares e inmunes inflamatorias, con lo cual se producen reacciones de intolerancia en el sentido de reacciones inflamatorias crónicas con reacciones de defensa y de rechazo, cicatrización excesiva o desintegración tisular, que en los casos extremos necesariamente conducen a que tenga que ser retirado y sustituido el implante, o a que estén indicadas adicionales intervenciones terapéuticas de carácter invasivo o no invasivo.

Por este motivo hubo en el estado de la técnica distintos enfoques consistentes en recubrir de manera adecuada las superficies de los implantes médicos, para incrementar la biocompatibilidad de los materiales utilizados o la eficacia funcional de los implantes y para impedir las reacciones de defensa o de rechazo.

En la US 5.891.507 se describen por ejemplo procedimientos para el recubrimiento de la superficie de los stents metálicos con silicona o con politetrafluoroetileno, así como con materiales biológicos tales como heparina o factores de crecimiento, los cuales incrementan la biotolerancia de los stents metálicos.

Además de las capas de plástico han resultado ser particularmente ventajosas las capas hechas a base de carbono.

Así por ejemplo, por la DE 199 51 477 son conocidos stents coronarios con un recubrimiento de carburo de silicio amorfo que incrementa la biocompatibilidad del material del stent. La patente US 6.569.107 describe stents con recubrimiento de carbono en los cuales el material carbonoso fue aplicado mediante métodos químicos o físicos de deposición en fase de vapor (CVD o PVD) (CVD = deposición química en fase de vapor; PVD = deposición física en fase de vapor). También en la patente US 5.163.958 se describen stents o endoprótesis tubulares con una superficie con recubrimiento de carbono que presenta propiedades antitrombogénicas. La WO 02/09791 describe stents intravasculares con recubrimientos que se hacen por CVD de siloxanos.

Además de los procedimientos de CVD para la deposición de carbono, se describen en el estado de la técnica distintos procedimientos de deposición catódica en alto vacío para la producción de capas pirolíticas de carbono con distintas estructuras; véase a este respecto por ejemplo la US 6.355.350.

Por la WO 99/64085 es conocido un procedimiento de producción de un recubrimiento adiamantado al que queda fijada covalentemente una capa de biomoléculas. La WO 021080996 describe un recubrimiento estable a largo plazo al que está aplicado un recubrimiento biodegradable con una sustancia activa médica.

Los implantes así fabricados con superficies modificadas presentan no obstante algunas desventajas. Así, la biocompatibilidad no es en todos los casos suficiente como para impedir por completo las reacciones de rechazo. Además, los implantes con recubrimientos superficiales del estado de la técnica son por regla general de poros cerrados, lo cual dificulta o impide la adherencia al tejido corporal circundante por crecimiento o limita la funcionalización. A pesar de que estos implantes del estado de la técnica pueden ser por ejemplo también recubiertos con antibióticos, la acción de estas sustancias tras la implantación del implante es sin embargo siempre tan sólo de corta duración, puesto que debido a la naturaleza del implante y de su recubrimiento superficial las cantidades de sustancia activa aplicadas son limitadas, o su desorción no es controlable, o bien su eficacia se ve menoscabada por la interacción física o química con el recubrimiento.

Es además desde el punto de vista médico conveniente y deseable que los implantes puedan ser usados no tan sólo para que desarrollen su función de apoyo, como en el caso de los stents, sino que pueda dotárseles también de funciones adicionales, como por ejemplo la de una liberación a largo plazo de sustancias medicamentosas en el sitio de uso del implante, para reforzar la acción del implante o bien para producir adicionales efectos médicamente deseables.

Hay por consiguiente necesidad de procedimientos económicos y de sencilla aplicación para la fabricación de implantes funcionalizados.

Hay además necesidad de implantes médicos de fabricación económica con propiedades mejoradas.

Una finalidad de la presente invención es por consiguiente la de aportar un procedimiento de fabricación de implantes con adicional funcionalidad.

Otra finalidad de la presente invención es la de aportar implantes médicos que puedan desempeñar funciones adicionales, como p. ej. la liberación de sustancias medicamentosas en el cuerpo o la anidación de tejidos, y presenten además una incrementada biotolerancia o biocompatibilidad y/o presenten un fortalecimiento de la acción funcional del implante.

Otra finalidad de la presente invención es la de proporcionar implantes médicos que permitan una duradera liberación de sustancias activas medicinales en el cuerpo de un paciente o presenten una función mejorada mediante modificación superficial.

Otra adicional finalidad de la presente invención es la de aportar implantes médicos que tras la implantación del implante en el cuerpo humano puedan liberar de manera selectiva y/o controlada las sustancias farmacológicamente activas aplicadas o incorporadas.

Otra finalidad de la invención es la de aportar depósitos de sustancias activas implantables con un recubrimiento que pueda controlar la liberación de sustancias activas desde el depósito.

Otra finalidad de la invención es la de aportar implantes médicos que contengan microorganismos, vectores virales o células o tejidos aplicados o incorporados, para que tras la implantación del implante en el cuerpo humano pueda producirse selectivamente una acción terapéutica o pueda incrementarse la biotolerancia.

Las finalidades anteriormente mencionadas son alcanzadas según la invención mediante un procedimiento y mediante los implantes médicos que pueden ser obtenidos con el mismo como se define en las reivindicaciones independientes. Se desprenden de las reivindicaciones dependientes formas de realización preferidas del procedimiento según la invención y de los productos y los usos según la invención.

En el marco de la presente invención se descubrió que en particular las capas carbonadas sobre dispositivos médicos implantables de las clases más diversas pueden ser utilizadas de manera sencilla para dotar al implante de adicionales funciones médico-fisiológicas y terapéuticas.

En particular es posible según la invención fijar cantidades terapéuticamente eficaces de sustancias medicamentosas sobre la superficie de un implante o en una capa existente sobre el implante y liberarlas de manera duradera y controlada en el cuerpo humano.

En consecuencia, el procedimiento según la invención para la fabricación de implantes médicos con superficies funcionalizadas comprende los pasos siguientes:

a): preparación de un implante médico con al menos una capa carbonada sobre al menos una parte de la superficie del implante;

b): activación de la capa carbonada mediante la creación de porosidad;

c): funcionalización de la capa carbonada activada.

Con el procedimiento según la invención los implantes con recubrimientos superficiales carbonados pueden ser modificados adecuadamente para que sea posible una carga con cantidades terapéuticamente eficaces de sustancias farmacológicamente activas. Mediante la generación de porosidad en las capas superficiales carbonadas de adecuado espesor, el selectivo ajuste/modificación del tamaño de poro y/o de la estructura de poros, y dado el caso un adecuado recubrimiento superficial que modifique la liberación, pueden ajustarse y variarse selectivamente la cantidad de carga, la clase y la velocidad de liberación y las propiedades superficiales biológico-fisiológicas. De esta manera pueden realizarse como se describe según la invención y mediante la adopción de sencillas medidas de procesamiento soluciones a medida para cada clase de implante y de sustancia activa, así como para cada sitio de aplicación y cada finalidad de aplicación de los implantes médicos.

Implantes

Con el procedimiento según la invención pueden funcionalizarse los implantes con recubrimiento carbonado.

Los conceptos "dispositivo médico implantable" e "implante" se utilizan en su amplia acepción como sinónimos y comprenden los implantes médicos o terapéuticos tales como por ejemplo las endoprótesis vasculares, las endoprótesis intraluminales, los stents, los stents coronarios, los stents periféricos, los implantes quirúrgicos u ortopédicos para finalidades temporales tales como los tornillos, las placas, los clavos y otros medios quirúrgicos de sujeción, los implantes quirúrgicos u ortopédicos permanentes tales como las prótesis óseas o las prótesis articulares, como por ejemplo las articulaciones artificiales de la cadera o la rodilla, los insertos acetabulares, los tornillos, las placas, los clavos, los medios de fijación ortopédicos implantables y los elementos sustitutivos de los cuerpos vertebrales, así como los corazones artificiales y las partes de los mismos, las válvulas cardíacas artificiales, las cajas de marcapasos, los electrodos, los implantes subcutáneos y/o implantables intramuscularmente, los depósitos de sustancias activas y los microchips, y cosas similares.

Los implantes que son utilizables en el procedimiento según la invención pueden estar hechos de casi cualesquiera materiales, preferiblemente en esencia de materiales termoestables, y en particular de todos los materiales de los que típicamente se hacen los implantes.

Son ejemplos de tales materiales el carbono amorfo y/o (parcialmente) cristalino, el material totalmente carbonado, el carbono poroso, el grafito, los materiales compuestos hechos a base de carbono, las fibras de carbón, las cerámicas, como p. ej. las zeolitas, los silicatos, los óxidos de aluminio, los aluminosilicatos, el carburo de silicio, el nitruro de silicio; los carburos metálicos, los óxidos metálicos, los nitruros metálicos, los carbonitruros metálicos, los oxicarburos metálicos, los oxinitruros metálicos y los oxicarbonitruros metálicos de los metales de transición tales como el titanio, el circonio, el hafnio, el vanadio, el niobio, el tantalio, el cromo, el molibdeno, el volframio, el manganeso, el renio, el hierro, el cobalto y el níquel; los metales y las aleaciones metálicas, en particular de los metales nobles oro, plata, rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio y platino; los metales y las aleaciones metálicas de titanio, circonio, hafnio, vanadio, niobio, tantalio, cromo, molibdeno, volframio, manganeso, renio, hierro, cobalto, níquel y cobre; el acero, y en particular el acero inoxidable, las aleaciones con memoria de forma tales como el nitinol y la aleación de níquel y titanio, el vidrio, la piedra, las fibras de vidrio, los minerales, la sustancia ósea natural o sintética, las imitaciones del hueso hechas a base de carbonatos de metales alcalinotérreos tales como carbonato de calcio, carbonato de magnesio y carbonato de estroncio, los materiales espumados tales como las espumas de polímero, la cerámica espumada y materiales similares, así como cualesquiera combinaciones de los materiales anteriormente mencionados.

En formas de realización preferidas de la presente invención los implantes que se usan son stents, y en particular stents metálicos hechos preferiblemente a base de acero inoxidable, aleaciones radioopacas de acero con contenido de platino, o sea las llamadas PERSS (platinum enhanced radiopaque stainless steel alloys), aleaciones de cobalto, aleaciones de titanio, aleaciones de alto punto de fusión hechas por ejemplo a base de niobio, tantalio, volframio y molibdeno, aleaciones de metales nobles, aleaciones tipo nitinol y aleaciones de magnesio y mezclas de los materiales anteriormente mencionados.

