CN112830906B - 一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及到一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法。其包括如下步骤：(1)将伏硫西汀氢溴酸盐粗品加热溶解在有机溶剂A中，得到溶液A；(2)过滤所述溶液A，滤液降温析晶，并过滤所析出的固体A；(3)采用溶剂B对所述固体A进行打浆，并且过滤、干燥即得所述伏硫西汀氢溴酸盐α晶型。本发明中提供的方法制备伏硫西汀氢溴酸盐α晶型去溶剂化温度低、干燥温度低、操作简便，所得晶型纯度更高、结晶性更好且稳定性好、颗粒均匀。本发明方法重现性好，收率高，具有交底的生产成本，适合工业化生产。

Description

一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及到一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的 制备方法。
背景技术
抑郁症是一种高患病率、高复发率、高自杀率的精神疾患，易发生机体功能 障碍和认知损害，给个人和家庭造成巨大危害。世界卫生组织报告显示，预计到 2020年抑郁症将成为仅次于心脏病的第二大负担疾病。
氢溴酸伏硫西汀由丹麦隆德贝克公司开发，化学名为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，结构式参见式1，该化合物已经在美国被FDA批准用于 治疗重度抑郁症，其商品名为Brintellix，其口服片剂含氢溴酸伏硫西汀作为药物 活性成分，规格有5mg、10mg、15mg和20mg。该药物可抑制5-羟色胺再摄取， 具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受 体拮抗剂的作用。
式1：
Figure BDA0002879878930000011
众所周知，对于微溶性或难溶性药物的制剂和剂型的研发通常需要考虑其溶 解度以及与其密切相关的吸收问题，其中溶解是吸收的前提条件，在pH＝1～7和 37℃条件下，如果药物在水中的溶解度小于1％(即10mg/ml)，即溶解度处于微 溶、极微溶及几乎不溶或不溶的范围，这些药物一般均会出现吸收问题。伏硫西 汀氢溴酸盐微溶于水，其α晶型的溶解度略优于β晶型，因此这种相对较高的溶 解度更利于固体制剂在人体内的吸收。因此伏硫西汀氢溴酸盐α晶型作为药用晶 型在药物吸收方面具有一定的优势。
现有技术一般采用伏硫西汀游离碱与氢溴酸反应直接成盐来制备α晶型，然 而该方法在制备时会用到化工原料氢溴酸，不符合精制车间安全、洁净的要求， 此外根据该方法重现获得的α晶型不但结晶性差，而且不均匀，容易转晶转变成 β晶型。
专利CN105367515A公开了一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法：将伏 硫西汀氢溴酸盐先制成伏硫西汀氢溴酸盐-仲丁醇溶剂化物，再加热除去仲丁醇 得到所述伏硫西汀氢溴酸盐α晶型。由于该方法引入的仲丁醇沸点高加热除去温 度高、时间长，可能出现去溶剂化不完全和转晶的风险，影响产品纯度。
发明内容
针对现有技术中存在的去溶剂化温度高、时间长，制得的伏硫西汀氢溴酸盐 α晶型纯度低、粒度较大等问题，本发明提供一种更简便的伏硫西汀氢溴酸盐α 晶型的制备方法。根据本发明方法获得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的去溶剂化温 度低、晶型纯度更高、结晶性更好、粒度均匀、操作简便，适合工业化生产。
具体的，本发明的第一方面提供了一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法， 其包括如下步骤：
(1)将伏硫西汀氢溴酸盐粗品加热溶解在有机溶剂A中，得到溶液A；
(2)过滤所述溶液A，滤液降温析晶，并过滤所析出的固体A；
(3)采用溶剂B对所述固体A进行打浆，并且过滤、干燥即得所述伏硫西 汀氢溴酸盐α晶型。
作为本发明的一种优选技术方案，所述溶剂B为醚类溶剂；所述醚类溶剂结 构中含有异构烷烃结构。
作为本发明的一种优选技术方案，所述醚类溶剂选自甲基异丙基醚、甲基叔 丁基醚、甲基异丁基醚中的一种或多种。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(3)中所述伏硫西汀氢溴酸盐粗品 与溶剂B之间的质量体积比为1：10～20(g/ml)。
作为本发明的一种优选技术方案，所述打浆温度为0～60℃；优选的，所述打 浆温度为优选是10～20℃。
作为本发明的一种优选技术方案，所述有机溶剂A为异丙醇的水溶液。
作为本发明的一种优选技术方案，所述异丙醇的水溶液中异丙醇的体积含量 至少为65％；优选的，所述异丙醇的水溶液中异丙醇的体积含量为90％。
作为本发明的一种优选技术方案，所述伏硫西汀氢溴酸盐粗品与有机溶剂A 的质量体积比为1：4～10(g/ml)。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(2)中所述降温析晶温度为0～30℃； 优选的，其降温析出温度为0～20℃。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(3)中的干燥温度为20～50℃；优选 的，其干燥温度为30～40℃。
