CN1245389C - 芳基乙烯磺酰胺衍生物的新型结晶及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(E)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺钾盐的新型结晶及其制造方法、以及(E)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺的新型溶剂合物。

Description

芳基乙烯磺酰胺衍生物的新型结晶及其制造方法
技术领域
本发明涉及(E)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺(以下称“化合物A”。)钾盐的新型结晶、化合物A的新型溶剂合物如化合物A乙酸乙酯合物及化合物A乙醇合物、以及化合物A钾盐α型结晶的制造方法。
背景技术
内皮素(以下称“ET”。)为由21个氨基酸构成的内源性生理活性肽，已知有氨基酸的排列稍有不同的ET-1、ET-2及ET-3三种异肽(isopeptide)存在。ET经与靶细胞膜上的ET受体结合后表现生理活性，作为ET的受体，迄今为止已知至少有ETA及ETB受体的2种亚型存在。ETA受体对ET-1及ET-2的亲合性高于ET-3，ETB受体对ET-1、ET-2及ET-3的亲合性相同。
化合物A钾盐具有下述式(I)的化学结构，对ET受体、特别是ETA受体具有较高的亲合性，具有竞争性地抑制与ET受体结合的作用，有下述报告：作为以心血管疾病为代表的ET相关的种种疾病，例如原发性高血压等疾病的治疗剂是有用的(参照国际公开小册子WO97/22595号)。
在该文献的实施例15(a)中，公开了实验室水平的少量的化合物A钾盐的制造方法，经使320mg的化合物A钾盐从乙醇-水混合溶剂重结晶而制得，公开了该结晶的熔点为201-203℃。
在该文献的实施例2中，作为化合物A及其制造方法，公开了实验室水平的少量的化合物A的制造方法，273mg的化合物A经柱色谱法精制后，以醚作为溶剂进行结晶而制得。
但该文献中，关于化合物A钾盐存在同质多晶、以及化合物A乙酸乙酯合物及化合物A乙醇合物稳定地存在，既没有公开也没有提示。
本发明者等以大量生产化合物A钾盐为目的，进行了相同质量的化合物A钾盐的工业化生产的研究，但未能得到上述文献中公开的熔点为201-203℃的化合物A钾盐。
因此，希望确立具有下述特点的制造方法：再现性好、高收率地得到具有一定的作用效果，合适作为医药品原药的相同质量的化合物A钾盐的结晶。
在上述文献中，虽记载了成为化合物A钾盐的制造中间体的化合物A及其制造方法，但需要用柱色谱法进行精制，在工业制造上不能实用。因此，希望确立不需采用使工业制造上的操作变得烦琐的柱色谱法进行精制而能以高纯度制得化合物A、及其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物的制造方法。
发明内容
在这样的技术水平下，本发明者等对于提供化合物A钾盐的结晶进行了深入的研究，其结果意外地发现，由于详细的制造条件的不同，生成的结晶会发生变化，即，化合物A钾盐存在同质多晶。
通常，存在同质多晶的化合物，根据晶形的不同各种性质也有所差异，因此，例如即使是同一化合物也可表现为完全不同的作用效果。特别是在医药品方面，将作用效果不同的化合物预想其具相同效力而使用时，产生与预测不同的作用效果，可能引起难以预想的事态，因此，通常要求提供可达到规定的作用效果的同一质量的化合物。故以存在同质多晶的化合物作为医药品使用时，为了确保作为医药品所要求的均匀的质量及规定的作用效果，通常必需固定地提供该化合物的某一晶形。
此外，关于化合物A的同质多晶的研究结果发现了具有与在上述文献中公开的化合物A钾盐的结晶不同熔点的3种新型结晶。对这些结晶进行了结晶学的数据及物理化学性质的解析，结果发现任何一种新型结晶均具有作为医药品原药的优良性质，例如热稳定性、对水系溶剂的溶解度、生物利用度或低静电性。即发现，化合物A钾盐α型结晶与其它2种结晶相比，具有水溶解性高的特点，因此，从制剂化的观点考虑也是有利的，还可达到提高作为口服制剂的吸收性等作用效果；化合物A钾盐β型结晶熔点高，热稳定性优良；化合物A钾盐γ型结晶熔点更高，吸湿性低，稳定性优良，加之具有低静电性和高流动性，因此，工业生产，特别是过滤性能优良。
一般在化合物制造时，其制造中间体的精制度高，则可得到纯度高的所需化合物，因此在制造上有利，而使用柱色谱法的精制在工业制造上使操作变得烦琐，最好不采用。
