MXPA04010466A - Metodos para producir cristales a partir de ingredientes activos en medicamentos, cristales obtenidos de los mismos y el uso de los mismos en formulaciones farmaceuticas. - Google Patents

Abstract

Lo que se describe es un procedimiento para hacer cristales de un ingrediente medicinalmente efectivo, que tiene un tamano promedio de la particula predeterminado en un intervalo de tamano predeterminado, y un tamano maximo de la particula que no excede un valor maximo predeterminado, que incluye someter una solucion supersaturada que contiene el ingrediente medicinalmente efectivo a una molienda en humedo mediante un aparato de molienda en humedo mientras se cristaliza, con el fin de obtener una suspension de particulas primarias; los cristales obtenidos de acuerdo con este procedimiento y las preparaciones farmaceuticas que los contienen tambien se describen.

Description

METODO PARA PRODUCIR CRISTALES A PARTIR DE INGREDIENTES ACTIVOS EN MEDICAMENTOS, CRISTALES OBTENIDOS DE LOS MISMOS Y EL USO DE LOS MISMOS EN FORMULACIONES FARMACEUTICAS MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se relaciona con un procedimiento para la producción de cristales de un ingrediente medicinalmente efectivo, cuyo tamaño promedio de la partícula está en un intervalo predeterminado y cuyo tamaño máximo de la partícula no excede un valor predeterminado, con los cristales así obtenidos y con su uso en preparaciones farmacéuticas, especialmente preparaciones de baja dosificación. La mayoría de los ingredientes medicinalmente efectivos son cristalizados a partir de un solvente adecuado. Usualmente se produce un cristalizado con un tamaño de partícula grande que tiene una amplia distribución del grano en una cristalización convencional por enfriamiento o desplazamiento. La distribución final del tamaño de la partícula, que es adecuada para ciertas preparaciones y dosificaciones farmacéuticas, se produce después del aislamiento y el secado de los cristalizados de este tipo. El cristalizado se microniza en un molino de chorro de acuerdo con la tecnología tradicional para obtener la homogeneidad requerida de la distribución efectiva del ingrediente (CUT) y la cinética de la disolución, por ejemplo, para preparaciones de baja dosificación. Se obtienen tamaños promedio del grano de 1.5 a 5 µ?t?. Un enorme incremento en el área superficial, así como la activación termodinámica de la superficie, ocurren por la amorfización parcial y/o por una perturbación considerable de la estructura de la red. Una serie de desventajas están relacionadas con este procedimiento, las cuales se describen en la literatura (Thibert y Tawashhi: "Micronization of Pharmaceutical Solids", MML Series, Volumen 1 , Cap. 1 1 , pp. 328-347; Otsuka, et al, "Effect ofgrinding on the crystallinity and chemical stability in the solid state of cephalothin sodium", Ind. J. Pharmaceutics 62, (1990) 65-73). El ingrediente efectivo es desestabilizado fuertemente por la amorfización parcial. La descomposición química se incrementa durante la interacción con las sustancias adyuvantes en la composición farmacéutica. Se produce una estructura física inestable mediante la recristalización de los componentes amorfos. Esto conduce a una disminución de las propiedades de disolución y a cambios en los tamaños de la partícula durante el almacenamiento del ingrediente efectivo, y también en la preparación farmacéutica terminada. Durante la micronización, ocurre aglomeración e incrustación, lo cual conduce a una distribución indeseable del tamaño de las partículas grandes en el micronizado. El tamaño de la partícula puede influenciarse únicamente a un grado muy limitado por la micronización. La disminución de la presión de molido, conduce a un ligero incremento en el tamaño promedio de la partícula, pero también a un incremento indeseado de su dispersión. Sin embargo, se requiere absolutamente una cierta presión mínima para la operación del molino. La micronización como un proceso, es únicamente adecuada a un grado limitado para la fabricación selectiva de un ingrediente esteroide efectivo, física y químicamente estable, con un tamaño de partícula ajustado para adaptarse a cierta dosificación. Esto también es cierto para los métodos alternos, tales como la fabricación de ingredientes microfinos efectivos a partir de gases supercríticos. (Steckel, et al, "Micronizing of Steroids for Pulmonary Delivery by Supercritical Carbón Dioxide", Int. Journal of Pharmaceutics 152, pp. 99-1 10 (1997)). Estos métodos son tecnológicamente muy exigentes y muy caros debido a las altas presiones. El secado por aspersión (Wendel, et al, "An Overview of Spray-Drying Applications", Pharmaceutical Technology, Octubre 1997, pp.124-156), es adecuado de manera similar para la producción de partículas microfinas, sin embargo, existe el peligro de producir estructuras inestables amorfas o parcialmente cristalinas. Se sabe de la literatura que los cristales con grano fino pueden producirse mediante precipitación a partir de soluciones altamente supersaturadas o con altas velocidades de agitación (B. Yu. Shekunov, et al, "Crystallization Process in Pharmaceutical Technology and Drug Delivery Design", Journal of Crystal Growth 211 , pp. 122-136 (2000); Halasz-Peterfi, et al, "Formation of icroparticles of Pharmaceuticals by Homogéneous Nucleation", Industrial Crystallization, 1999, pp. 1 -1 1 ; Affonso, et al, " icrocrystallization Methods for Aspirin", Journal of Pharmaceutical Sciences, Octubre 1971 , pp.1572-1574). Un método adecuado para producir microcristales mediante enfriamiento rápido y mezclado intensivo se describe en la Patente de E.U.A. No. 3,226,389. Sin embargo, estos cristalizados con frecuencia tienen una gran dispersión y contienen aglomerados con