Son implantes particularmente preferidos dentro del marco de la presente invención los stents de acero inoxidable, y en particular de Fe-18Cr-14Ni-2,5Mo ("316LVM" ASTM F138), Fe-21Cr-10Ni-3,5Mn-2,5Mo (ASTM F 1586), Fe-22Cr-13Ni-5Mn (ASTM F1314), Fe-23Mn-21Cr-1Mo-1N) (acero inoxidable exento de níquel); de aleaciones de cobalto, como p. ej. Co-20Cr-15W-10Ni ("L605" ASTM F90), Co-20Cr-35Ni-10Mo ("MP35N" ASTM F 562), Co-20Cr-16Ni-16Fe-7Mo ("Phynox" ASTM F 1058); siendo ejemplos de aleaciones de titanio preferidas el titanio CP (ASTM F 67, calidad 1), la Ti-6Al-4V (alfa/beta ASTM F 136), la Ti-6A1-7Nb (alfa/beta ASTM F1295) y la Ti-15Mo (calidad beta ASTM F2066); y los stents hechos a base de aleaciones de metales nobles, y en particular de aleaciones con contenido de iridio, tales como la Pt-10Ir, de aleaciones tipo nitinol tales como los nitinoles martensíticos superelásticos y trabajados en frío (preferiblemente al 40%), así como de aleaciones de magnesio tales como la Mg-3A1-1Z.

Los dispositivos médicos implantables que son utilizables según la invención pueden presentar casi cualesquiera formas externas; no quedando el procedimiento según la invención limitado a determinadas estructuras.

Los implantes deben presentar una capa carbonada sobre al menos una parte de su superficie. Esta capa puede estar hecha a base de carbono producido pirolíticamente, carbono amorfo vítreo, carbono aplicado por evaporación en vacío, carbono aplicado mediante CVD, PVD o deposición catódica, carbono adiamantado, carbono grafítico, carburos metálicos, carbonitruros metálicos, oxinitruros metálicos u oxicarburos metálicos, así como a base de cualesquiera combinaciones de los mismos. La capa carbonada puede ser amorfa, parcialmente cristalina o cristalina, y preferiblemente las capas son de carbono pirolítico amorfo, y en algunas formas de realización también de carbono adiamantado aplicado por ejemplo por evaporación en vacío.

Son particularmente preferidos los implantes con recubrimiento carbonado que se fabrican mediante la aplicación de películas polímeras y/o materiales generadores de carbono al implante y mediante la subsiguiente carbonización de estos materiales con exclusión del oxígeno y a elevada temperatura. Se dan a conocer ejemplos de ello en los documentos DE 10322187 o WO 2004/101483, DE 10324415 o WO 2004/101177, o DE 10333098 o WO 2004/101017.

Son otros adecuados implantes con recubrimiento carbonado implantes con recubrimiento carbonado de los que están habitualmente a la venta en el mercado, tales como por ejemplo los stents metálicos del tipo Radix Carbostent® (Sorin Biomedica) e implantes similares, los cuales en la mayoría de los casos contienen recubrimientos de carbono hechos mediante procedimientos físicos de deposición en fase de vapor o de pulverización, o también de deposición catódica.

El espesor de la capa carbonada o de las varias capas carbonadas puede ser en general de 1 nm a 1 mm, y dado el caso puede también ser de varios milímetros, como p. ej. de hasta 10 mm, preferiblemente de hasta 6 mm, con particular preferencia de hasta 2 mm, y en particular de entre 10 nm y 200 \mum.

En formas de realización preferidas de la presente invención los dispositivos médicos implantables pueden también presentar varias capas carbonadas de igual o distinto espesor y/o de igual o distinta porosidad. Así por ejemplo, pueden combinarse capas más porosas situadas a mayor profundidad con capas finamente porosas situadas sobre las mismas, las cuales pueden retardar adecuadamente la liberación de las sustancias activas depositadas en la capa más porosa.

Activación

Según el procedimiento según la invención, las propiedades físicas y químicas del recubrimiento hecho a base de carbono son adicionalmente modificadas mediante adecuados pasos de activación y son así adaptadas a la finalidad de uso deseada. Los convencionales implantes con recubrimiento de carbono presentan en la mayoría de los casos superficies en esencia cerradas que restringen considerablemente o limitan a cantidades muy pequeñas la carga eficaz y duradera con sustancias activas, p. ej. La finalidad que se persigue con la activación es la de crear una porosidad en la capa carbonada, o la de formar una capa carbonada porosa sobre el implante, para así permitir una mejor funcionalización mediante sustancias activas, células, proteínas, microorganismos, etc. e incrementar la capacidad de absorción de la capa carbonada por unidad de superficie.

El paso de activación en el procedimiento según la invención consiste por consiguiente en esencia en generar porosidad en la capa de carbono aplicada sobre el implante. Se cuenta para ello con varias posibilidades.

Una posible activación de la capa de carbono comprende por ejemplo pasos reductores u oxidativos de tratamiento en los cuales la capa es sometida a uno o varios tratamientos con adecuados agentes reductores y/o agentes oxidantes tales como hidrógeno, dióxido de carbono, vapor de agua, oxígeno, aire o monóxido de dinitrógeno, o bien también con ácidos oxidantes tales como ácido nítrico y compuestos similares, así como dado el caso con mezclas de los mismos.

Se prefiere la activación con aire, con particular preferencia a temperatura elevada.

El paso de activación o los pasos de activación pueden dado el caso efectuarse a temperatura elevada, por ejemplo de 40ºC a 1000ºC, preferiblemente de 70ºC a 900ºC, con particular preferencia de 100ºC a 850ºC, de manera particularmente preferida de 200ºC a 800ºC, y en particular de aproximadamente 700ºC. En formas de realización particularmente preferidas la capa carbonada es modificada reductiva u oxidativamente, o bien con una combinación de estos pasos de tratamiento a temperatura ambiente. Para la generación de una superficie porosa puede usarse también la ebullición en ácidos oxidantes o en lejías.

Según la clase de los agentes oxidantes o reductores que se usen, la temperatura y la duración de la activación pueden variarse el tamaño de poro y la estructura de poros. En formas de realización particularmente preferidas, mediante un apropiado ajuste de la porosidad de la capa de carbono pueden usarse implantes médicos con recubrimiento de carbono activados según la invención para la liberación controlada de sustancias activas del sustrato al entorno exterior.

Los recubrimientos son tras la activación preferiblemente porosos, y en particular nanoporosos. En este contexto pueden usarse por ejemplo implantes médicos según la invención como soportes de sustancias medicamentosas con efecto de depósito, en particular también cuando el mismo implante presente adicionalmente una estructura porosa, pudiendo utilizarse la capa hecha a base de carbono y activada del implante como membrana reguladora de la liberación.

En formas de realización preferidas el ajuste de la porosidad puede hacerse mediante la eliminación por lavado de cargas existentes en el recubrimiento carbonado, tales como por ejemplo polivinilpirrolidona, polietilenglicol, aluminio en polvo, ácidos grasos, ceras microcristalinas o microemulsiones, parafinas, carbonatos, gases disueltos o sales hidrosolubles, con agua, disolvente, ácidos o lejías, o bien mediante destilación o descomposición térmica oxidativa o no oxidativa. Están descritos métodos adecuados para ello en la DE 103 22 187 o en la WO 2004/101433 del mismo solicitante.

La porosidad puede hacerse dado el caso mediante estructuración de la superficie con sustancias en polvo tales como por ejemplo polvo metálico, negro de humo, resina fenólica en polvo y fibras, y en particular fibras de carbono o fibras naturales.

Otra posibilidad para la activación o generación de porosidad es la pulverización catódica de la capa carbonada con elementos adecuados, o el también llamado "bombardeo iónico", por ejemplo con iones de gases nobles o cosas similares.

El recubrimiento activado puede ser dado el caso también en otro opcional paso del proceso sometido a un proceso llamado proceso de CVD (Chemical Vapour Deposition, deposición química en fase de vapor) o proceso de CVI (Chemical Vapour Infiltration), para modificar adicionalmente la estructura superficial o la estructura de poros y sus propiedades. Para ello, el recubrimiento carbonizado es tratado a altas temperaturas con adecuados gases precursores que desprenden carbono. Se prefiere aquí la posterior aplicación de carbono adiamantado. Con ello pueden ser depositados también otros elementos, como por ejemplo silicio. Tales procedimientos son conocidos en el estado de la técnica.

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Como precursor que desprende carbono entran en consideración casi todos los hidrocarburos saturados e insaturados conocidos con suficiente volatilidad en condiciones de CVD. Son ejemplos de los mismos el metano, el etano, el etileno, el acetileno, los alcanos, alquenos y alquinos lineales y ramificados con números de carbonos de C_{1}-C_{20}, los hidrocarburos aromáticos tales como benzol, naftalina, etc., y los aromáticos mono- y poli- alquil-, alquenil- y alquinil-sustituidos, tales como por ejemplo toluol, xilol, cresol, estirol, etc.

Como precursor cerámico pueden usarse BCl_{3}, NH_{3}, silanos como SiH_{4}, tetraetoxisilano (TEOS), diclorodimetilsilano (DDS), metiltriclorosilano (MTS), triclorosilildicloroborano (TDADB), óxido de hexadiclorometilsililo (HDMSO), AlCl_{3}, TiCl_{3} o mezclas de los mismos.

Estos precursores se utilizan en procedimientos de CVD en la mayoría de los casos a baja concentración de aproximadamente un 0,5 a un 15% volumétrico en mezcla con un gas inerte, como por ejemplo nitrógeno, argón o gases similares. Es también posible la adición de hidrógeno a las correspondientes mezclas de gases de deposición. A temperaturas de entre 500 y 2000ºC, preferiblemente de 500 a 1500ºC, y con particular preferencia de 700 a 1300ºC, los susodichos compuestos desprenden fragmentos de hidrocarburos o carbono o prefases cerámicas que se depositan de manera en esencia uniformemente repartida en el sistema de poros del recubrimiento pirolizado, modifican ahí la estructura de poros, y conducen así a la obtención de un tamaño de poro y de una distribución de poros en esencia homogéneos.

Mediante métodos de CVD los poros de la capa carbonada aplicada sobre el implante pueden ser apropiadamente reducidos, hasta el total cierre/sellado de los poros. De esta manera pueden ajustarse a medida las propiedades sortivas y las propiedades mecánicas de la superficie activada del implante.

Mediante CVD de silanos o siloxanos, dado el caso en mezcla con hidrocarburos, pueden modificarse para ser por ejemplo resistentes a la oxidación los recubrimientos carbonados de los implantes mediante formación de carburos u oxicarburos.

En formas de realización preferidas, los implantes recubiertos y activados según la invención pueden ser adicionalmente recubiertos o modificados mediante procedimientos de deposición catódica. Para ello pueden ser aplicados según procedimientos conocidos desde adecuados blancos de pulverización catódica carbono, silicio o metales o compuestos metálicos. Así, mediante la incorporación de compuestos de silicio, titanio, circonio o tantalio o de metales mediante CVD o PVD a la capa carbonada pueden formarse fases de carburo que incrementan la estabilidad y la resistencia a la oxidación de la capa.

