CN1812767A - 一种制备药用有效成分晶体的方法以及由该方法获得的晶体和晶体在药剂制备中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种制备药用有效成分的方法，所述有效成分具有预定范围的平均粒子尺寸，并且其最大粒子尺寸不超过预定的最大值。该方法包括将含所述药用有效成分的过饱和溶液在结晶的同时用湿法磨碎设备进行湿法磨碎，以获得初级粒子悬浮液。本发明还描述了根据所述方法得到的晶体以及含所述晶体的药剂。

Description

一种制备药用有效成分晶体的方法以及 由该方法获得的晶体和晶体在药剂制备中的应用
本发明涉及一种制备药用有效成分晶体的方法，所述晶体的平均粒子尺寸在预定范围，且其最大粒子尺寸不超过预定值，本发明还涉及由所述方法获得的晶体和晶体在药剂中的应用，尤其在低剂量药物制剂中的应用。
大部分药用有效成分是从适宜的溶剂中结晶。具有较宽晶粒分布的大粒子尺寸结晶通常使用常规的冷却结晶或置换结晶。适合确定药剂和剂量的最终粒子尺寸分布是通过将该类型的晶体进行分离和干燥来制备。
可按照常规技术在喷雾研磨机中将晶体微粉化，以获得所需的均匀的有效成分分布(CUT)和溶解动力学，例如对低剂量制剂。可获得平均晶粒尺寸为1.5～5μm。通过部分无定形和/或通过晶格结构的较大扰动，可使表面积以及表面热静力学活性急剧增加。这种方法有一系列缺点，这些缺点在文献(Thibert and Tawashhi：“Micronization ofPharmaceutical Solids”，MML Series，Volume 1，Ch.11，pp.328～347)；Otsuka et al.：‘Effect of grinding on the crystallinity and chemicalstability in the solid state of cephalothin sodium’，Int.J.of Pharmaceutics62(1990)65～73)中有所描述。通过部分非晶化使有效成分极大地脱稳。在与药物组合物中的辅料反应时，化学分解增加。通过非晶成分的重结晶可得到不稳定的物理结构。这会损害其溶解性能，且在有效成分以及最终药物制剂的储存过程中粒子尺寸会发生变化。在微粉化过程中会发生的聚集和结壳，这会导致微粉化过程中产生所不期望的大粒子尺寸分布。微粉化仅能在有限的程度上影响粒子尺寸。降低过程中的研磨压力会使平均粒子尺寸稍微增加，但也会导致所不期望的粒子铺展的增加。操作研磨机时一定需要某个最小压力。
微粉化方法仅在有限的程度上适合那些物理和化学稳定的、粒子尺寸被调整到适合确定剂量的类固醇有效成分。确实也有替代的方法，例如从超临界气体制备微细有效成分(Steckel，et al.“Micronizing ofSteroids for Pulmonary Delivery by Supercritical Carbon Dioxide”，Inc.Journal of Pharmaceutics 152，pp.99～110(1997))。这些方法由于其较高的压力而对技术要求较高且非常昂贵。喷雾干燥法(Wendel，et al，“An Overview of Spray-Drying Applications”，Pharmaceutical Technology，October 1997，pp.124～156)也适于制备微细粒子，但存在着得到不稳定非晶结构或部分结晶结构的危险。
从文献中可知细粒晶体可从高度过饱和溶液或用高速搅拌来制备(B.Yu.Shekunov，et al.“Crystallization Process in PharmaceuticalTechnology and Drug Delivery Design”，Journal of Crystal Growth 211，pp.122～136(2000)；Halasz-Peterfi，et al，“Formation of Microparticles ofPharmaceuticals by Homogeneous Nucleation”，IndustrialCrystallization，1999，pp.1～11；Affonso，et al，“MicrocrystallizationMethods for Aspirin”Journal of Pharmaceutical Sciences，October 1971，pp.1572～1574)。
