JP2002517285A

JP2002517285A - 生体適合性表面の製造方法

Info

Publication number: JP2002517285A
Application number: JP2000553152A
Authority: JP
Inventors: ハープストフランツ; カラチェビアレクセイ
Original assignee: ハープストフランツ; カラチェビアレクセイ
Priority date: 1998-06-09
Filing date: 1998-12-09
Publication date: 2002-06-18
Also published as: WO1999064085A1; AU1877799A

Abstract

(57)【要約】本発明は、生体適合性の表面、詳細には、インプラントのような医学的物体の表面製造のための新しい、改善された方法に関する。本発明は詳細には、改善された特性を有しているいわゆる「ステント（ｓｔｅｎｔｓ）」に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、生体適合性の表面、一詳細には、インプラントのような医学的物体
の表面製造のための新しい、改善された方法に関する。

【０００２】本発明は詳細には、改善された特性を有するいわゆる「ステント」に関する。

【０００３】

【従来技術】

従来技術から、カテーテル、電極、インプラントのような体液又は身体の組織
に接触する医療器具又はインプラントは、免疫防御反応、血栓の形成、炎症発作
等を引き起こすことが知られている。この身体の反応を抑制するため、問題の医
療器具の表面は、上記の反応を妨げる又は抑制する物質でコーティングされる。
その場合に、生成された生体適合性は、出来る限り長期間維持されなければなら
ない。これは、表面に固定した物質又は、生体分子(Biomolekule)が共有結合さ
れることによって達成できる。勿論、共有結合の際、分子の生体適合特性に重要
である機能グループ（基）が、表面と結合すべき分子との間の化学的架橋（網目
状）結合が破壊されないように注意しなければならない。更に、結合分子の自由
空間利用が保証されなければならない。

【０００４】従って、米国特許第５，０４９，４０３号［ラース等］では、ポリアミンが、
変化すべき表面にイオン化して吸収され、次に結合すべき分子がジアルデヒドを
介して共有結合される。しかしながら、この方法は、ポリアミンの共有結合が変
化すべき表面に作られない、従って生じた錯体が水性の周囲に拡散するという欠
点を有している。

【０００５】ナラヤナン(Narayanan)等の米国特許第５，１３２，１０８号では、処理すべ
きポリマー表面は、放射線誘導プラズマ処理によって、水性のガス相に活性化さ
れる。次に、その表面が、ポリエチレニミン（ＰＥＩ）と１−（３−ジメチルプ
ロピル）−３カーボジイミド（ＥＤＣ）の溶液で処理される。その場合に、アミ
ド結合によって表面とＰＥＩの化学的固定化（不動化）を生ずる。それから更に
次のステップにおいて、生体適合特性を有している結合すべき分子は、ＥＤＣに
よる更に他の固定化ステップによってポリエチレニミンに結合される。それから
固定化すべき分子は、ポリエチレニミン層を介して表面に共有結合される。

【０００６】しかしながら、この方法は、表面及び結合すべき分子とのポリエチレニミンの
共有結合が、最初にプラズマ処理によって表面上に作り出さなければならないカ
ルボキシル機能（作用）を必要とするという制限を有している。結合すべき分子
では、このカルボキシル機能は、本来存在しているか、又は、適切な化学的変化
によって導入されなければならない。従って、この方法は、化学的変化が、カル
ボキシル機能の導入のため行なわなければならず、またそのような変化が（分子
の）構成変化となり、従って活動度損失となるという更に他の欠点を有している
。更に好ましくないことは、分子内に存在する本来のカルボキシル機能が、ＥＤ
Ｃとのブリッジング反応によって阻止され、従ってそのようにして変化した分子
の化学的特徴にあとまで影響を与えることである。共有結合に寄与しないカルボ
キシル基又はビドロキシル（水酸）基も、ＥＤＣによって阻止される。その場合
に、不利なことに、このようにして新しい抗原特性が分子内に導入されるので、
望ましくない免疫反応となる変化がこれ等の基に起る。これは、同様に不利な事
に、結合すべき分子の望ましくない活動度損失となる。

【０００７】米国特許第５，３０８，６４１号［カハラン(Cahalan)等］には、類似の方法
が記述されている。これでは、表面の活性化は、アミノ機能（作用）で行なわれ
る。次に、ＰＥＩは、ジアルデヒドを介して表面に共有結合される。ＰＥＩとの
結合すべき分子の更にそれ以上のブリッジングもまたジアルデヒドを介して行な
われる。ここでもまた最初にアミノ機能が表面に導入されなければならない、こ
れ等はそれからジアルデヒドを介してＰＥＩが共有結合する。ＰＥＩ層への実際
の生体適合性分子の結合は、この場合には、ジアルデヒド機能を介して行なわれ
、それが、分子内のアミノ機能をＰＥＩ層に結合する。またこの場合にも、特殊
機能の基と表面の最初の最初の活性化及び導入すべき、又は分子内の本来のアミ
ノ機能を介する生体分子の結合の同じ問題にぶつかる。この場合にも、ナラヤナ
ン等の特許の場合と同様に、望ましくない副反応が起る。

【０００８】他方において、上述の問題点から見て、従来技術から公知である方法の有効な
利用の主要な前提条件は、コーティングすべき物体上に、化学的に反応する基の
存在が、絶対に必要であることは明らかである。しかしながら、これは、既述の
「ステント」のような物体又は金属製の装置の場合ではない。

