JPH10507385A - 生物適合性皮膜、これを使用した医療装置および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、プラズマを使用して、カテーテル、特に心臓内カテーテルのような医療装置の表面を共有結合された反応性器で官能基化することを含む。更に、表面を反応性基に熱化学的に連結される生物活性剤、特に抗トロンボゲン膜材と接触させて治療に効果的な皮膜を形成する。次いで、所定の生物活性材を表面の反応性基との熱化学的反応により表面に共有結合させる。他の実施形態では、官能基化工程は表面を、両親媒性化合物と生物活性材をと備えたラングミュア−ブロッドゲットフィルムと接触させ、プラズマを使用してラングミュア−ブロッドゲットフィルムを医療装置の表面および生物活性材に共有架橋することよりなる。また、本方法により製造される医療装置も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 生物適合性皮膜、これを使用した医療装置および方法 本発明の範囲は医療装置の生物適合性皮膜に関し、特に、血管内カテーテル用 の抗トロンボゲン皮膜に関する。 血液流と直接接触する医療装置は局部血栓症を促進する傾向がある。更に、創 傷の箇所における局部血栓症を促進することがしばしば望ましい。本発明はトロ ンボゲンおよび抗トロンボゲン皮膜のような治療用皮膜を様々な医療装置に付与 する新規方法を提供する。発明の概要 本発明は医療装置の表面用の共有結合された治療用皮膜、およびこのような皮 膜を有する医療装置を製造する様々な方法を提供する。 一実施形態では、方法は医療装置の表面を共有結合された熱化学的に反応性の 基で官能基化することを含む。更に、表面を、反応性基に熱化学的に共有連結さ れる生物活性剤と接触させて治療に効果的な皮膜を形成する。好適な実施形態で は、官能基化工程は表面をプラズマと接触させて熱化学的に反応性の基を形成す る。所定の生物活性剤用の有利な試薬をもたらす様々な反応性基を使用し得る。 次いで、所定の生物活性剤を表面の反応性基との熱化学的反応により表面に共有 結合する。 別の実施形態では、官能基化工程は表面を両親媒性化合物および生物活性剤よ りなるラングミュア−ブロッドゲットフィルムと接触させることよりなる。次い で、プラズマまたは熱化学手段を使用してラングミュア−ブロッドゲットフィル ムを医療装置の表面および生物活性剤に共有架橋する。必要に応じて、この実施 形態では、表面は両親媒性化合物および生物活性剤のうちの少なくとも一方と反 応することができる第１の熱化学的に反応性の基で官能基化されてもよい。同様 に、生物活性剤は第１反応性基と反応することが可能な第２反応性基で誘導体化 されてもよい。 これらの方法において、生物活性剤は有利には、検出可能な信号を生じること が可能なラベルで誘導体化されている。従って、検出可能な信号を使用して装置 の表面上の結合生物活性剤を定量する。 生物活性剤が抗トロンボゲンである場合、この生物活性剤は D-Phe-Pro-Arg- クロロメチルケトンのような比較的不可逆なトロンビン抑制剤、またはヘパリン またはアミノ酸配列 Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-Glnよりなるポリペプチドのよう な比較的可逆なトロンビン抑制剤である。 抗トロンボゲン皮膜用の好例の医療装置はカテーテル、詳細荷は、心臓内カテ ーテル、経皮ステントおよびグラフト、および血液酸素添加器、透析および血漿 摘出装置などのような種々の血液移送装置を含む。トロンボゲン皮膜用の好例の 医療装置は、縫合および包帯などのような創傷閉じ装置および創傷覆い装置を含 む。 本発明の医療装置は共有結合された乾燥治療用皮膜を持つ表面を有している。 一実施形態では皮膜は、表面に共有結合された熱化学的に反応性の基と、一部だ が、熱化学的に反応性の基のすべてより少なく共有結合された生物活性剤とを備 えている。