JP6499187B2 - 支援された粒子径低減方法 - Google Patents
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Description
a) 少なくとも第一の溶媒及び第二の溶媒を含む少なくとも二つの溶媒の混合物中に、一以上の医薬品有効成分及び任意に一以上の賦形剤の粒子を懸濁させ;ここで、当該少なくとも第一の溶媒は、医薬品有効成分及び/又は賦形剤の少なくとも一つを部分的に溶解し;
b) 工程a)で生成された懸濁液中の粒子の大きさを低減し;
c) 適切な温度で且つ特定の時間、当該懸濁液をエージングすることによって、部分的に溶解した生成物を結晶化させ;
d) 当該第一の溶媒を除去することによってエージングを停止する
ことを含む。
i) 薬物物質の粒子処理を可能にする医薬品有効成分の処理に加え、医薬品有効成分と、中間の薬物生成物を生産するためのこの分野の当業者には知られている賦形剤との混合物の処理をも可能にする;
ii) 医薬品有効成分の多形相を維持することに加え、この方法は、制御されたやり方で、共結晶のような新しい多形相を作り出すためにも適用され得る;
iii) この方法は、溶媒の混合物であって、それらの溶媒の少なくとも一つは、医薬品有効成分及び/又は賦形剤を部分的に溶解するものの使用を含むので、(存在し得ない)完全な逆溶媒を選択する要求を排除し;換言すれば、本発明は、部分的可溶化が促進されるように、WO2011131947に存在する限定を役に立たせるように使用し、その結果、それは、その後有益に制御され得;
iv) さらに、(iii)に記載された特徴を有する溶媒混合物の使用は、溶媒、医薬品有効成分/賦形剤及び微粉化装置の間の親和性/極性の微調整を可能にするという利点を提供する。例えば、WO2011131947にしたがって臭化チオトロピウムを処理するとき、生成物の装置の壁への厄介な付着及び生成物の凝集が観察され、これが、当該方法を実行不可能にさせていた。この現象は、本発明の方法を用いることによって克服された。
v) 本発明は、粒子の増大化を導くエージング工程を含み、それは、バッチの失敗を導く粒子径の過剰低減を克服させる。これは、高圧均質化、微少溶液操作、ボール・ミル粉砕、高せん断混合又は当業者に知られている他の湿式ミル粉砕技術のような全ての微細化方法の重大な限定である。
vi) 本発明は、エージング/結晶化工程の結果として、狭い粒子径分布及び粒子径の改良された制御を得ることを可能にする。粒子径の結果を表現するための最も一般的なアプローチは、体積配分に基づくDv10値、Dv50値及びDv90値を報告することである。スパン計算[(Dv90−Dv10)/Dv50]は、分布幅を表現するための最も一般的な形式である。であるから、本発明は、これらのパラメータを独立に制御するための新しい戦略をも提供し、それは、例えば吸入剤グレードの材料に適する、より高い性能の材料をもたらす。
i) 懸濁液を安定化するために、コポリマーは要求されていない。
ii) 懸濁液は、トップ・ダウン・アプローチを使用して調製され、一方、リウらは、過飽和溶液からの沈殿(ボトム・アップ)を報告している。本発明では、過飽和、及びそれ故にオストワルド熟成は、溶媒混合物中における医薬品有効成分の溶解性の増大を、粒子径低減工程における過飽和変動(oscillation)を促進する能力と組み合わせることによって生じさせている。過飽和変動は、他の因子中、粒子径低減、温度変動、材料のせん断応力によって推進される。
iii) リウらは、ナノ粒子の調製に言及しており、一方、現在の発明は、ミクロ粒子の製造を報告している。当業者は、本明細書において使用するとき、用語ナノ粒子を、最も広い意味において、約1ナノメーター乃至約1マイクロメーターの最大径を有する粒子を指すと理解するであろう。しかしながら、好ましくは、当業者は、用語ナノ粒子を、約1ナノメーター乃至約100nmの最大径を有する粒子を指すと理解するであろう。当業者は、本明細書において使用するとき、用語ミクロ粒子を、最も広い意味において、約0.1乃至約100マイクロメーターの最大径を有する粒子を指すと理解するであろう。好ましくは、当業者は、用語ミクロ粒子を、約1マイクロメーター乃至約100マイクロメーターの最大径を有する粒子を指すと理解するであろう。
iv) 現在の発明は、粒子径を制御するために、オストワルド熟成現象を活用しており、一方、リウらは、ナノ粒子製剤の開発を目指しており、且つ、製剤の安定性を評価するための方法を提供している。