【０００９】「不活性」表面を有する導電性又は金属物体の生体適合性を高めるため、従来
技術では、いわゆる「ダイヤモンド状」の層、一即ちダイヤモンドに似た表面構
造を有する層の塗布が、定着している。そのような表面塗布はいわゆるプラズマ
重合によって行なわれる。これは主に、２０〜８０℃の温度範囲のガス温度のと
きのいわゆる冷間プラズマ内で行なわれる。その場合、プラズマは、とりわけ、
直流あるいは高周波交流又は、マイクロ波により、表面層を生成するガス状反応
物の１０^-2〜１ＫＰａの圧力下で生成される。

【００１０】そのようにして塗布されたフィルムは＜１μｍの層の厚さを有しているので、
そのようにコーティングした成形体の重要な材料特性は不変である。

【００１１】例えば、金属「ステント」の場合のように、導電性材料で作られた、あるいは
導電性表面を有している変形可能な中空体の場合には、塗布した層が変形の際に
もろくなり、そして金属イオン拡散効果が現れ、そしてそれが、アレルギー及び
他の望ましくない反応を生じ、また−必然的に−特に医療器具の場合には、極め
て望ましくないので、層の厚さは＜１０ｎｍであり、そして特に好ましくは４０
ｎｍと８０ｎｍとの間にある必要がある。

【００１２】他方において、国際出願ＷＯ８９／１１９１９から、上述のプラズマ条件下で
、金属物体内部にフマラデーのかごが形成され、そしてそれが、結果的に内側に
、−できれば−平面的に極めて薄いコーティングを達成できるので、金属の中空
体の出来るだけ完全なコーティングは、かなりの問題を提供する。この公開公報
で提案された解決方法は、しかしながら、不十分であり、打ち抜いた壁又は穿孔
した壁を有している中空体に限定される。

【００１３】

【発明の解決しようとする課題】

従って本発明の課題は、実質的に、従来技術から公知の方法の欠点を克服し、
且つ化学的機能（即ち、適切な機能の基の組み込み）を行なわずに、化学的機能
性又は反応性に基づき、それ自体不活性と見倣される表面に、分子−詳細には生
体分子を結合できる方法を提供することにある。

【００１４】更に、本発明の更に他の課題は、例えば「ステント」のような金属物体−詳細
には、金属中空体の完全なコーティングが可能である方法を当業者に提供するこ
とにある。

【００１５】詳細には、本発明の課題は、いわゆる「ステント」−即ち、本発明の目的のた
め、血管閉塞（症）除去又は予防のための、完全に生体適合性の層でコーティン
グされている医療装置を提供することにある。その場合に、とりわけ、「ステン
ト」は、それが‐例えば、バルーンの膨脹によって、容易に血管内に侵入するこ
とができ、且つ一既述のように−コーティングにより殆んど不変であるその機械
的特性により、このプロセス中、不利な変形をしないように保証されている。従
来技術から公知の「ステント」は、その端を血管内に挿入するとき、通常、らっ
ぱ状に変形する、そしてこれは極めて望ましいことではない。

【００１６】本発明の更に他の課題は、生体適合性の層の分子の共有結合固定化を可能にす
ることにある。

【００１７】

【課題を解決するための手段】

この課題は、特許請求の範囲の特徴部分、並びに以下の説明によって詳述され
た発明によって解決される。

【００１８】本発明実施のため、まず最初に第１ステップで、完全なダイヤモンドに似た表
面が、いわゆるプラズマ重合によってコーティングすべき物体上に作られる。そ
れに必要なプラズマ形成のための一般的条件は、既に冒頭に述べたように−従来
技術から公知である〔総合ポリマー科学、４３５７〜３７５、２百科辞典、ポ
リマー科学技術、１１２４８〜２６１；ハウベンワイルＥ２０／１，３６１
−３６８；ａｌｌｇ；日本国応用ポリマー科学３８、７４１−７５４（１９
８９）、１．安田、プラズマ重合及びプラズマ処理、ニューヨーク；ウイリイ１
９８４、１、安田、オーランドー、フロリダ；アカデミックプレス１９８６〕

【００１９】電極を収容するための少なくとも１つの開孔を有している、導電性表面又は金
属表面を有する中空モールディング上に生体適合性のコーティングを作るための
本発明による方法は、ＭＨｚ範囲の周波数を有する放射線を発するラジオ周波数
源と、ｋＨｚ範囲の超音波を発する超音波源との組合せによって、減圧下で作ら
れる低温プラズマで、中空モールディングがコーティングされることを特徴とし
ている。その場合に、プラズマを発生するガス又はガス混合物は、少くとも１つ
の炭素を含むガス状の化合物及び場合によっては、キャリアーガスを含んでいる
。

【００２０】プラズマ重合によるダイヤモンドに似たコーティングの生成には、スターティ
ングモノマーとして、１〜６炭素原子を有する炭化水素及び、ハロゲン化した−
好ましくはフッ素化した、好ましくは１〜６炭素原子を有している炭化水素が適
している。好ましい例として、テトラフルオルエチレン、ヘキサフルオルエチレ
ン、過フルオルプロピレン、メタン及びエチレン、この中メタンが特に好ましい
。

【００２１】更に、特に、キャリアーガスを有する上記のモノマーの混合物も使用される。
その場合には、キャリアガスとして希ガスが好ましい、その中アルゴンが特に好
ましい。

【００２２】１又はそれ以上のキャリアガスを有する１又はそれ以上の炭素を含むガスから
成っているガス混合物の使用の場合には、本発明による双方の成分間の容積比は
、ガス混合物が９９：１〜１：９の範囲の容積比、好ましくは２０：８０〜３：
９７の容積比、特に好ましくは、５：９５の容積比の炭素を含むガスとキャリア
ガスを含むように調整される。