他の実施形態では皮膜は両親媒性化合物と生物活性剤とを備えたラン グミュア−ブロッドゲットフィルムよりなり、この場合、両親媒性化合物は表面 に共有架橋されており、生物活性剤は両親媒性化合物に共有架橋されている。 また、本発明は、医療装置の表面を生物活性剤の治療用共有皮膜で処理する方 法を提供する。この方法は、次いで表面を洗浄して共有結合されていないいずれ の生物活性剤をも除去し、生物活性剤に選択的に非共有結合することが可能な試 薬を生物活性剤に選択的に非共有結合し、表面を洗浄して生物活性剤に選択的に 結合されていない試薬のいずれをも除去し、表面に共有結合された所定量の生物 活性剤の皮膜の存在と相関関係する所定強さに合致するか或いはそれ以上の強さ の放射信号を検出することを含む。例えば、試薬は特定の抗体および信号蛍光で ある。図面の説明 第１図は代表的なプラズマ室を示している。 第２図は代表的なプラズマ表面変性装置を示している。 第３図はカテーテルを導入して心臓を示している。 第４図は代表的な電気生理学的カテーテルを示している。 第５図は代表的なステントを示している。 第６図は代表的な血液酸素添加器を示している。発明の詳細な説明 本発明は医療装置の表面用の様々な共有結合される生物適合性皮膜を提供する 。特定の実施形態では、本発明は血液流にさらされる医療装置の表面用の共有結 合される抗トロンボゲン皮膜、および身体の循環で連続する血液流にさらされな い医療装置の表面用のトロンボゲン皮膜を提供する。本発明はかかる皮膜を有す る医療装置を製造する様々な方法を提供する。 これらの方法は共有結合反応性基で医療装置の所定表面を官能基化することを 含む。更に、表面を生物活性剤、詳細には、トロンボゲン剤と接触させる。この 剤は、表面を身体の血液循環で連続する血液流にさらされるときに、反応性の基 に結合されて血栓の形成を抑制するのに効果的な皮膜を形成する。主として抗ト ロンボゲン剤について後述するが、装置の表面の所望の特性によっては、抗トロ ンボゲン剤の代わりに、様々な生物活性剤、例えば、抗生物質を使用し得ること は理解されよう。 一実施形態では、官能基化工程は表面をプラズマと接触させて化学的反応性の 基を形成することよりなる。この方法で使用されるプラズマは有利には、グロー 放電により生じられる「低温」または「冷」プラズマである。低温プラズマは低 圧ガスが再充填される真空引きされたチャンバに生じられる。圧力は代表的には 、０．１〜１０ torr 程度である、ガスは無線周波数範囲（ＲＦ）内の電気エネ ルギにより励起される。チャンバの容積によるが、代表的には１００〜１０００ ワットの範囲のグロー放電はイオン、電子、順安定子、および光子を含む。これ らの種は表面と相互作用すると、様々な反応が起こる。結合が破断されたり、新 しい結合が形成されたりし、また反応性ガスを使用する場合、このガスは基質と 反応する。 所定の生物活性剤のための有利な反応体をもたらす様々な反応性基を使用し得 る。例えば、メタン／酸素プラズマまたは水／酸素プラズマを使用して水酸基が 表面に付けられる。装置の表面へのアクリル酸の付着によりカルボキシに富む表 面が発生される。しばしば、反応体にキャリアガスを供給し、例えば、非反応性 金属表面を被覆しようとする場合には、表面ポリアルキル（炭化水素）鎖を追加 的に生じるメタンガスを有利に使用し得る。変更例として、ヘリウムまたはアル ゴンのような不活性キャリアガスを使用してもよい。代表的には、ガス／反応体 を略３；１の比で導入する。 装置の表面は代表的には、約０．５〜約３０分間、処理されて、望ましくは、 プラスチック表面に一様な分布のアミンを得る。変性の水表面張力を水接触角測 定により確認し得る。 所定の生物活性剤は表面の反応性基との熱化学反応により表面に共有結合され る。