En otra forma de realización preferida del paso de activación pueden procesarse mecánicamente con posterioridad las capas carbonadas, como p. ej. también las capas de C aplicadas por deposición catódica, para producir superficies porosas. Así por ejemplo, la apropiada abrasión de estas capas mediante procedimientos adecuados conduce a la obtención de capas porosas. Una posibilidad preferida la constituye la abrasión de tales capas carbonadas en el baño ultrasónico, donde mediante la adición de sólidos abrasivos de distintos tamaños de partículas y grados de dureza y mediante una adecuada aportación de energía y una adecuada frecuencia del baño ultrasónico pueden producirse en dependencia del tiempo de actuación apropiados defectos de capa, y por consiguiente una adecuada porosidad.

Se prefieren a este respecto los baños ultrasónicos acuosos con adición de alúmina, silicatos, aluminatos y cosas similares, y preferiblemente con adición de dispersiones de alúmina. Sin embargo, en lugar del agua o bien en mezcla con la misma pueden usarse también cualesquiera otros disolventes adecuados para los baños ultrasónicos.

Por ejemplo, mediante el tratamiento de implantes con recubrimiento de carbono en un baño ultrasónico acuoso con adición de alúmina, y preferiblemente en dispersiones de alúmina al 1-60%, pueden obtenerse capas de carbono nanoabradidas con un tamaño medio de poro de aproximadamente 5 nm a 200 nm.

Además, mediante implantación iónica de metales, y en particular de metales de transición y/o de no metales, pueden modificarse adicionalmente las propiedades superficiales del implante; y así por ejemplo pueden incorporarse mediante implantación de nitrógeno nitruros, oxinitruros o carbonitruros, en particular de los metales de transición. Mediante la implantación de iones de carbono pueden además modificarse adicionalmente la porosidad y la resistencia de los materiales superficiales.

La capa carbonada es tras la activación preferiblemente porosa, con diámetros de poro situados dentro de la gama de diámetros que va desde 0,1 hasta 1000 \mum, y preferiblemente de entre 1 \mum y 400 \mum. Con los pasos de activación según la invención pueden también lograrse capas macroporosas.

Con particular preferencia, la capa carbonada es nanoporosa tras la activación, con diámetros de poro de 1 nm a 1000 nm, y preferiblemente de 5 nm a 900 nm.

En una forma de realización particularmente preferida de la invención la activación se hace ya durante el paso de fabricación de la capa carbonada, p. ej. mediante la aplicación de una o varias capas carbonadas porosas, mediante la carbonización de sustancias productoras de carbono, mediante el recubrimiento con carbono mediante CVD o PVD, y/o mediante la aplicación de adecuadas capas de polímeros porosos biodegradables o resorbibles o no biodegradables o resorbibles.

Se prefiere particularmente que sean aplicadas una o varias capas carbonadas porosas mediante recubrimiento del implante con una película de polímero dado el caso espumado o con contenido de carga y subsiguiente carbonización de la película de polímero a temperaturas de 200 a 3500ºC, y preferiblemente de hasta 2000ºC en atmósfera exenta de oxígeno, pudiendo ser dichas capas dado el caso parcialmente oxidadas con posterioridad en una corriente de aire. Están descritos los correspondientes procedimientos por ejemplo en los documentos DE 10324415 o WO 2004/101177, o DE 10333098 o WO 2004/101017.

Así por ejemplo, la adición de polietilenglicol a la película de polímero a carbonizar conduce a la aparición de defectos en la reticulación del polímero, los cuales tras tratamiento térmico o solución en adecuados disolventes conducen a la obtención de capas de carbono porosas. Mediante la selección del sistema polímero, del peso molecular del polietilenglicol y del contenido de sólidos del polietilenglicol pueden ajustarse las porosidades adecuadas para la aplicación, y en particular el tamaño medio de poro, la distribución del tamaño de poroso y el grado de porosidad. Por ejemplo, mediante la elección de polietilenglicoles con un peso molecular de 1000 a 8000000 daltons pueden hacerse tamaños de poro de 10 a 1000 nm, y en formas de realización preferidas, de 50 a 1000 nm. Mediante la variación del contenido de sólidos desde un 10% hasta un 80% pueden hacerse grados de porosidad de un 5% a un 80%, y preferiblemente de un 20% a un 60%.

Otro ejemplo de esta modalidad en la que se combinan la producción y la activación de la capa carbonada lo constituye la adición de negro de humo a la película de polímero.

Mediante la selección del tamaño medio de partículas y del contenido de sólidos en la película de polímero pueden hacerse matrices porosas cuyo grado de porosidad y cuyo tamaño medio de poro pueden ajustarse según la aplicación mediante la selección de los adecuados sistemas polímeros y tamaños de partículas de negro de humo y del contenido de sólidos. Así por ejemplo, mediante la adición de partículas de negro de humo de un tamaño medio de partículas de 10 nm a 1 mm, y preferiblemente de 10 nm a 1000 nm, y con un contenido de sólidos de un 20 a un 80%, y preferiblemente de un 30% a un 60%, puede obtenerse una porosidad media de un 30-60%, siendo los tamaños de poro que se obtienen ajustables entre 10 y 1000 nm, y preferiblemente entre 10 y 800 nm.

Además, mediante una opcional parilenación de los implantes antes o después del paso de activación pueden modificarse adicionalmente las propiedades superficiales y la porosidad de la capa carbonada. Para ello los implantes son primeramente tratados con paraciclofano a elevada temperatura, que es habitualmente de unos 600ºC, formándose así superficialmente sobre los implantes una película de polímero hecha a base de poliparaxilileno. En un posterior paso de carbonización dicha película puede ser convertida en carbono según procedimientos conocidos.

En la medida en que ello sea necesario, en formas de realización particularmente preferidas el implante puede ser sometido a adicionales modificaciones superficiales químicas y/o físicas. Pueden también preverse aquí pasos de limpieza para la eliminación de los eventuales residuos y de la eventual suciedad. Pueden usarse para ello ácidos, y en particular ácidos oxidantes, o bien disolventes, siendo preferido el procedimiento de extracción por ebullición en ácidos o disolventes. Así, mediante ebullición en ácidos oxidantes puede hacerse una carboxilación de estas capas de carbono activadas.

Antes del uso médico o de proceder a la carga con sustancias activas, los implantes según la invención pueden ser esterilizados con métodos habituales, como por ejemplo mediante esterilización en autoclave, esterilización con óxido de etileno o irradiación con rayos gamma.

Según la invención, todos los posibles procedimientos de activación pueden combinarse entre sí, así como con cualesquiera de los pasos de funcionalización que se describen a continuación.

Funcionalización

Mediante la adopción de adecuadas medidas puede dotarse adicionalmente a los implantes de una pluralidad de funciones. Los implantes ortopédicos y quirúrgicos o las endoprótesis vasculares pueden usarse como soportes o depósitos de fármacos. La biocompatibilidad y la funcionalidad de los implantes según la invención pueden ser apropiadamente influenciadas o modificadas mediante la incorporación de aditivos, cargas o proteínas. De esta manera pueden reducirse o excluirse por completo los fenómenos de rechazo en el cuerpo en el caso de los implantes hechos según la invención, o bien puede incrementarse la eficacia del implante o pueden generarse acciones adicionales.

En el sentido de la presente invención se entiende por "funcionalización" en general la adopción de medidas como consecuencia de las cuales la capa carbonada adquiere otras funciones adicionales. Las funcionalizaciones según la invención consisten en la incorporación de sustancias a la capa carbonada o la fijación de sustancias a la capa carbonada. Las sustancias adecuadas se seleccionan de entre los miembros del grupo que consta de sustancias farmacológicamente activas, ligadores, microorganismos, células o cultivos celulares y tejidos vegetales o animales, incluyendo los humanos, minerales, sales, metales, polímeros sintéticos o naturales, proteínas, péptidos, aminoácidos, disolventes, etc.

Según la invención, el implante adecuadamente activado puede ser funcionalizado haciendo que antes o después de un posible tratamiento con sustancias activas el mismo se vuelva más biotolerable a base de recubrirlo al menos parcialmente con al menos una capa adicional hecha a base de polímeros biodegradables o resorbibles tales como colágeno, albúmina, gelatina, ácido hialurónico, almidón, celulosas tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa-ftalato; caseína, dextranos, polisacáridos, fibrinógeno, poli(D,L-lactida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(glicolida), poli(hidroxibutilato), poli(alquilcarbonato), poli(ortoéster), poliéster, poli(ácido hidroxivalérico), polidioxanona, poli(tereftalato de etileno), poli(ácido malático), poli(ácido tartrónico), polianhídridos, polifosfacenos, poli(aminoácidos) y sus copolímeros o polímeros no biodegradables o resorbibles. Son en particular preferidos los recubrimientos catiónicos o anfóteros, como p. ej. de alginato, carragaenina, carboximetilcelulosa, chitosan, poli-L-lisina y/o fosforilcolina.

En el paso de funcionalización del procedimiento según la invención pueden también aplicarse a la capa carbonada activada o incorporarse a la capa sustancias activas tales como fármacos y medicamentos. Esto es útil en particular en los casos en los que las sustancias activas no pueden ser aplicadas directamente al implante o incorporadas directamente al implante, como sucede por ejemplo en el caso de los metales.

Así por ejemplo, pueden aplicarse a las superficies metálicas sustancias activas lipofílicas y poco hidrosolubles tales como el paclitaxel, las cuales tienden a la formación de una película cristalina. Las cantidades inmovilizables son habitualmente limitadas, y la liberación no es habitualmente controlable. Un recubrimiento directo de tales superficies metálicas con paclitaxel conduce a la obtención de unas cargas máximas de unos 3 mg/mm^{2}, cuya liberación bajo condiciones fisiológicas en soluciones tampón fisiológicas conduce a una desorción incontrolada de un 30% como máximo en un periodo de tiempo de 1 a 5 días.

Las capas de carbono activadas según la invención, preferiblemente vítreas amorfas, con un espesor de capa situado dentro de la gama de espesores que va desde 80 nm hasta 10 \mum, preferiblemente de 100 nm a 5 \mum, preferiblemente con una porosidad de 5 nm a 1 \mum, y preferiblemente de 5 nm a 1000 nm, por ejemplo ya con porosidades de un 5% a un 50%, y preferiblemente de un 10% a un 50%, y con un tamaño medio de poro de 5 nm a 1 \mum, y preferiblemente de 5 nm a 500 nm, pueden absorber cantidades de sustancia activa de hasta cientos de veces la cantidad que puede ser absorbida por los implantes con recubrimientos de carbono no activados o por los implantes puramente metálicos, y en dependencia de la porosidad y del tamaño de poro y de las propiedades superficiales pueden dado el caso liberar la sustancia activa de manera controlada.