【００２３】低温プラズマ内でプラズマ重合が行われる反応条件は、一般的に従来技術から
公知であり、それ程重要ではない。しかしながら、とりわけ、高エネルギー密度
を有しているプラズマが好ましい、これは−通常−モノマー及び水素のディメン
ションジュール／ｋｇによって与えられる。この値は−これもまた従来技術か
ら公知であるように−１ＧＪ／ｋｇよりも大きくなければならない。好ましくは
、１〜２０ＧＪ／ｋｇの範囲である。単一のモノマーとしてメタンを使用する場
合には、エネルギー密度は、６〜１０の範囲、好ましくは７〜９そして特に好ま
しくは８ＧＪ／ｋｇでなければならない。ハロゲン化した、又はフッ素化した炭
化水素を使用する場合には、エネルギー密度は、必要があれば、１ＧＪ／ｋｇ以
下でもよい。

【００２４】本発明による方法実施の場合には、プラズマ重合は、０．０２〜１Ｔｏｒｒの
範囲、好ましくは０．０２〜０．１Ｔｏｒｒの範囲、特に好ましくは０．０４Ｔ
ｏｒｒのガス圧力の下で行われる。

【００２５】その場合には、ラジオ周波源が、１０〜１５ＭＨｚの範囲の放射線、好ましく
は、１３〜１４ＭＨｚの範囲の放射線、特に好ましくは、１３．４６ＭＨｚの放
射線を発する。その場合、超音波源が、５〜１０ｋＨｚの範囲の放射線、好まし
くは５〜５０ｋＨｚの範囲の、そして特に好ましくは、５〜２５Ｈｚの範囲の放
射線を発する。特に好ましくは、超音波源は、２０ｋＨｚの周波数を有する超音
波を発する。

【００２６】本発明はまた、表面又は結合すべき分子の化学変化を行なわずに生体分子又は
他の分子を、それ自体化学的に不活性な表面に共有結合できる方法ステップに関
する。

【００２７】本発明の意味での生体分子とは、人間又は動物の体内の成形体（モールディン
グ）の生体適合性を保証又は増大することができる合成又は天然に産出する化合
物又は天然物のことを言う。ここに、その例を挙げる。

【００２８】詳細にはヘパリンのような、天然又は合成砂糖、グリコサミノグリカン(Glyco
saminoglycane)，エンドスタチン又はアンギオスタチン。更に他の適した生体分
子は従来技術から当業者によく知られている。

【００２９】ダイヤモンド状の、又はダイヤモンドに似た層の塗布後、本発明により、選択
した生体分子の共有結合ステップが行なわれる。

【００３０】ＰＥＩで作られた光活性のある「スペーサー層」の導入によって、まず最初に
、一方では、表面へのＰＥＩ層の共有結合が、そしてまたＰＥＩ層と分子の共有
結合が達成される。光活性のあるＰＥＩ分子を介して共有結合を達成するため、
表面上にも、結合すべき分子内にも、化学的反応基が存在する必要はない。選択
した光化学反応はＣ−Ｃ，Ｃ−Ｈ，Ｎ−Ｈ，Ｃ−Ｏ，Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｃ等に、結合
物を挿入又はこれ等に加えることができるカービンの生成より成っている。

【００３１】光活性のある分子で誘導されたポリアミンは、第１のステップで、イオン−、
疎水性又は水素ブリッジング結合を介して、表面に吸収される。その表面は、光
活性可能な層でコーティングされる。次に、イオンの、疎水性又は水素ブリッジ
ング結合を介して、光活性可能なポリアミン層上に問題の分子の結合が行われる
。次のステップで、（放射線）照射、従ってポリアミン内の反応カービンの生成
が行われる。このカービンが、表面と、ポリアミンと、ポリアミンに吸収、結合
された分子との間に共有結合ブリッジを形成する。

【００３２】その場合に、吸収、結合された分子が、ポリアミンに対してすべて反対の荷電
を有していれば、特に有利である。もしそうであれば、ポリアミン層に分子の強
力なイオン濃度効果があるので〔（また光活性可能なポリアニオンの使用）（ニ
トレン、キノン等の使用）〕、結合すべき分子の非常に低い濃度でＰＥＩ層（ポ
リカチオン）に作用できる。

【００３３】

【発明の実施の形態】

本発明を以下の実施例により説明する。本発明の種々の他の実施例及び方法は
、この説明から当業に明らかとなるであろう。しかしながら、これ等の実施例及
びそれ等に関連した記述は説明の目的のみに提供されたものであり、本発明の限
定と見なしてはならないことを明確に指摘しておく。

【００３４】

【実施例】

超音波を使用する低温プラズマ内でのステントのダイヤモンド状コーティング
のための方法実施例１コーティングに使用されるプラズマ反応炉は、平行なプレート電極を有している
ベルジャーチェンバーである。底部電極は、１３．４６ＭＨｚラジオ周波数発生
器と２０ｋＨｚ超音波発生器に接続されている。頂部電極はアースされている。
この反応炉は、予備真空ポンプとターボモレキュラーポンプとを備えている。

【００３５】この反応炉はまた、ガス入口としての精密な弁と、絶対圧力計と、頂部電極に
取付けられているクオーツ厚さモニタ（ＱＴＭ）とを備えている。

【００３６】２１のステントが垂直に底部電極上置かれている。底部電極にしっかりと接続
されているｐｔ／ｌｒワイヤ（補助電極）が、ステントと体底部電極との間の電
気的接触を保っている。

