JP2005535577A - 医学的に有効な成分の結晶の製造法、この方法によって得られた結晶および得られた結晶の医薬製剤における使用 - Google Patents

医学的に有効な成分の結晶の製造法、この方法によって得られた結晶および得られた結晶の医薬製剤における使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、所定範囲内の平均粒度と所定最大値を超えない最大粒度とを有する医薬活性成分由来の結晶を製造する方法に関する。結晶化の際に、ステロイドの過飽和溶液を湿式粉砕機による湿式粉砕にかけ、これにより一次粒子懸濁液を得る。さらに本発明は、本方法により得られた結晶およびこの結晶を含有する医薬配合物に関する。

Description

本発明は、平均粒度が所定範囲内であり、かつ最大粒度が所定値を超えない、医学的に有効な成分の結晶の製造法、この方法によって得られた結晶、ならびに得られた結晶の医薬製剤における使用、特に低用量製剤における使用に関する。
医学的に有効な成分のほとんどは適当な溶媒から結晶化される。慣用の冷却または置換結晶化では一般に粒子の分布の広い結晶化物が生成する。特定の医薬製剤および剤形に適した最終的な粒度分布は、このようなタイプの結晶化物を単離・乾燥させた後に生産される。
結晶化物は、例えば低用量製剤に要求される有効成分分布の均一性(CUT)および溶解速度を得るために、慣用技術に従ってジェットミルで微粉砕される。1.5〜5μmの平均粒度が得られる。部分的な非晶質化および/または格子構造の大きな摂動により表面積の膨大化および表面の熱力学的活性化が生じる。この方法は、文献(例えば、非特許文献1および非特許文献2参照)に記載されている一連の不利点を有する。有効成分は部分的な非晶質化により著しく不安定化される。医薬組成物中のアジュバント物質との相互作用の際に化学分解が増大する。非晶質成分の再結晶により不安定な物理構造が生じる。このために、有効成分の貯蔵中、さらに最終的な医薬製剤中で、溶解特性が悪化したり、粒度が変化したりする。微粉砕中に凝集や堆積が生じ、それが微粉砕物の望ましくない広い粒度分布の原因となる。粒度は微粉砕により極くわずかしか影響を受けないことがある。粉砕圧力を低下させると、当然、平均粒度がわずかに増大するが、同時に望ましくない粒度の広がりの増大も生じる。しかし、ミルの操作にはある程度の最低圧力が絶対に必要である。
製法としての微粉砕は、粒度が特定の投与形態に適合するように調整された物理・化学的に安定なステロイド有効成分の選択的な製造には、限られた範囲でのみ適している。これは、別の方法、例えば、超臨界ガスからの極微小有効成分の製造(非特許文献3)の場合にも当てはまる。これらの方法は、高圧のせいで技術的に極めて難しく、かつ莫大な費用がかかる。極微粒子の製造には噴霧乾燥(非特許文献4)も適しているが、不安定な非晶質または部分的に結晶質の構造が生成する恐れがある。
高過飽和溶液から沈殿させるか、または攪拌速度を高くすることにより粒度の細かい結晶を生成し得ることは文献から公知である。(非特許文献5、6、7参照)。
急速冷却および激しい攪拌によって微結晶を生成するために好適な方法が特許文献1に記載されている。しかし、これらの結晶化物は、大きなばらつきを有し、かつ粒度の大きい凝集体を含むことが多い。また、過飽和、一次および二次核生成、ならびに結晶成長および/または凝集体生成が複雑に相互作用するため、要求される特定の粒度分布を得るには必ず困難を伴う。
極微小ステロイド結晶(医薬有効成分)の厳密な粒径スペクトルを生成するための、機械的手順に依存しないさらなる実行可能な手順が特許文献2に記載されている。この手順では、結晶化物は、親水性および親油性溶媒と界面活性剤とを含む三元混合物から冷却により生成される。結晶化物は確かに出発物質より細かいが、低用量製剤のための多くの要件にはまだ粗すぎるし、高過飽和溶液から作製した結晶化物に付随する上記の不利点が存在する。界面活性剤による有効成分の汚染も生じる。
例えば特許文献3には、結晶化プロセスにフィードバックされる部分流をさらに厳密に冷却および加熱して結晶成長用の種結晶を得る、結晶化技術分野の情勢の一部である実行可能な手順が記載されている。この手順を用いると、濾過および洗浄プロセスを改良して高い純度を得る目的で、第一に100μmをはるかに超える粒度にまで粒度が増大される。
