JPH04501964A - 生体適合性の人工器官の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生　適ム　の　工１　の　゛ 本発明は、金属などの導電性材料の基材から製造された鎖孔壁を備えた生体適合 性の中空の人工物（ａｒｔｉｆｉｃｔ）を製造する方法に関する。前記基材の表 面を生きている動物の組織または血液に接触させることを意図して！１）る。

ｌｉへＩＬ 生きている動物体への使用を意図する人工物または装置は通常、生体組織または 血液に関して非血栓形成性及び適合性などの限られた生体適合性を有する材料で 製造されている。最近の開示に於いては、ｒ動物１という用語は特にヒトを含む 哺乳動物に言及されている。このような人工物は、従って、一般に該人工物の他 の重要な特性に影響する事なく被覆されていて、生体適合性を改善するように表 面被覆物で被覆される。近年、このような移植可能な人工物の被覆は、所謂プラ ズマ重合によって実施されている。この技術は主に、ポリマー材料でできた人工 物を被覆する時に使用されてきた。プラズマ重合は一般に、一種以上の重合可能 な有機モノマーからなるガスを、被覆されるべき材料が置かれている真空区域に 導入することを基本とする。

重合可能な七ツマ−を、次いで各モノマーと反応する且つ基材とも反応する遊離 ラジカルイオンの発生によって重合反応を開始する電気放電にかけ、基材の上に 有機材料を付着させる０重合可能なモノマーは、たいていテトラフルオロエチレ ンなどのフッ素化炭化水素からなる。

生体材料を改質させるプラズマ重合は、早くは１９６０年代後半より使用されて きたが、比較的近年まで成果はなかった。しかし、今日では、それに関する参ヰ 寝出版物及び特許の数が急速に増加し、プラズマ重合は移植可能な装置または人 工物の表面特性の改善に非常に興味深いものとなってきている。

最近の従来技術の例としては、米国特許第３．８３９，７４３号、米国特許第４ ，１８８，４２６号及び米国特許第４，６５６，０８３号に記載されているよう に、各々の特許は、移植可能な装置または人工器官の生体適合性を改善する技術 に関するものである。

しかしながら、この従来技術に関しては、生体適合性を提供するプラズマ重合を 単に非金属基材に適用すると、下層基材に対して得られたポリマー被覆物の付着 性が、プラズマ重合工程で基材と被覆物との間で共有結合が形成されるという事 実によって、非常に促進されることは明らかである。

本発明は、もっばら、金属材料などの導電性材料で製造された基材、さらには中 空で且つ鎖孔壁を有する基材を扱う、特に、本発明は管状の金属材料基材に関す る。プラズマ重合を利用してこのような導電性の基材を被覆する際の問題点を解 決しようとすると、基材がファラデーケージとして作用する事実のために、この ようなケージの内部ではプラズマが発生せず、従ってポリマーが付着しないとい う点で、プラズマ重合が適切に機能しないことは直ちに明らかになるだろう。

本発明の主な目的は、導電性材料の基材上に被覆物を付着させることによって該 基材から製造した鎖孔壁を備えた生体適合性の中空人工物を製造する新しい方法 を提供することであり、該人工物を使用すると、生きて−する動物の体内にこの ような人工器官を移植した場所で生体適合性を改善する。

本発明のもう１つの目的は、前記基材の上に生体適合性の薄い柔軟な被覆物を形 成するためにプラズマ重合可能なモノマーガスを含むプラズマ区域中でプラズマ ガス放電を使用して、導電性材料の基材から製造した鎖孔壁を備えた管状の人工 物を製造できるようにすることである。

本発明のさらにもう１つの目的は、人工器官（ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ）の基材が 非血栓形成性で且つ組織または血液適合性などの、改善された生体適合性の炭素 質の被覆物で被覆されている人工器官を提供することである。

本発明のもう１つの目的は、自己−伸長性のステント（ｓｔｅｎｔ）などの伸長 可能な管状ステントを、優れた生体適合性である薄く柔軟で、強い付着性の被覆 物で被覆する技術を提供することである。