(i) 少なくとも二つの溶媒の混合物中における一以上の成分の懸濁液、ここで、少なくとも一つの溶媒(以下、第一の溶媒と呼ばれる)は、当該成分の一つを部分的に溶解している。好ましくは、一以上の成分を溶解していない溶媒(以下、第二の溶媒と呼ばれる)は、第一の溶媒に少なくとも部分的に溶解している成分の逆溶媒である。好ましくは、第一の溶媒/第二の溶媒比率は、2:1乃至0.01:1(w/w)であり、より好ましくは1:4乃至0.1:1(w/w)である。懸濁液中の医薬品有効成分及び/又は賦形剤の濃度は、好ましくは30%(w/w)未満であり、より好ましくは15%(w/w)未満であり、且つ最も好ましくは10%(w/w)未満である。
(ii) 好ましくは高圧均質化、微少溶液操作、ボール・ミル粉砕、高せん断混合又は当業者に知られている他の湿式ミル粉砕技術の手段による、(i)で調製された懸濁液の粒子径制御。当該懸濁液は、サイズ低減工程において目標とする粒子径を達成するために、必要な工程数を使用して処理される。好ましくは、粒子径制御は、粒子径の低減を含む。
(iii) エージングによる結晶化工程。好ましくは、この工程は、ある期間にわたって懸濁液を放置することを含む。好ましくは、この期間は、粒子径の増大化を生じさせるのに十分である。粒子径の増大化は、好ましくは、オストワルド熟成方法によって生じる。好ましくは、懸濁液は、少なくとも1時間のある期間、放置される。この期間は、結晶の増大化と粒子径の追加の制御を促進する。懸濁液がエージングされる期間は、しばしば、3乃至4日間である。エージングは、好ましくは、大気圧において60℃未満の温度で行われる。粒子径低減工程とエージング工程の両者の間中、粒子径及び粒子径分布が監視される。粒子径と分布を監視するのに適する技術は、当業者には知られている。
(iv) 成分の一つを部分的に溶解している溶媒を除去することによる、エージングを通しての結晶化が停止される工程。好ましくは、この工程は、溶媒の残留含有率が好ましくは5%(w/w)未満、好ましくは1%(w/w)未満となるまでの、蒸留、乾燥又はろ過を含む。
(v) 任意に、粉末形態の処理された成分を単離する工程、ここで、単離工程は、好ましくは、ろ過及び/又は乾燥工程、好ましくは噴霧乾燥を含む。
臭化チオトロピウム(40g)が、n−ヘプタン(304g)と酢酸エチル(456g)との混合物に懸濁され、且つ均一な懸濁液が得られるまで撹拌され、且つ実験室規模の微少溶液操作用処理装置(microfluidizer processor)に装入され、ここで、当該懸濁液は、50サイクルの間、400バールの圧力にさらされた。次の粒子径の結果が得られた:Dv10=0.67μm;Dv50=2.98μm;Dv90=7.09μm;スパン=2.2。この粒子径低減工程の後、当該懸濁液は保持容器に移され、ここで、当該懸濁液は、室温にて撹拌されることなく20時間エージングされ、その間、粒子径は増大化された(Dv10=0.78μm;Dv50=3.33μm;Dv90=7.45μm;スパン=2.0)。この期間の後、懸濁液に溶解された物質の量を低減するために、酢酸エチルとヘプタンとの比率は、蒸留によって約100%ヘプタンとなるように変更された。当該懸濁液は、撹拌しつつ、6ml/分の装入速度且つ100℃の乾燥温度で、実験室規模の噴霧乾燥器に装入された。生成物は、ガラス・フラスコ中に集められ、30gを生じた。
プロピオン酸フルチカゾン(15g)が、水(256.5g)とアセトン(28.5g)との混合物に懸濁され、且つ均一な懸濁液が得られるまで撹拌され、且つ実験室規模の微少溶液操作用処理装置に装入され、ここで、当該懸濁液は、45サイクルの間、750バールの圧力にさらされた。次の粒子径の結果が得られた:Dv10=0.92μm;Dv50=1.81μm;Dv90=3.39μm;スパン=1.4。この粒子径低減工程の後、当該懸濁液は保持容器に移され、ここで、当該懸濁液は、22時間エージングされ、より大きな粒子径且つより狭いスパンをもたらした(Dv10=1.42μm;Dv50=2.53μm;Dv90=4.43μm;スパン=1.2)。この期間の後、当該懸濁液は、撹拌しつつ、6ml/分の装入速度且つ45℃の乾燥温度で実験室規模の噴霧乾燥器に装入された。生成物は、ガラス・フラスコ中に集められ、12gを生じた。
医薬品有効成分及び賦形剤の処理の例として、テオフィリン(4.03g)及びサッカリン(4.09g)が、水(367.8g)とエタノール(32.2g)との混合物に懸濁された。均一な懸濁液が得られるまで、撹拌が継続された。最後に、当該懸濁液は、25サイクルの間、755バールの圧力にさらされて、実験室規模の微少溶液操作用処理装置内で処理された。この粒子径低減工程の後、当該懸濁液は保持容器に移され、ここで、当該懸濁液は、室温において撹拌されることなく、48時間エージングされた。この期間の後、当該懸濁液は、撹拌しつつ、10ml/分の装入速度且つ65℃の乾燥温度で実験室規模の噴霧乾燥器に装入された。