【００３７】反応炉は、０．００１Ｔｏｒｒ以下の残留圧力まで排気され、そして純アルゴ
ンが０．０４Ｔｏｒｒの圧力まで反応炉内に導入される。それから次に、プラズ
マがラジオ周波数発生器により生成され、そしてステントが、その中で２５分間
前処理される。その後、反応炉は、連続的に排気しながら、９５／５の割合のア
ルゴン／メタンの混合気を供給される。圧力は０．０４Ｔｏｒｒに維持される。
次に、ラジオ周波数−及び超音波発生器によりプラズマが発生されそれによって
、ステントがコーティングされる。コーティング操作はＱＴＭが、５０ｎｍの厚
さを有しているステント上のコーティングを表している１８ｎｍの層の厚さを指
示するまで行われる。

【００３８】実施例２ＱＴＭが２００ｎｍのステント上の平均層厚さに相当する６５ｎｍの層厚さを
指示するまで、同じコーティングが−実施例１のように−実施される。

【００３９】実施例３実施例１と同じ条件が選択される。プラズマガス圧力はこれでは０．１Ｔｏｒ
ｒに調整される。ステント上の平均層厚さは７５ｎｍとなる。

【００４０】実施例４実施例１と同じ条件が選択される。アルゴン／メタン比９０／１０に調整され
る。

【００４１】実施例５実施例１と同じ条件が選択される。しかしながら、アルゴン／メタン比９５／
５の代りに比率８３／１７が採用される。

【００４２】ステント上の好ましい層厚さは、１０ｎｍと８０ｎｍとの間である。この限界
以下では、情況によっては、コーティングされないゾーンがステント上に観察さ
れるこの限界以上では亀裂及び他の欠陥がステント上のコーティングに観察され
る（図１及び２）

【００４３】図１は、本発明による方法により塗布され、且つ変形プロセス後約５０ｎｍの
層厚さを有している均等な「ダイヤモンド状」コーティングを有している成形体
（モールディング）を示している。

【００４４】この図は、３７℃の水中で拡張された後のステントを示している。図から、コ
ーティングが、変形後、もろくならず、亀裂を有していないことがよく判る。

【００４５】図２は、それに対して、約２００ｎｍの層厚さを有している対応する成形体（
モールディング）を示している。この図では、３７℃の水中での拡張後の望まし
くない亀裂形成がはっきりと判る。

【００４６】図３は、１規定ＨＣｌ内に４８時間以上の、コーティングしたステント及びコ
ーティングしないステントからの金属イオンの放出をグラフで示している。時間
（ｔ）の経過と共に、コーティングされていないステントからの金属イオンの放
出が行われている（カーブＡ）ことがはっきりと判る、一方、本発明によりコー
ティングされたステントでは金属イオンの放出は認められない（カーブＢ）。

【００４７】化学的に不活性な表面へのヘパリンの共有結合の実施例実施例４ポリエチレニミン（ＰＥＩ）は、光活性のある分子ＴＲＩＭＩＤ〔３−トリフ
ルオルメチル−３−（ｍ−イソチオシアノ−フエニル）ジアジリン〕と化学的に
結合するので、光化学活性のあるＰＥＩ−ＴＲＩＭＩＤを生ずる。その場合、Ｐ
ＥＩ‐分子は多くの共有結合ＴＲＩＭＩＤ分子を保持している。

【００４８】ヘパリンによる不活性表面のコーティングは下記のように行なわれる。

【００４９】ダイヤモンド状コーティングを有しているステント（コーティングは、その構
造がダイヤモンドに似ている不活性材料から成っている）は、ＰＢＳ（リン酸（
塩）緩衝剤で処理したサリン；５ミリモルＮａＨ₂ＰＯ₄＋１００ミリモルＮａｃ
ｌ，ＰＨ７．４）の６０μｇ／ｍｌＰＥＩ−ＴＲＩＭＩＤ溶液内で３０分間、
室温で培養される。それから３回ＰＢＳで洗滌される。ＰＥＩ−ＴＲＩＭＩＤの
層をコートされたステントを、室温で、３０分間ＰＢＳの５０μｇ／ｍｌヘパリ
ン溶液内に入れる。それから、ステントは２回ＰＢＳで、そして１回水で洗滌さ
れ、そして高真空内で、室温で乾燥される。ステントはこれでＰＥＩ−ＴＲＩＭ
ＩＤの下部層を有しており、その上にヘパリン層がイオン結合されている。この
層をダイヤモンド状の表面に共有結合するため、ステントは乾燥後、３６０ｎｍ
の波長の紫外線で１５分照射される。この照射の際に、ＰＥＩに共有結合したＴ
ＲＩＭＩＤからカルベンを生じ、そのカルベンが一方では、共有結合にダイヤモ
ンド状の層内に挿入され、それによってＰＥＩがＴＲＩＭＩＤ分子を介して共有
結合する。他方において、ＴＲＩＭＩＤはカルベンをヘパリン分子内に挿入し、
そしてヘパリンとＰＥＩとの間に化学的結合が作られる。ヘパリン分子は従って
ＴＲＩＭＩＤを介して変化したＰＥＩ−リンカー分子（Ｌｉｎｋｅｒｍｏｌｅｋ
uｌ）を介してダイヤモンド状表面に共有結合される。

【００５０】ＴＲＩＭＩＤ−ＰＥＩを介してダイヤモンド状にコーティングした表面へのヘ
パリン結合の立証（証拠）実施例５ポリエチレニミン−ＴＲＩＭＩＤとヘパリンから成る層の構造は、バイオセン
サーを用いて観察できる。そのため、センサープレートは、ステント上に設けら
れたのと同じダイヤモンド状の層をコーティングされている。使用したバイオセ
ンサーは、スイスのＡＳＩ社によって作られたものである。検出原理は、この表
面への分子の結合の際の透明な表面上の屈折率変化によるものである。