固形薬剤中の球状粒子のCUT値に及ぼす粒度および粒子形態の影響について非特許文献8に記載されており、また非特許文献9では他の形態が検討されている。各投与量に関する最大粒子寸法は上記文献に記載されている関係式から計算し得る。
溶解速度は、微結晶を評価するための別の重要なパラメータである。
医薬製剤の適性は適当な標準試験により継続的に試験されなければならない。薬物としての微結晶および医薬製剤中の微結晶の安定性に関しても同じことが言える。
低用量製剤用に懸濁液中で微結晶を生成するための記載のすべての方法における分離・乾燥手順には問題点がある。粒子の細かい湿った結晶化物を、粒度分布を損なわずに乾燥させることは極めて難しい。
米国特許第3,226,389号明細書 国際公開第92/08730号パンフレット 欧州特許第0 522 700号明細書 ティベール(Thibert )およびタワシ(Tawashhi):「固形医薬の微粉砕(Micronization of Pharmaceutical Solids)」、MMLシリーズ,第1巻,第11章,p.328‐347。 オオツカ(Otsuka)ら、「固体状態のセファロチンナトリウムにおける結晶化度と化学的安定性に及ぼす粉砕の効果(Effect of grinding on the crystallinity and chemical stability in the solid state of cephalothin sodium )」、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマスーティカルズ(Int. J. of Pharmaceutics)、第62巻、1990年、p.65‐73. ステッケル(Steckel )ら、「超臨界二酸化炭素による肺送達用ステロイドの微粉砕(Micronizing of Steroids for Pulmonary Delivery by Supercritical Carbon Dioxide)」、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマスーティカルズ(Int. Journal of Pharmaceutics )、1997年,第152巻,p.99−110。 ウェンデル(Wendel)ら,「噴霧乾燥概論(An Overview of Spray-Drying Applications)」、ファーマスーティカル・テクノロジー(Pharmaceutical Technology )、1997年10月、p.124−156。 ビー ユー シェクノフ(B.Yu.Shekunov )ら,「製薬技術および薬剤送達設計における結晶化法(Crystallization Process in Pharmaceutical Technlogy and Drug Delivery Design)」、ジャーナル・オブ・クリスタル・グロース(Journal of Crystal Growth )、2000年、第211巻、p.122−136。 ハラツ‐ペテルフィ(Halasz-Peterfi)ら、「均質な核生成による医薬微粒子の形成(Formation of Microparticles of Pharmaceuticals by Homogeneous Nucleation)」、,インダストリアル・クリスタライザーション(Industrial Crystallization)、1999年、p.1−11。 アフォンソ(Affonso )ら、「アスピリンの微結晶化法(Microcrystallization Methods for Aspirin )」、ジャーナル・オブ・ファーマスーティカル・サイエンシズ(Journal of Pharmaceutical Sciences)、1971年10月、p.1572−1574。 エム シー アール ジョンソン(M.C.R.Jhonson )、「低用量の固形投与形態のための活性成分の粒度分布(Particle Size Distribution of Active Ingredient for Solid Dosage Forms of Low Dosage)」、ファーマスーティカ・アクタ・ヘルヴェティア(Pharmaceutica Acta Helvetiae)、1972年、第47巻、p.546−559。 ピー ギタード(P. Guitard )ら、「低用量固形薬剤のための有効成分の最大粒度分布(Maximale zulaessige Partikelgroessenverteilung von Wirkstoffen fuer feste Arzneiformen in niedriger Dosierung )、ディー・ファルマツォイティッシェ・インドゥストリー(Pharm. Ind. )、1974年、第36巻、第4号。