美国专利No.3,226,389公开了一种用快速冷却法和充分混合法制备微晶的合适方法。但是这些晶体通常具有较大的散射，且含有大粒子尺寸聚集体。所期望的具有确定粒子尺寸分布的产品因为过饱和、一级与二级晶核的形成和晶体生长和/或形成聚集的复杂相互作用而仅具有可能性，且有困难。
在WO A 92/08730中公开了另一种制备具有确定粒子尺寸分布的微细类固醇晶体的可能方法(活性药物成分)，该方法不取决于机械过程。从含亲水性和憎水性溶剂及表面活性剂的三元混合物中通过在过程中冷却可制备晶体。其确实比起始物质要细，但对许多低剂量制剂来说它仍然是太粗糙，并且也存在着上述同样的不足，这些不足存在于从高度过饱和溶液中制备的晶体。也会发生有效成分的表面污染。
在EP 0 522 700中公开了用现有结晶学的部分可能性，通过进一步确切地冷却和加热返回到结晶过程中的部分流料来提供晶体生长的种子晶体。为改善过滤和洗涤方法以获得更高的纯度，用这种方法在第一区域可使粒子尺寸增加到100μm以上。
M.C.R.Johnson，“Particle Size Distribution of Active ingredient forSolid Dosage Forms of Low Dosage”，Pharmaceutics Acta Helvetiae，47，pp.546～669(1972)，及考虑其它形式的P.Guitard，et al的“MaximumParticle Size Distribution of Effective Ingredients for Solid Drugs in lowdosage”，Pharm.Ind.36，Nr，4(1974)中公开了粒子尺寸和形态对固态药物中球形颗粒的CUT-值的影响。与各自剂量相关的最大粒子尺寸可从其中描述的关系中计算出。
溶解动力学是评价微晶的另一个重要参数。
药理稳定性也必须通过适当的标准试验连续测试。微晶的稳定性与药物和药物制剂的稳定性相同。
在所有公开的用于在悬浮液中制备微晶的方法中，对低剂量制剂而言，分离和干燥过程都存在问题。在不损害晶粒尺寸分布的条件下，干燥潮湿的微细晶粒是非常困难的。
本发明的一个目的是提供一种制备药用有效成分晶体的方法，该方法没有现有领域的方法的不足，且通过该方法获得的晶体可满足低剂量制剂的需要。
根据本发明，该目的可通过制备药用有效成分晶体的方法来实现，其中所述晶体平均粒子尺寸在预定范围内，且其最大粒子尺寸不超过预定值。该方法包括在结晶的同时用湿法磨碎设备湿法磨碎含有药用有效成分的过饱和溶液，以得到初级粒子悬浮液。
术语“药用有效成分”指药物制剂中有效成分的任何类型的物质或混合物。这些活性或有效成分可治疗、减轻、防止或检测疾病、身体损伤或体内疾病。这类有效成分包括，例如化学元素或化学化合物，如类固醇，例如：11β-{4-[(乙氨基羰基)肟甲基]苯基}-17β-甲氧基-17α-甲氧基甲基-甾-4，9-二烯-3-酮(下文称作J956)。
根据本发明的方法可出人意料地获得足够稳定的晶体，并且可调节其粒子尺寸参数，从而满足有效成分分布(CUT)的均匀度和低剂量配方溶解动力学的药学需要。另外可高精度和高产量制备确定剂量的粒子尺寸分布。另外根据本发明的方法可简单、快速和经济地完成。晶体可在不损害晶粒尺寸分布的情况下较好地从悬浮液中分离和干燥。
参考以下附图对本发明作更详细的描述，其中：
图1和图2表示在根据本发明的结晶过程中粒子尺寸特征。
平均粒子尺寸优选为1～25μm，特别优选为7～15μm。最大粒子尺寸优选不超过100μm，更优选不超过80μm。“最大粒子尺寸”指没有粒子其尺寸超过设定值。在该范围内的平均粒子尺寸和最大粒子尺寸，粒子尺寸分布可选择一种有益的方式，以使其就CUT和溶解动力学而言能够满足药用需要。