【００５１】図４は、センソグラムを示しており、これには、ポリエチレニミン−ＴＲＩＭ
ＩＤ（Ｂ）からの第１の層の形成と、第１の層上の次のヘパリン層（Ｄ）の構造
が示されている。その場合に、ステントのコーティングの場合と同じ濃度のポリ
エチレニミン−ＴＲＩＭＤとヘパリンが、ダイヤモンド状にコーティングされた
センサープレート上に注入された。

【００５２】個々の部分は下記を含むＡ：センサー上の緩衝液の流れ、ＰＢＳＰＨ７．４Ｂ：緩衝液ＰＢＳ内の６０μｇＰＥ１−ＴＲＩＭＩＤ／ｍｌの流れ、Ｐ
Ｈ７．４Ｃ：センサー上の緩衝液の流れ、ＰＢＳＰＨ７．４Ｄ：暖衝液ＰＢＳ内の緩衝液中の４０μｇヘパリン／ｍｌの流れ、ＰＨ７．
４Ｅ：センサー上の緩衝液の流れ、ＰＨ７．４

【００５３】ヘパリンで変化した表面の活動（性）度テスト図５は、「ステント」に共有結合固定化したヘパリンのヘパリン活動度を示し
ている、これは、本発明による方法によってまず最初に、「ダイヤモンド状」の
コーティングが設けられ、それにヘパリンが本発明により共有結合された。

【００５４】図５は、コートしない、ＨＳＡ（人間の血清アルブミン）をコートした及びヘ
パニンをコートした「ステント」の活動度をグラフで示している。その場合、「
ステント」は、上記の規定によってコーティングされた。コーティングされてい
ないステント（コートしていないステント）はコーティングされなかった。ＨＳ
Ａステントは、ＰＥ１−ＴＲＩＭＩＤでコーティングされ、それからＨＳＡでコ
ーティングされた。ステント１，２，３及び４は、上記の規定に従ってコーティ
ングされた。

【００５５】ヘパリン活動度は、ヘアマクロン社の標準方法であるコアカットヘパリン試験
により測定された。その場合に、トロンビンとアンチトロンビンIIIの相互作用
が、ヘパリンの存在の下で測定された。不活性トロンビンがその場合に色素原体
の基質を分割し、それが発色団を放出する、その吸収は測定できる。その場合に
、発色団の吸収度は、ヘパリン活動度に逆比例する。コーティングしないステン
ト、ダイヤモンド状にコーティングしたステント、ダイヤモンド状ヘパリンをコ
ーティングしたステントのステント閉止時間（ＴＳＯ）の測定

【００５６】ステント閉止時間測定のための生体外モデルは、全長８２ｃｍを有しているポ
リ塩化ビニールチューブから成っている。後で拡張したステントを収容する（受
け入れる）チューブセグメントは、４ｍｍの内径を有している。チューブの他の
部分は、３ｍｍの直径を有している。ステントは、バルーンカテーテルによって
チューブ内に挿入され、そして３ｍｍの直径に拡張される。それから６ｍｌの血
小抜を多く含むプラズマがチューブ系統に満たされる。それから、１０ｍモル（
ｍｍ０ｌａｒ）のＣａｃｌ₂溶液を用いて、Ｃａ²⁺の正常の濃度に調整され、そ
してプラズマは、２ｃｍ／ｓの流速、８ｍｌ／ｍｉｎの流量でポンプにより循環
される。その場合、温度は３７℃に保たれる。コントロールシステムは、同一条
件の下で、同じ時間にステントなしで作動される。もはやプラズマがステントを
通りポンプ移送できない時間、つまりステント閉止時間（ＴＳＯ）が測定される
。

【００５７】図６は、コーティングしていないステント（ＴＳＯスチール）、ダイヤモンド
状にコーティングしたステント（ＴＳＯダイヤモンド）、及びダイヤモンド状ヘ
パリンをコーティングしたステント（ＴＳＯダイヤモンド＋ヘパリン）のＴＳＯ
時間を示している。ボックスプロットではＹ軸が平均ステント閉止時間を示して
いる。ボックスプロットではＹ軸が平均ステント閉止時間を示している。ダイヤ
モンド状又はダイヤモンド状＋ヘパリンでコーティングしたステントが対応する
コーティングしていないステントよりも実質的に長い閉止時間を有していること
が、はっきりと判る。

【００５８】上記の説明及び実施例から、本発明により提案された方法が、生体適合表面を
有している多くの異なる成形体の製造に適していることは明らかである；しかし
ながら、本発明による方法は、好ましくは図７及び８に示した構造を有している
。