tamaño de partícula grande. También, la producción deseada de cierta distribución del tamaño de la partícula sólo es posible con dificultad, debido a la compleja interacción de la supersaturación, la formación de núcleos primarios y secundarios y el crecimiento del cristal y/o la formación del aglomerado. Una posibilidad adicional para producir un espectro de tamaño de grano definido de cristales microfinos de esteroide (ingrediente farmacéutico efectivo), que no depende de un procedimiento mecánico, se describe en la WO A 92/08730. Se produce un cristalizado a partir de una mezcla ternaria, que comprende un solvente hidrofílico y uno lipofílico y un tensioactivo, mediante enfriamiento, en este procedimiento. Ciertamente es más fino que la materia prima, sin embargo, todavía es demasiado grueso para muchos requisitos de preparaciones de bajas dosis y las mismas desventajas que anteriormente están presentes, que acompañan a los cristalizados hechos de soluciones altamente supersaturadas. También ocurre la contaminación del ingrediente efectivo con el tensioactivo. En la EP 0 522 700, se describe la posibilidad, que es parte del estado de la técnica de la cristalización, de proporcionar cristales iniciadores para el crecimiento del cristal mediante el enfriamiento y calentamiento definitivos adicionales de un flujo parcial, el cual se vuelve a alimentar al procedimiento de cristalización. Con este procedimiento, se obtiene un incremento en el tamaño del grano en primer lugar, a un tamaño de grano muy por encima de 100 µ?t?, con el fin de mejorar los procedimientos de filtración y lavado para obtener una alta pureza. La influencia del tamaño y forma de la partícula en el valor de la CUT para partículas esféricas en fármacos sólidos, se describe en M. C. R. Johnson, "Partióle Size Distribution of Active Ingredient for Solid Dosage Forms of Low Dosage", Pharmaceutica Acta Helvetiae, 47, pp. 546-559 (1972), y considerando otras formas in P. Guitard, et al, "Máximum Particle Size Distribution of Effective Ingredients for Solid Drugs in low dosage", Pharm. Ind. 36, Nr. 4 (1974). Las dimensiones máximas de la particular relacionadas con las dosificaciones respectivas pueden calcularse a partir de las relaciones descritas en ellas. La cinética de la disolución es otro parámetro importante para evaluar los microcristales. La adecuabilidad farmacéutica debe probarse de manera continua mediante pruebas estándar adecuadas. Lo mismo se aplica para la estabilidad de los microcristales como sustancias activas y en preparaciones farmacéuticas. Los procedimientos de aislamiento y secado en todos los procedimientos descritos para producir microcristales en suspensiones para preparaciones de bajas dosis, pueden ser críticos. Es muy difícil secar cristalizados húmedos de grano fino, sin afectar la distribución del tamaño del grano. Es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para hacer cristales de ingredientes medicinalmente efectivos, que no tenga las desventajas de los procedimientos conocidos de la técnica anterior, y mediante el cual se obtengan cristales que cumplan los requisitos de las preparaciones de baja dosificación. De acuerdo con la invención, este objeto se logra mediante un procedimiento para hacer cristales de un ingrediente medicinalmente efectivo, cuyo tamaño promedio de la partícula está en un intervalo predeterminado y cuyo máximo tamaño de partícula no excede un valor predeterminado. Este procedimiento comprende someter una solución supersaturada que contiene un ingrediente medicinalmente efectivo a una molienda en húmedo por medio de un aparato de molienda en húmedo mientras que se cristaliza, con el fin de obtener una suspensión de partículas primarias. El término "ingrediente medicinalmente efectivo", significa una sustancia o una mezcla de sustancias de cualquier tipo, que son ingredientes efectivos en una preparación farmacéutica. Estos ingredientes activos o efectivos curan, alivian, previenen o detectan malestares, enfermedades, lesiones corporales o indisposiciones en el cuerpo. Tales ingredientes efectivos incluye, por ejemplo, elementos químicos o compuestos químicos, tales como esteroides, por ejemplo, la 11 p-{4-[(etilaminocarbonil)oximino- met¡l]fenil}-17 -metoxi-17a-metox¡metil-estra-4,9-dien-3-ona (designada en lo sucesivo como J956). Con el procedimiento de acuerdo con la presente invención, es posible, de manera sorprendente, obtener cristales que son suficientemente estables y que están ajustados con respecto a su parámetro del tamaño de la partícula, y por lo tanto, son correctos con respecto a los requisitos farmacéuticos para la homogeneidad de la distribución del ingrediente activo (CUT) y la cinética de la disolución para formulaciones de baja dosificación. Además, la distribución del tamaño de la partícula para una cierta dosificación puede hacerse con una alta exactitud y reproducibilidad. Además, el procedimiento de acuerdo a la invención puede realizarse de manera simple y rápida de una manera efectiva en costo. Los cristales pueden aislarse de manera preferida a partir de una suspensión sin afectar su distribución del tamaño del grano y secarse. La invención será descrita ahora con más detalle con referencia a las figuras acompañantes, en la cuales: Las Figuras 1 y 2 muestran el comportamiento del tamaño de la partícula en el procedimiento de cristalización de acuerdo con la invención. El tamaño promedio de la partícula de manera preferida, está constituido de 1 µp? a 25 µ??, especialmente de 7 µ?? a 15 µ?p. El tamaño máximo de la partícula de manera preferida no excede de 100 µ??, de manera más preferida de 80 µ?t?. El "tamaño máximo de la partícula", significa que ninguna particular tiene un tamaño que es mayor que el valor establecido.