例えば、カルボキシ基は１−エチル−３（−ジメチルアミノプロピル）カル ボアミド、ＥＤＣの存在下でヘパリンのキシローズ部分と容易に反応してエステ ル結合を形成する。活性アミノ末端から離れたペプチドのカルボキシ末端で特に 工学的に生じられたアミノ基を導入するにより、ヒルジンおよびその類似物が有 利にカルボキシに富む表面に結合される。 他の実施形態では、官能基化工程は表面を両親媒性化合物および生物活性剤よ りなるラングミュア−ブラドゲットフィルムと接触させることを含む。次いで、 架橋剤を使用してラングミュア−ブラドゲットフィルムを医療装置の表面および 生物活性剤に共有架橋する。例えば、アルゴンまたはヘリウムプラズマチャンバ を使用してラングミュア−ブラドゲットフィルム被覆表面を、両親媒性化合物お よび生物活性剤を化学的に架橋することが可能な高エネルギ光子および電子と接 触させる。両親媒性化合物および生物活性剤は、順次に加えてもよく、又は同時 に加えてもよい。同様に、表面−両親媒性化合物の架橋および両親媒性化合物− 生物活性剤の架橋は、順次に行ってもよいし、或いは同時に行ってもよい。必要 に応じて、この実施形態では、両親媒性化合物および生物活性剤のうちの少なく とも一方と反応することが可能な第１反応性基で表面を官能基化してもよい。同 様に、第１反応性基と反応することが可能な第２反応性基で生物活性剤を誘導体 化してもよい。 これらの方法では、生物活性剤は有利には、検出可能な信号を生じることが可 能なラベル、特に蛍光または測色ラベルで誘導体化される。従って、検出可能な 信号を使用して装置の表面上の結合された生物活性剤を定量する。 抗トロンボゲン剤を使用する場合、この剤はD-Phe-pro-Arg メチルケトンのよ うな比較的不可逆なトロンビン抑制剤でもよいし、或いはヘパリン、またはアミ ノ酸配列 Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-Glnよりなるポリペプチドnoyouna 比較的可 逆なトロンビン抑制剤でもよい。プロトロンボゲンは、トロンボプラスチン、ト ロンボシチンおよび他の凝固因子を含む。他の有用な生物活性剤は抗菌剤、抗藻 剤、成長因子等を含む。 抗トロンボゲン皮膜の場合、医療装置は、身体循環から永久的に除去された血 液から識別されるような、身体血液循環で連続した血液流と接触するようになっ ている表面を有している。好例の装置は、カテーテル、特に心臓内カテーテル、 脈管ステント、グラフト、および血液酸素添加装置のような種々血液移送装置、 透析および血漿摘出装置等を含む。特定の実施形態では、医療装置は近位端部お よび遠位端部を有している心室導入用の心臓内カテーテルプローブーである。こ のカテーテルプローブは、長さだけ延びていて遠位端部を持つ少なくとも１つの 内腔を有している可撓性の細長い管状部材と、複数の長さ方向且つ半径方向に間 隔を隔てた電極と、上記可撓性の細長い管状部材の遠位部分に固着され、且つ収 縮位置と伸張位置との間で移動可能な伸張可能な手段と、この伸張可能な手段を 心室内の伸張位置まで移動させると、電極が移動されて心室を構成する壁部と係 合するように上記電極を上記伸張可能な手段に取付けす手段と、伸張可能な手段 に結合されてこの伸張可能な手段を上記収縮位置と伸張位置との間で移動させる 手段とを備えている。上記伸張可能な手段は血液にさらされる表面を有する複数 のプラスチック要素をゆうしており、この要素は、血液が流れることができる伸 張位置にあるときには、間に空間を有する。また、上記カテーテルプローブは、 上記可撓性の細長い管状部材の中へ延びるおり、電気エネルギを電極と接触する ように導くためのリード手段と、上記可撓性の細長い管状部材に連結されて上記 電極に対して電気機能を行う電気手段とを備えている。 トロンボゲン皮膜に適した医療装置は、動脈瘤または破壊血管を閉じるための 装置、経皮または血管刺し箇所を閉じるための装置等を含む。