ｌｉへｌ法 本発明は、導電性材料の基材から製造された鎖孔壁を備えた生体適合性の中空の 人工物のいずれにも応用可能であるが、本発明は主に、以下の伸長可能な管状ス テントなどの金属製の管状の鎖孔基材に関して説明されるだろう、しかしながら 、本発明はこのような金属製人工物のみに限定されるものではないことを記述し ておかねばならない。

金属製の管状の鎖孔基材をプラズマ重合によってプラズマ被覆することに関して は、ファラデーケージの前記問題は以下の工程を含む本発明の新規な方法によっ て解決し得ることが知見された。

その表面が生きている動物の組織または血液と接触する金属材料基材を、プラズ マ重合可能なモノマーガスを含むプラズマ区域中でプラズマガス放電にかける。

このとき、プラズマ区域と基材の間に相対的な動きがあるようにして該基材とモ ノマーガスとの接触を行う、操作可能な方法を得るなめには、使用されるプラズ マ区域の容量は、プラズマ発生を妨害することのないプラズマ重合下に、プラズ マ区域内でまたはプラズマ区域を通って・基材が移動可能であるような大きさの 基材容量でなければならない、プラズマ区域の容量が基材の容量と同一の大きさ であれば、プラズマの発生はファラデーケージ現象によって自動的に停止してし まうことが知見された。

本明細書に於いては、基材容量は金属材料基材を囲む仮想空間表面内に含まれる 容量である。

前記プラズマ区域の容量は、少なくとも前記基材容量の約１０倍以上大きく、特 に少なくとも前記容量の約１００倍以上大きいのが好ましい。

実際的な観点からは、プラズマ区域と基材との間の相対的な動きは、固定位置の プラズマ区域に対して基材を移動させるようにすることが好ましい、基材は繰り 返し前記プラズマ区域の中に入ったり、その中を通った゛り及びその外に出たり することができ、何度も通ることによって基材上に望ましい厚さの被覆物を付着 させることができる。

あるいは、基材を前記プラズマ区域の中で望ましい時間移動させることが可能で ある。ポリマーの滑らかな付着を確保するために、基材をプラズマ区域に関し並 進及び回転運動を起こすように動かす、特に円周路に沿った動きを基材に与える のが好ましい。

本発明は、金属材料基材を主体とする任意の生体適合性の管状の鎖孔人工器官の 製造に応用可能であるが、特に所謂自己伸長型のステントをプラズマ重合によっ て効果的に被覆可能であることは予測し得なかった。明らかに、被覆物にはこの ような管状めステントの収縮及び伸長に関しかなりの応力及び歪みがかかるので 、ステントの操作を阻止するくらい被覆物の付着性がこのように強いものであっ たことは驚くべきことであった。

本発明は決して以下のものに制限されるものではないが、特に米国特許第４，６ ５５，７７１号に記載されているような伸長可能な人工器官への応用に適してい る６本発明はまた英国特許出願第２１８９１５０号に記載されているような人工 器官の開発物に対して特に興味深いものである（これらの明細書の開示は本明細 書中に参考として含まれる）。

前記米国特許に従って、自己伸長可能な管状ステントは、る糸要素からなってい て、各々の要素は、共通の軸としての前記ステントの中心線に沿って且つその回 りに螺旋構造状に広がっており、前記ステントは共通の螺旋方向を有する且つ互 いに軸方向に配置する第一の糸要素と、互いに軸方向に配置しているが、反対の 螺旋方向を有し、従って前する糸要素は、ステントに安定性を与えるために組み ひも状の構造となるように配置させるのが好ましい、前記特許の明細書から、ス テントの直径は互いにステントの端を軸方向に動かすことにより変え得ることは 明らかである。

本発明の方法に於いては、炭素原子１個〜６個を有する炭化水素及びフッ素化炭 化水素から選択されるモノマーを使用するのが好ましい、特に炭素原子１個〜３ 個を有する炭化水素及びフッ素化炭化水素を使用するのが好ましい。

このようなモノマーの例としては、テトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロエ タン、ペルフルオロプロピレン、メタン及びエタンが挙げられ、これらのモノマ ーは、種々に水素と組み合わせたり、または組み合わせずに使用できる。