在此，关于化合物A钾盐的制造中间体化合物A，发现了不必采用以往技术文献中记载的化合物A的制造方法中其精制过程所必需的柱色谱法进行精制的2种新型溶剂合物，即化合物A0.4乙酸乙酯合物及化合物A1.0乙醇合物。这些溶剂合物的纯度测定的结果发现，化合物A0.4乙酸乙酯合物与化合物A1.0乙醇合物相比精制效果更好。因此，发现了化合物A0.4乙酸乙酯合物在化合物A、其盐、其溶剂合物以及其盐的溶剂合物中，作为化合物A钾盐的工业制造的中间体最为合适，在化合物A钾盐的制造方面，采用经化合物A0.4乙酸乙酯合物的制造方法在工业上最为有利。
另一方面，以化合物A0.4乙酸乙酯为制造中间体制造化合物A钾盐的过程中以化合物A、其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物为制造中间体的制造化合物A钾盐时使用的氢氧化钾由乙酸乙酯而引起的过量消耗、及乙酸乙酯混入最终原药(bulk)化合物A钾盐，可用以化合物A1.0乙醇合物为制造中间体制造化合物A钾盐进行防止。
因此，本发明是在上述发现的基础上完成的。根据本发明，可提供化合物A钾盐的α型结晶；以在使用Cu-Kα射线得到的粉末X射线衍射光谱中，在晶格间距12.00、9.52、4.77、4.23及4.08_附近具有主峰为特点的化合物A钾盐的α型结晶；最好是以在使用Cu-Kα射线得到的粉末X射线衍射光谱中晶格间距及相对强度如表1所示为特征的化合物A钾盐的α型结晶；及具有196-198℃熔点的化合物A钾盐的α型结晶。
                        表1
  晶格间距(_)   相对强度   晶格间距(_)   相对强度
  13.42   稍强   4.23   强
  12.00   强   4.08   强
  9.52   强   3.87   稍强
  7.46   中等   3.65   稍强
  6.72   中等   3.46   稍强
  5.43   中等   3.31   中等
  4.77   强   3.03   中等
根据本发明，可提供化合物A钾盐的β型结晶；以在使用Cu-Kα射线得到的粉末X射线衍射光谱中，在晶格间距11.65及4.66_附近具有主峰为特点的化合物A钾盐的β型结晶；最好是以在使用Cu-Kα射线得到的粉末X射线衍射光谱中晶格间距及相对强度如表2所示为特征的化合物A钾盐的β型结晶；及具有231-233℃熔点的化合物A钾盐的β型结晶。
                         表2
  晶格间距(_)   相对强度   晶格间距(_)   相对强度
  11.65   强   4.09   中等
  9.65   中等   3.99   稍强
  8.60   中等   3.88   稍强
  5.13   稍强   3.69   稍强
  4.79   中等   3.41   中等
  4.66   强   3.17   中等
  4.36   中等   3.08   中等
  4.22   稍强
另外，根据本发明，可提供化合物A钾盐的γ型结晶；以在使用Cu-K α射线得到的粉末X射线衍射光谱中，在晶格间距11.10、4.92、4.67、4.23、4.18、4.10、3.47及3.44_附近具有主峰为特点的化合物A钾盐的γ型结晶；最好是以在使用Cu-Kα射线得到的粉末X射线衍射光谱中晶格间距及相对强度如表3所示为特征的化合物A钾盐的γ型结晶；及具有251-254℃熔点的化合物A钾盐的γ型结晶。
                         表3
  晶格间距(_)   相对强度   晶格间距(_)   相对强度
  11.10   强   4.51   稍强
  9.24   中等   4.23   强
  8.65   稍强   4.18   强
  4.92   强   4.10   强
  4.87   稍强   3.47   强
  4.78   稍强   3.44   强
  4.67   强
粉末X射线衍射光谱从数据的性质上，在认定结晶的同一性方面，结晶晶格间距和整体的形状较为重要，相对强度根据结晶生长的方向、粒子的大小、测定条件的不同可多少有所变动，因此不一定能严密解释。另外，本发明虽是关于纯的化合物A钾盐α型结晶；化合物A钾盐β型结晶；化合物A钾盐γ型结晶，但也包含与上述纯的α型、β型或γ型结晶基本可视为相同的混合物。