本発明の目的は、公知従来技術の方法のような不利点がなく、低用量製剤の要件を満たす結晶が得られる、医学的に有効な成分の結晶の製造法を提供することである。
本発明によれば、この目的は、平均粒度が所定範囲内であり、かつ最大粒度が所定値を超えないことを特徴とする医学的に有効な成分の結晶を製造する方法によって達成される。この方法は、一次粒子懸濁液を得るために、医学的に有効な成分を含有する過飽和溶液を結晶化しながら湿式粉砕機を用いた湿式粉砕にかけるステップを含む。
用語「医学的に有効な成分」とは、医薬製剤中の有効成分である任意のタイプの物質または物質の混合物を意味する。このような活性成分または有効成分は、生体における病気、疾患、負傷または疾病を治療、軽減、予防または検出する。そのような有効成分には、例えば、11β‐{4‐[(エチルアミノカルボニル)オキシミノメチル]フェニル}‐17β‐メトキシ‐17α‐メトキシメチル‐エストラ‐4,9‐ジエン‐3‐オン(以後、J956と称する)のようなステロイドなどの、化学成分または化学的化合物が含まれる。
驚くべきことには、本発明の方法により、十分に安定であり、かつ粒度パラメータに関して調整され、したがって、低用量製剤の有効成分分布の均一性(CUT)および溶解速度に対する医薬製剤要件に合致する結晶が得られる。さらに、特定の投与量に合った粒度分布を高精度かつ再現可能に生成し得る。さらに、本発明の方法は、簡単、迅速、かつ費用効果的に実施し得る。好ましいことには、この結晶は、粒度分布を損なうことなく懸濁液から分離し、乾燥することが可能である。
以下に添付図面を参照しながら本発明をより詳細に説明する。
平均粒度は、1〜25μm、特に7〜15μmであるのが好ましい。最大粒度は100μm以下が好ましく、80μm以下であればなお好ましい。「最大粒度」とは、どの粒子も上記値を超える大きさではないことを意味する。平均粒度および最大粒度に関する上記限度内において、粒度分布は、CUTおよび溶解速度に関する医薬としての要件を満たすのに有利なように選択される。
本発明の方法においては、医学的に有効な成分の過飽和溶液が用いられる。この溶液は溶質として医学的に有効な成分を含有し、溶質は溶液をつくるために溶媒に溶解される。用語「溶媒」とは、種々の溶媒の混合物を包含するものと解釈される。本発明の方法に用いられる過飽和溶液および例えば冷却により調製される過飽和溶液は、同溶液が熱力学的平衡状態にあるときより溶質の含有量が多い。本発明の方法には、結晶核が自然に生成する過飽和溶液を用い得る。
本発明の方法の好ましい実施形態において、過飽和溶液は、該過飽和溶液に関して1〜50重量%、好ましくは約5〜35重量%の医学的に有効な成分を含有する。本発明の方法の上述の利点は、これらの過飽和溶液を用いると特に有利に達成することができる。
過飽和溶液は常法で調製し得る。過飽和溶液は、沸点より低い温度で溶媒に医学的に有効な成分を溶解し、次いで、溶液の凝固点より高い温度に冷却して調製するのが好ましい。本発明の方法における過飽和溶液用に、溶媒として酢酸エチルを使用しつつJ956を用いる場合、加熱は、例えば約70℃で、J956が酢酸エチルに溶けきって得られた溶液が透明に見えるまで行ってよい。冷却は、10分〜1時間、好ましくは15〜30分間、約35℃で実施し得る。当業者であれば、酢酸エチル以外の別の溶媒およびJ956以外の別のステロイドを用いた過飽和溶液の調製に適したパラメータを簡単な試験により容易に確定し得る。
結晶化は、攪拌機を備えた槽の中で実施するのが有利である。その例には、本来その技術的用途で知られている結晶化槽が含まれる。
本発明の方法において、湿式粉砕は、湿式粉砕機により結晶化中に実施される。結晶化は、湿式粉砕開始後に、過飽和溶液から進行し得る。適当な湿式粉砕ステップ用の機器は、分散機およびホモジナイザー、例えば、ローター・ステーター機、攪拌ミル、ローラーミルおよびコロイドミルである。