Dentro de estos límites para el tamaño promedio de la partícula y el tamaño máximo de la partícula, la distribución del tamaño de la partícula se selecciona de una manera benéfica, de modo que cumpla con los requisitos farmacéuticos con respecto a la CUT y la cinética de disolución. En el procedimiento de acuerdo con la invención, se utiliza una solución supersaturada del ingrediente medicinalmente efectivo. La solución contiene el ingrediente medicinalmente efectivo como un soluto, el cual se disuelve para este propósito en un solvente. Se entiende que el término "solvente", abarca mezclas de diferentes solventes. Una solución supersaturada utilizada en el procedimiento de acuerdo con la invención y preparada, por ejemplo, mediante subenfriamiento, contiene más material disuelto del que tendría cuando la solución está en equilibrio termodinámico. Pueden utilizarse soluciones supersatu radas, en las cuales los núcleos de cristales se forman espontáneamente, en el procedimiento de acuerdo con la invención. En una modalidad preferida del procedimiento de acuerdo con la invención, la solución supersaturada contiene de 1 por ciento en peso a 50 por ciento en peso, de manera preferida de 5 por ciento en peso a 35 por ciento en peso, del ingrediente medicinalmente efectivo, con relación a la solución supersaturada. Las ventajas descritas anteriormente del procedimiento de acuerdo con la invención, pueden lograrse de una manera especialmente benéfica con estas soluciones supersaturadas.