加之，根据本发明，可提供化合物A乙酸乙酯合物及化合物A乙醇合物，最好是化合物A0.4乙酸乙酯合物及化合物A1.0乙醇合物作为化合物A钾盐的α型结晶的制造中间体使用。
又，根据本发明可提供具有下述特点的化合物A钾盐的α型结晶的制造方法：在乙醇-水的混合溶剂中使氢氧化钾或碳酸钾，最好是氢氧化钾作用于化合物A、其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物，最好是化合物A0.4乙酸乙酯合物或化合物A1.0乙醇合物，使之溶解后，在水-乙醇的比例是相对于水1、乙醇在12.5以上的混合溶剂中进行析晶。
制造法
以下，对本发明进行详细说明。
本发明的化合物A钾盐的α型结晶可采用下述方法制造：将化合物A、其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物加入反应对应量或过量的氢氧化钾或碳酸钾的乙醇/水系的混合溶剂的溶液中，使之溶解(这时，根据需要也可加热搅拌)，滤除不溶物后，于室温下放冷，使结晶析出。
这时，由于化合物A钾盐具有难溶解于乙醇的性质，所以，在使化合物A钾盐溶解于乙醇/水系混合溶剂时，最好使之溶解于以体积比计，相对于水1乙醇为10左右的混合溶剂中。
在析晶过程中，可通过制成加入的乙醇以体积比计、相对于水1、乙醇在12.5以上的乙醇含量高的混合溶剂，得到α型结晶。这时，如果在相对于水、1乙醇为10左右的混合溶剂中溶解、过滤、析晶，则可能生成β型结晶、γ型结晶。
本发明的化合物A钾盐的3种新型结晶的熔点及室温下在水中的溶解度见表4。
                        表4
  晶形   熔点(℃)   室温下在水中的溶解度(mg/mL)
  α型结晶   196-198   19.3
  β型结晶   231-233   9.0
  γ型结晶   251-254   6.9
该结果表明，化合物A钾盐的α型结晶水溶性最好，β型结晶及γ型结晶的熔点高、热稳定性好。
本发明的化合物A钾盐的3种新型结晶的吸湿性见图10-12。该结果为，化合物A钾盐的γ型结晶随着湿度的上升，缓缓吸湿仅到约1％(相当于水0.3摩尔)，表明起因于吸湿性的稳定性优良。另一方面，化合物A钾盐的α型结晶在湿度超过65％时迅速吸湿，吸湿约到6％(相当于水1.8摩尔)。另外，化合物A钾盐的β型结晶在湿度超过45％时缓缓吸湿，吸湿约到4％(相当于1.2摩尔)。
作为采用上述制造方法制造化合物A钾盐的α型结晶时所使用的化合物A、及其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物，如上所述，使用不需用柱色谱法精制操作的化合物A0.4乙酸乙酯合物或化合物A1.0乙醇合物在工业上有利。
本发明的化合物A0.4乙酸乙酯合物可通过在化合物A的精制中，从乙酸乙酯进行重结晶或在乙酸乙酯中加热悬浮而制得。
化合物A1.0乙醇合物可通过在化合物A的精制中，从乙醇进行重结晶或在乙醇中加热悬浮、或者将化合物A0.4乙酸乙酯合物从乙醇中重结晶或在乙醇中加热悬浮而制得。
本发明的化合物A的2种新型溶剂合物的物理化学性质见表5。
                            表5
  组成   熔点         由结晶精制的效果
  纯度(％) 主要不纯物的含有率
  化合物A0.4乙酸乙酯合物   123-125   99.2 0.3
  化合物A1.0乙醇合物   99-101   98.7 0.7
表5中的“主要不纯物”是指精制中最常见的不纯物，为以下结构所示的化合物。
Figure C0281495500101
                    表5中的“主要不纯物”
如上所述，化合物A0.4乙酸乙酯合物及化合物A1.0乙醇合物，不需要在工业制造过程中使操作变得烦琐的柱色谱法精制，在化合物A钾盐的制造方面有利。
特别在医药领域，为了提供安全性高、且可发挥有效的作用效果的医药，更高地保持其原药的纯度是重要的课题。
在该点上，化合物A0.4乙酸乙酯合物与化合物A1.0乙醇合物相比，不纯物的含有率低，因此，在制造化合物A钾盐时，使用化合物A0.4乙酸乙酯合物与使用化合物A1.0乙醇合物相比，认为可使不纯物的含有量减少40％左右。