Para cantidades de carga de 0,5 a 3,0 \mug/mm^{2} de paclitaxel y con superficies de carbono hidrofóbicas con un espesor de capa de 200 nm, en una forma de realización según la invención con un tamaño de poro de 50 nm y un grado de porosidad de un 5% por ejemplo puede liberarse apropiadamente y de manera controlada y bajo condiciones fisiológicas y con un porcentaje de liberación diario constante un 70-100% de la cantidad de paclitaxel aplicada dentro de un periodo de tiempo de 25 a 35 días.

En formas de realización particularmente preferidas, mediante una adecuada funcionalización de la capa carbonada de la que se trate pueden también inmovilizarse péptidos y proteínas, así como glicoproteínas y lipoproteínas.

Una forma de funcionalización según la invención consiste en la adsorción covalente o no covalente de sustancias que permiten la fijación de péptidos, proteínas, glicoproteínas o lipoproteínas provistos de etiquetas de afinidad (las llamadas "affinity tags").

Tales sustancias son por ejemplo iones, cationes, y en particular cationes metálicos tales como cationes de cobalto, níquel, cobre o cinc, anticuerpos, calinodulina, chitina, celulosa, azúcar, aminoácidos, glutationa, estreptavidina, estreptactina u otros mutantes para la fijación de sustancias marcadas con Strep-tags o con SBP-tags, o proteína S para fijar sustancias marcadas con S-tags, así como sustancias similares.

Estas etiquetas de afinidad son añadidas de manera adecuada a los péptidos, las proteínas, las glicoproteínas o las lipoproteínas a inmovilizar ya sea en el extremo C-terminal o en el extremo N-terminal de la secuencia primaria, habitualmente por la vía de la producción genotécnica recombinante o biotinilización. Son a este respecto preferidas las etiquetas de afinidad, y en particular las etiquetas de poliarginina (Arg-tag), las cuales constan preferiblemente de cinco a seis ácidos arginínicos, las etiquetas de polihistidina (Histag), de una secuencia de polihistidina de cualquier longitud, y típicamente de 2 a 10 residuos, etiquetas FLAG (FLAG-tag) con la secuencia DYKDDDDK, etiquetas Strep (Strep-tag), como por ejemplo la secuencia WSHPQFEK de strep-tag II, la etiqueta de S (S-tag), la cual lleva los residuos de aminoácidos KETAAAKFERQHMDS, el péptido de fijación de calmodulina (calmodulin binding peptide), la familia de los dominios de fijación de celulosa, en particular en posición C-terminal o N-terminal o bien también en otra posición en la secuencia primaria del péptido a inmovilizar, proteínas, glicoproteínas o lipoproteínas, la etiqueta de SBP (SBP-tag), con la secuencia MDEKTTGWRGGHVVEGLAGELEQLRARLEHHPQGQREP, la etiqueta de polihistidina (Polyhistidine-tag), dominios de fijación de chitina (chitinbinding domains), la etiqueta de glutationa-S-transferasa (Gluthatione-S-Transferase-tag), proteína de fijación de maltosa (Maltose-binding Protein), bacteriófago T7 y epítope V5, pero también cualquier otra etiqueta de afinidad.

La modificación de las sustancias a aplicar a las superficies de carbono funcionalizadas corresponde a los sistemas habituales que son posibles en la purificación y en particular en la marcación cromatográfica.

La funcionalización de la superficie de carbono se hace aquí mediante la adsorción de correspondientes sustancias en y/o sobre la capa carbonada, las cuales pueden establecer una fijación con las etiquetas de afinidad. Son adecuadas sustancias correspondientes por ejemplo cationes que pueden ser incorporados a la capa de carbono para permitir la fijación a la etiqueta de poliarginina básica, como por ejemplo cationes de cobalto, níquel, cobre y cinc, para permitir por ejemplo la fijación de etiquetas de polihistidina.

La adsorción del anticuerpo M1 en las superficies de carbono permite la fijación de etiquetas FLAG, estreptavidina o estreptactina u otros mutantes para la fijación de sustancias marcadas con strep-tags o SBP-tags, o la adsorción de la proteína S en la superficie, para fijar sustancias marcadas con S-tags.

En otra forma de realización la funcionalización consiste en el uso de calmodulina, que es adsorbida en la superficie de carbono. Con ello pueden fijarse a la capa carbonada sustancias marcadas con el péptido de fijación de la calmodulina.

En otras formas de realización la funcionalización se hace mediante adsorción de celulosa para que puedan ser fijadas sustancias modificadas con dominios de fijación de celulosa, o bien mediante la adsorción de chitina, para fijar sustancias provistas de dominios de fijación de chitina.

La funcionalización puede análogamente hacerse con glutationa para la fijación de sustancias marcadas con etiqueta de glutationa-S-transferasa, con maltosa o amilosa, para fijar sustancias marcadas con proteína de fijación de maltosa.

El experto en la materia elegirá un adecuado sistema de afinidad según las condiciones genotécnicamente posibles y las propiedades funcionales y estructurales del péptido, de la proteína, de la glicoproteína o de la lipoproteína.

Así por ejemplo, sobre superficies de carbono porosas con un tamaño de poro de 100-900 nm, una porosidad de un 30-60% y un espesor de capa de 1-5 \mum y a partir de una solución de estreptactina pueden obtenerse mediante rociado o inmersión capas de carbono funcionalizadas con 0,1 - 8 \mug/mm^{2} de estreptactina adsorbida. La capa de carbono funcionalizada de esta manera puede por ejemplo absorber 0,1 - 10 \mug/mm^{2} de IL-2 recombinante marcada con Strep-tag.

En otra forma de realización la capa de carbono es dopada con iones de cobalto, conteniendo la matriz de carbono porosa un contenido de iones de cobalto de un 0,1 a un 50% del contenido de sólidos, y preferiblemente hasta un 60% en las capas de carbono porosas vítreas. Con una porosidad de un 50% y unos espesores de capa de 500 nm a 1000 nm, mediante el dopado con iones metálicos pueden adsorberse en la matriz de 0,1 a 100 \mug de IL-2 recombinante marcada con Polyarginin-tag.

Otra forma de realización prevé por ejemplo la funcionalización de las superficies de carbono mediante la adsorción de sustancias ligadoras, y preferiblemente de dextranos carboximetilados, por ejemplo como hidrogel, que permitan la fijación física de sustancias, y preferiblemente de biomoléculas o sustancias activas, y/o que posean reactividad química, para que tales sustancias puedan ser fijadas covalentemente mediante enlaces covalentes, preferiblemente mediante la formación de enlaces amino, tiol o aldehído.

El experto en la materia elegirá la adecuada clase de ligador en dependencia del tipo de ligando.

Para hacer un enlace amino, en formas de realización preferidas la capa de carbono puede ser funcionalizada de la manera siguiente: Adsorción de dextrano carboximetilado, y subsiguiente modificación mediante incubación en NHS/EDC para la conversión de los grupos carboximetilo en éster de N-hidroxisuccinimida.

De esta manera pueden adsorberse ligandos que establecen enlaces amino covalentes con los ésteres. Los ésteres que no hayan reaccionado pueden ser inactivados de nuevo en un paso adicional por ejemplo mediante incubación en solución de hidrocloruro de etanolamina 1M. Así por ejemplo, la adsorción de 1 \mug de dextrano carboximetilado por mm^{2} de una capa carbonada porosa de material compuesto hecha a base de carbono vítreo y partículas de negro de humo da como resultado una funcionalización que puede enlazar covalentemente de 0,01 a 5000 \mug/mm^{2} de péptido con un peso molecular de 60-90.

Las capas porosas activadas según la invención pueden ser además cargadas en el paso de funcionalización del procedimiento con sustancias medicamentosas y medicamentos, microorganismos, células y/o tejidos, o bien pueden también dotarse de agentes auxiliares diagnósticos tales como marcadores o agentes de contraste para la localización de implantes recubiertos en el cuerpo, y por ejemplo también de cantidades terapéuticas o diagnósticas de emisores de radiación radiactiva.

Recubrimiento con sustancias activas

En formas de realización preferidas los implantes activados según la invención se cargan con sustancias activas en el paso de funcionalización. La carga con sustancias activas puede hacerse en o sobre la capa carbonada mediante adecuados métodos sortivos tales como los de adsorción, absorción, fisisorción y quimisorción, y en el caso más sencillo mediante impregnación del recubrimiento carbonado con soluciones de sustancias activas, dispersiones de sustancias activas o suspensiones de sustancias activas en disolventes adecuados. También el enlace covalente o no covalente de sustancias activas en o sobre el recubrimiento carbonado puede ser aquí una opción preferida en dependencia de la sustancia activa que se use y de sus propiedades químicas.

En formas de realización preferidas la sustancia activa es aplicada en forma de una solución, dispersión o suspensión en un disolvente adecuado o en una mezcla de disolventes adecuada, dado el caso con posterior secado. Los disolventes adecuados comprenden por ejemplo metanol, etanol, N-propanol, isopropanol, butoxidiglicol, butoxietanol, butoxiisopropanol, butoxipropanol, alcohol n-butílico, alcohol t-butílico, butilenglicol, butiloctanol, dietilenglicol, dimetoxidiglicol, éter dimetílico, dipropilenglicol, etoxidiglicol, etoxietanol, etilhexanodiol, glicol, hexanodiol, 1,2,6-hexanotriol, alcohol hexílico, hexilenglicol, isobutoxipropanol, isopentildiol, 3-metoxibutanol, metoxidiglicol, metoxietanol, metoxiisopropanol, metoximetilbutanol, metoxi PEG-10, metilal, metil-hexiléter, metilpropanodiol, neopentilglicol, PEG-4, PEG-6, PEG-7, PEG-8, PEG-9, PEG-6-metiléter, pentilenglicol, PPG-7, PPG-2-2-butet-3, PPG-2 butiléter, PPG-3 butiléter, PPG-2 metiléter, PPG-3 metiléter, PPG-2 propiléter, propanodiol, propilenglicol, propilenglicol-butiléter, propilenglicol-propiléter, tetrahidrofurano, trimetilhexanol, fenol, benzol, toluol y xilol, así como agua, dado el caso en mezcla con agentes auxiliares de dispersión, así como mezclas de los mismos.

Los disolventes preferidos comprenden uno o varios disolventes orgánicos de los del grupo que consta de etanol, isopropanol, n-propanol, éter metílico de dipropilenglicol y butoxiisopropanol (1,2-propilenglicol-n-butiléter), tetrahidrofurano, fenol, benzol, toluol y xilol, y preferiblemente etanol, isopropanol, n-propanol y/o éter metílico de dipropilenglicol, y en particular isopropanol y/o n-propanol.