La preparación de las soluciones supersatu radas puede ocurrir de manera usual. De manera preferida, la solución supersaturada se hace disolviendo el ingrediente medicinalmente efectivo en un solvente a una temperatura por debajo del punto de ebullición, y enfriando posteriormente a una temperatura por encima del punto de congelación de la solución. Si se utiliza J956 cuando se utiliza acetato de etilo como el solvente para la solución supersaturada en el procedimiento de acuerdo con (a invención, el calentamiento puede ocurrir, por ejemplo, a aproximadamente 70°C, hasta que el J956 se disuelve en el acetato de etilo y la solución resultante parezca transparente. El enfriamiento puede tener lugar durante un periodo de 10 minutos a una hora, de manera preferida de 15 minutos a 30 minutos, a aproximadamente 35°C. Alguien con experiencia en la técnica, puede determinar fácilmente los parámetros para hacer una solución supersaturada con otro solvente diferente al acetato de etilo y con otro esteroide diferente al J956, mediante pruebas simples. La cristalización se realiza de manera ventajosa en un recipiente, el cual está equipado con un agitador. Los ejemplos de los mismos incluyen los recipientes de cristalización conocidos per se para aplicaciones técnicas. En el procedimiento de acuerdo con la invención, la molienda en húmedo se realiza mediante un aparato de molienda en húmedo durante la cristalización. La cristalización puede proceder a partir de la solución supersaturada, después de que ha iniciado la molienda en húmedo. Los aparatos adecuados para el paso de molienda en húmedo son herramientas de dispersión y homogeneizadores, tales como aparatos con rotor-estator, molinos con agitación, molinos de rodillos y molinos coloidales. La fabricación de los cristales de acuerdo con la invención ocurre, como ya se describió anteriormente, por la cristalización a partir de un solvente o mezclas de solventes, por ejemplo, a partir de una solución supersaturada de acetato de etilo obtenida mediante enfriamiento. Durante la cristalización, se realiza la molienda en húmedo mediante un aparato de molienda en húmedo, especialmente un aparato con rotor-estator o un molino coloidal. La molienda en húmedo se realiza ya sea poco después de que ha empezado la cristalización o antes de que haya empezado. El aparato para la molienda en húmedo puede utilizarse inmediatamente como un dispositivo de agitación adicional en el recipiente de cristalización o en el ciclo de derivación que va alrededor del recipiente de recipiente de cristalización. El rotor del aparato de dispersión (rotor-estator), actúa simultáneamente como una unidad de suministro. Si se utiliza un aparato con rotor-estator, la velocidad de rotación periférica puede ser de 10 m/s a 50 m/s, de manera preferida de 20 m/s a 40 m/s. Se produce una velocidad de formación de los núcleos secundarios muy alta, por la entrada adicional de energía causada por la molienda en húmedo, especialmente por el aparato con rotor-estator, reduciendo en gran medida el crecimiento individual de los cristales. También, cualesquier aglomerados formados se rompen en huecos estrechos. Así, el resultado es una partícula primaria fina, cuyo tamaño promedio de la partícula es de entre 3 µ?t? y 25 µ?t?, y cuyo tamaño máximo de la partícula no es mayor que 25 µ?t? a 80 µ??, dependiendo de la preparación de la supersaturación, el aparato utilizado y la velocidad periférica del rotor. Estos parámetros de la partícula pueden ser ya suficientes para formulaciones de baja dosis. Un espectro de tamaño de la partícula muy fino y estrecho puede obtenerse de acuerdo con la invención mediante esta combinación de dos procedimientos, mediante la selección adecuada del aparato y las condiciones del procedimiento, puesto que de manera típica, la fracción con un grano altamente fino obtenida por la molienda, se reduce mediante procedimientos de cristalización superpuestos. El tamaño máximo del grano puede mantenerse muy pequeño, puesto que se evita en gran medida la formación de aglomerados. Con el fin de ser capaces de hacer cristales que cumplan con los requisitos farmacéuticos, incluso para tamaños de partícula más grandes, con una distribución definida del tamaño de la partícula, con una exactitud adecuada y mejor reproducibilidad, la suspensión primaria se somete de manera preferida, a un perfil de temperatura oscilatorio. Para ese propósito, la suspensión de partículas primarias finas, se calienta a una temperatura Tmax por debajo del límite de solubilidad de las partículas primarias en la suspensión, y posteriormente se enfrían lentamente a una temperatura Tm¡n, la cual está por encima del punto de congelación de la suspensión. Con el calentamiento, la fracción con grano fino de la suspensión de partículas primarias se disuelve y precipita en la fracción de tamaño de partícula presente durante el procedimiento de enfriamiento. Debido a esto, ocurre un desplazamiento definido en la distribución del tamaño de la partícula al intervalo más grande. De manera preferida, Tmax se selecciona de manera que del 10 al 95, de manera preferida del 20 al 50 y de manera más preferida aproximadamente 30 por ciento en peso de las partículas primarías se disuelven en el solvente durante el calentamiento. La fracción de partículas primarias disueltas se selecciona de acuerdo con el tamaño predeterminado del grano, el cual, nuevamente, se determina por el tipo de formulación de baja dosificación. Si una proporción más alta de las partículas primarias se disuelve, resultan partículas con un tamaño más grande. En una modalidad preferida del procedimiento de acuerdo con la invención, Tm¡n se selecciona de manera que las partículas primarias disueltas, sustancialmente se recristalizan nuevamente. Si es particularmente deseable reducir las pérdidas de ingrediente efectivo, casi todas las partículas primarias disueltas deben recristalizarse en las partículas primarias que todavía permanecen. Es especialmente preferido que el enfriamiento de Tmax a Tm¡n ocurra durante 1 minuto a 10 horas, especialmente durante 0.5 horas a 2 horas. El lado de enfriamiento del perfil de temperatura debe controlarse de manera que la formación de núcleos frescos se mantenga tan pequeña como sea posible. El tamaño de este engrasamiento depende de la cantidad de cristalizado disuelto en el ciclo de calentamiento, lo cual se determina nuevamente por la posición de ambas temperaturas Tmax y Tmin con relación al limite de solubilidad y a la concentración de sólidos de la suspensión. Este ciclo de calentamiento-enfriamiento puede repetirse con frecuencia, de manera preferida de 1 a 20 veces, hasta que se obtenga la distribución del tamaño de la partícula deseada. Los parámetros de control son, por lo tanto, Tmax, Tm¡n y el número de ciclos. A menor engrasamiento deseado, menor debe ser Tmax. Así, uno puede aproximarse al tamaño final deseado de la partícula con pocos pasos. El desarrollo de la porción disuelta del cristalizado en los periodos de calentamiento se dimensiona así, de manera que el diámetro máximo de la partícula se incrementa sólo a un grado muy pequeño, y el engrasamiento ocurre en la región de las partículas finas. Así, por ejemplo, durante la disolución y recristalización del 40 por ciento del J956 precipitado a partir de una solución de acetato de etilo al 20 por ciento en peso, el diámetro promedio de partícula (X50) se incrementa de 4.9 µ?t? a 7.8 µ??, mientras que el incremento del tamaño máximo de la partícula (X100) es apenas mensurable. Esto significa que la distribución del tamaño de la partícula se estrecha considerablemente durante el crecimiento del valor promedio (X50) del diámetro de la partícula. Este efecto es especialmente ventajoso para aplicaciones farmacéuticas, especialmente para obtener valores de CUT y propiedades de disolución adecuados. Después de pasar a través del perfil oscilatorio de temperatura, la suspensión de cristales obtenida puede filtrarse y lavarse con un solvente, en donde el ingrediente efectivo es sólo poco soluble, por ejemplo, menos que 1 por ciento en peso. Por ejemplo, estos solventes son éter metil-t-butílico, hexano, heptano, agua o mezclas de dos o más de estos solventes. Así, en los procedimientos de secado subsiguientes, que ocurren de manera preferida mediante un gas de secado o a vacío directamente en la unidad de filtración, se evita la formación de puentes y la aglomeración de las partículas. El secado puede ocurrir por secado por convección o a vacío en un lecho agitado o móvil. Cuando una filtración y secado convencionales es difícil y conduce al deterioro de la distribución del tamaño de partícula producida durante la cristalización, por ejemplo, en el caso de tamaños de partícula muy finos, de manera alterna, la torta del filtro, filtrada y lavada se suspende con un líquido de suspensión. El líquido de suspensión debe ser un líquido, de manera preferida agua, en el cual el esferoide es sólo ligeramente soluble, por ejemplo, menos que uno por ciento en peso. La solución obtenida puede convertirse en la forma sólida seca del esteroide mediante secado por aspersión. La materia de la invención también incluye cristales del ingrediente medicinalmente efectivo, que se obtienen mediante el procedimiento de acuerdo con la invención. Para realizar el procedimiento de la manera descrita anteriormente, se hace referencia a la descripción detallada del procedimiento en la presente. La presente invención también se relaciona con formulaciones farmacéuticas, que contienen los cristales del ingrediente medicinalmente efectivo obtenidos de acuerdo con el procedimiento de la invención. Como el ingrediente farmacéuticamente activo, medicinalmente efectivo, por ejemplo, se utilizan cápsulas de gelatina dura o tabletas, con o sin recubrimientos para la administración peroral. Los fármacos hechos con el ingrediente medicinalmente efectivo no deben deteriorar la estabilidad química y cristalina de los microcristales. Esto puede lograrse - incluyendo un medio protector para la luz con el ingrediente medicinalmente efectivo, por ejemplo, una cubierta coloreada de la cápsula, o aplicando un recubrimiento coloreado; no incluyendo un adyuvante que incremente la superficie, tal como dióxido de silicio altamente disperso; - no utilizar un solvente o un agente auxiliar o sólo utilizar agua, y/o mantener el contenido de humedad del ingrediente medicinalmente efectivo bajo, mediante un secado suficiente. Un ejemplo de una receta o fórmula adecuada para una cápsula, se proporciona en el Cuadro 1.