根据本发明的方法使用药用有效成分的过饱和溶液。所述溶液含有在溶剂中作为溶质的药用有效成分。术语“溶剂”可被理解为不同溶剂的交叉组合物。本发明的方法所用的和例如通过冷却法制备的过饱和溶液比溶液处于热静态平衡时含有更多的溶解的物质。其中同时形成晶核的过饱和溶液可用在本发明的方法中。
在根据本发明方法的一个优选方式中，过饱和溶液中含有占过饱和溶液1～50wt.％，优选为5～35wt.％的药用有效成分。本发明方法的上述优点可用这些过饱和溶液以特别有益的方式来实现。
过饱和溶液的制备可用常规方式进行。过饱和溶液优选通过将药用有效成分溶解在低于沸点温度的溶剂中，随后在高于溶液凝固点的温度时冷却。使用乙酸乙酯作为本发明方法的过饱和溶液的溶剂时，如果使用J956，就可进行加热，例如在约70℃时，直至J956溶解在乙酸乙酯中，并得到清澈的溶液。可在约35℃下在10min～1h，优选在15min～30min时间段内冷却。本领域的技术人员在用非乙酸乙酯的另一种溶剂和非J956的另一种类固醇制备过饱和溶液时，可通过简单的试验很容易地确定这些参数。
结晶是在安装有搅拌器的器皿中较好地进行。其例子包括本领域所公知的结晶容器。
在本发明的方法中，湿法磨碎可在结晶过程中用湿法磨碎设备来实现。在湿法磨碎开始后，晶体可从过饱和溶液中产生。适合用于湿法磨碎步骤的设备是分散设备和均化器，例如转子-定子设备、搅拌磨和碾磨和胶体磨。
根据本发明制备晶体，如前所述可从溶剂或溶剂混合物中进行，例如可从冷却法得到的过饱和乙酸乙酯溶液。在结晶过程中，可通过湿法磨碎设备(特别是转子-定子设备或胶体磨)进行湿法磨碎。湿法磨碎可在结晶开始后立即进行，也可在结晶开始前进行。湿磨碎法所用的设备可直接用作结晶器皿中或环绕结晶器皿的旁路环中的附加搅拌设备。分散旋转(转子-定子)设备同时用作供应单元。若使用转子-定子设备，外围的旋转速度可为10m/s～50m/s，优选为20m/s～40m/s。因湿法磨碎机，特别是旋转定子设备产生的附加能量的输入而获得非常高的二次成核速度，从而极大地降低了单个晶体的生长。形成的任何聚集也在狭窄的缝隙中破碎。从而得到了微细起始颗粒，其平均粒子尺寸为3～25μm，且其最大粒子尺寸不超过25μm～80μm，这取决于过饱和程度、所用设备及外围旋转速度。这些粒子参数对低剂量制剂来说已经足够了。
根据本发明的方法，通过对设备和过程参数适当的选择将两种方法结合起来可得到非常精细的颗粒尺寸分布，因为通过磨碎法获得的常规的高精细颗粒分数因重复结晶而被降低。最大颗粒尺寸可被保持非常小，因为可在很大程度上避免聚集的形成。
为了能够准确地以更高产率制备具有确定粒子尺寸分布的满足药用需要的晶体，甚至具有更大粒子尺寸的晶体，起始悬浮液优选经过变温处理。为此加热制备的精细颗粒悬浮液至Tmax，其低于悬浮液中初级粒子的溶解极限，然后慢慢冷却到温度Tmin，其高于悬浮液的凝固点。一经加热初级粒子悬浮液的细小晶粒部分溶解，并在冷却过程中沉淀在已存在的粒子尺寸部分上。因此粒子尺寸分布在很大程度上发生了确定的转变。选择的Tmax最好使得初级粒子重量的10～95wt.％，优选20～50wt.％，更优选约30wt.％在加热过程中溶解在溶剂中。溶解的初级粒子的分数根据预定的晶粒尺寸选择，该晶粒又由低剂量制剂的类型来确定。原始粒子溶解的比例越高，得到的粒子尺寸越大。
在本发明方法的优选方式中，选择Tmin使得溶解的初级粒子可充分再次重结晶。如果特别希望降低有效成分的损失，几乎所有溶解的初级粒子应在仍保持为初级粒子的粒子上重结晶。
从Tmax冷却到Tmin优选发生在1min～10h内，特别优选在0.5h～2h内。
应控制变温过程中的冷却阶段，以使新形成的晶核保持尽可能地小。这种粗化的尺寸取决于热循环中溶解的晶体量，该量又取决于与溶解极限和悬浮液固体浓度相关的温度Tmax和Tmin的位置。该加热-冷却循环可重复多次，优选1～20次，直到获得所期望的粒子尺寸分布。应当控制的参数有Tmax、Tmin和循环次数。所期望的粗化度越低，Tmax就应越低。从而可用较少的步骤便可获得所期望的最终粒子尺寸。在加热阶段确定晶体溶解部分的发展尺寸，以使最大颗粒直径仅增加非常小的程度，并且粗化发生在精细颗粒带中。例如，在从20wt.％的乙酸乙酯中沉淀出的J956的40wt.％溶解和重结晶过程中，平均粒子直径(X50)从4.9μm增加到7.8μm，而最大粒子尺寸(X100)的增加几乎测量不到的。这种效果对药物应用特别有益，特别是为获得适当的CUT值和溶解性能。