En las capas carbonadas porosas activadas pueden también ocluirse en los poros sustancias activas adecuadamente dimensionadas.

La carga con sustancia activa puede ser temporal, es decir que la sustancia activa puede ser liberada tras la implantación del dispositivo médico, o bien la sustancia activa es permanentemente inmovilizada en o sobre la capa carbonada. De esta manera pueden hacerse implantes médicos con contenido de sustancia activa con cargas de sustancia activa estáticas, dinámicas o estáticas y dinámicas en combinación. Así, a base de las capas carbonadas hechas según la invención se obtienen recubrimientos multifuncionales.

En el caso de la carga estática con sustancias activas, las sustancias activas son inmovilizadas en esencia permanentemente sobre o en el recubrimiento. Las sustancias activas que son utilizables para ello son sustancias inorgánicas, como p. ej. hidroxilapatito (HAP), fluorapatito, fosfato tricálcico (TCP) y cinc; y/o sustancias orgánicas tales como péptidos, proteínas, hidratos de carbono tales como mono-, oligo- y polisacáridos, lípidos, fosfolípidos, esteroides, lipoproteínas, glicoproteínas, glicolípidos, proteoglicanos, DNA, RNA, péptidos señal o anticuerpos o fragmentos de anticuerpos, polímeros biorresorbibles, como p. ej. ácido polilactónico y chitosan, así como sustancias o mezclas de sustancias farmacológicamente eficaces, combinaciones de los mismos y cosas similares.

En las cargas dinámicas con sustancias activas está prevista la liberación de las sustancias activas aplicadas tras la implantación del dispositivo médico en el cuerpo. De esta manera pueden usarse con finalidades terapéuticas los implantes recubiertos, siendo las sustancias activas aplicadas al implante liberadas sucesiva y localmente en el sitio de utilización del implante. Son sustancias activas utilizables en cargas dinámicas con sustancias activas para la liberación de sustancias activas por ejemplo el hidroxilapatito (HAP), el fluorapatito, el fosfato tricálcico (TCP) y el cinc; y/o sustancias orgánicas tales como péptidos, proteínas, hidratos de carbono tales como mono-, oligo- y polisacáridos, lípidos, fosfolípidos, esteroides, lipoproteínas, glicoproteínas, glicolípidos, proteoglicanos, DNA, RNA, péptidos señal o anticuerpos o fragmentos de anticuerpos, polímeros biorresorbibles, como p. ej. ácido polilactónico, chitosan y compuestos similares, así como sustancias o mezclas de sustancias farmacológicamente activas.

Las adecuadas sustancias o mezclas de sustancias farmacológicamente activas para la carga estática y/o dinámica de dispositivos médicos implantables recubiertos según la invención comprenden sustancias activas o combinaciones de sustancias activas que se seleccionan de entre los miembros del grupo que consta de heparina, análogos sintéticos de la heparina (como p. ej. fondaparinux), hirudina, antitrombina III, drotrecogina alfa; fibrinolíticos tales como alteplasa, plasmina, lisoquinasas, factor XIIa, prouroquinasa, uroquinasa, anistreplasa, estreptoquinasa; inhibidores de la agregación de trombocitos tales como ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, abciximab y dextranos; corticosteroides tales como alclometasona, amcinonida, betametosona aumentada, beclometasona, betametasona, budesonida, cortisona, clobetasol, clocortolona, desonida, desoximetasona, dexametasona, flucinolona, fluocinonida, flurandrenolida, flunisolida, fluticasona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisona, prednisolona y triamcinolona; los llamados fármacos antiinflamatorios no esteroides tales como diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, quetoprofeno, quetorolaco, meclofenamato, ácido mefenámico, metoxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprocina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tolmetina, celecoxib y rofecoxib; citostáticos tales como alcaloides y toxinas de podophyllum tales como vinblastina y vincristina; agentes alquilantes tales como nitrosoureas y análogos de la mostaza nitrogenada; antibióticos citotóxicos tales como daunorubicina, doxorubicina y otras antraciclinas y sustancias afines, bleomicina y mitomicina; antimetabolitos tales como análogos de ácido fólico, purina o pirimidina; paclitaxel, docetaxel, sirolimus; compuestos de platino tales como carboplatino, cisplatino u oxaliplatino; amsacrina, irinotecano, imatinib, topotecano, interferón-alfa 2a, interferón-alfa 2b, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, porfimer, aldesleuquina, bexaroteno y tretinoina; antiandrógenos y antiestrógenos; antiarrítmicos, y en particular antiarrítmicos de la clase I tales como antiarrítmicos del tipo chinidina, como p. ej. chinidina, disopiramida, ajmalina, bitartrato de prajmalio y bitartrato de detajmio; antiarrítmicos del tipo lidocaína, como p. ej. lidocaína, mexiletina, fenitoína y tocainida; antiarrítmicos de la clase I C, como p. ej. propafenona y flecainida (acetato); antiarrítmicos de la clase II, bloqueadores de los receptores beta tales como metoprolol, esmolol, propanolol, metoprolol, atenolol y oxprenolol; antiarrítmicos de la clase III tales como amiodarona y sotalol; antiarrítmicos de la clase IV tales como diltiacem, verapamil y galopamil; otros antiarrítmicos tales como adenosina, orciprenalina y bromuro de ipratropio; agentes para la estimulación de la angiogénesis en el miocardio tales como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), DNA no viral, DNA viral, factores de crecimiento endoteliales: FGF-1, FGF-2, VEGF, TGF; anticuerpos, anticuerpos monoclonales, anticalinas; células troncales, células progenitoras endoteliales (EPC); glicósidos de digitalis tales como acetildigoxina/metildigoxina, digitoxina y digoxina; glicósidos cardíacos tales como ouabaína y proscilaridina; antihipertónicos tales como sustancias antiadrenérgicas de acción central, como p. ej. metildopa y agonistas de los receptores de imidazolina; bloqueadores de los canales del calcio del tipo dihidropiridina tales como nifedipina y nitrendipina; inhibidores de la ACE (ACE = enzima de conversión de la angiotensina): quinaprilato, cilazapril, moexipril, trandolapril, espirapril, imidapril y trandolapril; antagonistas de angiotensina II: candesartancilexetil, valsartan, telmisartan, olmesartanmedoxomil, eprosartan; bloqueadores de los receptores alfa de acción periférica tales como prazosina, urapidilo, doxazosina, bunazosina, terazosina e indoramina; vasodilatadores tales como dihidralacina, dicloroacetato de diisopropilamina, minoxidil y nitroprusida de sodio; otros antihipertónicos tales como indapamida, co-dergocrina mesilato, metanosulfato de dihidroergotoxina, cieletanina, bosentano y fludrocortisona; inhibidores de fosfodiesterasa tales como milrinona, enoximona y antihipotónicos, tales como en particular sustancias adrenérgicas y dopaminérgicas tales como dobutamina, epinefrina, etilefrina, norfenefrina, norepinefrina, oxilofrina, dopamina, midodrina, foledrina y amezinio-metilo; y agonistas parciales de los adrenorreceptores, tales como dihidroergotamina; fibronectina, polilisina, etilenvinilacetatos, citoquinas inflamatorias tales como: TGF\beta, PDGF, VEGF, bFGF, TNF\alpha, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, hormona de crecimiento; así como sustancias adhesivas tales como cianoacrilatos, berilio y sílice; y factores de crecimiento (Growth Factor) tales como eritropoyetina, hormonas tales como corticotropina, gonadotropina, somatropina, tirotrofina, desmopresina, terlipresina, oxitocina, cetrorelix, corticorelina, leuprorelina, triptorelina, gonadorelina, ganirelix, buserelina, nafarelina y goserelina, así como péptidos reguladores tales como somatostatina y octreotida; péptidos estimuladores de los huesos y los cartílagos, proteínas morfogenéticas óseas (BMP's), y en particular BMP's recombinantes tales como p. ej. BMP-2 humana recombinante (rhBMP-2), bisfosfonatos (como p. ej. risedronatos, pamidronatos, ibandronatos, ácido zolendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido alendrónico y ácido tiludrónico), fluoruros tales como fluorofosfato disódico y fluoruro sódico; calcitonina, dihidrotaquisterol; factores de crecimiento y citoquinas tales como factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs), factores de crecimiento transformantes b (TGFs-b), factor de crecimiento transformante a (TGF-a), eritropoyetina (Epo), factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-I), factor de crecimiento tipo insulina II (IGF-II), interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-2 (IL-2), interleuquina-6 (IL-6), interleuquina-8 (IL-8), factor de necrosis tumoral a (TNF-a), factor de necrosis tumoral b (TNF-b), interferón-g (INF-g), factores estimuladores de colonias (CSFs); proteína quemotáctica de monocitos, factor estimulador de fibroblastos 1, histamina, fibrina o fibrinógeno, endotelina-1, angiotensina II, colágenos, bromocriptina, metilsergida, metotrexato, tetracloruro de carbono, tioacetamida y etanol; y además (iones) de plata, dióxido de titanio, antibióticos y antiinfecciosos tales como en particular antibióticos de \beta-lactama, como p. ej. penicilinas sensibles a \beta-lactamasa tales como bencilpenicilina (penicilina G), fenoximetilpenicilina (penicilina V); penicilinas resistentes a la \beta-lactamasa tales como aminopenicilinas tales como amoxicilina, ampicilina y bacampicilina; acilaminopenicilinas tales como mezlocilina y piperacilina; carboxipenicilinas, cefalosporinas tales como cefazolina, cefuroxima, cefoxitina, cefotiam, cefaclor, cefadroxil, cefalexina, loracarbef, cefixima, cefuroximaxetil, ceftibuten, cefpodoximproxetil, cefpodoximproxetil; aztreonam, ertapenem, meropenem; inhibidores de \beta-lactamasa tales como sulbactam y tosilato de sultamicilina; tetraciclinas tales como doxiclina, minociclina, tetraciclina, clortetraciclina y oxitetraciclina; aminoglicósidos tales como gentamicina, neomicina, estreptomicina, tobramicina, amicacina, netilmicina, paromomicina, framicetina y espectinomicina; antibióticos macrólidos tales como acitromicina, claritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramicina y josamicina; lincosamidas tales como clindamicina, lincomicina, inhibidores de girasa tales como fluoroquinolonas tales como ciprofloxacina, ofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, gatifloxacina, enoxacina, fleroxacina y levofloxacina; quinolonas tales como ácido pipemídico; sulfonamidas, trimetoprim, sulfadiacina, sulfalen; antibióticos glicopeptídicos tales como vancomicina y teicoplanina; antibióticos polipeptídicos tales como polimixinas tales como colistina, polimixina-B, derivados de nitroimizadol tales como metronidazol y tinidazol; aminoquinolonas tales como cloroquina, mefloquina e hidroxicloroquina; biguanidas tales como proguanil; alcaloides de quinina y diaminopirimidinas tales como pirimetamina; amfenicoles tales como cloramfenicol; rifabutina, dapsona, ácido fusidínico, fosfomicina, nifuratel, telitromicina, fusafungina, fosfomicina, diisotionato de pentamidina, rifampicina, taurolidina, atovacuona, linezolida; virustáticos tales como aciclovir, ganciclovir, famciclovir, foscarnet, inosin-(dimepranol-4-acetamidobenzoato), valganciclovir, valaciclovir, cidofovir y brivudina; sustancias activas antirretrovirales (inhibidores y derivados de inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos) tales como lamivudina, zalcitabina, didanosina, cidovudina, tenofovir, estavudina y abacavir; inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos: amprenavir, indinavir, saquinavir, lopinavir, ritonavir y nelfinavir; amantadina, ribavirina, zanamivir, oseltamivir y lamivudina, así como cualesquiera combinaciones y mezclas de los
mismos.