テトラフルオロエチレン及びメタンの混合物は大体等しい割合で使用でき、この ような混合物は、水素を使用してガスとして使用できる。Ｉメタン及び水素の混 合物を使用することも可能である。ハロゲン化炭化水素を水素と組み合フフ化水 素酸などの相当するハロゲン化水素となってガス形態で逃散してしまう、プラズ マ重合工程では、モノマーガスが一般に酸素含有の構成物を含まないことが好ま しい。

付着した被覆物中の不対電子、即ち遊離ラジカルの存在によって、環境からの酸 素が幾らか被覆物の表面上に見出されるが、被覆物の生体適合性に関しては何等 問題は生じない。

本明細書中、「生体適合性１という用語は、任意の特異な生物活性を提供するこ とに向けられた意味よりも、むしろ生物学的に非干渉性だという意味である。従 って、本発明により表面被覆物を提供する主な目的は、生物学的に不活性な、非 干渉性の表面を作製することである。

基材上に被覆物を付着させるためのプラズマ重合の条件は重要ではないが、モノ マー及び水素の１ｋｇ当たりのジュールとして表される高いプラズマエネルギー 密度を使用するのが好ましく、この値は好ましくはＩ　ＧＪ／Ａｇ以上である。

この最小値は使用するモノマーガスの種類によって変化し、例えばメタンをモノ マーとして使用する時には、この値は約８ＧＪ／Ａｇであるが、フッ素化炭化水 素を水素と共に使用する時には、約Ｉ　ＧＪｌｋｇといったより低い値が使用で きる。

プラズマ重合に使用する反応器は、極めて一般的に慣用的性質をもつものである が、プラズマ状態の反応器内成分の充分な滞留時間を可能にするように、即ち付 着が起きる前に充分な動的路長（ｋｉｎｅｔｉｃ　ｐａｔｈ　ｌｅｎｇｔｈ）を 取り得るように設計されるべきであり、これはプラズマ容量、系の圧力及びプラ ズマエネルギー密度の組み合わせによって達成できる。

以下の非限定的な実施例によって本発明をさらに説明する。

以下の実施例では、プラズマ重合によって改質された金属製ステントを、Ｈａｎ ｓｏｎら、＾ｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　５：５９５．１９８５に記載さ れたしし静脈分流系を使用して血流と接触させる。治療用移植物を長さ１０ｃｉ ＋の硬質壁のテフロンチューブ（Ｓｍａｌｌ　Ｐａｒｔｓ　Ｉｎｃ、　Ｈｉａｍ ｉ、Ｆｌｏｒｉｄａ、　ＩＪＳ＾）の中に置いた。

総ての場合に於いて、これらのステントまたは移植片（ｇｒａｆｔ）を含むテフ ロンチューブを、ｌ１ａｎｓｏｎらによって記載されたように、静脈とヒヒの慢 性的な大腿静脈（＾−Ｖ）分流を構成する静脈シリコンゴムチューブセグメント との間に置いた。未処理及びプラズマポリマーで改質した人工物またはデプラン ト（ｄｅｐｌａｎｔｓ）の両方について血小板付着に関する血栓形成を、ヒヒの ＾−■分流系中で血流と接触させた後、インジウム−１１１−オキシンでラベル した向原の血液の血小板の蓄積物をダイナミックシンチレーションカメラ（ｄｙ ｎａｍｉｃ　５ｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ　ｃａｍｅｒａ）でイメージングする ことによって決定する。　Ｈａｎｓｏｎらによって記載された方法に従い１時間 で付着した全血小板数として結果を示す。

え１匠 罠１１−Ｌ 英国特許出願第２１８９１５０号に記載されたタイプの、直径３．５ｉｖ、長さ ３０ｗｚ（フィラメントのφ＝０．０８１Ｊｌ、　ｎ＝１６）のステントを、直 径３０（ｈｗ及び厚さ１ｙｚであって、寸法４０＊ｉＸ１５５ｚｍの４つの開口 部を一定ｒｔｉ隔で有するアルミニウムディスクにより構成される基材ホールデ ィング装！上に置いた。