(構成1)
一以上の医薬品有効成分(API)又は一以上の賦形剤を伴う一以上の医薬品有効成分の、粒子径分布を制御しつつ粒子径を制御する方法であって、当該方法は:
a)少なくとも第一の溶媒及び第二の溶媒を含む少なくとも二つの溶媒の混合物中に、一以上の医薬品有効成分及び任意に一以上の賦形剤の粒子を懸濁させ;ここで、当該少なくとも第一の溶媒は、医薬品有効成分及び/又は賦形剤の少なくとも一つを部分的に溶解し;
b)工程a)で生成された懸濁液中の粒子の大きさを低減し;
c)当該懸濁液をエージングし;
d)当該第一の溶媒を除去することによってエージングを停止する
ことを含む、前記方法。
(構成2)
前記方法が、一以上の医薬品有効成分(API)又は一以上の賦形剤を伴う一以上の医薬品有効成分の、粒子径分布を制御しつつ粒子径を低減するための方法である、構成1に記載の方法。
(構成3)
前記懸濁液をエージングする構成1の工程c)が、当該懸濁液を一定期間にわたって放置することを含む、構成1又は2に記載の方法。
(構成4)
前記第二の溶媒が、前記第一の溶媒に部分的に溶解している少なくとも一つの医薬品有効成分及び/又は賦形剤の逆溶媒を含む、構成1乃至3のいずれか1記載の方法。
(構成5)
前記第一の溶媒が、第一の溶媒/第二の溶媒=2:1乃至0.01:1(w/w)の比率で存在する、構成1乃至4のいずれか1記載の方法。
(構成6)
前記第一の溶媒が、第一の溶媒/第二の溶媒=1:4乃至0.1:1(w/w)の比率で存在する、構成1乃至5のいずれか1記載の方法。
(構成7)
前記第一の溶媒を除去する構成1の工程d)が、蒸留、乾燥、ろ過、又はそれらのいずれかの組合わせを含む、構成1乃至6のいずれか1記載の方法。
(構成8)
構成1の工程b)の粒子径の低減が、高圧均質化、微少溶液操作、ボール・ミル粉砕、高せん断混合、又はそれらのいずれかの組合わせによって行われる、構成1乃至7のいずれか1記載の方法。
(構成9)
前記懸濁液が、目標粒子径を達成するために必要とされる工程数を使用して処理される、構成1乃至8のいずれか1記載の方法。
(構成10)
構成1の工程c)におけるエージング工程が、前記懸濁液を少なくとも1時間放置することを含む、構成1乃至9のいずれか1記載の方法。
(構成11)
構成1の工程d)が、前記第一の溶媒が除去されるまで行われる蒸留を含む、構成1乃至10のいずれか1記載の方法。
(構成12)
構成1の工程d)が、前記第一の溶媒が除去されるまでの膜ろ過を含む、構成1乃至11のいずれか1記載の方法。
(構成13)
粉末形態の処理された成分を単離する工程をさらに含み、ここで、当該単離工程が、ろ過及び/又は乾燥工程を含む、構成1乃至12のいずれか1記載の方法。
(構成14)
粉末形態の処理された成分を単離する工程をさらに含み、ここで、当該単離工程が噴霧乾燥を含む、構成1乃至13のいずれか1記載の方法。
(構成15)
前記方法の生成物が、2.5未満の、好ましくは1.8未満の、且つより好ましくは1.5未満のスパンの粒子径分布を有する、構成1乃至14のいずれか1記載の方法。
(構成16)
前記方法が、トップ・ダウン製造方法である、構成1乃至15のいずれか1記載の方法。
(構成17)
前記方法によって製造された粒子がミクロ粒子を含む、構成1乃至16のいずれか1記載の方法。
(構成18)
前記一以上の医薬品有効成分が一以上の副腎皮質ステロイドを含む、構成1乃至17のいずれか1記載の方法。
(構成19)
前記一以上の医薬品有効成分が一以上の抗生物質を含む、構成1乃至18のいずれか1記載の方法。
(構成20)
前記一以上の医薬品有効成分が、モメタゾン、フルチカゾン、チオトロピウム、シクレソニド、ブデソニド、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、イプラトロピウム、テルブタリン、ヒドロコルチゾン、フォスフォマイシン、トブラマイシン、ドキシサイクリン ミノサイクリン、シプロフロキサシン、バンコマイシン、リファンピシン、ゲンタマイシン、アムフォテリシン、アジスロマイシン、又はそれらのいずれかの組合わせを含む、構成1乃至19のいずれか1記載の方法。
(構成21)