有益效果：本发明中提供的方法制备伏硫西汀氢溴酸盐α晶型去溶剂化温度 低、干燥温度低、操作简便，所得晶型纯度更高、结晶性更好且稳定性好、颗粒 均匀。本发明方法重现性好，收率高，具有交底的生产成本，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的X射线粉末衍射(XRPD) 谱图。
图2为实施例1所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的DSC谱图。
图3为实施例2所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的X射线粉末衍射(XRPD) 谱图。
图4为实施例2所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的DSC谱图。
图5为实施例3所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的X射线粉末衍射(XRPD) 谱图。
图6为实施例3所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的DSC谱图。
图7为实施例6所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的X射线粉末衍射(XRPD) 谱图。
图8为实施例6所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的DSC谱图。
图9为实施例5所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的X射线粉末衍射(XRPD) 谱图。
图10为实施例5所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的DSC谱图。
图11为实施例7所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的X射线粉末衍射(XRPD) 谱图。
图12为实施例7所得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的DSC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明提供技术方案中的技术特征作进一步清楚、 完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的 实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前 提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中的词语“优选的”、“优选地”、“更优选的”等是指，在某些情况下可 提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其 他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示 其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。
应当理解，除了在任何操作实例中，或者以其他方式指出的情况下，表示例 如说明书和权利要求中使用的成分的量的所有数字应被理解为在所有情况下被 术语“约”修饰。
本发明的第一方面提供了一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其包括 如下步骤：
(1)将伏硫西汀氢溴酸盐粗品加热溶解在有机溶剂A中，得到溶液A；
(2)过滤所述溶液A，滤液降温析晶，并过滤所析出的固体A；
(3)采用溶剂B对所述固体A进行打浆，并且过滤、干燥即得所述伏硫西 汀氢溴酸盐α晶型。
本发明中首先将伏硫西汀氢溴酸盐粗品溶解在有机溶剂(例如有机溶剂A) 中制备得到一定浓度的溶液，其中所述的伏硫西汀氢溴酸盐粗品可以是任何形式 的伏硫西汀氢溴酸盐，例如无定形、非α晶型、多晶型或它们的混合物。本领域 技术人员也可以根据现有技术记载的方法或常规手段来制备各种形式的伏硫西 汀氢溴酸盐粗品，例如可依据专利CN101472906B中记载的方法来制备伏硫西汀 氢溴酸盐粗品。
本发明中，为了加快伏硫西汀氢溴酸盐粗品在有机溶剂中的溶解速度，以及 使其充分溶解，优选采用加热手段。
在一些实施方式中，所述伏硫西汀氢溴酸盐粗品在有机溶剂A中的溶解温度 为70～90摄氏度；优选的，其溶解温度为80～90摄氏度。
本发明中对溶解所述伏硫西汀氢溴酸盐粗品的溶剂并不作特殊限定，可以根 据实际需要能够选用。
在一些优选的实施方式中，所述有机溶剂A为异丙醇的水溶液。本发明中所 述异丙醇的水溶液是指异丙醇与水的混合液。
在一些实施方式中，所述异丙醇的水溶液中异丙醇的体积含量至少为65％； 优选的，所述异丙醇的水溶液中异丙醇的体积含量为90％。
本发明中需将伏硫西汀氢溴酸盐粗品溶解在有机溶剂A中，形成澄清的溶液， 同时保证伏硫西汀氢溴酸盐粗品溶液的处在一定的浓度，因此伏硫西汀氢溴酸盐 粗品与有机溶剂A之间需要保持合适的质量体积比。