このステントを開口部の両端に位置する小さいクリ・ツブによって該サンプルホ ールディングディスクの開口部に止める。サンプルホールディングディスクは、 Ｓｂｉｍａｄｚｕ極は電場に関して約６００ガウスの磁場の最大平行成分−ルデ ィングディスクを、ステントが約３０ｒｐ論の速度で２つの平行な電極によって 作り出されたプラズマ容量の中心部分を通過するような仕方で回転させる。約１ ミリトルにまで反応器を排気した後、メタンガスを０．５ｓｅｃｇ＋の速度で反 応器中に導入し、１５０ワツトを印加すること（こよってプラズマ重合を開始す る。プラズマ重合を、回転している基材ホールディングディスクの端の近くに位 置している定常厚み検出器（ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ　ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ　ｍｏ ｎｉｔｏｒ）が、センサー上に付着した厚みが回転しているステント上で約３０ ｎ−に相当する約１１００ｎに達したニド指示するまで続ける。この方法によっ て調製された被覆物の屈折率は約１．９であり、（Ｆ＋Ｈ）／Ｃの値は約０．８ であると推測される。

生物学的試験に於いては、５個の被覆ステントを使用して、１０個の未処理対照 ステントと比較した。上述の技術を使用する６０分間に亙る血液との接触の間の 総ての時間で、５個の処理ステント上への血小板付着は、１０個の未処理の対照 ステント上に付着した血小板の数と比較して著しく減少している６例えば、血流 と６０分間接触させた後では、未処理のステントには血小板が３．８±０．８Ｘ 　１０”（±Ｉ　ＳＥＭ）個蓄積したのに対し、処理したステントでは１．３± ０．７Ｘ　１０’個しか蓄積せず、即ち血小板付着は６６＄（ｐ＜　０．０１、 不対（ｕｎｐａｉｒｅｄ）のスチューデントｔ−ｔｅｓｔ）も減少した。

血小板付着試験の結果を第１図に示すが、付着した血小板を１分間当たりの血液 接触時間に対してプロットしている。

及１昨ｉ 直径６ｍｘ及び長さ１５０ｚｚのステンレス製ステントを使用した以外には、実 施例１の手順を繰り返した０反応器を約１ミリトルに排気後、メタン及び水素の １対１の割合の混合物を反応器に０．５ｓｅｃ−の速度で導入し、１５０ワツト 印加することによってプラズマ重合を開始する。プラズマ重合を、定常厚み検出 器が回転するステント上では約３０ｎｍの付着に相当する、約１１００ｎの蓄積 した付着物の厚さを指示するまで続ける。原子比（Ｆ十〇）／Ｃは、約０．９で ある。

上述のように被覆した５個のステントを、ヒヒ中で６０分間血液と接触させる試 験を行い、付着した血小板を未処理の対照ステント上の付着物と比較した。血液 と６０分間接触させた後では、未処理のステントでは３，８±０．８ｘ　１０” （±ＩＳＥＭ）個の血小板が蓄積したのに対し、被覆したステントでは１．３± ０．６Ｘ　１０’個の血小板しか蓄積せず、即ち６６１も血小板付着が減少して いる（ｐ＜０．０１、不対のスチューデントｔ−ｔｅｓｔ）。

実験結果を第２図に示したが、付着した血小板を１分車たりでの血液接触時間に 対してプロットした。

え１九支 実施例１で使用したものと同一の装置を使用し、且つ実施例２と同一の型のステ ンレス製ステントを該装置のアルミニウムディスク上に置く、シかしながら、反 応器の電極を以下のように設計した中空のアノード系によって置き換える。

中空アノード系は、カップが２枚の１００ｚｚＸ　５０ｚｘのアルミニウム板に カップの開口部側の平面中の誘電性材料（Ｍａｃｏｒ。

Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｇｌａｓｓ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ、ＵＳＡ）を介して接続し ている、１００ｉｚＸ　１００１ｍで深さ５０ｉ＋ｚのアルミニウムカップから なる。

ラジオ周波数（ｒｆ）を力供給端子の１つはカップと接続していて、もう１つの 端子は２枚の板と接続している。モノマーガスをカップの背面についている注入 口を通してカップに供給する。中空のアノード系を、約３０ｚｘの距離に保持し て回転ディスクと平行に置く。