经过变温处理后，得到的晶体悬浮液可用溶剂过滤和冲洗，其中有效成分仅在较小程度上溶解，例如低于1wt.％。例如这些溶剂可以是甲基-叔-丁基醚、己烷、庚烷、水或这些溶剂的两种或多种混合物。从而在后续的干燥过程中避免了形成桥键和聚集，其中这些干燥过程优选用干燥气体或在过滤单元中直接在真空内进行。
干燥可通过对流或真空干燥在搅拌床或流动床中进行。
而常规过滤和干燥比较困难，且在结晶过程中会损害得到的粒子尺寸分布(例如在非常精细的粒子尺寸的情况下)，可选择地用悬浮液进行悬浮被过滤和被冲洗的滤饼。该悬浮液应当为液体，优选为水，其中类固醇仅微溶，例如低于1wt.％。得到的悬浮液可用喷雾干燥法转变成类固醇的干燥固体。
本发明的主题还包括药用有效成分的晶体，该晶体是根据本发明的方法获得。为了以上述方式进行该方法，此处对该方法作详细描述。
本发明还涉及药用配方，其包括用本发明的方法获得的药用有效成分的晶体。作为药用活性、药用有效成分，例如带有或不带涂层的硬明胶胶囊或片剂用于口服治疗。用所述的药用有效成分制备的药物不损害其微晶的化学和结晶稳定性。这一点可通过如下方法实现：
-包括对药用有效成分进行光保护，例如着色的胶囊衣，或使用着色涂层；
-不包括增加表面的辅料，例如高度分散的二氧化硅；
-不用水或仅用水作为溶剂或辅剂，和/或
-通过充分干燥保持药用有效成分中较低的水分含量。
适当的胶囊处方或配方的例子如表1所示。
表1：含有1mg J956的组合物的适当的胶囊处方
  物质   用量
  J956，微晶   1.000mg
  纤维素微晶   102.480mg
  硬酯酸镁   0.520mg
  硬明胶胶囊，尺寸3   1片
  胶囊填充物   104.000mg
表2提供了一个适当的片剂处方的实施例。
表2：含有1mg J956的组合物的适当的片剂处方
  内核
  J956，微晶   1.00mg
  一水化乳糖   33.8mg
  玉米淀粉   18.0mg
  麦芽糖糊精(水中10％)   6.0mg
  羧甲基钠淀粉   0.6mg
  单二十二烷酸甘油酯   0.6mg
  外壳
  羟丙基甲基纤维素   1.125mg
  滑石粉   0.225mg
  二氧化钛   0.625mg
  氧化铁，黄色颜料   0.020mg
  氧化铁，红色颜料   0.005mg
本发明的一个主要结果是获得了药用有效成分的微晶，该晶体在化学上比已知的微晶稳定得多，因为首先它们具有降低的比表面积，再者它们具有未受扰乱的结晶表面且结晶度较高。
另一个结果是根据本发明的方法获得的微晶，就其离子尺寸分布和溶解性能而言，满足药学上对其CUT值和溶解性的需要。
本发明表明就1mg胶囊和1mg片剂的实施例(见上)而言，具体例J956得到的值并不比那些使用微粉化固体得到物质差(见表3和表4)。
表3，J956：比较其用微粉化有效成分形成的1mg胶囊与用微晶固体形成的1mg胶囊的释放值
                   试验介质：0.3％SDS的水溶液，叶片式，100rpm
  粒子直径(μm)                           释放(％)
  X50   X100   0min   10min   20min   30min   45min
  3.4   25   0   90.7   97.3   98.1   99.9
  5.2   30   0   89.8   93.5   93.4   95.6
  6.6   43   0   93.2   95.9   96.7   96.8
  8.7   43   0   93.5   96.7   98.5   99.7
  14.1   87   0   90.2   95.3   96.0   96.3
        微粉化   0   92.1   94.3   94.6   94.9