本発明の結晶を、上述のように、溶媒または溶媒混合物から、例えば、冷却して得た過飽和酢酸エチル溶液から結晶化することにより製造する。結晶化中、湿式粉砕機、特に、ローター・ステーター機またはコロイドミルを用いて、湿式粉砕を実施する。湿式粉砕は、結晶化開始後すぐ、または結晶化開始前に実施する。湿式粉砕機は、結晶化槽内、または結晶化槽を迂回するバイパスループ中で追加の攪拌装置として直接的に使用し得る。分散装置(ローター・ステーター機)のローターは同時に供給ユニットの役割も果たす。ローター・ステーター機を用いる場合、その回転周速は、10〜50m/秒、好ましくは20〜40m/秒である。湿式粉砕、特にローター・ステーター機により生起される追加エネルギーの投入によって極めて高い二次核生成速度が生じ、このため個々の結晶の成長は著しく低下する。また、生成した凝集体はすべて細いギャップ中で粉砕される。このようにして一次微粒子が得られ、その平均粒度は3〜25μmの範囲であり、かつ最大粒度は25〜80μmを超えないが、過飽和の条件、使用する装置およびローターの回転周速によって変化する。これらの粒子パラメータはすでに低用量製剤に十分であり得る。
粉砕により得られる高度に微細な粒子画分は一般に結晶化プロセスと併行することにより減少するので、装置及び処理条件を適切に選択することにより2つのプロセスをこのように組み合わせて、本発明により非常に微細かつ狭い粒度分布範囲を得ることができる。凝集体の形成が大幅に回避されるので、最大粒度は非常に小さく維持されうる。
より大きな粒度の場合にも、医薬品要件を満たし、適当な正確性および良好な再現性をもって一定の粒度分布を有する結晶を製造可能にするために、一次懸濁液に振動性の温度プロファイルを課するのが好ましい。そのために、生成した一次微粒子懸濁液を該懸濁液中の一次粒子の溶解限度より低い温度Tmaxに加熱し、次いで、該懸濁液の凝固点より高い温度Tminにゆっくり冷却する。加熱すると、一次粒子懸濁液の微粒子画分が溶解し、冷却プロセスの際に存在する粒度画分上に沈殿する。その結果、粒度分布がより大きい範囲に明確にシフトする。Tmaxは、一次粒子の10〜95重量%、好ましくは20〜50重量%、より好ましくは約30重量%が加熱の際に溶媒に溶けるように選択するのが好ましい。一次粒子の溶解画分は所定粒度に応じて選択され、所定粒度は低用量製剤の種類によって決まる。溶解する一次粒子の割合が高くなれば、より大きい粒子が生成する。
本発明の好ましい実施形態において、Tminは、溶解した一次粒子が実質的に再び再結晶するように選択される。有効成分の損失を減少させることが特に望ましい場合、溶解した一次粒子のほぼすべてをまだ残留している一次粒子上に再結晶させる必要がある。
1分〜10時間、特に0.5〜2時間の間にTmaxからTminへ冷却するのが特に好ましい。
温度プロファイルの冷却側は、新たな核生成が出来るだけ少なく保たれるように制御する必要がある。この結晶粒粗大化の規模は加熱サイクル中に溶解した結晶化物の量に依存し、その量は、溶解限度および懸濁液の固体濃度に関する温度TmaxとTminの位置によって決まる。この加熱/冷却サイクルは、所望の粒度分布が得られるまで何回も、好ましくは1〜20回繰り返し得る。したがって、制御パラメータはTmax、Tminおよびサイクル数である。所望の結晶粒粗大化度が小さければ小さいほど、Tmaxも低くなければならない。そのようにして、少ないステップで所望の最終粒度に近づけることができる。したがって、加熱時間中の結晶化物の溶解部分の規模は、最大粒径はまだ極く少ししか増大せず、結晶粒粗大化が微粒子領域で生じるように設定される。したがって、例えば、J956の20重量%の酢酸エチル溶液から沈殿したJ956の40%を溶解および再結晶させる際、平均粒度(×50)は4.9μmから7.8μmに増大するが、最大粒度(×100)の増大はほとんど計測不能である。これは、粒度の平均値(×50)が増大する間に粒度分布はかなり狭められていることを意味している。この効果は、医薬としての用途にとって、特に適正なCUT値および溶解特性を得るために特に有利である。
振動性の温度プロファイルを経た後、得られた結晶懸濁液を濾過し、有効成分が少ししか、例えば、1重量%未満しか溶けない溶媒で洗浄し得る。例えば、これらの溶媒は、メチル‐t‐ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、水、またはこれらの溶媒のうちの2種以上の混合物である。従って、好ましくは乾燥ガスによるかまたは濾過ユニット中で直接真空下に行われるその後の乾燥プロセスにおいて、粒子のブリッジ形成および凝集が回避される。