在一些优选的实施方式中，所述伏硫西汀氢溴酸盐粗品与有机溶剂A的质量 体积比为1：4～10(g/ml)。
本发明的制备方法中，第二步骤要对步骤一中所得的溶液A进行过滤，优选 趁热过滤，避免溶液A中因降温而析出固体。该步骤中对所述降温析晶过程中 的降温程序并不作特殊限定，可以根据常规手段进行，例如降温可以是自然降温 或者外加冷却浴加速降温。
在一些优选的实施方式中，步骤(2)中所述降温析晶温度范围为0～30℃； 优选的，其降温析出温度为0～20℃。
进一步的，所述降温析晶时间为0.5～8小时；更优选的，所述降温析晶时间 为0.5～4小时。
本发明中对步骤二过滤所得的固体A中加入适量溶剂(例如溶剂B)进行打 浆。本发明中所述的打浆是指对所述固体A进行机械或流体处理，使固体A均 匀分散在溶剂B中，具体操作步骤可以根据本领域常规手段进行即可。本发明 中对所述溶剂B的具体种类选择并不作特殊限定，可以根据实际需要进行选用。
在一些优选的实施方式中，所述溶剂B为醚类溶剂；所述醚类溶剂结构中含 有异构烷烃结构。本发明中所述的异构烷烃是指结构中含有甲基、乙基等支链结 构的烷烃结构。
在一些优选的实施方式中，所述醚类溶剂为含碳量为3～7的醚类溶剂。
优选的，所述醚类溶剂选自甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基醚中 的一种或多种。
进一步优选的，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚。申请人发现在采用特定比例 的异丙醇水溶液作为伏硫西汀氢溴酸盐粗品溶剂的前提下，采用特定结构的醚类 溶剂，尤其是单独采用甲基叔丁基醚作为打浆溶剂时能够有助于改善伏硫西汀氢 溴酸盐α晶型晶体的稳定性，使其在DSC图中具有尖锐的峰。
本发明的制备方法中，在进行打浆时步骤一中的伏硫西汀氢溴酸盐粗品与溶 剂B之间的质量体积比尤为关键，会直接影响所得伏硫西汀氢溴酸盐α晶型产 品的收率、纯度、晶体粒径等众多参数，因此对伏硫西汀氢溴酸盐粗品与溶剂B 之间的质量体积比进行严格调控。
在一些优选的实施方式中，步骤(3)中所述伏硫西汀氢溴酸盐粗品与溶剂B 之间的质量体积比为1：10～20(g/ml)；进一步的，其质量体积比为1:12～17(g/ml)。 例如，其体积比为1：12(g/ml)、1：12.5(g/ml)、1：13(g/ml)、1：14(g/ml)、 1：14.5(g/ml)、1：15(g/ml)、1：15.5(g/ml)、1：16(g/ml)、1：16.5(g/ml)、 1：17(g/ml)。
本发明中对步骤(3)中的打浆温度并不进行特殊限定，可以选用0℃至溶剂 B的回流温度之间的温度。
在一些优选的实施方式中，所述打浆温度为0～60℃。例如可以选用5℃、12℃、 15℃、18℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、55℃、60℃等。
进一步优选的，所述打浆温度为优选是10～20℃。例如可选用10℃、12℃、 16℃、18℃、20℃等。
在一些实施方式中，步骤(3)中的打浆时间为0.5～8小时；优选的，所述打 浆时间为2～3小时。
本发明中对所述打浆之后的分散液的过滤干燥操作并不作特殊限定，可以根 据本领域常规操作进行即可。
申请人发现通过对伏硫西汀氢溴酸盐粗品溶解用的溶剂以及打浆溶剂的组 分以及配比的调控，有助于降低伏硫西汀氢溴酸盐α晶型晶体析出结晶时的去溶 剂化温度，有助于避免α晶型晶体想其它晶型的转变。在采用特定配比的异丙醇 会溶剂的同时采用含有支链结构的甲基叔丁基醚作为打浆溶剂，利用其间的协同 作用，有助于得到纯度高、晶型均一的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型晶体。
在一些优选的实施方式中，步骤(3)中的干燥温度为20～50℃；优选的，其 干燥温度为30～40℃。本发明中可以采用真空干燥、鼓风干燥等方式进行对上述 过滤后所得固体制品的干燥操作。
进一步的，所述干燥的时长为4～24小时；进一步优选的，所述干燥时间为8～12小时。本发明中可以对过滤所得的警惕制品干燥8小时、10小时、12小时、 14小时、15小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时等时间的干燥 操作。
下面通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是，以下实施例 只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的 专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本 发明的保护范围。
实施例
实施例1：提供了一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其包括如下步 骤：
(1)将10.00g伏硫西汀氢溴酸盐粗品中加入90％V/V的异丙醇水溶液50ml 加热至回流溶清，得到溶液A；
(2)对上述溶液A进行趁热过滤，并将滤液自然降温至室温(25℃)搅拌 1小时结晶，并过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗、抽干得到固体A；