CUADRO 1 Receta adecuada para una cápsula para una composición que contiene 1 mq de J956 En el Cuadro 2, se proporciona un ejemplo de una receta adecuada para una tableta.

CUADRO 2 Receta adecuada para una tableta para una composición que contiene 1 mg de J956 NUCLEO J956, microcristalino 1 .00 mg Monohidrato de lactosa 33.8 mg Almidón de maíz 18.0 mg Maltodextrlna (10% en agua) 6.0 mg Carboximetil almidón de Na 0.6 mg Monobehenato de glicerol 0.6 mg CUBIERTA: Hidroxipropilmetil celulosa 1 .125 mg Talco 0.225 mg Dióxido de titanio 0.625 mg Oxido de hierro, pigmento amarillo 0.020 mg Oxido de hierro, pigmento rojo 0.005 mg Un resultado esencial de la invención, es que se obtienen microcristales del ingrediente medicinalmente efectivo, los cuales son considerablemente más estables químicamente que los micronizados actualmente conocidos, puesto que primero, tienen un área superficial específica reducida y segundo, tienen superficies cristalinas que no están perturbadas y altamente cristalinas. Otro resultado es que los microcristales obtenidos mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, corresponden con respecto a su distribución del tamaño de la partícula y propiedades de solubilidad, a los requisitos farmacéuticos de los fármacos con respecto a la CUT y la disolución. Se ha mostrado que los valores obtenidos para el compuesto ejemplificado, J956, no son inferiores a aquéllos que utilizan sólidos micronizados para comparación (Cuadro 3 y Cuadro 4), para el ejemplo de la cápsula de 1 mg y la tableta de 1 mg (véase anteriormente).