【００５９】図７及び８は、本発明によるステントの断面図を示している、それについて以
下に説明する。

【００６０】ステントの構造は、冒頭に述べた課題の解決方法として、本発明によれば、下
記のようになっている。１．ステントはループ（ＡとＢ）のみか又はループとジョイント（Ｃ）の組合
せから成っている。ループ要素（Ａ，Ｂ）はジョイント要素と同様、ウエブを解
して、又は直接それ等のもっとも近い隣りのものに接続されている。２．個々のステント要素（ループＡとＢ）は、異なる長さを有している。短い
ループセグメント（Ａ）は、ステントの外側端にある。ステントがジョイント要
素（Ｃ）を有していれば、小さいループ（Ａ）は、すべてのループがジョイント
によって接続されていれば、この位置のループはタイプＢである。この構造の目
的は、ステントが、小さいループ要素がある端部における高圧力のときにのみ膨
張することである。これは、すべてのループ要素が均等に膨張し、そしてステン
トの自由端で、ラッパ状又はチューリップ状の膨張が行なわれないという結果を
生ずる。チューリップ効果の更に他の防止のための、個々のステンＴｏｒｒプは、異なる
強さを持っている。この場合に、下記の原則が有る；ステント又は中空モールディングの両端にあるいかなるループも、ステントの中
心方向又はその中央に配置されているいかなるループよりも大きな材料強さを有
している。その場合に、ループの材料強さは、幅又は厚さで変化する。それによ
って、ステントの拡張に使用されるバルーンに、中央又はその中心に、ステント
の外側端よりも小さいステント反対圧力が加えられる。従って、本発明により、
不均一な膨張（ラッパ効果又はチュリップ効果）が回避される。ループ幅の変更
は、例えば、簡単な断面変更によって達成できる；ループ厚さの変更は、例えば
、比対称電気研磨により達成できる。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書【提出日】平成１２年１０月２９日（２０００．１０．２９）【手続補正１】【補正対象書類名】明細書【補正対象項目名】特許請求の範囲【補正方法】変更【補正内容】【特許請求の範囲】【請求項１】ダイヤモンドに似たコーティングを有している成形体又はモ
ールディングにおいて、光化学活性リンカー分子を介して、ダイヤモンドに似た
コーティングに共有結合されている生体分子の層を特徴とする成形体又はモール
ディング。【請求項２】生体分子が、３−トリフロルメチル−３（ｍ−イソチオシア
ノフエニル）ジアジリンで変化したリンカー分子を介してダイヤモンドに似た層
に結合されていることを特徴とする請求項１に記載の成形体又はモールディング
。【請求項３】リンカー分子が、ポリエチレミニン分子又は他のポリアミン
分子を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の成形体又はモールディング
。【請求項４】生体分子が、天然又は合成砂糖を含むことを特徴とする請求
項１，２又は３のいずれか１項に記載の成形体又はモールディング。【請求項５】生体分子がグリコサミノグリカンを含むことを特徴とする請
求項１，２又は３のいずれか１項に記載の成形体又はモールディング。【請求項６】グリコサミノグリカンがヘパリンであることを特徴とする請
求項５に記載の成形体又はモールディング。【請求項７】生体分子がエンドスチタン又はアンジオスタチンを含むこと
を特徴とする請求項１，２又は３のいずれか１項に記載の成形体又はモールディ
ング。【請求項８】成形体又はモールディングがステントであることを特徴とす
る請求項1乃至７のいずれか１項に記載の成形体又はモールディング。【請求項９】ステントが、小さいループ（Ａ）と、大きいループ（Ｂ）と
ジョイント要素（Ｃ）とを有しており、それ等が、ウェブを介して又は直接接続
されていて、その場合に、小さいループ（Ａ）がステントの外側端にあり、そし
てすべてのループが互にジオイントを介して接続されていない場合には、小さい
ループ（Ａ）のみがステントセグメント内に生じ、そしてジョイント要素（Ｃ）
を介して接続されることを特徴とする請求項８に記載のステント。【請求項１０】ステントが、小さいループ（Ａ）と、大きいループ（Ｂ）と
、ジョイント要素（Ｃ）とを有しており、それ等が、ウエブを介して又は直接互
に接続されていて、その場合に、小さいループ（Ａ）がステントの外側端にある
ことを特徴とする請求項８に記載のステント。【請求項１１】導電性の表面又は金属表面を有しており、その表面が、電極
を収容するための少なくとも１つの開口を有している成形体（又はモールディン
グ）上に生体適合性コーティングを作る方法において、中空モールディングが、ＭＨｚ範囲で放射するラジオ周波数源と、減圧下で、Ｋ
Ｈｚ範囲で放射する超音波源との組み合わせによって生成される低温プラズマ内
でコーティングされ、その場合に、プラズマを発生するガス又はガス混合物が少
なくとも１つの炭素を含むガス状の化合物、場合によってはキャリアガスを含む
ことを特徴とする方法。【請求項１２】炭素を含むガス状の化合物が、炭化水素又はハロゲン化炭
化水素であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。【請求項１３】炭素を含むガス状の化合物が、炭化水素又は１〜６炭素原
子を有しているフッ化水素であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。【請求項１４】炭化水素がメタンであることを特徴とする請求項１３に記