为了防止以化合物A、其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物为制造中间体的制造化合物A钾盐时使用的氢氧化钾由乙酸乙酯而引起的过量消耗、及乙酸乙酯混入作为医药原药的最终产物化合物A钾盐，也可使精制度高的化合物A0.4乙酸乙酯合物通过溶剂引起的重排得到化合物A1.0乙醇合物后，供制造化合物A钾盐。该情况下，可防止在制造化合物A钾盐时使用的氢氧化钾的过量消费，还可防止乙酸乙酯混入作为最终原药的化合物A钾盐。
成为本发明化合物原料的N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺采用上述文献的参考例1中记载的方法制造。
本发明的化合物A钾盐的α型结晶的水溶性高于β型结晶及γ型结晶，因此可期待具有提高口服制剂的吸收性等的作用效果。另外，本发明的化合物A钾盐的β型结晶热稳定性优良，化合物A的γ型结晶吸湿性低、稳定性优良，具低静电性和高流动性，因此，在工业制造中过滤性能优良。加之，采用上述制造法可作为单一的晶形制得化合物A钾盐的α型结晶、β型结晶或γ型结晶，从而可确保作为医药品所要求的规定的质量。
加之，本发明的化合物A钾盐的α型结晶、β型结晶和γ型结晶，在形态学上为纯净的。此外，本发明的化合物A钾盐的α型结晶，在试剂瓶中常温、常压的保存状态下，可确认有2年的稳定性。并且不易带静电，流动性也优良，因此，在调制散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂时，还具有容易作业的优点。
实施发明的最佳方式
以下列举实施例，对本发明进行更具体的说明。
其中，熔点测定及DSC分析以下述方法进行。
(熔点测定)
按照日本药典(JP)的熔点测定法(升温速度：1℃/分钟)测定各晶形的熔点，以该实测值为基础精确确定各晶形的熔点。
<TG-DSC热重分析>
将试料及标准物质(热分析用α-氧化铝：Al2O3)各5mg填充于试料容器后，以规定的加热速度(10℃/分钟)加热加热炉部，连续测定该温度变化的过程中的试料和标准物质间发生的热量变化(DSC)、进行记录。其中，包含数据处理的装置处理按照各装置所指示的方法及顺序使用(使用TG8110型仪器品)。
实施例1
使8g氢氧化钾溶解于甲醇100ml中，一面在室温下搅拌一面加入N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺10g，将反应混合物在回流下搅拌3小时后蒸去溶剂，在加温条件下加入乙酸乙酯和盐酸，分取有机层。将得到的有机层(乙酸乙酯溶液)放冷至室温，滤取析出的结晶，在减压条件下干燥，得到9.6g化合物A0.4乙酸乙酯合物。采用上述熔点测定法测得的熔点为123-125℃。
该化合物的元素分析值见表7。
                            表7
            作为化合物A0.4乙酸乙酯合物(C24H21N5O5S·0.4C4H8O2)
    C(％)     H(％)     N(％)     O(％)     S(％)
    计算值     58.37     4.63     13.30     17.62     6.09
    实测值     58.16     4.56     13.12     5.96
实施例2
使8g氢氧化钾溶解于甲醇100ml中，一面在室温下搅拌一面加入N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺10g，将反应混合物在回流下搅拌3小时后蒸去溶剂，在加温条件下加入乙酸乙酯和盐酸，分取有机层。在得到的有机层(乙酸乙酯溶液)浓缩后的残渣中加入乙醇，加热搅拌后放冷至室温，滤取析出的结晶，在减压条件下干燥，得到10.3g化合物A1.0乙醇合物。采用上述熔点测定法测得的熔点为99-101℃。
该化合物的元素分析值见表6。
                                表6
           作为化合物A1.0乙醇合物(C24H21N5O5S·1.0C2H5OH)
  C(％)   H(％)   N(％)   O(％)   S(％)
  计算值   58.09   5.06   13.03   17.86   5.96
  实测值   57.87   4.91   13.12   6.08
实施例3
在乙醇100ml中加入10g实施例1的化合物，在回流下搅拌1小时后放冷至室温，滤取析出的结晶，在减压条件下干燥，得到9.6g化合物A1.0乙醇合物。
该化合物的元素分析值与实施例2的化合物相同。
实施例4