CUADRO 3 J956: Valores de liberación para la comparación de una cápsula de 1 mq con un ingrediente efectivo micronizado con una cápsula de 1 mg con sólidos microcristalinos CUADRO 4 J956: Dispersión del valor de CUT para una cápsula de 1 mq con un ingrediente efectivo micronizado versus una cápsula de 1 mq con sólidos microcristalinos DIAMETRO DE LA PARTICULA <µ??) CUADRO 5 J956: Valores de liberación para la comparación de una tableta de 1 mg con un ingrediente efectivo micronizado con una tableta de 1 mq con sólidos microcristalinos Medio de prueba: SDS al 0.3% en agua, paleta, 100 rpm DIAMETRO DE LA PARTICULA (µp?) LIBERACION (%) X50 X100 0 minutos 10 minutos 20 minutos 30 minutos 45 minutos 10.6 73 0 73.7 90.3 91.85 96.6 Micronizado 0 92.1 94.3 94.6 94.9 CUADRO 6 J956: Dispersión del valor de CUT para una tableta de 1 mg con un ingrediente efectivo micronizado versus una tableta de 1 mg con sólidos microcristalinos DIAMETRO DE LA PARTICULA (µ??) Un resultado importante adicional es que la distribución del tamaño de la partícula requerida farmacéuticamente del ingrediente medicinalmente efectivo, puede producirse con una reproducibilidad y exactitud más altas con el procedimiento de acuerdo con la invención. En las Figuras 1 y 2, se ilustra el desarrollo del tamaño del grano o el tamaño de la partícula en el procedimiento de cristalización. De manera ventajosa, la dispersión de la distribución del tamaño de la partícula se reduce claramente y el tamaño máximo del grano se incrementa claramente sólo ligeramente, a pesar de un incremento múltiple en el tamaño promedio de la partícula. Esto ayuda a obtener buenos valores de CUT, también para formulaciones de baja dosificación. Además, la distribución del tamaño del grano producida en la suspensión, también se mantiene en el cuerpo sólido seco.

CUADRO 7 Distribución del tamaño de la partícula antes y después del secado *suspensión de J956 en acetato de etilo con 14% en peso de J956 microcristalino **suspensión de J956 en etanol/agua (90/10) con 10% en peso de J956 microcristalino Se utilizaron los siguientes procedimientos de medición para obtener los datos experimentales medidos.

Distribución del Tamaño de la Partícula: Sympatec HELOS (H0445), sistema de secado por aspersión (RODOS), presión 2 baras Prueba de Uniformidad del Contenido: Determinación del Contenido de acuerdo con la USP/Ph. Eur. para las cápsulas individuales después de la elución a través de HPLC con calibración externa Columna: LiChrosphere 5µ RP-18 tapada, 150 x 3 mm Eluyente: acetonitrilo/agua Flujo: 1 ml/minuto Detección UV (272 nm) Liberación del Ingrediente Activo: La liberación del ingrediente activo se midió en 1000 mL de agua con sulfato de dodecilo sódico al 0.3%, 100 rpm Determinación del Contenido mediante HPLC con calibración externa Columna: LiChrosphere 5µ RP-18 tapada, 150 x 3 mm Eluyente: acetonitrilo/agua = 45/55 Flujo: 1 ml/minuto Detección UV (272 nm) Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención, pero no la limitan a los mismos.