載の方法。【請求項１５】キャリアガスが希ガスであることを特徴とする請求項１１
乃至１４のいずれか１項に記載の方法。【請求項１６】キャリアガスがアルゴンであることを特徴とする請求項１
５に記載の方法。【請求項１７】ガス混合物が９９：１〜１：９９の範囲の容積比の炭素を
含むガスと、キャリアガスを含むことを特徴とする請求項１１乃至１６のいずれ
か１項に記載の方法。【請求項１８】ガス混合物が、２０：８０〜３：８９の範囲の容積比の炭
素を含むガスとキャリアガスを含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。【請求項１９】ガス混合物が、容積比５：９５の炭素を含むガスとキャリ
アガスを含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。【請求項２０】低温プラズマコーティングが、０．０１〜１Ｔｏｒｒの範
囲のガス圧力下で行われることを特徴とする請求項１１乃至１９のいずれか１項
に記載の方法。【請求項２１】低温プラズマコーティングが０．０２〜０．１Ｔｏｒｒの
範囲のガス圧力下で行われることを特徴とする請求項２０に記載の方法。【請求項２２】低温プラズマコーティングが、０．０４Ｔｏｒｒのガス圧
力下で行われることを特徴とする請求項２１に記載の方法。【請求項２３】ラジオ周波数源が、１０〜１５ＭＨｚの周波数範囲の放射
線を発することを特徴する請求項１１乃至２２のいずれか１項に記載の方法。【請求項２４】ラジオ周波数源が、１３〜１４ＭＨｚの周波数範囲の放射
線を発することを特徴とする請求項２３に記載の方法。【請求項２５】ラジオ周波数源が、１３．４６ＭＨｚの周波数を有する放
射線を発することを特徴とする請求項２４に記載の方法。【請求項２６】超音波源が５〜１００ｋＨｚの周波数範囲の超音波を発す
ることを特徴とする請求項１１乃至２５のいずれか１項に記載の方法。【請求項２７】超音波源が５〜５０ｋＨｚの周波数範囲の超音波を発する
ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。【請求項２８】超音波源が、５〜２５ｋＨｚの周波数範囲の超音波を発す
ることを特徴とする請求項２７に記載の方法。【請求項２９】超音波源が、２０ｋＨｚの周波数を有する超音波を発する
ことを特徴とする請求項２８に記載の方法。【請求項３０】 −中空モールディングを収容するためのプラズマチェンバ
ーと、 −ガス状の化合物でプラズマチェンバーを満たすため、且つプラズマチェン
バーの排気のための少くとも１つの装置と、 −ＭＨｚの範囲の電磁放射線でプラズマチェンバーを照射するための少なと
も１つのラジオ周波数発生器とを有している、低温で、導電性の表面又は金属表面を有する中空モールディング
をコーティングするためのプラズ反応炉において、ｋＨｚ範囲の電磁放射線でプ
ラズマチャンバーを照射するための少くとも１つの超音波発生器を特徴とするプ
ラズマ反応炉。【請求項３１】導電性表面又は金属表面を有する中空モールディングにお
いて、全表面が、ダイヤモンドに似たコーティングを備えている事を特徴とする
中空モールディング。【請求項３２】膨張可能なチューブ状ステントであることを特徴とする請
求項３１に記載の中空モールディング。【請求項３３】ダイヤモンドに似たコーティングが２．５〜１００ｎｍの
厚さを有していることを特徴とする請求項３１又は３２のいずれか１項に記載の
中空モールディング。【請求項３４】ダイヤモンドに似たコーティングが１０〜８０ｎｍの厚さ
を有していることを特徴とする請求項３３に記載の方法。【請求項３５】ダイヤモンドに似たコーティングが、均質に形成されてい
ることを特徴とする請求項３１乃至３４のいずれか１項に記載の中空モールディ
ング。【請求項３６】中空モールディングの端におけるループの壁の強さ又は強
さが、その中心よりも大きい材料強さを有していることを特徴とする請求項３１
乃至３５のいずれか１項に記載の中空モールディング。【請求項３７】ダイヤモンドに似たコーティングを有しているモールディ
ング上に、生体適合性の表面を作る方法において、生体分子から成る層が、光化学活性リンカー分子から成る中間層の照射により、
ダイアモンドに似たコーティングに共有結合されることを特徴とする方法。【請求項３８】生体分子を先ず第１にリンカー分子にイオン結合するため
、反対の全荷電を有しているリンカー分子及び生体分子が使用されることを特徴
とする請求項３７に記載の方法。【請求項３９】３−トリフルオルメチル−３（ｍ−イソチアシアノフエニ
ル）ジアジリンで変化したリンカー分子が使用されることを特徴とする請求項３
７又は３８に記載の方法。【請求項４０】リンカー分子として、ポリエチレミニン、又は他のポリア
ミンが使用されていることを特徴とする請求項３７乃至３９のいずれか１項に記
載の方法。【請求項４１】生体分子として、天然又は合成砂糖グリコサミノグリカン
、エンドスタチン又はアンジオスタチンが使用されていることを特徴とする請求
項３７乃至４０のいずれか１項に記載の方法。【請求項４２】グリコサミノグリカンとしてヘパリンが使用されているこ
とを特徴とする請求項４１に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者アレクセイカラチェビドイツ連邦共和国，マインツディ− 55128，アレテガーテンレアイ 22 Ｆターム(参考） 4C081 AC06 BA17 CF161 DA02 EA06