乾燥は、攪拌床または移動床中での対流または真空乾燥により実施し得る。
従来型の濾過および乾燥が難しく、かつそれによって結晶化の際に決まる粒度分布が損なわれる場合、例えば、極めて微細な粒度の場合には、代替法として、濾過・洗浄した濾過ケーキを懸濁用の液体に懸濁させる。懸濁用の液体は、ステロイドが極くわずか、例えば、1重量%未満しか溶けない液体、好ましくは水でなければならない。得られた懸濁液を、噴霧乾燥によりステロイドの乾燥固形形態に加工可能である。
本発明の主題には、本発明の方法により得られた医学的に有効な成分の結晶も含まれる。該方法を上記のやり方で実施するためには、同方法についての本明細書の詳細な説明を参照されたい。
本発明はさらに、本発明の方法によって得られた医学的に有効な成分の結晶を含有する医薬配合物に関する。医薬として有効で医学的に有効な成分として、例えば、硬ゼラチンカプセルまたはコーティング錠剤もしくは非コーティング錠剤が、経口投与用に用いられる。この医学的に有効な成分を用いて作られた薬剤は、微結晶の化学的性質および結晶構造安定性を損なわないはずである。これは、
− 医学的に有効な成分とともに光に対する保護手段を含める、例えば、カラーカプセルジャケットまたはカラーコーティングを施すこと;
− 表面を増大させるアジュバント、例えば、分散性の高い二酸化ケイ素を含めないこと;
− 溶媒もしくは助剤として水を使わないか、水だけを使うこと;および
− 十分に乾燥することによって医学的に有効な成分の含水量を低く保つこと
のうち少なくともいずれかによって達成することができる。
適当なカプセルの配合表または処方の例を表1に示す。
Figure 2005535577
表2には、適当な錠剤配合表の例を示す。
Figure 2005535577
本発明の最も重要な成果は、第1に比表面積が小さく、第2に摂動を受けず高結晶質の結晶表面を有するので、現在知られている微粉砕物よりも化学的にかなり安定な、医学的に有効な成分の微結晶が得られることである。
もう1つの成果は、本発明の方法によって得られた微結晶が、粒度分布および溶解度の特性の点から見て、CUTおよび溶解に関して薬剤の医薬としての要件に合致していることである。
1mgカプセルおよび1mg錠剤(上記参照)の例に関して、例示の化合物J956に
ついて得られた値は、比較用の微粉砕した固体を用いた場合の値に劣っていない(表3および表4)ことが示された。
Figure 2005535577
Figure 2005535577
Figure 2005535577
Figure 2005535577
さらに重要な成果は、本発明の方法により、医学的に有効な成分について医薬として要求される粒度分布を一層再現性よく正確に実現し得ることである。図1および図2に、本発明の結晶化法における粒子の大きさまたは粒度の成長が示されている。有利な点としては、粒度分布のばらつきは明らかに減少し、平均粒度が倍増しているにもかかわらず最大粒度は極くわずかしか増大していないことが明らかである。これは、低用量配合物に関しても良好なCUT値を達成する助けとなる。
さらに、懸濁液中で生じた粒度分布は乾燥固体中でも維持される。
Figure 2005535577
実験データを得るために以下の測定手順を用いた。
粒度分布:
シンパテック(Sympatec)社のHELOS(H0445)、乾式分散システム(RODOS)、圧力2バール。
含量均一性試験
米国薬局方(USP)/ヨーロッパ共同体薬局方(Ph.Eur.)に準じ、外部較正HPLCを用いて溶離後の個別カプセルについて含量を測定
カラム:LiChrospher(登録商標)5μ RP‐18(キャップ付)、150×3mm
溶離剤:アセトニトリル/水=45/55
流速:1ml/分
検出UV(272nm)。
有効成分の放出:
0.3%のドデシル硫酸ナトリウムを含む1000mlの水中、100rpmでの有効成分の放出を測定
外部較正HPLCによる含量測定
カラム:LiChrospher(登録商標)5μ RP‐18(キャップ付)、150×3mm
溶離剤:アセトニトリル/水=45/55
流速:1ml/分
検出UV(272nm)。
以下の実施例は本発明の例示に役立つものであるが、本発明はこれらに限定されない。