表4，J956：比较其用微粉化有效成分形成的1mg胶囊与用微晶固体形成的1mg胶囊的CUT值铺展粒子直径(μm)
  X50   X100   置信区间(％)   RSD(％)
  3.4   25   2.23   3.56
  5.2   30   1.20   2.08
  6.6   43   1.08   1.57
  8.7   43   0.93   1.38
  14.1   87   1.77   2.50
        微粉化   1.72   2.56
表5，J956，比较其用微粉化有效成分形成的1mg片剂与用微晶固体形成的1mg片剂的释放值试验介质：0.3％SDS的水溶液，叶片式，100rpm
粒子直径(μm)                                 释放(％)
  X50   X100   0min   10min   20min   30min   45min
  10.6   73   0   73.7   90.3   91.85   96.6
        微粉化   0   92.1   94.3   94.6   94.9
表6，J956：比较其用微粉化有效成分形成的1mg片剂与用微晶固体形成的1mg片剂的CUT值扩展粒子直径(μm)
  X50   X100   置信区间(％)   RSD(％)
10.6 73 1.16 1.70
        微粉化   1.72   2.56
另一个重要的结果是根据本发明方法制备药用有效成分的药理上所需要的粒子尺寸分布具有高重复性和高精度。图1和2表明了结晶过程中晶粒尺寸或粒子尺寸的发展。其优点在于，粒子尺寸分布的分散度明显降低，并且尽管平均粒子尺寸成倍增加但最大晶粒尺寸仅稍微增加。这有助于获得较好的CUT值，且在低剂量配方中仍然适用。
另外悬浮液中制备的晶粒尺寸分布也可保持为干燥的固体形式。
表7：干燥前后粒子尺寸分布
  X10   X50   X90   X100
  悬浮液*   2.62   10.4   24   73
  过滤产物干燥后   2.7   10.61   24   73
  X10   X50   X90   X100
  悬浮液**   2.11   8.6   19   51
  喷雾干燥后   2.25   8.03   17   43
*J956在乙酸乙酯中悬浮液，按重量计J956微晶为14wt.％
**J956在水/乙醇(90/10w/w)中的悬浮液，按重量计J956微晶为10wt.％
为获得试验数据使用以下测量方法
粒子尺寸分布：
Sympatec HELOS(H0445)，干燥悬浮体系(RODOS)，压力2巴
内容物均匀度试验：
根据USP/Ph.Eur.的内容物测定法，通过外部校准的HPLC测量洗脱后的单个胶囊
柱：LiChrosphere 5μPR-18 encapped，150×3mm
洗脱液：乙腈/水＝45/55
流速：1ml/min
检测UV(272nm)
释放有效成分
在含0.3％硫酸十二烷基钠的1000mL水中测量有效成分的释放，100rpm
用外部校准的HPLC测定内容物
柱：LiChrosphere 5μPR-18 encapped，150×3mm
洗脱液：乙腈/水＝45/55
流速：1ml/min
检测UV(272nm)
下面的实施例为了阐述本发明，而不是将本发明限定在该范围内
实施例1
在带有叶片式搅拌器和加热/冷却浴的硫化瓶中，70℃下将50gJ956溶解在200g的乙酸乙酯中。溶液在35℃时冷却15分钟。使用转子-定子分散设备(Ultra Turrax，T25basic，with S25N-25F)以12000～18000rpm的旋转速度来制备溶液。2分钟后结晶开始。另外再运行Ultra Turrax 10分钟，然后关闭。
获得的起始悬浮液被加热至50℃，随后在20℃冷却1小时。该过程重复两次以上。
随后将悬浮液用(玻璃)过滤器板过滤并用100ml MtBE冲洗。滤饼用1000ml水彻底冲洗，随后用300g水悬浮。悬浮液体用实验室用带两个喷嘴(2mm)的喷雾干燥器(QVF/Yamato)在下列条件下喷雾干燥。