Stents

Son formas de realización particularmente preferidas de la presente invención endoprótesis vasculares (endoprótesis intraluminales) recubiertas tales como stents, stents coronarios, stents intravasculares, stents periféricos y prótesis similares.

Estas prótesis pueden ser funcionalizadas de manera sencilla y biocompatible con el procedimiento según la invención, gracias a lo cual por ejemplo pueden evitarse las reestenosis que a menudo surgen en la angioplastia transluminal percutánea realizada con stents convencionales.

Así, mediante la inmovilización de adecuadas sustancias activas sobre recubrimientos carbonados porosos, y en particular mediante la inmovilización de paclitaxel, rapamicina o dexametasona sobre dichos recubrimientos, mediante la liberación local transitoria de estas sustancias activas puede ser inhibida o reprimida la reacción inflamatoria local en el tejido de la pared vascular. Son suficientemente conocidos según el estado de la técnica el uso y la eficacia de tales sustancias activas. Sin embargo, la posibilidad de uso se ve limitada debido a los sistemas de recubrimiento que se ajustan al estado de la técnica, en particular debido a la insuficiente capacidad de carga, que conduce a una insuficiente biodisponibilidad, así como debido a la insuficiente o incompleta liberación de estas sustancias activas o a las intolerancias que entre el sistema de recubrimiento y la sustancia activa se dan debido a indeseadas interacciones físicas o químicas.

En formas de realización de preferidas de la presente invención se hacen y se activan capas de carbono vítreo o capas de material compuesto con adición de partículas de negro de humo con espesores de capa de entre 80 nm y 10 nm, tamaños de poro de 5 nm a 1 \mum y porosidades de un 1% a un 70%, preferiblemente mediante incorporación de cargas que son a continuación eliminadas de la capa de carbono, o bien mediante la adición de partículas de negro de humo con morfología esférica o elipsoide o con forma de bastoncillos y con un tamaño de partículas de 10 nm a 200 nm, siendo así formada una matriz porosa, para que las sustancias activas puedan ser absorbidas en cantidad suficiente. La superficie del implante realizado en forma de stent puede ser con ello incrementada hasta 2000 m^{2}/m^{3}.

En realizaciones preferidas de la invención, mediante la activación de la capa carbonada, por ejemplo con aire a elevada temperatura, puede ser incrementada la hidrofilia del recubrimiento, lo cual por un lado incrementa adicionalmente la biocompatibilidad, y por otro lado hace que la capa tenga una mayor capacidad de absorción de sustancias activas, y en particular de sustancias activas hidrófilas.

En formas de realización particularmente preferidas, según el procedimiento según la invención se cargan con sustancias o mezclas de sustancias farmacológicamente activas o bien con células o con cultivos celulares los stents, y en particular los stents coronarios y los stents periféricos. Por ejemplo para la represión local de la adhesión celular, la agregación de trombocitos, la activación del complemento o las reacciones tisulares inflamatorias o la proliferación celular las superficies carbonadas de los stents pueden dotarse de las siguientes sustancias activas:

Heparina, análogos sintéticos de la heparina (como p. ej. fondaparinux), hirudina, antitrombina III, drotrecogina alfa, fibrinolíticos (alteplasa, plasmina, lisoquinasas, factor XIIa, prouroquinasa, uroquinasa, anistreplasa y estreptoquinasa), inhibidores de la agregación de los trombocitos (ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, abciximab y dextranos), corticosteroides (alclometasona, amcinonida, betametasona aumentada, beclometasona, betametasona, budesonida, cortisona, clobetasol, clocortolona, desonida, desoximetasona, dexametasona, flucinolona, fluocinonida, flurandrenolida, flunisolida, fluticasona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisona, prednisolona y triamcinolona), los llamados fármacos antiinflamatorios no esteroides (diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, quetoprofeno, quetorolaco, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprocina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tolmetina, celecoxib y rofecoxib), citostáticos (alcaloides y toxinas de Podophyllum tales como vinblastina y vincristina; agentes alquilantes tales como nitrosoureas y análogos de la mostaza nitrogenada; antibióticos citotóxicos tales como daunorubicina, doxorubicina y otras antraciclinas y sustancias afines, bleomicina y mitomicina; antimetabolitos tales como análogos de ácido fólico, purina o pirimidina; paclitaxel, docetaxel y sirolimus; compuestos de platino tales como carboplatino, cisplatino u oxaliplatino; amsacrina, irinotecano, imatinib, topotecano, interferón-alfa 2a, interferón-alfa 2b, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, porfimer, aldesleuquina, bexaroteno y tretinoina; antiandrógenos y antiestrógenos).

Para acciones cardiológicas sistémicas los stents activados según la invención pueden ser cargados con:

Antiarrítmicos, y en particular antiarrítmicos de la clase I (antiarrítmicos del tipo chinidina: chinidina, disopiramida, ajmalina, bitartrato de prajmalio y bitartrato de detajmio; antiarrítmicos del tipo lidocaína: lidocaína, mexiletina, fenitoína y tocainida; antiarrítmicos de la clase I C: propafenona y flecainida (acetato)), antiarrítmicos de la clase II (bloqueadores de los receptores beta) (metoprolol, esmolol, propranolol, metoprolol, atenolol y oxprenolol), antiarrítmicos de la clase III (amiodarona y sotalol), antiarrítmicos de la clase IV (diltiacem, verapamil y galopamil), otros antiarrítmicos tales como adenosina, orciprenalina y bromuro de ipratropio; estimulación de la angiogénesis en el miocardio: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), DNA no viral, DNA viral, factores de crecimiento endoteliales: FGF-1, FGF-2, VEGF, TGF; anticuerpos, anticuerpos monoclonales, anticalina; células troncales y células progenitoras endoteliales (EPC). Son otros cardíacos los siguientes: glicósidos de digitalis (acetildigoxina/metildigoxina, digitoxina, digoxina) y otros glicósidos cardíacos (ouabaína y proscilaridina). Además antihipertónicos (sustancias antiadrenérgicas de acción central: metildopa, agonistas de los receptores de imidazolina; bloqueadores de los canales del calcio: del tipo dihidropiridina tales como nifedipina y nitrendipina; inhibidores de la ACE: quinaprilato, cilazapril, moexipril, trandolapril, espirapril, imidapril y trandolapril; antagonistas de angiotensina II: candesartancilexetil, valsartano, telmisartano, olmesartanmedoxomil y eprosartano; bloqueadores de los receptores alfa de acción periférica: prazosina, urapidil, doxazosina, bunazosina, terazosina e indoramina; vasodilatadores: dihidralacina, dicloroacetato de diisopropilamina, minoxidil y nitroprusida de sodio), otros antihipertónicos tales como indapamida, co-dergocrina mesilato, metanosulfato de dihidroergotoxina, cicletanina y bosentano. Además inhibidores de fosfodiesterasa (milrinona y enoximona) y antihipotónicos, y aquí en particular sustancias adrenérgicas y dopaminérgicas (dobutamina, epinefrina, etilefrina, norfenefirina; norepinefrina, oxilofrina, dopamina, midodrina, foledrina y amezinio-metilo), agonistas parciales de los adrenorreceptores (dihidroergotamina), y finalmente otros antihipotónicos tales como fludrocortisona.

Para el incremento de la adherencia tisular, en particular en los stents periféricos pueden usarse componentes de la matriz extracelular, fibronectina, polilisinas, etilenvinilacetatos, citoquinas inflamatorias tales como: TGF\beta, PDGF, VEGF, bFGF, TNF\alpha, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, hormona de crecimiento y sustancias adhesivas tales como cianoacrilatos, berilio o sílice.

Son otras sustancias adecuadas para esto, de acción sistémica y/o local, los factores de crecimiento (Growth Factor) y la eritropoyetina.

En los recubrimientos de los stents pueden también preverse hormonas, como por ejemplo corticotropinas, gonadotropinas, somatropina, tirotrofina, desmopresina, terlipresina, oxitocina, cetrorelix, corticorelina, leuprorelina, triptorelina, gonadorelina, ganirelix, buserelina, nafarelina y goserelina, así como péptidos reguladores tales como somatostatina y/o octreotida.

Otras formas de realización prevén una funcionalización mediante carga de las superficies de carbono con células, y por ejemplo con células troncales pluripotentes, células endoteliales o células conjuntivas. Estas células pueden ser obtenidas de organismos, pueden ser cultivadas en cultivos celulares en el laboratorio, o bien pueden estar genotécnicamente modificadas.

Así por ejemplo, en una particular forma de realización los implantes vasculares provistos de capas de carbono activadas pueden cargarse con cultivos de células endoteliales usando los mismos previamente en un biorreactor como sustrato o como cultivo y sistema de soporte para cultivos celulares. Están descritos adecuados procedimientos para ello en la DE 103 35 131 o WO 2005/02 1462.

Así por ejemplo, capas de carbono nanoporosas activadas hechas según la invención con una superficie de 200 a 3000 m^{2}/m^{3} pueden ser cargadas tras cultivo con células endoteliales, llegando las posibles densidades de células a ser de 10^{1}-10^{16} células/ml de volumen de capa, y preferiblemente de 10^{3}-10^{12} células/ml.

Implantes ortopédicos

En el caso de los implantes quirúrgicos y ortopédicos pueden ser ventajoso activar los implantes con una o varias capas carbonadas de forma tal que las capas sean macroporosas. Los adecuados tamaños de poro están situados dentro de la gama de tamaños que va desde 0,1 hasta 1000 \mum, y preferiblemente desde 1 hasta 400 \mum, para mejor contribuir a la integración de los implantes por crecimiento del tejido celular u óseo circundante al interior de los mismos.