ブレードミキサーと加熱/冷却槽とを備えたスルホン化フラスコ中で、50gのJ956を200gの酢酸エチルに70℃で溶解させる。この溶液を15分間35℃に冷却する。ローター・ステーター分散機(S25N‐25Fを備えたUltra Turrax(登録商標)、T25ベーシック)を12000〜18000rpmの回転速度で作動させて溶液を調製する。2分後、結晶化が始まる。Ultra Turraxをさらに10分間作動させた後、停止させる。
得られた出発懸濁液を50℃で加熱した後、1時間内に20℃に冷却する。この手順をさらに2回繰り返す。
その後、フリットを用いて懸濁液を濾過し、100mlのMtBEで洗浄する。濾過ケーキを1000mlの水で徹底洗浄した後、300gの水に懸濁させる。この懸濁液を、以下の条件下に、2つのノズル(2mm)を有する実験室用噴霧乾燥機(QVF/ヤマト社(Yamato))で噴霧乾燥する:
乾燥ガス流入温度: 170℃
乾燥ガス流出温度: 60℃
乾燥ガス押出量: 0.23m/分
噴霧ノズル(d=2mm): 2.5バール
送り速度: 8〜10ml/分。
噴霧乾燥機の分離フィルターで以下の粒度分布を有する微結晶を得る:
Figure 2005535577
アンカー型攪拌機と二重壁加熱/冷却ジャケットを備えたガラス反応器中で、270gのJ956を1200mlの酢酸エチルに75℃で溶解する。この溶液を30分以内に38℃に冷却する。この溶液を結晶化槽の底出口から循環させ、次いで、外部ローター・ステーター分散機(DRモジュール付のIKA(登録商標)‐Labor‐Pilot(登
録商標)2000/4)を用いて結晶化槽にフィードバックする。分散機を9000rpmの回転速度で作動させる。2〜5分後、結晶化が始まる。分散機をさらに10分間作動させた後、停止させる。
得られた一次粒子懸濁液を50℃で2回加熱し、次いで、1時間20分以内に20℃に冷却する。この手順をさらに2回繰り返す。その後、濾過ケーキをフリットで濾過し、500mlの冷MTBEで洗浄する。濾過ケーキを空気吸引により乾燥する。
以下の粒度分布を有する微結晶を得る:
Figure 2005535577
アンカー型攪拌機と二重壁加熱/冷却ジャケットを備えたガラス反応器中で、270gのJ956を1200mlの酢酸エチルに75℃で溶かす。この透明な溶液を30分間26℃で冷却する。この溶液を結晶化槽の底出口から循環させ、次いで、外部の冷却したコロイドミル(コロイドミルモジュール付のIKA(登録商標)‐Labor‐Pilot(登録商標)2000/4)を介して結晶化槽にフィードバックする。分散機を8900rpmの回転速度で作動させる。36℃で30秒後に結晶化が始まる。コロイドミルをさらに10分間作動させ、懸濁液からサンプルを取り出して、分散機を停止させる。
得られた一次粒子懸濁液を55℃で加熱した後、2時間以内に20℃に冷却する。
その後、濾過ケーキをフリットで濾過し、500mlの冷MTBEで洗浄する。濾過ケーキを空気吸引により乾燥する。
以下の粒度分布を有する微結晶を得る:
Figure 2005535577
ガラス容器中で、63gのウンデカン酸テストステロンを130mlのアセトンに溶解し、18℃に冷却する。この溶液の調製にはローター・ステーター分散機(S25N‐25Fを備えたUltra Turrax(登録商標)、T25ベーシック)を用いる。同分散機を12000〜16000rpmの回転速度で作動させる。1分後に結晶化が始まる。Ultra Turrax(登録商標)をさらに10分間作動させた後に停止させる。次いで、得られた一次粒子懸濁液を21℃で加熱した後、30分以内に5℃に冷却する。懸濁液を濾過し、ヘキサンで洗浄する。
濾過ケーキを空気吸引により乾燥する。
以下の粒度分布を有する微結晶を得る:
Figure 2005535577
ガラス容器中で、13gのゲストデンを130mlの酢酸エチル/エタノール(2.3%容量)混合物に溶かし、35℃に冷却する。この溶液の調製にはローター・ステーター分散機(S25N‐25Fを備えたUltra Turrax(登録商標)、T25ベーシック)を用いる。同分散機を22000rpmの回転速度で作動させる。1分後に結晶化が始まる。Ultra Turraxをさらに10分間作動させた後、停止させる。次いで、得られた一次粒子懸濁液を45℃で加熱した後、30分以内に15℃に冷却する。懸濁液を濾過し、ヘキサンで洗浄する。
濾過ケーキを空気吸引により乾燥する。
以下の粒度分布を有する微結晶を得る:
Figure 2005535577