反応器をほぼ１ミリトルに排気後、メタン及びテトラフルオロエチレンの１対１ の割合の混合物を０．５ｓｅｃ・の流速で導入し、５０ワツトを印加することに よってプラズマ重合を開始する。５分間の操作後にはステントは一様に被覆され る。この間にステントは、カップと回転板によって決定される空間に発生したプ ラズマを通り抜け、約３Ｏｒｐｍの回転速度で何回も通過する。シリコンウェフ ァ−片を回転ディスク表面に１き、偏光解析法による屈折率の測定用に薄膜サン プルを採取する。得られた薄い被覆物の屈折率は約１．８であり、原子比（Ｆ＋ Ｈ）／Ｃは約０，９である。

被覆したステントの生物学的特性は、実施例２に従って処理したステントから得 られたものと同様である。

１１匠工 回転ディスクからステントを電気的に単離するために、ステントをナイロンクリ ップで回転板上に固定し、アノードがカソードとなるようにした以外には、実施 例１での記載と同一の手順を利用する。この電気的に浮動（ｆ　ｌｏａｔｉｎｇ ）のステントでも、プラズマポリマーの被覆物は同様の効率に達し、且つ得られ た被覆物は実施例１と同様の生物学的特性を有する。

イｔＡしＰ＋ｍ小４＋’−ｔｘｔｏ−’）イす羞しＴζ力ｌＡ−滓ｉｙ、−（ｘ ｌｏ−シン補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）その表面が生きている動物の組織または血液などの生物学的環境と接触す る導電性材料の基材からの、前記材料の前記接触部位に生体適合性を与えるため の、鑽孔壁を有する生体適合性の中空人工装具を製造する方法であって、 導電性材料の基材の前記接触表面をプラズマ重合可能なモノマーガスを含むプラ ズマ区域中で前記モノマーガスに接触させ、プラズマガス放電にかけて前記基材 上に薄い柔軟な被覆を形成させ、前記接触を予め決定された時間及び前記プラズ マ区域と前記基材との間の相対的な動きの間に実施することからなり、前記プラ ズマ区域は基材を完全に浸漬できるような容量であって、且つ基材がプラズマの 発生を妨害することなくプラズマ重合下にプラズマ区域内に入ったり、または前 記区域を通過できるような大きさの基材容量であることを特徴とする方法。
2. （２）プラズマ区域の容量が、前記基材の容量より少なくとも約１０倍大きいこ とを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. （３）基材を、前記プラズマ区域の中へ、この区域を通って且つこの区域の外へ 、望ましい回数操り返して通過、移動させることを特徴とする請求項１または２ に記載の方法。
4. （４）基材を円周路内で動かすことを特徴とする請求項３に記載の方法。
5. （５）基材が、望ましい時間、前記プラズマ区域内を移動できることを特徴とす る請求項１または２に記載の方法。
6. （６）前記基材が、ポリマーの滑らかな付着を確実にするために並進連動及び回 転運動の両方にかけられることを特徴とする請求項３、４または５に記載の方法 。
7. （７）前記基材が、伸長可能な管状のステントであること特徴とする請求項１に 記載の方法。
8. （８）前記ステントが、個々に硬いが柔軟で且つ弾性のある複数の糸要素からな り、その各々が共通の軸としての前記ステントの中心線に沿って且つこの中心線 の回りに螺旋構造状に広がっており、前記ステントは共通の螺旋方向を有する且 つ互いに軸方向に配置する第一の糸要素と、互いに軸方向に配置しているが反対 の螺旋方向を有し、従って前記第一の糸要素と交差する第二の糸要素とを具備す ることを特徴とする請求項７に記載の方法。
9. （９）ステントに安定性を与えるために、交差する糸要素を組みひも状構造に配 置することを特徴とする請求項８に記載の方法。
10. （１０）前記モノマーガスが、前記基材上に薄い柔軟な炭素質層を付着させるた めの、炭化水素及びハロゲン化炭化水素から選択されるモノマーを含み、場合に より水素を一緒に含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の方 法。
11. （１１）前記モノマーが、炭素原子１個〜６個を有する炭化水素及びフッ素化炭 化水素から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
12. （１２）前記モノマーガスがテトラフルオロエチレンを含むことを特徴とする請 求項１１に記載の方法。
13. （１３）請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法によって製造された人工器 官。