干燥气体流入温度：170℃
干燥气体流出温度：60℃
干燥气体流量：0.23m3/min
喷嘴(d＝2mm)：2.5bar
进料：8～10ml/min
在喷雾干燥器的分离过滤器中得到的微晶粒子尺寸分布如下：
       粒子尺寸(μm)
X10    1.75
X50    6.04
X100   36
实施例2
在带有锚式搅拌器和双壁加热/冷却套的玻璃反应器中，75℃下将270g J956溶解在1200ml的乙酸乙酯中。溶液在30分钟内冷却至38℃。溶液从结晶容器瓶子出口循环，然后通过外部转子-定子分散设备(IKA laboratory Pilot 2000/4 with DR module)返回到结晶容器中。分散设备以9000rpm的旋转速度进行操作。2～5分钟后结晶开始。另外再运行分散设备10分钟，然后关闭。
获得的起始悬浮液在50℃下加热两次，随后在1小时20分钟的间隔内冷却到20℃。该过程重复两次以上。随后将滤饼用(玻璃)过滤器板过滤并用500ml的冷MTEB冲洗。滤饼用空气进行吸气式于燥。
得到的微晶粒子尺寸分布如下：
       粒子尺寸(μm)
       初级粒子          最终粒子
X10    3                  4
X50    9                  13
X100   61                 73
实施例3：
在带有锚式搅拌器和双壁加热/冷却套的玻璃反应器中，75℃下将270g J956溶解在1200ml的乙酸乙酯中。将清澈的溶液在26℃冷却30分钟。溶液从结晶容器瓶子出口循环，然后通过外部转子-定子分散设备(IKA laboratory Pilot 2000/4 with DR module)返回到结晶容器中。分散设备以8900rpm的旋转速度进行操作。在36℃下30秒后结晶开始。另外操作胶体磨10分钟，从悬浮液中提取样品，然后关闭设备。
获得的起始悬浮液在55℃下加热，然后在2小时的间隔内冷却至20℃。
随后将滤饼用(玻璃)过滤器板过滤并用500ml的冷MTEB冲洗。滤饼用空气进行吸气式干燥。
得到的微晶粒子尺寸分布如下：
       粒子尺寸(μm)
       初级粒子           最终粒子
X10    1.2                1.4
X50    3.4                5.4
X100   30                 30
实施例4：
在玻璃反应器中将63g十一烷酸睾酮溶解在130ml的丙酮中并冷却至18℃。使用转子-定子分散设备(Ultra Turrax，T25 basic，withS25N-25F)来制备溶液。其在旋转速度为12000～16000rpm下操作，1分钟后结晶开始。另外再运行Ultra Turrax 10分钟，然后关闭。获得的起始悬浮液随后在21℃下加热，然后在5℃下冷却30分钟。过滤悬浮液并用己烷冲洗。
滤饼用空气进行吸气式干燥。
得到的微晶粒子尺寸分布如下：
       粒子尺寸(μm)
       初级粒子(μm)     第一次循环后(μm)
X10    6                 17
X50    21                41
X99    100               100
X100   120               120
实施例5：
在玻璃反应器中将13g避孕剂(gestoden)溶解在130ml的乙酸乙酯/乙醇(2.3％vol)混合物中并冷却至35℃。使用转子-定子分散设备(Ultra Turrax，T25 basic，with S25N-25F)来制备该溶液。其在旋转速度为22000rpm下操作，1分钟后结晶开始。另外再运行Ultra Turrax10分钟，然后关闭。获得的起始悬浮液随后在45度下加热，然后在30分钟的间隔内冷却至15℃。过滤悬浮液并用己烷冲洗。
滤饼用空气进行吸气式干燥。
到的微晶粒子尺寸分布如下：
       粒子尺寸(μm)
       初级粒子(μm)         第一次循环后(μm)