例えば、腹腔鏡、 カテーテルのような装置の導入体の近位端部を有利に上記のように被覆する。 本発明の医療装置の多くは血栓症を抑制するために共有結合された乾皮膜を持 つ血液流接触表面を有する。一実施形態では、皮膜は表面共有結合された反応性 連結基と、一部だが、反応性連結基のすべてより少ない部分に共有結合された生 物活性剤とを備えている。他の実施形態では、皮膜は両親媒性化合物と、この両 親媒性化合物が表面に共有架橋される場合に生物活性剤とを備えたラングミュア −ブラドゲットフィルムよりなり、生物活性剤は両親媒性化合物に共有架橋され ている。 また、本発明は血栓症を抑制するために医療装置の表面を処理する一般方法を 提供する。これらの方法は、身体の血液循環で連続した血液流にされされる医療 装置の表面に生物活性剤を共有結合させ、表面を洗浄して共有結合されていない いずれの生物活性剤をも除去し、生物活性剤に選択的に非共有結合可能な試薬を 生物活性剤に選択的に非共有結合させ、表面を洗浄して生物活性剤に選択的に結 合されていない試薬のいずれも除去し、その後、表面に共有結合された所定両の 生物活性剤の皮膜を存在と相互関連した所定の強さに一致するか或いはこの強さ を越える強さの放射信号を検出することを含む。例えば、試薬は特定の抗体や、 信号蛍光でもよい。 実施例 特定の場合、この方法により電気生理学的カテーテルの表面に電気生理学的皮 膜を付けた。このカテーテルはバリウム塩を充填した PBax 管製である。カテー テルの遠位端部は管状の白金電極および白金キャップを有していた。まず、カテ ーテルをプラズマ室に装入し、真空引きした。メタン（490 SCCM）とアンモニア （161 SCCM）との混合物を 0.265 torr 圧に維持された室に導入した。400 ワッ トのグロー放電を電極間に行った。試料をこれらの条件下で３分間、処理した。 これらの条件下では、アミンがプラスチック表面に一様に分布した。表面の４０ 〜１００％がアミン基で覆われる。水接触角測定により変性を確認した。接触角 は未処理試料の場合、８５度であり、処理済み試料は４１度の接触角を有してい た。 装置への共有結合を向上させることを必要とする場合、生物活性剤を誘導体化 した。ヘパリンの場合、１−エチル-３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル ボアミド（ＥＤＣ）の存在下で簡単なエステル化によってキシロールをプラズマ 処理表面上のカルボキシ基と反応することができる。２００ｍｇのＥＤＣを５ｍ ｌの水に溶解し、希釈塩酸でｐＨを４に調整した。装置をこの溶液に浸漬した。 これに５ｍｌの水に溶解されたヘパリンを添加した。ｐＨを再び４に調整した。 この溶液を室温で２時間、周期的に攪拌した。更に１００ｍｇｎｏＥＤＣを添加 し、反応を１２時間、継続した。次いで、装置を燐酸緩衝塩水で洗浄して未反応 ヘパリンを除去した。次いで、装置を空気乾燥し、無湿分状態に保管した。 皮膜の効果性を凝血時間により生体外で測定した。クエン酸化された牛の血液 を３７℃で培養した。ヘパリン被覆装置を血液に浸漬した。１０％塩化カルシウ ム溶液の２〜３滴の添加により凝固を開始した。また、装置および未被覆装置の 無い制御管を維持した。試験管を調べることによって凝固形成の時間を測定した 。制御試験管において、１５分以下内で凝固が開始した。ヘパリン被覆装置は少 なくとも２時間、凝固を防いだ。 羊において、生体内で研究を行った。被覆装置を左心室に導入した。装置を適 所に１時間残留させた後、装置を抜き取った。装置を塩水で軽く濯ぎ、表面を血 栓について調べた。良好なヘパリン皮膜では、血栓の形成が非常にわずかにある か或いは全く無いことを認められた。 ３７℃で１〜２４時間、装置を塩水で抽出し、次いで上記の生体外の研究を行 うことによって皮膜の安定性を測定した。塩水抽出済みの装置については、凝固 時間に実質的な差が無かった。