前記一以上の賦形剤が、界面活性剤、アミノ酸、脂質、ろう状物質、脂肪酸、糖、着香剤、高分子化合物、又はそれらの組合わせを含む、構成1乃至20のいずれか1記載の方法。
(構成22)
前記懸濁液中の医薬品有効成分及び賦形剤の濃度が30%(w/w)以下である、構成1乃至21のいずれか1記載の方法。
(構成23)
前記懸濁液中の医薬品有効成分及び賦形剤の濃度が15%(w/w)以下である、構成1乃至22のいずれか1記載の方法。
(構成24)
前記懸濁液中の医薬品有効成分及び賦形剤の濃度が10%(w/w)以下である、構成1乃至23のいずれか1記載の方法。
(構成25)
前記医薬品有効成分及び/又は賦形剤が、溶質1gあたり溶媒10,000体積の量で第一の溶媒に可溶である、構成1乃至24のいずれか1記載の方法。
(構成26)
前記一以上の医薬品有効成分が、臭化チオトロピウムを含み、且つ前記溶媒がi)C1乃至C5アルコールとC1乃至C5カルボン酸との反応で形成されたエステル及びii)C1乃至C9アルカンを含む、構成1乃至25のいずれか1記載の方法。
(構成27)
前記一以上の医薬品有効成分が、臭化チオトロピウムを含み、且つ前記溶媒が酢酸エチル及びヘプタンを含む、構成1乃至26のいずれか1記載の方法。
(構成28)
前記一以上の医薬品有効成分が、プロピオン酸フルチカゾンを含み、且つ前記溶媒がi)水及びii)C1乃至C6ケトンを含む、構成1乃至27のいずれか1記載の方法。
(構成29)
前記一以上の医薬品有効成分が、プロピオン酸フルチカゾンを含み、且つ前記溶媒が水及びアセトンを含む、構成1乃至28のいずれか1記載の方法。
(構成30)
構成1乃至29のいずれか1の記載に従って製造された際における、治療に有用な医薬の調製のための、前記医薬品有効成分又は賦形剤を伴う前記医薬品有効成分の使用。
(構成31)
前記一以上の医薬品有効成分を含む粒子、又は前記一以上の医薬品有効成分及び前記一以上の賦形剤を含む粒子であって、当該粒子は構成1乃至30のいずれか1記載の方法によって入手可能である、前記粒子。
(構成32)
2.5未満の粒子径分布スパンによって特徴付けられている、前記一以上の医薬品有効成分、又は前記一以上の医薬品有効成分と前記一以上の賦形剤の混合物を含む粒子。
(構成33)
1.8未満の粒子径分布スパンによって特徴付けられている、前記一以上の医薬品有効成分、又は一以上の医薬品有効成分と一以上の賦形剤の混合物を含む粒子。
(構成34)
1.5未満の粒子径分布スパンによって特徴付けられている、前記一以上の医薬品有効成分、又は一以上の医薬品有効成分と一以上の賦形剤の混合物を含む粒子。
Claims (23)
- 一以上の医薬品有効成分(API)の、粒子径分布を制御しつつ該粒子径を制御する方法であって:
a) 少なくとも第一の溶媒及び第二の溶媒を含む少なくとも二つの溶媒の混合物中に、該一以上のAPIの粒子を懸濁させ;ここで、該第一の溶媒は、該APIの少なくとも一つを部分的に溶解し、該第二の溶媒は、該第一の溶媒中に部分的に溶解する該APIの逆溶媒であり、該第一の溶媒及び第二の溶媒は、異なり;
b) 工程a)で生成された懸濁液中の粒子の大きさを低減し;
c) 工程b)で生成された低減された粒子を有する懸濁液を、粒子径の増大化がオストワルド熟成を通じて生じるように少なくとも1時間の一定期間にわたって放置することにより、エージングし;
d) 該第一の溶媒を除去することによって該エージングを停止する
ことを含む、前記方法。 - 前記方法が、一以上の医薬品有効成分(API)の、粒子径分布を制御しつつ該粒子径を低減するための方法である、請求項1に記載の方法。
- 前記第一の溶媒が、第一の溶媒/第二の溶媒=2:1乃至0.01:1(w/w)の比率、任意に第一の溶媒/第二の溶媒=1:4乃至0.1:1(w/w)の比率で存在する、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記第一の溶媒を除去する請求項1の工程d)が、蒸留、乾燥、ろ過、又はそれらのいずれかの組合わせを含む、請求項1乃至3のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1の工程b)の粒子径の低減が、高圧均質化、微少溶液操作、ボール・ミル粉砕、高せん断混合、又はそれらのいずれかの組合わせによって行われる、請求項1乃至4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記懸濁液が、目標粒子径を達成するために必要とされる工程数を使用して処理される、請求項1乃至5のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1の工程d)が、前記第一の溶媒が除去されるまで行われる蒸留を含み、及び/又は請求項1の工程d)が、前記第一の溶媒が除去されるまでの膜ろ過を含む、請求項1乃至6のいずれか一項に記載の方法。