使1.3g氢氧化钾溶解于乙醇150ml和水15ml中，一面在室温下搅拌一面加入实施例1的化合物10g，在加热下搅拌使之完全溶解，在热的状态下过滤后，滤液中加入热乙醇50ml，放冷至室温，滤取析出的结晶，在减压条件下干燥，得到9.5g化合物A钾盐的α型结晶。采用上述熔点测定法测得的熔点为196-198℃。
该化合物的元素分析值见表8、粉末X射线衍射数据见图1、TG-DSC热重分析的结果见图4、红外吸收光谱见图7、吸湿性数据见图10。
                            表8
                          作为化合物A钾盐(C24H20KN5O5S)
  C(％)   H(％)   N(％)   0(％)   S(％)   K(％)
  计算值   54.43   3.81   13.22   15.10   6.05   7.38
  实测值   54.29   3.79   13.22   6.05
实施例5
使1.3g氢氧化钾溶解于乙醇150ml和水15ml中，一面在室温下搅拌一面加入实施例3的化合物10g，在加热下搅拌使之完全溶解，在热的状态下过滤后，滤液中加入热乙醇50ml，放冷至室温，滤取析出的结晶，在减压条件下干燥，得到9.4g化合物A钾盐的α型结晶。
该化合物的元素分析值、粉末X射线衍射数据、TG-DSC热重分析数据、红外吸收光谱及吸湿性数据与实施例4的化合物相同。
实施例6
使1.3g氢氧化钾溶解于乙醇50ml和水50ml中，一面在室温下搅拌一面加入实施例1的化合物10g，在加热下搅拌使之完全溶解，在热的状态下过滤后，在约0℃的冰水浴中迅速冷却，于10℃以下使析晶开始。滤取析出的结晶，在减压条件下干燥，得到6.7g化合物A钾盐的β型结晶。采用上述熔点测定法测得的熔点为231-233℃。
该化合物的粉末X射线衍射数据见图2、TG-DSC热重分析的结果见图5、红外吸收光谱见图8、吸湿性数据见图11。
实施例7
使1.3g氢氧化钾溶解于乙醇100ml和水100ml中，一面在室温下搅拌一面加入实施例1的化合物10g，在加热下搅拌使之完全溶解，在热的状态下过滤后，滤取在约20℃的水浴中析出的结晶，在减压条件下干燥，得到7.9g化合物A钾盐的γ型结晶。采用上述熔点测定法测得的熔点为251-254℃。
该化合物的粉末X射线衍射数据见图3、TG-DSC热重分析的结果见图6、红外吸收光谱见图9、吸湿性数据见图12。
产业上利用的可能性
根据本发明，可提供制造方面在工业制造上有利，并且显示高溶解性，因此从制剂化的观点考虑也有利，可期待具有良好的口服吸收性的作为医药品的有效成分有用的化合物A钾盐的α型结晶；显示高融点、热稳定性优良的作为医药品的有效成分有用的化合物A钾盐的β型结晶；由于显示高融点，吸湿性低、故稳定性优良，具有低静电性和高流动性，所以工业化生产、特别是过滤性能优良的作为医药品的有效成分有用的化合物A钾盐的γ型结晶。加之，根据本发明的化合物A钾盐的α型结晶、β型结晶或γ型结晶的制造方法，可工业性大规模地制造单一晶形的化合物A钾盐的α型结晶、β型结晶或γ型结晶。
此外，根据本发明，可不需采用使工业生产过程的操作变烦琐而不希望使用的柱色谱法进行精制，即可为作为医药品的有效成分有用的化合物A钾盐的制造中间体的化合物A、及其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物的制造，提供化合物A0.4乙酸乙酯合物及化合物A1.0乙醇合物。其中，化合物A0.4乙酸乙酯合物的精制度高于化合物A1.0乙醇合物，化合物A1.0乙醇合物可防止在制造化合物A钾盐时所使用的氢氧化钾的过量消耗，也可防止乙酸乙酯混入最终原药。
附图的简单说明
图1为表示化合物A钾盐的α型结晶(实施例4)粉末X射线衍射数据的图，纵轴表示X射线的强度，横轴表示衍射角(2θ)。
图2为表示化合物A钾盐的β型结晶(实施例6)粉末X射线衍射数据的图，纵轴表示X射线的强度，横轴表示衍射角(2θ)。
图3为表示化合物A钾盐的γ型结晶(实施例7)粉末X射线衍射数据的图，纵轴表示X射线的强度，横轴表示衍射角(2θ)。
图4为表示化合物A钾盐的α型结晶(实施例4)TG-DSC热重分析数据的图。
图5为表示化合物A钾盐的β型结晶(实施例6)TG-DSC热重分析数据的图。
图6为表示化合物A钾盐的γ型结晶(实施例7)TG-DSC热重分析数据的图。
图7为表示化合物A钾盐的α型结晶(实施例4)红外吸收光谱的图。
图8为表示化合物A钾盐的β型结晶(实施例6)红外吸收光谱的图。
图9为表示化合物A钾盐的γ型结晶(实施例7)红外吸收光谱的图。