ヘパリンのほとんどすべてが装置に共有結合され る。 他の例において、１ガロン／hrの水の層流をラングミュア−ブラドゲットトラ フに形成した。アセトンのような水混和性溶媒中の両親媒性分子の溶液をディス ペンサにより制御速度で供給する。両親媒性分子が水の表面に広がり、フィルム を形成する。両親媒性分子が棒状分子であるなら、これらの両親媒性分子はこの フィルム内で整合する傾向がある。両親媒性分子の供給速度を制御することによ って、フィルムにおける単層の厚さを制御することができる。カテーテルのよう な装置を水に浸漬し、ゆっくり取り出すと、フィルムが装置の表面に転送される 。かくして転送されたフィルムを表面上で乾燥して高配向の皮膜を生じる。浸漬 お よび乾燥を繰り返すことによって皮膜の追加層を塗布することができる。多層皮 膜をアニール処理して層の相互貫通を得ることができる。ＬＢフィルムは一般に はあまり安定ではない。ＬＢフィルムで被覆された装置が対象である場合、ロッ ド間および装置とフィルムとの間にプラズマ処理共有結合を生じることができる 。このような架橋皮膜は非常に丈夫である。ガンマ−メチル−Ｌ−グルタメート ／ガンマ−ｎ−オクタデシル−Ｌ−グルタメートコポリマーの溶液を水表面に丁 度接触する幅狭いスロットを通して水の層流を有するＬＢトラフに供給した。速 度を制御してグルタメートポリマーの二重層を得た。このフィルムをポリエチレ ン製心臓内カテーテルおよび金感知要素へ転送した。フィルムを４５℃で１時間 空気乾燥した。次いで、オクタデシル−Ｌ−グルタメートでカルボキシ末端が誘 導体化されたヒルジンの層でフィルムを再び被覆した。第２生物活性層を上記の ように空気乾燥した。次いで、この装置をプラズマ室に装入し、３００ワットで ３分間、アルゴングロー放電にさらした。高エネルギ粒子はＬＢフィルムにおけ る場合には高反応製流離ラジカルを誘発する。次いで、これらのラジカルは整合 フィルム成分並びにフィルムを基質に共有結合させる。ポリ（テトラメトキシテ トラオクトキシフタロシアネート）ポリシロキサン、イソペンチルセルロースお よびブチルセルロースは良好なＬＢフィルムを形成する毛状棒である物質の他の 例である。様々な生物活性ペプチドを誘導体化して自動結合フィルムを形成する ことができる。 ＬＢフィルムの付着前に、まず、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基 またはアミン基のような反応性官能基を有するように装置をプラズマで官能基化 することができる。次いで、装置に上記のような手順を施すことができる。 また、単浸漬法において棒状両親媒物質と誘導体化生物分子との混合物により ＬＢフィルム層を形成することができる。これにより、成分活性部分が散在した 両親媒物質の皮膜を得る。次いで、不活性ガスプラズマを使用して、この皮膜を 共有結合することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．血栓を抑制するために医療装置の表面を処理する方法において、 身体血液循環で連続する血液流に表面がさらされる医療装置の表面を第１反 応性基で官能基化し、上記表面を、上記第１反応性基と反応することが可能な抗 トロンボゲン剤と接触させ、上記抗トロンボゲン剤を上記反応性基と反応させて 上記抗トロンボゲン剤を上記表面に共有結合させて上記表面に皮膜を形成する工 程を備え、上記皮膜は、上記表面が身体血液循環で連続する血液流にさらされる とき、血栓の形成を抑制するのに効果的であることを特徴とする医療装置の表面 を処理する方法。 ２．上記官能基化工程は上記表面をプラズマと接触させることよりなることを特 徴とする請求項１に記載の方法。 ３．上記接触工程は上記表面を上記第１反応性基と反応することが可能な第２反 応性基で誘導体化された抗トロンボゲン剤と接触させて上記抗トロンボゲン剤を 上記表面に共有結合させることよりなることを特徴とする請求項１に記載の方法 。 ４．上記接触工程は上記表面をラベルで誘導体化された抗トロンボゲン剤と接触 させることよりなり、上記ラベルは検出可能な信号を生じることが可能であるこ とを特徴とする請求項１に記載の方法。 ５．上記接触工程は上記表面を不可逆血栓抑制剤と接触させることよりなること を特徴とする請求項１に記載の方法。 ６．上記接触工程は上記表面を可逆血栓抑制剤と接触させることよりなることを 特徴とする請求項１に記載の医療装置の表面を処理する方法。 ７．上記接触工程は上記表面をD-Phe-Pro-Arg-クロロメチルケトンと接触させる ことよりなることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ８．上記接触工程は上記表面をヘパリンと接触させることよりなることを特徴と する請求項１に記載の方法。 ９．上記接触工程は上記表面をアミノ酸配列 Ile-Pro-Glu-Tyr-Leu-Glnよりなる ポリペプチドと接触させることよりなることを特徴とする請求項１に記載の方法 。 10．上記官能基化工程はカテーテル、ステント、グラフト、または血液移送装置 の表面を官能基化することよりなることを特徴とする請求項１に記載の方法。 11.血栓の形成を抑制するために身体内の血液にさらされる心臓内カテーテルプ ローブの表面を処理する請求項１に記載の方法において、上記カテーテルプロー ブは、心臓の室内に導入されるためのものであり、近位端部および遠位端部を有 しており、また上記カテーテルプローブは、長さだけ延びていて、遠位端部を持 つ少なくと１つの内腔を有する可撓性の細長い管状部材と、長さ方向および半径 方向に間隔を隔てた複数の電極と、上記可撓性の細長い管状部材の遠位部分に固 着され、且つ収縮位置と伸張位置との間で移動可能である伸張可能な手段と、上 記伸張可能な手段を心臓の室における伸張位置まで移動させると、電極が移動さ れて心臓の室を構成する壁部と係合するように、上記電極を上記伸張可能な手段 に取付ける手段と、上記伸張可能な手段に連結され、上記伸張可能な手段を上記 収縮位置と伸張位置との間で移動させるための手段とを備えており、上記伸張可 能な手段は血液にさらされる表面を有する複数のプラスチック要素を有しており 、上記要素は、伸張位置にあるときに、血液の流れが通る空間を有しており、ま た、上記可撓性の細長い管状部材の中へ延びていて、電極との接触状態で電気エ ネルギを導くためのリード手段と、上記リード手段に接続されて上記電極に対し て電気機能を行うための電気手段とを備えており、上記方法は上記心臓内医療装 置の表面を第１反応性基で官能基化し、上記表面を上記第１反応性基と反応する ことが可能な抗トロンボゲン剤と接触させ、上記抗トロンボゲン剤を上記第１反 応性基と反応させて上記抗トロンボゲン剤を上記表面に共有結合させて、上記表 面が身体内の血液にさらされるとき、血栓の形成を抑制するのに効果的である皮 膜を上記表面に形成する諸工程を備えたことを特徴とする請求項１に記載の方法 。 12．表面を有する医療装置において、上記表面は血栓を抑制するために共有結合 皮膜を有しており、上記皮膜は、上記表面に共有結合された複数の反応性基と、 一部だが、上記反応性基のすべてより少なく共有結合された抗トロンボゲン剤と を備えており、上記皮膜は、上記表面が身体の血液循環で連続した血液流にさら されるとき、血栓の形成を抑制するのに効果的であることを特徴とする医 療装置。 13．