- 粉末形態の処理された成分を単離する工程をさらに含み、ここで、該単離工程が、ろ過及び/又は乾燥工程を含み、及び/又は該単離工程が、噴霧乾燥を含む、請求項1乃至7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法の生成物が、2.5未満のスパンの粒子径分布を有する、請求項1乃至8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法の生成物が、1.8未満のスパンの粒子径分布を有する、請求項1乃至9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法の生成物が、1.5未満のスパンの粒子径分布を有する、請求項1乃至10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、トップ・ダウン製造方法である、請求項1乃至11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法によって製造された粒子がミクロ粒子を含む、請求項1乃至12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記一以上のAPIが一以上の副腎皮質ステロイドを含み、及び/又は前記一以上のAPIが一以上の抗生物質を含む、請求項1乃至13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記一以上のAPIが、モメタゾン、フルチカゾン、チオトロピウム、シクレソニド、ブデソニド、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、イプラトロピウム、テルブタリン、ヒドロコルチゾン、フォスフォマイシン、トブラマイシン、ドキシサイクリン ミノサイクリン、シプロフロキサシン、バンコマイシン、リファンピシン、ゲンタマイシン、アムフォテリシン、アジスロマイシン、又はそれらのいずれかの組合わせを含む、請求項1乃至14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、一以上の賦形剤を伴う一以上のAPIの粒子径及び粒子径分布を制御するように用いられ、かつ該一以上の賦形剤が、界面活性剤、アミノ酸、脂質、ろう状物質、脂肪酸、糖、着香剤、高分子化合物、又はそれらの組合わせを含む、請求項1乃至15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記懸濁液中のAPI及び賦形剤の濃度が30%(w/w)以下である、請求項1乃至16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記懸濁液中のAPI及び賦形剤の濃度が15%(w/w)以下である、請求項1乃至17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記懸濁液中のAPI及び賦形剤の濃度が10%(w/w)以下である、請求項1乃至18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記API及び/又は賦形剤が、溶質1gあたり溶媒10,000体積の量で前記第一の溶媒に可溶である、請求項1乃至19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記一以上のAPIが、臭化チオトロピウムを含み、且つ前記溶媒がi)C1乃至C5アルコールとC1乃至C5カルボン酸との反応で形成されたエステル、及びii)C1乃至C9アルカン、任意に酢酸エチル及びヘプタンを含む、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記一以上のAPIが、プロピオン酸フルチカゾンを含み、且つ前記溶媒がi)水、及びii)C1乃至C6ケトン、任意に水及びアセトンを含む、請求項1乃至21のいずれか一項に記載の方法。
- 治療に有用な医薬の調製のための、請求項1乃至22のいずれか一項の記載の方法によって制御された粒子径を有する医薬品有効成分(API)又は賦形剤を伴うAPIの使用。
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