图10为表示化合物A钾盐的α型结晶(实施例4)吸湿性的图。
图11为表示化合物A钾盐的β型结晶(实施例6)吸湿性的图。
图12为表示化合物A钾盐的γ型结晶(实施例7)吸湿性的图。

Claims (7)

1.(E)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺钾盐的α型结晶，其特征在于，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X射线衍射光谱中，晶格间距及相对强度如下表所示：   晶格间距(_)   相对强度   晶格间距(_)   相对强度   13.42   稍强   4.23   强   12.00   强   4.08   强   9.52   强   3.87   稍强   7.46   中等   3.65   稍强   6.72   中等   3.46   稍强   5.43   中等   3.31   中等   4.77   强   3.03   中等
并且，其熔点为196-198℃。
2.(E)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺钾盐的β型结晶，其特征在于，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X射线衍射光谱中，晶格间距及相对强度如下表所示：   晶格间距(_)   相对强度   晶格间距(_)   相对强度   11.65   强   4.09   中等   9.65   中等   3.99   稍强   8.60   中等   3.88   稍强   5.13   稍强   3.69   稍强   4.79   中等   3.41   中等   4.66   强   3.17   中等   4.36   中等   3.08   中等   4.22   稍强
并且，其熔点为231-233℃。
3.(E)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺钾盐的γ型结晶，其特征在于，在使用Cu-Kα射线得到的粉末X射线衍射光谱中，晶格间距及相对强度如下表所示：   晶格间距(_)   相对强度   晶格间距(_)   相对强度   11.10   强   4.51   稍强   9.24   中等   4.23   强   8.65   稍强   4.18   强   4.92   强   4.10   强   4.87   稍强   3.47   强   4.78   稍强   3.44   强   4.67   强
并且，其熔点为251-254℃。
4.(E)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺0.4乙酸乙酯合物。
5.(E)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺1.0乙醇合物。
6.根据权利要求1所述的(E)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺钾盐的α型结晶的制造方法，其特征在于，在乙醇-水的混合溶剂中使氢氧化钾或碳酸钾作用于(E)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺、其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物、使之溶解后，在水-乙醇的比例是相对于水1、乙醇在12.5以上的混合溶剂中进行析晶。
7.根据权利要求1所述的(E)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺钾盐的α型结晶的制造方法，其特征在于，在乙醇-水的混合溶剂中使氢氧化钾作用于(E)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺0.4乙酸乙酯合物或(E)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基乙烯磺酰胺1.0乙醇合物使之溶解后，在水-乙醇的比例是相对于水1、乙醇在12.5以上的混合溶剂中进行析晶。
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