請求項１２に記載の医療装置において、この医療装置は、近位端部および遠 位端部を有していて、心臓の室に導入されるためのカテーテルプローブを備えた 心臓内医療装置よりなり、上記カテーテルプローブは、長さだけ延びていて、遠 位端部を持つ少なくと１つの内腔を有する可撓性の細長い管状部材と、長さ方向 および半径方向に間隔を隔てた複数の電極と、上記可撓性の細長い管状部材の遠 位部分に固着され、且つ収縮位置と伸張位置との間で移動可能である伸張可能な 手段と、上記伸張可能な手段を心臓の室における伸張位置まで移動させると、電 極が移動されて心臓の室を構成する壁部と係合するように、上記電極を上記伸張 可能な手段に取付ける手段と、上記伸張可能な手段に連結され、上記伸張可能な 手段を上記収縮位置と伸張位置との間で移動させるための手段とを備えており、 上記伸張可能な手段は血液にさらされる表面を有する複数のプラスチック要素を 有しており、上記要素は、伸張位置にあるときに、血液の流れが通る空間を有し ており、また、上記可撓性の細長い管状部材の中へ延びていて、電極との接触状 態で電気エネルギを導くためのリード手段と、上記リード手段に接続されて上記 電極に対して電気機能を行うための電気手段とを備えており、上記電気手段は身 体内の血液にさらされる表面を有しており、上記表面は共有結合された皮膜を有 しており、上記皮膜は、上記表面に共有結合された複数の反応性基と、一部だが 、上記反応性基のすべてより少なく共有結合されたヘパリンとを備えており、上 記皮膜は上記表面が身体の血液循環で連続した血液流にさらされるとき、血栓の 形成を抑制するのに効果的であることを特徴とする医療装置。 14．血栓を抑制するために医療装置の表面を処理するための方法において、 表面が身体の血液循環で連続した血液流にされされる医療装置を両親媒化合 物よりなるラングミュア−ブロッドゲットフィルムと接触させ、 上記表面を抗トロンボゲン剤と接触させ、 上記抗トロンボゲン剤を上記両親媒化合物で共有架橋させ、上記両親媒化合 物を上記表面に共有架橋して、上記表面に皮膜を形成し、上記皮膜は、上記表面 が身体の血液循環で連続した血液流にさらされるとき、血栓の形成を抑制す るのに効果的であることを特徴とする方法。 15．上記架橋工程の少なくとも一方が上記表面をプラズマと接触させることより なることを特徴とする請求項１４に記載の方法。 16．上記皮膜形成工程を同時に行うことを特徴とする請求項１４に記載の方法。 17．上記架橋工程同時に行うことを特徴とする請求項１４に記載の方法。 18．上記表面をラングミュア−ブロッドゲットフィルムと接触させる前に、 上記両親媒化合物および上記抗トロンボゲン剤のうちの少なくとも一方と反 応することが可能な第１反応性基で上記表面を官能基化することを特徴とする請 求項１４に記載の方法。 19．上記抗トロンボゲン剤は上記第１反応性基と反応することが可能な第２反応 性基で誘導体化されていることを特徴とする請求項１８に記載の方法。 20．上記表面を抗トロンボゲン剤と接触させることは上記表面をラベルで誘導体 化された抗トロンボゲン剤と接触させることよりなり、上記ラベルは検出可能な 信号を生じることができることを特徴とする請求項１に記載の方法。 21．表面を有する医療装置において、上記表面は血栓を抑制するために共有結合 皮膜を有しており、上記皮膜は両親媒化合物および抗トロンボゲン剤を備えたラ ングミュア−ブロッドゲットフィルムよりなり、上記両親媒化合物は上記表面に 共有架橋されており、上記抗トロンボゲン剤は上記両親媒化合物は上記両親媒化 合物に共有架橋されており、上記皮膜は、上記表面が身体の血液循環で連続した 血液流にさらされるとき、血栓の形成を抑制するのに効果的であることを特徴と する方法。 22．血栓を抑制するために医療装置の表面を処理するための方法において、 抗トロンボゲン剤を、表面が身体の血液循環で連続した血液流にさらされる 医療装置の表面と接触させ、 上記抗トロンボゲン剤を上記表面に共有結合させ、 上記表面を洗浄して上記表面に共有結合されない上記抗トロンボゲン剤のい ずれをも上記表面から除去し、 上記表面を、上記抗トロンボゲン剤を選択的に共有結合させることが可能な 試薬と接触させ、 上記試薬を上記抗トロンボゲン剤に共有結合させ、 上記表面を洗浄して上記抗トロンボゲン剤に選択的に共有結合されない上記 試薬のいずれをも除去し、 所定の強さと合致するか或いはそれを越える強さの放射信号を検出し、所定 の強さの放射信号は上記表面に共有結合された所定量の上記抗トロンボゲン剤の 皮膜の存在と相関関係しており、上記皮膜は、上記表面が身体の血液循環で連続 した血液流にさらされるとき、血栓の形成を抑制するのに効果的であることを特 徴とする方法。 