X10    4                     8
X50    15                    21
X99    51                    51
X100   61                    61
实施例6：
在玻璃反应器中将28g炔诺酮溶解在140ml的甲醇中并冷却至29℃。使用转子-定子分散设备(Ultra Turrax，T25 basic，with S25N-25F)来制备该溶液。其在旋转速度22000rpm下操作，1分钟后结晶开始。另外再运行Ultra Turrax 10分钟，从悬浮液中提取样品，然后关闭设备。获得的起始悬浮液随后在34℃下加热，然后在1小时15分钟的间隔内冷却至5℃。过滤悬浮液并用己烷冲洗。
滤饼用空气进行吸气式干燥。
得到的微晶粒子尺寸分布如下：
       粒子尺寸(μm)
       初级粒子(μm)         第一次循环后(μm)
X10    4                     8.5
X50    14                    30.4
X99    55                    87
X100   87                    100
实施例7：
在玻璃反应器中将50g甲基降睾酮溶解在250g的乙醇中并冷却至20℃。使用转子-定子分散设备(Ultra Turrax，T25 basic，with S25N-25F)来制备该溶液。其在旋转速度22000rpm下操作，同时加入375ml水。结晶立即开始。另外再运行Ultra Turrax 10分钟，然后关闭设备。获得的起始悬浮液随后在21℃下冷却。过滤悬浮液并用水冲洗，在水中形成10wt.％的悬浮液并喷雾干燥。
得到的微晶粒子尺寸分布如下：
       粒子尺寸(μm)
       初级粒子(μm)         第一次循环后(μm)
X10    1.32                  1.36
X50    3.96                  3.94
X99    14                    14
X100   18                    18

Claims (14)

1.一种制备药用有效成分晶体的方法，所述晶体的平均粒子尺寸在预定的尺寸范围内，且其最大粒子尺寸不超过预定值，所述方法包括将含所述药用有效成分的过饱和溶液在结晶的同时用湿法磨碎设备湿法磨碎，以获得初级粒子悬浮液。
2.如权利要求1的方法，其中所述的平均粒子尺寸为1μm～25μm。
3.根据前述任一项的方法，其中所述的最大粒子尺寸不超过100μm。
4.根据前述任一项的方法，其中所述的过饱和溶液在溶剂中含有占所述过饱和溶液1～60wt.％的所述药用有效成分。
5.根据前述任一项的方法，其中所述的过饱和溶液这样制备的，包括在低于所述溶剂沸点温度下，将所述药用有效成分溶解在溶剂中，随后在高于溶液凝固点的温度下进行冷却。
6.根据前述任一项的方法，其中所述的结晶在带有搅拌装置的容器中进行。
7.根据前述任一项的方法，其中所述的湿法磨碎设备是转子-定子设备、搅拌磨、碾磨或胶体磨。
8.根据前述任一项的方法，还包括加热所述的初级粒子悬浮液至最大温度Tmax，其低于悬浮液初级粒子的溶解极限温度，随后降低到高于悬浮液凝固点的温度Tmin。
9.根据权利要求8的方法，其中选择Tmax以使所述初级粒子的10～95wt.％溶解在所述的溶剂中。
10.根据权利要求8或9的方法，其中选择Tmin使得溶解的初级粒子可基本上重结晶。
11.根据权利要求8～10任一项的方法，其中所述的从Tmax冷却到Tmin的时间为1min～10h。
12.根据权利要取8～11任一项的方法，其中所述的从Tmax冷却到Tmin的时间为进行1～20次。
13.一种药用有效成分的晶体，由权利要求1～12任一项的方法制备。
14.一种含有药用有效成分的药剂，所述的有效成分由权利要求1～12任一项的方法制备。
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