EJEMPLO 1 En un matraz de sulfonación con un agitador de cuchillas y un baño de calentamiento/enfriamiento, se disuelven 50 g de J956 en 200 g de acetato de etilo a 70°C. La solución se enfría durante 15 minutos a 35°C. Se opera un aparato de dispersión con rotor-estator (Ultra Turrax, T25 básico, con S25N-25F) con una velocidad de rotación de 12000 a 18000 rpm para preparar la solución. Después de 2 minutos empieza la cristalización. El Ultra Turrax se opera durante 10 minutos adicionales y a continuación se apaga. La suspensión de inicio obtenida se calienta a 50°C y posteriormente se enfría durante un intervalo de 1 hora a 20°C. Este procedimiento se repite aún dos veces más. Posteriormente, la suspensión se filtra por medio de una frita y se lava con 100 mi de MTBE. La torta del filtro se lava con 1000 mi de agua completamente y se suspende posteriormente con 300 g de agua. La suspensión se seca por aspersión bajo las siguientes condiciones en un secador por aspersión de laboratorio, con dos boquillas (2 mm) (QVF/Yamato): Temperatura de entrada del gas de secado: 170°C. Temperatura de salida del gas de secado: 60°C. Volumen de consumo del gas de secado: 23 m3/minuto Boquilla de aspersión (d = 2 mm) 2.5 baras Alimentación: 8 a 10 ml/minuto Los microcristales se obtienen en el filtro de separación del secador por aspersión con la siguiente distribución del tamaño de la partícula: Tamaño de la partícula (µ??) X10 1.75 X50 6.04 X100 36 EJEMPLO 2 En un reactor de vidrio con un agitador de anclaje y una chaqueta de doble pared de calentamiento/enfriamiento, se disuelven 270 g de J956 en 1200 mi de acetato de etilo a 75°C. La solución se enfría durante 30 minutos a 38°C. La solución se hace circular desde la salida del fondo del recipiente de cristalización y a continuación se alimenta nuevamente al recipiente de cristalización por medio de un aparato externo de dispersión con rotor-estator (laboratorio IKA, Pilot 2000/4 con módulo DR). El aparato de dispersión se opera con una velocidad de rotación de 9000 rpm. Después de 2 a 5 minutos empieza la cristalización. El aparato de dispersión se opera durante 10 minutos adicionales y a continuación se apaga. La suspensión de partículas primarias obtenida se calienta dos veces a 50°C y posteriormente se enfría durante un intervalo de 1 hora 20 minutos a 20°C. Este procedimiento se repite aún dos veces más. Posteriormente, la torta del filtro se filtra con una frita y se lava con 500 mi de TBE frío. La torta del filtro se seca mediante succión con aire.

Los microcristales se obtienen con la siguiente distribución del tamaño de la partícula: TAMAÑO DE LA PARTICULA (µ??) Partícula primaria Final X10 3 4 X50 9 13 X100 61 73 EJEMPLO 3 En un reactor de vidrio con un agitador de anclaje y una chaqueta de doble pared de calentamiento/enfriamiento, se disuelven 270 g de J956 en 1200 mi de acetato de etilo a 75°C. La solución transparente se enfría durante 30 minutos a 26°C. La solución se hace circular desde la salida del fondo del recipiente de cristalización y a continuación se alimenta nuevamente al recipiente de cristalización por medio de un molino coloidal externo enfriado (laboratorio IKA, Pilot 2000/4 con módulo de molino coloidal). El aparato de dispersión se opera con una velocidad de rotación de 8900 rpm. Después de 30 segundos a 36°C empieza la cristalización. El molino coloidal se opera durante 10 minutos adicionales, se toman muestras de la suspensión y a continuación se apaga el aparato.