(3)采用150ml甲基叔丁基醚对所述固体A进行回流打浆1.5小时，体系 降温至室温，过滤、淋洗、抽干，室温真空干燥20小时，即得所述伏硫西汀氢 溴酸盐α晶型8.56g。该样品的XRPD和DSC谱图参见图1和图2。
实施例2：提供了一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其包括如下步 骤：
(1)将10.00g伏硫西汀氢溴酸盐粗品中加入90％V/V的异丙醇水溶液60ml 加热至回流溶清，得到溶液A；
(2)对上述溶液A进行趁热过滤，滤液转入析晶瓶内搅拌，并将滤液自然 降温至室温(22℃)搅拌1小时结晶，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗、抽干得 到固体A；
(3)采用120ml甲基叔丁基醚对所述固体A进行回流打浆2小时，体系降 温至室温，过滤、淋洗、抽干，室温真空干燥14小时，即得所述伏硫西汀氢溴 酸盐α晶型8.23g。该样品的XRPD和DSC谱图参见图3和图4。
实施例3：提供了一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其包括如下步 骤：
(1)将230.00g伏硫西汀氢溴酸盐粗品中加入90％V/V的异丙醇水溶液 1150ml加热至回流溶清，得到溶液A；
(2)对上述溶液A进行趁热过滤，滤液转入析晶瓶内，并将滤液自然降温 至室温(25℃)搅拌1小时结晶，并过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗、抽干得到 固体A；
(3)采用4350ml甲基叔丁基醚对所述固体A在30℃下进行打浆2.5小时， 体系降温至室温，过滤、淋洗、抽干，35℃下鼓风干燥12小时，即得所述伏硫 西汀氢溴酸盐α晶型209.50g。该样品的XRPD和DSC谱图参见图5和图6。
实施例4：提供了一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其包括如下步 骤：
(1)将10.00g伏硫西汀氢溴酸盐粗品中加入50％V/V的异丙醇水溶液50ml 加热至回流溶清，得到溶液A；
(2)对上述溶液A进行趁热过滤，并将滤液自然降温至室温(25℃)搅拌 1小时结晶，并过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗、抽干得到固体A；
(3)采用150ml甲基叔丁基醚对所述固体A进行回流打浆1.5小时，体系 降温至室温，过滤、淋洗、抽干，室温真空干燥20小时，即得所述伏硫西汀氢 溴酸盐α晶型7.11g。
实施例5：提供了一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其包括如下步 骤：
(1)将10.00g伏硫西汀氢溴酸盐粗品中加入90％V/V的甲醇水溶液50ml 加热至回流溶清，得到溶液A；
(2)对上述溶液A进行趁热过滤，并将滤液自然降温至室温(25℃)搅拌 1小时结晶，并过滤，滤饼用甲基叔丁基醚和正丁醇淋洗、抽干得到固体A；
(3)采用150ml甲基叔丁基醚对所述固体A进行回流打浆1.5小时，体系 降温至室温，过滤、淋洗、抽干，室温真空干燥20小时，即得所述伏硫西汀氢 溴酸盐α晶型7.93g。该样品的XRPD和DSC谱图参见图9和图10。
实施例6：提供了一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其包括如下步 骤：
(1)将10.00g伏硫西汀氢溴酸盐粗品中加入90％V/V的异丙醇水溶液50ml 加热至回流溶清，得到溶液A；
(2)对上述溶液A进行趁热过滤，并将滤液自然降温至室温(25℃)静止 1小时结晶，并过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗、抽干得到固体A；
(3)采用150ml甲基叔丁基醚对所述固体A进行回流打浆1.5小时，体系 降温至室温，过滤、淋洗、抽干，室温真空干燥20小时，即得所述伏硫西汀氢 溴酸盐α晶型8.61g。该样品的XRPD和DSC谱图参见图7和图8。
实施例7：提供了一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其包括如下步 骤：
(1)将10.00g伏硫西汀氢溴酸盐粗品中加入90％V/V的异丙醇水溶液50ml 加热至回流溶清，得到溶液A；
(2)对上述溶液A进行趁热过滤，并将滤液自然降温至室温(25℃)搅拌 1小时结晶，并过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗、抽干得到固体A；
(3)采用150ml乙酸正丁酯对所述固体A进行回流打浆1.5小时，体系降 温至室温，过滤、淋洗、抽干，室温真空干燥20小时，即得所述伏硫西汀氢溴 酸盐α晶型8.39g。该样品的XRPD和DSC谱图参见图11和图12。
申请人还对上述实施例的方法得到的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型通过HPLC测 试其纯度，测试结果如表1所示。