23．上記試薬は抗体であり、上記放射信号は蛍光であることを特徴とする請求項 ２２に記載の方法。 24．治療用皮膜を設けるために医療装置の表面を処理する方法において、 身体の血液循環で連続する血液流に表面がさらされる医療装置の表面を第１ 反応性基で官能基化し、上記表面を、上記第１反応性基と反応することが可能な 生物活性剤と接触させ、上記生物活性剤を上記第１反応性基と反応させて上記生 物活性剤を上記表面に共有結合させて上記表面に皮膜を形成し、上記皮膜は、上 記表面が身体の血液循環で連続した血液流にさらされるとき、治療作用すること を特徴とする方法。 25．表面を有する医療装置において、上記表面は共有結合された治療用皮膜を有 し、上記皮膜は、上記表面に共有結合された複数の反応性基と、一部だが、上記 反応性基のすべてより少なく共有結合された生物活性剤とを備えた乾燥皮膜であ り、上記皮膜は、上記表面が身体の血液循環で連続した血液流にさらされるとき 、治療作用することを特徴とする医療装置。 26．治療用皮膜を設けるために医療装置の表面を処理する方法において、 身体の血液循環で連続する血液流に表面がさらされる医療装置の表面を両親 媒化合物を備えたラングミュア−ブロッドゲットフィルムと接触させ、 上記表面を抗トロンボゲン剤と接触させ、 上記生物活性剤を上記両親媒化合物で共有架橋し、上記両親媒化合物を上記 表面に共有架橋して、上記表面が身体の血液循環で連続した血液流にさらされる とき、血栓の形成を抑制するのに効果的である皮膜を上記表面に形成する諸 工程を備えたことを特徴とする方法。 27．表面を有する医療装置において、上記表面は共有結合された治療用皮膜を有 し、上記皮膜は、両親媒化合物と生物活性剤とを備えたラングミュア−ブロッド ゲットフィルムよりなる乾燥皮膜であり、上記両親媒化合物は上記表面に共有架 橋されており、上記生物活性剤は上記両親媒化合物に共有架橋されており、上記 皮膜は、上記表面が身体の血液循環で連続した血液流にさらされるとき、治療作 用することを特徴とする医療装置。 28．治療用皮膜を設けるために医療装置の表面を処理するための方法において、 生物活性剤を、身体の血液循環で連続した血液流に表面がさらされる医療装 置の表面と接触させ、 上記生物活性剤を上記表面に共有結合させ、 上記表面を洗浄して上記表面に共有結合されていない上記生物活性剤のいず れを上記表面から除去し、 上記表面を、上記生物活性剤を選択的に非共有結合させることが可能である 試薬と接触させ、 上記試薬を上記生物活性剤に選択的に非共有結合させ、 上記表面を洗浄して上記生物活性剤に選択的に結合されていない上記試薬の いずれをも除去し、 所定の強さと合致するか或いはそれを越える強さの放射信号を検出し、所定 の強さの放射信号は上記表面に共有結合された所定量の上記抗トロンボゲン剤の 皮膜の存在と相関関係しており、上記皮膜は、上記表面が身体の血液循環で連続 した血液流にさらされるとき、治療作用することを特徴とする方法。 29．血栓症を促進するために医療装置の表面を処理するための方法において、 身体の血液循環で連続流でない血液に表面がさらされる医療装置の表面を第 １反応性基で官能基化し、上記表面を、上記第１反応性基と反応することが可能 なトロンボゲン剤と接触させ、上記トロンボゲン剤を上記第１反応性基と反応さ せて上記トロンボゲン剤を上記表面に共有結合させて皮膜を上記表面に形成し、 上記皮膜は、上記表面が身体の血液循環で連続した血液流にさらされるとき、血 栓の形成を促進するのに効果的であることを特徴とする方法。