ガラス容器中で、28gの酢酸ノルエチステロンを140mlのメタノールに溶解し、29℃に冷却する。この溶液の調製には、ローター・ステーター分散機(S25N‐25
Fを備えたUltra Turrax(登録商標)、T25ベーシック)を用いる。同分散機を22000rpmの回転速度で作動させる。1分後に結晶化が始まる。Ultra
Turraxをさらに10分間作動させ、懸濁液からサンプルを取り出した後に停止させる。次いで、得られた一次粒子懸濁液を34℃で加熱した後、1時間15分以内に5℃に冷却する。懸濁液を濾過し、ヘキサンで洗浄する。
濾過ケーキを空気吸引により乾燥する。
以下の粒度分布を有する微結晶を得る:
Figure 2005535577
ガラス容器中で、50gのメチルノルテストステロンを250gのエタノールに溶解し、20℃に冷却する。この溶液の調製にはローター・ステーター分散機(S25N‐25Fを備えたUltra Turrax(登録商標)、T25ベーシック)を用いる。同分散機を22000rpmの回転速度で作動させる。同時に、375mlの水を加える。すぐ結晶化が始まる。Ultra Turraxをさらに10分間作動させてから停止させる。次いで、得られた一次粒子懸濁液を21℃で冷却する。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、水中に懸濁させて10%懸濁液を生成し、噴霧乾燥する。
以下の粒度分布を有する微結晶を得る:
Figure 2005535577
本発明の結晶化プロセスにおける粒度の挙動を示す図。 本発明の結晶化プロセスにおける粒度の挙動を示す図。

Claims (14)

  1. 所定粒度範囲内の平均粒度と所定値を超えない最大粒度とを有する医学的に有効な成分の結晶の製造法であって、一次粒子懸濁液を得るために、前記の医学的に有効な成分を含有する過飽和溶液を結晶化しながら湿式粉砕機を用いた湿式粉砕にかけるステップを含んでなる方法。
  2. 前記平均粒度が1〜25μmである、請求項1に記載の方法。
  3. 前記最大粒度が100μmを超えない、請求項1〜2のいずれか1項に記載の方法。
  4. 前記過飽和溶液が、溶媒中に、前記過飽和溶液に対して1〜60重量%の前記医学的に有効な成分を含有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
  5. 前記過飽和溶液は、前記医学的に有効な成分を溶媒に前記溶媒の沸点より低い温度で溶解した後、前記過飽和溶液の凝固点より高い温度に冷却して調製される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
  6. 前記結晶化ステップが攪拌装置を備えた容器中で行われる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
  7. 前記湿式粉砕機が、ローター・ステーター機、攪拌ミル、ローラーミルまたはコロイドミルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
  8. 前記一次粒子懸濁液を前記懸濁液の一次粒子の溶解限度より低い温度Tmaxに加熱した後、前記懸濁液の凝固点より高い温度Tminに冷却するステップをさらに含んでなる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
  9. maxは、10〜95重量%の前記一次粒子が前記溶媒に溶解するように選択される、請求項8に記載の方法。
  10. minは、溶解した一次粒子が実質的に再結晶されるように選択される、請求項8または9のいずれか1項に記載の方法。
  11. 前記TmaxからTminへの冷却が1分〜10時間の時間内に実施される、請求項8〜10のいずれか1項に記載の方法。
  12. 前記Tmaxへの加熱と前記Tminへの冷却が1〜20回実施される、請求項8〜11のいずれか1項に記載の方法。
  13. 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法によって得られた医学的に有効な成分の結晶。
  14. 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法によって得られた医学的に有効な成分を含んでなる医薬製剤。
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