La suspensión de partículas primarias obtenida se calienta a 55°C y posteriormente se enfría durante un intervalo de 2 horas a 20°C. Posteriormente, la torta del filtro se filtra con una frita y se lava con 500 mi de MTBE frío. La torta del filtro se seca mediante succión con aire. Los microcristales se obtienen con la siguiente distribución del tamaño de la partícula: TAMAÑO DE LA PARTICULA (µ?p) Partícula primaria Final X10 1.2 1.4 X50 3.4 5.4 X100 30 30 EJEMPLO 4 En un recipiente de vidrio, se disuelven 63 g de undecanoato de testosterona en 130 mi de acetona y se enfrían a 18°C. Se utiliza un aparato de dispersión con rotor-estator (Ultra Turrax, T25 básico, con S25N-25F) para preparar esta solución. Se opera con una velocidad de rotación de 12000 a 16000 rpm. Después de 1 minuto empieza la cristalización. El Ultra Turrax se opera durante 10 minutos adicionales y a continuación se apaga. La suspensión de partículas primarias obtenida se calienta posteriormente a 21°C y posteriormente se enfría durante un intervalo de 30 minutos a 5°C. La suspensión se filtra y se lava con hexano. La torta del filtro se seca mediante succión con aire. Los microcristales se obtienen con la siguiente distribución del tamaño de la partícula: TAMAÑO DE LA PARTICULA (µp?) Partícula primaria (µ??) 1er Ciclo (µ??) X10 6 17 X50 21 41 X99 100 100 X100 120 120 EJEMPLO 5 En un recipiente de vidrio se disuelven 13 g de gestoden en 130 mi de una mezcla de acetato de etilo/etanol (2.3% en volumen) y se enfría a 35°C. Se utiliza un aparato de dispersión con rotor-estator (Ultra Turrax, T25 básico, con S25N-25F) para preparar esta solución. Se opera con una velocidad de rotación de 22000 rpm. Después de 1 minuto empieza la cristalización. El Ultra Turrax se opera durante 10 minutos adicionales y a continuación se apaga. La suspensión de partículas primarias obtenida se calienta posteriormente a 45°C y posteriormente se enfría durante un intervalo de 30 minutos a 15°C. La suspensión se filtra y se lava con hexano. La torta del filtro se seca mediante succión con aire. Los microcristales se obtienen con la siguiente distribución del tamaño de la partícula: TAMAÑO DE LA PARTICULA (µ??) Partícula primaria (µ?t?) Final (µp?) X10 4 8 X50 15 21 X99 51 51 X100 61 61 EJEMPLO 6 En un recipiente de vidrio, se disuelven 28 g de acetato de norethisterona en 140 mi de metanol y se enfrían a 29°C. Se utiliza un aparato de dispersión con rotor-estator (Ultra Turrax, T25 básico, con S25N-25F) para preparar esta solución. Se opera con una velocidad de rotación de 22000 rpm. Después de 1 minuto empieza la cristalización. El Ultra Turrax se opera durante 10 minutos adicionales; se toman muestras de la suspensión y a continuación se apaga el aparato. La suspensión de partículas primarias obtenida se calienta posteriormente a 34°C y posteriormente se enfría durante un intervalo de 1 hora 15 minutos a 5°C. La suspensión se filtra y se lava con hexano. La torta del filtro se seca mediante succión con aire. Los microcristales se obtienen con la siguiente distribución del tamaño de la partícula: TAMAÑO DE PARTICULA (µG??) Partícula primaria (µ??) Final (µ??) X10 4 8.5 X50 14 30.4 X99 55 87 X100 87 100 EJEMPLO 7 En un recipiente de vidrio se disolvieron 50 g de metilnortéstosterona en 250 mi de etanol y se enfrían a 20°C. Se utiliza un aparato de dispersión con rotor-estator (Ultra Turrax, T25 básico, con S25N-25F) para preparar esta solución. Se opera con una velocidad de rotación de 22000 rpm. Al mismo tiempo, se agregan 375 mi de agua. La cristalización empieza inmediatamente. El Ultra Turrax se opera durante 10 minutos adicionales y a continuación se apaga. La suspensión de partículas primarias obtenida se enfría posteriormente a 21 °C. La suspensión se filtra y se lava con agua, se suspende en agua para formar una suspensión al 10% y se seca por aspersión. Los microcristales se obtienen con la siguiente distribución del tamaño de la partícula: TAMAÑO DE PARTICULA (µt?) Partícula primaria (µ?t?) Secado por aspersión (µ??) X10 1 .32 1.36 X50 3.96 3.94 X99 14 14 X100 18 18

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para hacer cristales de un ingrediente medicinalmente efectivo, los cristales tienen un tamaño promedio de la partícula en un intervalo de tamaño predeterminado y un tamaño máximo de la partícula que no excede un valor predeterminado, el procedimiento comprende someter una solución supersaturada que contiene el ingrediente medicinalmente efectivo a un molienda en húmedo mediante un aparato de molienda en húmedo mientras se cristaliza, con el fin de obtener una suspensión de partículas primarias. 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el tamaño promedio de la partícula es de 1 µ?? a 25 µ??. 3 - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el tamaño máximo de la partícula no excede de 100 µ??. 4.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la solución supersaturada contiene de 1 a 60 por ciento en peso del ingrediente medicinalmente efectivo, basado en la solución supersaturada, en un solvente. 5. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la solución supersaturada se prepara disolviendo el ingrediente medicinalmente efectivo en un solvente a una temperatura por debajo del punto de ebullición del solvente, y enfriando posteriormente a una temperatura por encima del punto de congelación de la solución. 6. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la cristalización se realiza en un recipiente que tiene un dispositivo de agitación. 7.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el aparato de molienda en húmedo es un aparato con rotor-estator, un molino con agitación, un molino de rodillos o un molino coloidal. 8.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque comprende calentar la suspensión de partículas primarias a una temperatura Tmax por debajo del límite de solubilidad de las partículas primarias de la suspensión, y enfriar posteriormente a una temperatura Tm¡n por encima del punto de congelación de la suspensión. 9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Tmax se selecciona de manera que del 10 al 95 por ciento en peso de las partículas primarias se disuelven en el solvente. 10.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de ias reivindicaciones 8 ó 9, caracterizado además porque Tm¡n se selecciona de manera que las partículas primarias disueltas son sustancialmente recristalizadas. 11.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado además porque el enfriamiento de Tmax a Tmin ocurre durante el intervalo de tiempo de 1 minuto a 10 horas. 12. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11 , caracterizado además porque el calentamiento a Tmax y el enfriamiento a Tm¡n se realiza de 1 a 20 veces. 13. - Cristales de un ingrediente medicinalmente efectivo, obtenidos mediante un procedimiento como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 14. - Una preparación farmacéutica que comprende un ingrediente medicinalmente efectivo, obtenido mediante un procedimiento como el reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.