Para implantes ortopédicos y no ortopédicos, así como para válvulas cardíacas o componentes de corazón artificial funcionalizados según la invención, en tanto que los mismos puedan ser cargados con sustancias activas, pueden usarse además para la represión local de la adherencia celular, la agregación de trombocitos, la activación del complemento o la reacción tisular inflamatoria o la proliferación celular las mismas sustancias activas como en las aplicaciones en los stents anteriormente descritas.

Además, para la estimulación del crecimiento tisular en particular en el caso de los implantes ortopédicos para una mejor integración del implante pueden usarse las siguientes sustancias activas: péptidos estimuladores de los huesos y los cartílagos, proteínas morfogenéticas óseas (BMP's), y en particular BMP's recombinantes (p. ej. BM-2 humana recombinante (rhBMP-2)), bisfosfonatos (como p. ej. risedronatos, pamidronatos, ibandronatos, ácido zolendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido alendrónico y ácido tiludrónico), fluoruros (fluorofosfato disódico y fluoruro sódico); calcitonina y dihidrotaquisterol. Además todos los factores de crecimiento y las citoquinas (factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs), factores de crecimiento transformantes b (TGFs-b), factor de crecimiento transformante a (TGF-a), eritropoyetina (Epo), factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-I), factor de crecimiento tipo insulina II (IGF-II), interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-2 (IL-2), interleuquina-6 (IL-6), interleuquina-8 (IL-8), factor de necrosis tumoral a (TNF-a), factor de necrosis tumoral b (TNF-b), interferón-g (INF-g), factores estimuladores de colonias (CSFs)). Otras sustancias promotoras de la adherencia y la integración son además de las citoquinas inflamatorias ya mencionadas la proteína quemotáctica de monocitos, el factor estimulador de fibroblastos 1, la histamina, la fibrina o el fibrinógeno, la endotelina-1, la angiotensina II, los colágenos, la bromocriptina, la metilsergida, el metotrexato, el tetracloruro de carbono, la tioacetamida y el etanol.

Formas de realización particulares

Además, los implantes, los stents y los elementos similares activados según la invención pueden también dotarse en lugar de de productos farmacéuticos o además de los mismos de recubrimientos o impregnaciones antibacterianos y antiinfecciosos, pudiendo ser usadas las siguientes sustancias o mezclas de sustancias: (iones de) plata, dióxido de titanio, antibióticos y antiinfecciosos. En particular antibióticos de beta-lactama (antibióticos de \beta-lactama: penicilinas sensibles a \beta-lactamasa tales como bencilpenicilina (penicilina G), fenoximetilpenicilina (penicilina V); penicilinas resistentes a \beta-lactamasa tales como aminopenicilinas tales como amoxicilina, ampicilina y bacampicilina; acilaminopenicilinas tales como mezlocilina y piperacilina; carboxipenicilinas, cefalosporinas (cefazolina, cefuroxima, cefoxitina, cefotiam, cefaclor, cefadroxil, cefalexina, loracarbef, cefixima, cefuroximaxetil, ceftibuten, cefpodoximproxetil, cefpodoximproxetil) u otras tales como aztreonam, ertapenem y meropenem. Son otros antibióticos los inhibidores de \beta-lactamasa (sulbactam y tosilato de sultamicilina), tetraciclinas (doxiclina, minociclina, tetraciclina, clortetraciclina y oxitetraciclina), aminoglicósidos (gentamicina, neomicina, estreptomicina, tobramicina, amicacina, netilmicina, paromomicina, framicetina y espectinomicina), antibióticos macrólidos (acitromicina, claritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramicina y josamicina), lincosamidas (clindamicina y lincomicina), inhibidores de girasa (fluoroquinolonas tales como ciprofloxacina, ofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, gatifloxacina, enoxacina, fleroxacina y levofloxacina; otras quinolonas tales como ácido pipemídico), sulfonamidas y trimetoprim (sulfadiacina, sulfalen, trimetoprim), antibióticos glicopeptídicos (vancomicina y teicoplanina), antibióticos polipeptídicos (polimixinas tales como colistina y polimixina-B), derivados de nitroimidazol (metronidazol, tinidazol), aminoquinolonas (cloroquina, mefloquina e hidroxicloroquina), biguanidas (proguanil), alcaloides de quinina y diaminopirimidinas (pirimetamina), amfenicoles (cloramfenicol) y otros antibióticos (rifabutina, dapsona, ácido fusidínico, fosfomicina, nifuratel, telitbromicina, fusafungina, fosfomicina, diisetionato de pentamidina, rifampicina, taurolidina, atovacuona y linezolida). De entre los virustáticos son dignos de mención los llamados aciclovir, ganciclovir, famciclovir, foscarnet, inosin-(dimepranol-4-acetamidobenzoato), valganciclovir, valaciclovir, cidofovir y brivudina. Se cuentan también entre ellos sustancias activas antirretrovirales (inhibidores y derivados de inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos: lamivudina, zalcitabina, didanosina, cidovudina, tenofovir, estavudina, abacavir; inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos: amprenavir, indinavir, saquinavir, lopinavir, ritonavir y nelfinavir) y otros virustáticos como amantadina, ribavirina, zanamivir, oseltamivir y lamivudina.

En formas de realización particularmente preferidas de la presente invención, los implantes según la invención con capas carbonadas pueden antes o después de la carga con las sustancias activas ser adecuadamente modificados en sus propiedades químicas o físicas mediante otros agentes, por ejemplo para modificar la hidrofilia, la hidrofobia, la conductividad eléctrica, la adherencia u otras propiedades superficiales. Las sustancias que son utilizables para ello son polímeros biodegradables o no degradables, como por ejemplo en el caso de los biodegradables: colágenos, albúmina, gelatina, ácido hialurónico, almidón, celulosa (metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropielmetilcelulosa y ftalato de carboximetilcelulosa; y además caseína, dextranos, polisácaridos, fibrinógeno, poli(D,L-lactida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(glicolida), poli(hidroxibutilato), poli(alquilcarbonato), poli(ortoéster), poliéster, poli(ácido hidroxivalérico), polidioxanonas, poli(tereftalatos de etileno), poli(ácido malático), poli(ácido tartrónico), polianhídridos, polifosfohacenos, poli(aminoácidos) y todos sus copolímeros.

Se cuentan entre los no biodegradables los siguientes: poli(etilenvinilacetatos), siliconas, polímeros acrílicos tales como ácido poliacrílico, ácido polimetilacrílico, poliacrilcianoacrilato; polietilenos, polipropilenos, poliamidas, poliuretanos, poli(éster-uretanos), poli(éter-uretanos), poli(éster-ureas), poliéteres tales como óxido de polietileno, óxido de polipropileno, plurónicos, politetrametilenglicol; polímeros vinílicos tales como polivinilpirrolidona, poli(vinilalcoholes), poli(ftalato de acetato de vinilo); parilenos.

Es válido en general que pueden hacerse polímeros con propiedades aniónicas (como p. ej. alginato, carragaenina y carboximetilcelulosa) o con propiedades catiónicas (como p. ej. chitosan, poli-L-lisina, etc.) o con ambas propiedades (fosforilcolina).

Estos polímeros pueden ser aplicados a la superficie de los implantes y cubrirlos total o parcialmente.

Para la modificación de las propiedades de liberación de los implantes según la invención con contenido de sustancias activas, mediante la aplicación de por ejemplo otros polímeros pueden producirse específicas propiedades de liberación dependientes del pH o de la temperatura. Son polímeros sensibles al pH por ejemplo el poli(ácido acrílico) y sus derivados, como por ejemplo: homopolímeros tales como poli(ácido aminocarboxílico), poli(ácido acrílico), poli(ácido metilacrílico) y sus copolímeros. Esto es asimismo válido para polisacáridos tales como ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, trimelitato de acetato de celulosa y chitosan. Son polímeros termosensibles por ejemplo los llamados poli(N-isopropilacrilamida-co-sodio-acrilato-co-n-N-alquilacrilamida), poli(N-metil-N-n-propilacrilamida), poli(N-metil-N-isopropilacrilamida), poli(N-n-propilmetacrilamida), poli(N-isopropilacrilamida), poli(N,n-dietilacrilamida), poli(N-isopropilmetacrilamida), poli(N-ciclopropilacrilamida), poli(N-etilacrilamida), poli(N-etilmetilacrilamida), poli(N-metil-N-etilacrilamida) y poli(N-ciclopropilacrilamida). Son otros polímeros con característica de termogel la hidroxipropilcelulosa, la metilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la etilhidroxietilcelulosa y plurónicos tales como F-127, L-122, L-92, L-81 y L-61.

Las sustancias activas pueden ser por un lado adsorbidas (de manera covalente o no covalente) en los poros de la capa carbonada, siendo su liberación primariamente controlable mediante el tamaño de poro y la geometría de los poros. Adicionales modificaciones de la capa de carbono porosa mediante modificación química (aniónicamente, catiónicamente) permiten modificar la liberación, por ejemplo en dependencia del pH. Otra aplicación representa la liberación de soportes con contenido de sustancias activas, y concretamente de microcápsulas, liposomas, nanocápsulas, nanopartículas, micelas, fosfolípidos sintéticos, dispersiones gaseosas, emulsiones, microemulsiones, nanoesferas, etc., que son adsorbidos en los poros de la capa de carbono y son luego liberados terapéuticamente. Mediante adicional modificación covalente o no covalente de la capa de carbono pueden ocluirse los poros, con lo cual quedan protegidas las sustancias biológicamente activas. Entran en consideración los ya anteriormente mencionados polisacáridos, lípidos, etc., y ciertamente también los polímeros mencionados.

En el adicional recubrimiento de las capas carbonadas porosas hechas según la invención con otras capas puede por consiguiente distinguirse entre barreras físicas tales como sustancias biodegradables inertes (poli-1-lisina, fibronectina, chitosan, heparina, etc.) y barreras biológicamente activas. Éstas últimas pueden ser moléculas estéricamente impedidoras que sean bioactivadas fisiológicamente y permitan la liberación de sustancias activas o de sus soportes. Constituyen ejemplos de ello las enzimas, las cuales provocan la liberación, activan las sustancias biológicamente activas o fijan los recubrimientos no activos y conducen a la exposición de las sustancias activas. Todos los mecanismos y las propiedades que aquí se exponen específicamente son aplicables tanto a la capa de carbono primariamente presente como a las capas aplicadas adicionalmente sobre la misma.

Mediante la aplicación de las capas de polímero modificadoras de la liberación que han sido mencionadas anteriormente y/o la adaptación de la estructura de poros de la capa carbonada puede controlarse dentro de amplios márgenes la liberación de las sustancias activas desde el implante. Los tiempos de liberación que pueden ser alcanzados son del orden de 12 horas a uno o varios años, y son preferiblemente de 24 horas, 48 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 1 mes y 3 meses.