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】完全なダイヤモンドに似たコーティングを有しており、その
コーティングが超音波作用の下で低温プラズマでのプラズマ重合によって塗布さ
れ、且つそのコーティング上に生体分子の層が共有結合されていることを特徴と
する成形体又はモールディング。
【請求項２】生体分子が、３−トリフルオルメチル−３−（ｍ−イソチオ
シアノフエニル）ジアジリンで変化したリンカー分子を介して、ダイヤモンドに
似た層に結合されていることを特徴とする請求項１に記載の成形体又はモールデ
ィング。
【請求項３】リンカー分子が、ポリエチレニミンであることを特徴とする
請求項２に記載の成形体又はモールディング。
【請求項４】生体分子が、天然又は合成の砂糖であることを特徴とする請
求項１，２又は３のいずれか１項に記載の成形体又はモールディング。
【請求項５】生体分子がグリコサミノグリカンであることを特徴とする請
求項１，２又は３のいずれか１項に記載の成形体又はモールディング。
【請求項６】グリコサミノグリカンがヘパリンであることを特徴とする請
求項５に記載の成形体又はモールディング。
【請求項７】生体分子がエンドスタチン又はアンジオスタチンであること
を特徴とする請求項１，２又は３のいずれか１項に記載の成形体又はモールディ
ング。
【請求項８】成形体又はモールディングがステントであることを特徴とす
る請求項1乃至７のいずれか１項に記載の成形体又はモールディング。
【請求項９】ステントが、小さいループ（Ａ）と、大きいループ（Ｂ）と
ジョイント要素（Ｃ）とを有しており、それ等が、ウェブを介して又は直接接続
されていて、その場合に、小さいループ（Ａ）がステントの外側端にあり、そし
てすべてのループが互にジオイントを介して接続されていない場合には、小さい
ループ（Ａ）のみがステントセグメント内に生じ、そしてジョイント要素（Ｃ）
を介して接続されることを特徴とする請求項８に記載のステント。
【請求項１０】ステントが、小さいループ（Ａ）と、大きいループ（Ｂ）と
、ジョイント要素（Ｃ）とを有しており、それ等が、ウエブを介して又は直接互
に接続されていて、その場合に、小さいループ（Ａ）がステントの外側端にある
ことを特徴とする請求項８に記載のステント。
【請求項１１】導電性の表面又は金属表面を有しており、その表面が、電極
を収容するための少なくとも１つの開口を有している成形体（又はモールディン
グ）上に生体適合性コーティングを作る方法において、中空モールディングが、ＭＨｚ範囲で放射するラジオ周波数源と、減圧下で、Ｋ
Ｈｚ範囲で放射する超音波源との組み合わせによって生成される低温プラズマ内
でコーティングされ、その場合に、プラズマを発生するガス又はガス混合物が少
なくとも１つの炭素を含むガス状の化合物、場合によってはキャリアガスを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項１２】炭素を含むガス状の化合物が、炭化水素又はハロゲン化炭
化水素であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】炭素を含むガス状の化合物が、炭化水素又は１〜６炭素原
子を有しているフッ化水素であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】炭化水素がメタンであることを特徴とする請求項１３に記
載の方法。
【請求項１５】キャリアガスが希ガスであることを特徴とする請求項１１
乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】キャリアガスがアルゴンであることを特徴とする請求項１
５に記載の方法。
【請求項１７】ガス混合物が９９：１〜１：９９の範囲の容積比の炭素を
含むガスと、キャリアガスを含むことを特徴とする請求項１１乃至１６のいずれ
か１項に記載の方法。
【請求項１８】ガス混合物が、２０：８０〜３：８９の範囲の容積比の炭
素を含むガスとキャリアガスを含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】ガス混合物が、容積比５：９５の炭素を含むガスとキャリ
アガスを含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】低温プラズマコーティングが、０．０１〜１Ｔｏｒｒの範
囲のガス圧力下で行われることを特徴とする請求項１１乃至１９のいずれか１項
に記載の方法。
【請求項２１】低温プラズマコーティングが０．０２〜０．１Ｔｏｒｒの
範囲のガス圧力下で行われることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】低温プラズマコーティングが、０．０４Ｔｏｒｒのガス圧
力下で行われることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】ラジオ周波数源が、１０〜１５ＭＨｚの周波数範囲の放射
線を発することを特徴する請求項１１乃至２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】ラジオ周波数源が、１３〜１４ＭＨｚの周波数範囲の放射
線を発することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】ラジオ周波数源が、１３．４６ＭＨｚの周波数を有する放
射線を発することを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】超音波源が５〜１００ｋＨｚの周波数範囲の超音波を発す
ることを特徴とする請求項１１乃至２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】超音波源が５〜５０ｋＨｚの周波数範囲の超音波を発する
ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】超音波源が、５〜２５ｋＨｚの周波数範囲の超音波を発す
ることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】超音波源が、２０ｋＨｚの周波数を有する超音波を発する
ことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】低温プラズマで、導電性表面又は金属表面を有している中
空モールディングのコーティング装置において、ＭＨｚ範囲のラジオ周波数放射のための少くとも１つの装置と、ｋＨｚ範囲の超
音波放射のための少くとも１つの装置と、ガス状化合物の排気のため及びガス状
化合物で満たすための１又はそれ以上の装置とを有していることを特徴とする中
空モールディングのコーティング装置。
【請求項３１】請求項１１乃至２９の方法によって製造されることを特徴
とする中空モールディング。
【請求項３２】膨張可能なチューブ状ステントであることを特徴とする請
求項３１に記載の中空モールディング。
【請求項３３】ダイヤモンドに似たコーティングが２．５〜１００ｎｍの
厚さを有していることを特徴とする請求項３１又は３２のいずれか１項に記載の
中空モールディング。
【請求項３４】ダイヤモンドに似たコーティングが１０〜８０ｎｍの厚さ
を有していることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】中空モールド又はステントの端におけるループの壁の強さ
又は強さが、中心よりも大きな材料強さを有していることを特徴とする請求項３
１乃至３４のいずれか１項に記載の中空モールディング。
【請求項３６】化学的に不活性表面を有している成形体（又はモールディ
ング）上に生体適合性の表面を作る方法において、生体分子を、光化学活性分子により、化学的に不活性表面を有しているモールデ
ィング上に共有結合することを特徴とする方法。
【請求項３７】生体分子が、３−トリフルオルメチル−３−（ｍ−イソチ
オシアノフエニル）ジアジリンで変化したリンカー分子を介して、ダイヤモンド
に似た層に結合されることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】リンカー分子としてポリエチレニミンが使用されることを
特徴とする請求項３６又は３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】生体分子として、天然又は合成砂糖が使用されることを特
徴とする請求項３６乃至３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】生体分子として、グリコサミノグリカンが使用されること
を特徴とする請求項３６乃至３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】グリコサミノグリカンとしてヘパリンが使用されることを
特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】生体分子として、エンドスチタン又はアンジオスタチンが
使用されることを特徴とする請求項３６乃至３８のいずれか１項に記載の方法。