表1
收率/％ 纯度/％
实施例1 85.6 99.98
实施例2 82.3 99.94
实施例3 91.1 99.98
实施例4 71.1 99.83
实施例5 79.3 98.54
实施例6 86.1 94.38
实施例7 83.9 96.41
从上述实验结果中可以看出，本发明中提供的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制 备方法去溶剂化温度低，只需甲基叔丁基醚室温打浆即可实现；而且，干燥温度 低，不高于40℃干燥即可，干燥方式丰富，鼓风、真空干燥皆可，大大降低了 生产成本；此外，工艺重现性好，晶型稳定性好，颗粒均匀，操作简便，能耗低， 更适合工业化生产。
此外，申请人对上述样品进行相同升温速度下的DSC测试，从附图1～12中 的实验结果中可以看出，本发明中提供的方法制备得到的伏硫西汀氢溴酸盐α 晶型纯度高，在DSC谱图中的峰型尖锐，整个吸热熔融过程很短，从开始熔融 到完成熔融所需要的时间间隔很短，表明本发明中提供的方法制备得到的伏硫西 汀氢溴酸盐α晶型的结晶型好，晶粒尺寸和形貌统一、均匀，而且申请人按照相 同的方法制备得到多批次的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型，其结果均基本相同，纯度 都在99.98以上，晶型稳定，可重复实现性高，有助于制成药剂之后服用时的更 好溶解与吸收。而当改变溶解粗盐的溶剂成分、配比、析晶方式，以及打浆溶剂 成分、配比等参数之后，所得伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的纯度、收率等结果受到 显著的影响，纯度和收率明显的降低。虽然这些样品(如实施例5～7)从XRPD 图中的出峰信息基本保持一致，没有明显的差异，但从其DSC图中明显的看出 样品在吸热熔融的时候明显的出现两种不同的吸热峰(图8、10、12中的A处)， 其中在主峰后出现的次峰是β晶型等其它晶型对应的吸热情况。而且，申请人按 照实施例的方法多次进行尝试，换用不同的实验人员，制备所得的伏硫西汀氢溴 酸盐α晶型的DSC图中出现不同程度的次峰(其余晶型对应的吸热峰)，一方面 证明这种方法不能得到超高纯度的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型，另一方面所得伏硫 西汀氢溴酸盐α晶型的稳定性、方法的重复实现性都远远不如本申请中提供的方 法。
前述的实例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权 利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所 有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的 权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数 值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释 为被所附的权利要求覆盖。

Claims (7)

1.一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
（1）将伏硫西汀氢溴酸盐粗品加热溶解在有机溶剂A中，得到溶液A；
（2）过滤所述溶液A，滤液降温析晶，并过滤所析出的固体A；
（3）采用溶剂B对所述固体A进行打浆，并且过滤、干燥即得所述伏硫西汀氢溴酸盐α晶型；
所述溶剂B为醚类溶剂；
所述醚类溶剂选自甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基醚中的一种或多种；
所述有机溶剂A为异丙醇的水溶液。
2.根据权利要求1所述的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述伏硫西汀氢溴酸盐粗品与溶剂B之间的质量体积比为1：10~20（g/ml）。
3.根据权利要求1或2所述的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其特征在于，打浆的温度为0~60℃。
4.根据权利要求1所述的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其特征在于，所述异丙醇的水溶液中异丙醇的体积含量至少为65%。
5.根据权利要求3所述的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其特征在于，所述伏硫西汀氢溴酸盐粗品与有机溶剂A的质量体积比为1：4~10（g/ml）。
6.根据权利要求1或2所述的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述降温析晶温度为0~30℃。
7.根据权利要求1或2任一项所述的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法，其特征在于，步骤（3）中的干燥温度为20~50℃。
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