En aplicaciones especiales, los implantes según la invención pueden también ser cargados con células o microorganismos vivientes y funcionalizados con ello. Estos microorganismos o células pueden anidar en capas carbonadas adecuadamente porosas, pudiendo ser luego el implante así poblado dotado de un adecuado revestimiento que esté realizado en forma de membrana y sea permeable para los nutrientes y las sustancias activas producidas por las células o los microorganismos, pero no para las propias células. Las células o los microorganismos pueden ser así alimentados por el organismo a través del revestimiento realizado en forma de membrana.

De esta manera, utilizando la tecnología según la invención pueden hacerse por ejemplo implantes que contengan células productoras de insulina que tras la implantación en el cuerpo y en dependencia del nivel de glucosa del entorno produzcan y liberen insulina.

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias que cita el solicitante se aporta solamente en calidad de información para el lector y no forma parte del documento de patente europea. A pesar de que se ha procedido con gran esmero al compilar las referencias, no puede excluirse la posibilidad de que se hayan producido errores u omisiones, y la OEP se exime de toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet US 5891507 A [0005]: \bullet WO 2004101483 A [0034]

\bullet DE 19951477 [0007]: \bullet DE 10324415 [0034] [0062]

\bullet US 6569107 B [0007]: \bullet WO 2004101177 A [0034] [0062]

\bullet US 5163958 A [0007]: \bullet DE 10333098 [0034] [0062]

\bullet WO 0209791 A [0007]: \bullet WO 2004101017 A [0034] [0062]

\bullet US 6355350 B [0008]: \bullet WO 2004101433 A [0045]

\bullet WO 9964085 A [0009]: \bullet DE 10335131 [0115]

\bullet WO 021080996 A [0009]: \bullet WO 2005021462 A [0115]

\bullet DE 10322187 [0034] [0045]

Claims

1. Procedimiento de fabricación de implantes médicos con superficies funcionalizadas que comprende los pasos siguientes:

b): activación de la capa carbonada mediante la creación de porosidad;

c): funcionalización de la capa carbonada activada.

2. Procedimiento según la reivindicación 1,

caracterizado por el hecho de que la capa carbonada está seleccionada de entre los miembros del grupo que consta de carbono producido pirolíticamente, carbono aplicado por evaporación en vacío, carbono aplicado mediante CVD, PVD o deposición catódica, carbono adiamantado, carburos metálicos, carbonitruros metálicos, oxinitruros metálicos u oxicarburos metálicos, así como cualesquiera combinaciones de los mismos.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2,

caracterizado por el hecho de que el implante es de un material que está seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de carbono, material compuesto con carbono, fibras de carbón, cerámica, vidrio, plásticos, metales, aleaciones, hueso, piedra o minerales.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizado por el hecho de que el implante está seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de implantes médicos o terapéuticos tales como endoprótesis vasculares, stents, stents coronarios, stents periféricos, implantes quirúrgicos u ortopédicos, prótesis óseas o articulares, corazones artificiales, válvulas cardíacas artificiales e implantes subcutáneos y/o intramusculares.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizado por el hecho de que se efectúa activación de la capa carbonada con adecuados agentes oxidantes y/o agentes reductores.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizado por el hecho de que la capa carbonada es activada mediante oxidación con aire, oxígeno, monóxido de dinitrógeno y/o ácidos oxidantes, dado el caso a temperatura elevada.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizado por el hecho de que la activación se efectúa por abrasión.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizado por el hecho de que mediante la activación la capa carbonada deviene porosa, y preferiblemente macroporosa, con diámetros de poro situados dentro de la gama de diámetros que va desde 0,1 hasta 1000 \mum, dado el caso también mediante preestructuración del sustrato.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizado por el hecho de que mediante la activación la capa carbonada deviene nanoporosa, preferiblemente con un diámetro de poro de 1 nm a 1000 nm.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizado por el hecho de que la capa carbonada porosa activada es posteriormente densificada y/o sellada mediante CVD y/o CVI de sustancias orgánicas volátiles.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizado por el hecho de que la funcionalización de la capa carbonada activada comprende la carga de la capa con al menos una sustancia seleccionada de entre los miembros del grupo que consta de sustancias farmacológicamente activas, ligadores, microorganismos, células o cultivos celulares y tejidos vegetales o animales, con inclusión de los humanos, minerales, sales, metales, polímeros sintéticos o naturales, proteínas, péptidos, aminoácidos, disolventes, iones, cationes, y en particular cationes metálicos tales como cationes de cobalto, níquel, cobre y cinc, anticuerpos, calmodulina, chitina, celulosa, azúcar, aminoácidos, glutationa, estreptavidina, estreptacina u otros mutantes o proteína S, dextranos y sus derivados, mezclas y combinaciones.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizado por el hecho de que la funcionalización se hace mediante la adsorción de sustancias que están en correspondencia con etiquetas de afinidad (affinity tags) en y/o sobre la capa carbonada, estando las sustancias que están en correspondencia seleccionadas de forma tal que pueden establecer una fijación con las etiquetas de afinidad.

13. Procedimiento según la reivindicación 11 o 12,

caracterizado por el hecho de que la materia o las materias o sustancias es (son) aplicada(s) a o inmovilizada(s) en la capa carbonada mediante adsorción, absorción, fisisorción, quemisorción, fijación electrostática o covalente o fijación no covalente.

14. Procedimiento según la reivindicación 11,

caracterizado por el hecho de que la sustancia que es al menos una queda inmovilizada en esencia permanentemente sobre la(s) capa(s) carbonada(s).

15. Procedimiento según la reivindicación 11,

caracterizado por el hecho de que la sustancia, y en particular la sustancia activa farmacológica, que es al menos una y está aplicada a la capa carbonada, es liberable de manera controlada desde la capa.

16. Procedimiento según la reivindicación 15,

caracterizado por el hecho de que las sustancias farmacológicamente activas son incorporadas en microcápsulas, liposomas, nanocápsulas, nanopartículas, micelas, fosfolípidos sintéticos, dispersiones gaseosas, emulsiones, microemulsiones o nanoesferas que son adsorbidos en los poros o en la superficie de la capa carbonada y son luego liberables terapéuticamente.

17. Procedimiento según una de las reivindicaciones 14 a 16,

caracterizado por el hecho de que además se aplica un recubrimiento que influencia la liberación de la sustancia activa y es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de polímeros sensibles al pH y/o sensibles a la temperatura y/o barreras biológicamente activas tales como p. ej. enzimas.

18. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizado por el hecho de que la funcionalización comprende la aplicación de polímeros biológicamente degradables o resorbibles tales como colágeno, albúmina, gelatinas, ácido hialurónico, almidón, celulosas tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de carboximetilcelulosa; caseína, dextranos, polisacáridos, fibrinógeno, poli(D,L-lactida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(glicolida), poli(hidroxibutilatos), poli(alquilcarbonatos), poli(ortoéster), poliéster, poli(ácido hidroxivalérico), polidioxanona, poli(tereftalatos de etileno), poli(ácido malático), poli(ácido tartrónico), polianhídridos, polifosfacenos, poli(aminoácidos) y sus copolímeros, dado el caso antes o después de una carga con sustancias activas.

19. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizado por el hecho de que la funcionalización comprende la aplicación de polímeros no biológicamente degradables o resorbibles tales como poli(etilenvinilacetatos), siliconas, polímeros acrílicos tales como ácido poliacrílico, ácido polimetilacrílico, poliacrilcianoacrilato; polietilenos, polipropilenos, poliamidas, poliuretanos, poli(éster-uretanos), poli(éter-uretanos), poli(éster-ureas), poliéter, poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), plurónicos, poli(tetrametilenglicol); polímeros vinílicos tales como polivinilpirrolidona, poli(vinilalcoholes) o poli(ftalato de acetato de vinilo), así como sus copolímeros.

20. Implante con superficie funcionalizada que es susceptible de ser fabricado según una de las reivindicaciones precedentes.

21. Implante según la reivindicación 20,

caracterizado por el hecho de que está hecho a base de metales tales como acero inoxidable, titanio, tantalio, platino, oro, paladio, aleaciones, y en particular aleaciones con memoria de forma tales como nitinol o aleación de níquel-titanio, o a base de fibras de carbón, material totalmente carbonado o materiales compuestos con carbono.

22. Implante según una de las reivindicaciones 20 o 21,

que comprende varias capas carbonadas, dado el caso cargadas con sustancia activa.

23. Implante según una de las reivindicaciones 20 a 22,

que comprende además recubrimientos aniónicos o catiónicos o anfóteros seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de alginato, carragaenina, carboximetilcelulosa; poli(met)acrilatos, chitosan, poli-L-lisina y/o fosforilcolina.

24. Implante según una de las reivindicaciones 20 a 22, donde el implante está cargado con al menos una sustancia farmacológicamente activa.

25. Implante según la reivindicación 24, donde el implante es un stent recubierto con sustancia activa.

26. Implante según la reivindicación 24 o 25, donde el implante comprende un stent con una capa carbonada hecha a base de carbono producido pirolíticamente, carbono aplicado por evaporación en vacío, carbono aplicado mediante CVD, PVD o deposición catódica, carbono adiamantado, carburos metálicos, carbonitruros metálicos, oxinitruros metálicos u oxicarburos metálicos, así como combinaciones de los mismos.

27. Implante según una de las reivindicaciones 24 a 26, donde la sustancia activa, que es al menos una, está seleccionada de entre los miembros del grupo que consta de heparina, análogos sintéticos de heparina, hirudina, antitrombina III, drotrecogina-alfa, fibrinolíticos, inhibidores de la agregación de trombocitos, corticosteroides, los llamados fármacos antiinflamatorios no esteroides, o citostáticos.

28. Implante según una de las reivindicaciones 24 a 27, donde la sustancia activa comprende paclitaxel.

29. Implante según una de las reivindicaciones 24 a 28, donde la sustancia farmacológicamente activa que es al menos una y está aplicada a la capa carbonada es liberable de manera controlada desde la capa.

30. Implante según una de las reivindicaciones 24 a 29, que comprende marcadores o agentes de contraste para la localización del implante recubierto en el cuerpo.

31. Implante según una de las reivindicaciones 24 a 30, que comprende cantidades terapéuticas o diagnósticas de agentes emisores de radiación radiactiva.

32. Implante según una de las reivindicaciones 20 a 23, en forma de una prótesis ósea o articular ortopédica, de un sustituto del hueso o de un medio sustitutivo de los cuerpos vertebrales en la región pectoral o lumbar de la columna vertebral.

33. Implante según la reivindicación 24, donde el implante es un depósito de sustancia activa con liberación controlada que es susceptible de ser implantado en una ubicación subcutánea y/o intramuscular.

34. Implante según una de las reivindicaciones 20 a 33, que comprende microorganismos, vectores virales, células o tejidos aplicados o incorporados.